Особенности формирования, прогрессирования и результаты длительной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с ХОБЛ и хроническим легочным сердцем

Рис. 5. Проекции 7 сегментов ЛЖ на поверхность грудной клетки:

Количественный анализ сегментарной электрической активности ЛЖ в покое и при физической нагрузке у больных ХСН, перенесших ИМ, позволял точно оценивать локализацию и распространенность постинфарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции миокарда отдельных сегментов ЛЖ, выявлять признаки преходящей посленагрузочной ишемии миокарда, а также косвенно оценивать наличие или отсутствие признаков «электрической гибернации» - ЭКГ-картографического «эквивалента» жизнеспособного (гибернирующего) миокарда, чаще расположенного в области постинфарктного рубца. При этом характер этих изменений и их выраженность зависели, прежде всего, от локализации перенесенного ИМ, формы инфаркта («Q-ИМ» или «не-Q-ИМ») и ассоциировались с вариантом дальнейшего течения заболевания и скоростью прогрессирования ХСН.

Практически у всех больных ХСН, перенесших ИМ (в том числе «не-Q-ИМ»), в области постинфарктных рубцов, а также в участках миокарда, непосредственно граничащих с рубцовой зоной, в покое наблюдалось существенное локальное снижение электрической активности и замедление деполяризации сегмента, обусловленное наличием невозбудимой рубцовой ткани и окружающего ее ишемизированного, но жизнеспособного миокарда. В большинстве случаев на фоне небольшой физической нагрузки в этих участках наблюдались разнонаправленные изменения электрической активности и скорости деполяризации ишемизированных сегментов ЛЖ. Так, независимо от формы перенесенного ИМ, у больных с благоприятным дальнейшим течением заболевания (отсутствие летального исхода, повторных ИМ и быстрого прогрессирования ХСН) на фоне небольшой физической нагрузки чаще наблюдалось достоверное увеличение электрической активности и ускорение деполяризации ранее ишемизированного сегмента (с исходно сниженной амплитудой положительного потенциала в покое), что, на наш взгляд, косвенно отражало «благоприятную» реакцию жизнеспособного (гибернирующего) миокарда на небольшую нагрузку, умеренную активацию САС и адекватное увеличение коронарного кровотока. Этот ЭКГ-картографический феномен мы обозначали как «электрическую гибернацию» миокарда [Strutynsky A.V. et al., 2009].

В противоположность этому, у больных с неблагоприятным течением заболевания, относительно быстрым прогрессированием ХСН или возникновением повторных ИМ на фоне небольшой нагрузки чаще происходило еще большее снижение амплитуды сегмента и значительное замедление его деполяризации, отражавшее, вероятно, резкое ухудшение кровотока в инфаркт-связанной КА и дальнейшее снижение метаболизма пораженного сегмента [Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И. и др., 2002].

Кроме того, практически у всех больных, перенесших ИМ, в «интактных» сегментах ЛЖ, расположенных вне области постинфарктного рубца, на фоне нагрузки выявлялось умеренное локальное увеличение максимальной амплитуды положительного потенциала вместе с еще большим замедлением деполяризации сегмента, отражающее, согласно работам [Струтынский А.В. с соавт, 2004; Strutynsky A.V. et al., 2009] возникновение преходящей ишемии миокарда, индуцированной физической нагрузкой. Важно отметить, что у пациентов с неблагоприятным дальнейшим течением заболевания и прогрессированием ХСН и КН такие признаки преходящей ишемии миокарда выявлялись в 2-х и более сегментах, свидетельствуя о наличии многососудистого поражения КА, тогда как при благоприятном течении заболевания - не более чем в одном сегменте ЛЖ (не считая области постинфарктного рубца).

Существование в ЛЖ различных в функциональном отношении участков миокарда способствовало формированию более или менее выраженного асинхронизма возбудительного процесса, что не могло не сказаться на синхронности сокращения и расслабления отдельных сегментов ЛЖ [Шумаков В.И., Остроумов Е.Н., 2003]. Интересно, что у большинства больных с неблагоприятным течением болезни на фоне нагрузки наблюдалось достоверное увеличение (>12 мс), а у пациентов с благоприятным течением - существенное уменьшение асинхронизма деполяризации сегментов (табл. 5).

Таблица 5.

Изменение показателей сегментарной электрической активности ЛЖ во время нагрузочного теста у больных ХСН, перенесших «не-Q-ИМ» заднедиафрагмальной (нижней) стенки с относительно благоприятным и неблагоприятным течением постинфарктного периода

Примечание: штриховкой обозначены показатели, достоверно отличающиеся от исходных значений (до нагрузки) или по сравнению с пациентами с неблагоприятным течением заболевания.

При изучении изменений сегментарной электрической активности ЛЖ у пациентов с различной локализацией постинфарктного рубца было показано, что у больных, перенесших заднедиафрагмальный (нижний) ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой), характер дальнейшего течения заболевания, по крайней мере, на протяжении первых 2-х лет после инфаркта, во многом определяется наличием или отсутствием признаков посленагрузочной ишемии миокарда передней стенки ЛЖ, выполняющей основную роль в компенсации насосной функции сердца, а также сохранением в сегментах, непосредственно граничащих с рубцовой зоной, ЭКГ-картографических признаков «электрической гибернации», что свидетельствовало об относительно удовлетворительном состоянии коронарного кровотока в инфаркт-связанной КА и частичной обратимости функции жизнеспособного миокарда.

У больных, перенесших крупноочаговый «Q-ИМ» передней стенки ЛЖ характер дальнейшего течения ИБС и скорость прогрессирования ХСН в постинфарктном периоде в большей степени, чем у пациентов с заднедиафрагмальной локализацией инфаркта, определялась распространенностью рубцовой зоны. Неблагоприятное течение заболевания было характерно для больных со значительной распространенностью как рубцового, так и ишемического повреждения сегментов передней стенки, а также с малой выраженностью или отсутствием ЭКГ-картографических признаков «электрической гибернации» в области постинфарктных рубцов, что определяло возникновение выраженного асинхронизма возбуждения, снижение насосной функции сердца и быстрое прогрессирование ХСН.

В отличие от этого, характер течения постинфарктного периода у больных, перенесших передний мелкоочаговый «не-Q-ИМ», почти полностью определялся не столько размерами интрамурального постинфарктного рубца, сколько распространенностью и степенью ишемического повреждения сегментов передней стенки ЛЖ, а также наличием или отсутствием ЭКГ-картографических признаков «электрической гибернации» миокарда в области постинфарктных рубцов.

Было показано, что важным дополнительным фактором, определяющим характер дальнейшего течения постинфарктного периода и скорость прогрессирования ХСН, является повышение активности системы провоспалительных цитокинов, что закономерно приводит к ремоделированию сердца [Bozkurt B. 1998] и способствует возникновению и прогрессированию ХСН [Насонов Е.Л. с соавт., 1999; Васюк Ю.А. с соавт., 2006]. В нашем исследовании концентрация ФНО-б и ИЛ-6, независимо от формы перенесенного ИМ, достоверно отличалась от нормы (р <0,01) и существенно возрастала по мере нарастания признаков сердечной недостаточности (табл. 6). При этом коэффициент парной корреляции (r) между функциональным классом ХСН и уровнем ФНО-б и ИЛ-6 составил, соответственно, +0,54±0,02 и +0,48±0,02 (р <0,05). Высокая степень корреляции отмечена также между значениями ФНО-б и МС (r = +0,56±0,02), а также отношением пиков диастолического наполнения ЛЖ Е/А (r = ?0,49±0,02).

Таблица 6.

Исходный уровень ФНО-б и ИЛ-6 у пациентов с ХСН и благоприятным и неблагоприятным дальнейшим течением постинфарктного периода

Примечание: знаком # и штриховкой отмечены показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р <0,01)

При этом у больных с признаками ХСН III ФК и неблагоприятным дальнейшим течением заболевания уровень ФНО-б и ИЛ-6 в момент первичного исследования был почти в 2-3 раза выше, чем у пациентов с относительно благоприятным течением болезни (р <0,001), что доказывало роль повышенного уровня цитокинов в механизмах дальнейшего прогрессирования систолической дисфункции ЛЖ и повышении риска летальных исходов у этих больных [Васюк Ю.А. с соавт., 2006; Blum A., Miller H. 1998]. Аналогичная зависимость у пациентов с ХСН I-II ФК оказалась менее выраженной и недостоверной (р >0,05).

Предсказательная ценность двух выделенных нами дополнительных прогностических критериев неблагоприятного течения заболевания (ФНО-б >10,0 пг/мл ИЛ-6 >12,0 пг/мл) достигала 86-74%, специфичность - 90-84% и чувствительность - 82-63% (р <0,01).

На основании полученных результатов был разработан алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ, основанный на клинических данных, некоторых ЭхоКГ-изменениях, результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ и значениях концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-б и ИЛ-6 (рис. 6 и 7). Достоверность правильного прогноза достигает 80-85%.

v v

Рис. 6. Алгоритм прогноза неблагоприятного и благоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших «не-Q-ИМ»:

* - Возраст > 70 лет; СД; стенокардия или/и ХСН III-IV ФК или/и АГ III степени до возникновения ИМ; левожел. нед-ть в остром периоде ИМ; ранняя постинфарктная стенокардия; ШОКС > 4,5 баллов; дистанция 6-мин. ходьбы < 300 м; признаки ишемии миокарда типа «Н» (по данным ХМ ЭКГ).

** - Возраст < 60 лет; ШОКС < 4,5 баллов; дистанция 6-мин. ходьбы > 425 м; длительность ишемии < 12 мин/сут. (по данным ХМ ЭКГ); ИМ на фоне чрезмерной физической или эмоциональной нагрузки.

v

Рис. 7. Алгоритм прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших «Q-ИМ» (* - Перечень клинических признаков, ассоциированных с неблагоприятным течением заболевания тот же, что и на рис. 6).

2. Эффективность длительного амбулаторного лечения больных ХСН, перенесших ИМ

Лечение иАПФ периндоприлом или БРА кандесартаном

в сочетании с селективными в1-адреноблокаторами

Длительное лечение больных ХСН, перенесших ИМ, иАПФ периндоприлом (1-я группа) или БРА кандесартаном (2-я группа) в сочетании с в1-адреноблокаторами оказывало существенное влияние на скорость прогрессирования ХСН и процесс постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ (табл. 7). Так, летальность уменьшилась на 31,3-17,6%%, а число повторных ИМ - на 26% по сравнению с контрольной группой (р >0,05). К концу 2-го года лечения число больных ХСН III-IV ФК в 1-й и 2-й группах было в 1,8-2,2 раза меньше, а частота достижения комбинир. конечной точки в 1,3 раза меньше, чем в группе контроля (р >0,05).

Снижение (по сравнению с контрольной группой) числа госпитализаций в связи с обострением ХСН под влиянием терапии иАПФ составило 21,7%, а на фоне лечения кандесартаном - 25,8% (р <0,05). Достоверно снизились также средние значения ФК ХСН и шкалы ШОКС и увеличилась дистанция 6-минутной ходьбы, особенно у больных 2-й группы, лечившихся кандесартаном и в1-адреноблокаторами ( р <0,05). Следует отметить, что при лечении больных ХСН кандесартаном было особенно заметно быстрое (в течение 1,5-2-х месяцев от начала терапии) уменьшение одышки, мышечной слабости, быстрой утомляемости больных и отеков. Не исключено, что это связано с более полной и селективной блокадой рецепторов АТ1, которую (в отличие от иАПФ) обеспечивают БРА, сохраняя доступность рецепторов АТ2, через которые реализуются позитивные защитные антипролиферативные и вазодилатирующие свойства ангиотензина, препятствующие патологическому ремоделированию органов-мишеней [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006].

Таблица 7.

Основные клинические показатели тяжести течения постинфарктного периода в конце 2-го года наблюдения и лечения

Примечание: Знаком * и штриховкой отмечены показатели, достоверно отличавшиеся от таковых в группе контроля (р <0,05).

ММЛЖ МС ИС

Рис. 8. Динамика основных ЭхоКГ-показателей у больных ХСН, перенесших ИМ,

Эти данные были полностью подтверждены результатами повторного ЭхоКГ-исследования больных. Как видно на рисунке 8, уже через год от начала лечения у пациентов обеих групп выявлялась отчетливая и достоверная тенденция к менее значительному, чем у пациентов контрольной группы, увеличению ММЛЖ, систолического МС, индекса сферичности, КДО и КСО ЛЖ (р <0,05-0,01), а также тенденция к небольшом увеличению ФВлж (р >0,05). У пациентов 1-й группы, лечившихся периндоприлом и в1-адреноблокаторами, происходило также значительное улучшение диастолической функции ЛЖ и ПЖ в виде достоверного увеличения отношения Е/А (р <0,01). На фоне лечения кандесартаном этот эффект был менее заметным. Кроме того, под влиянием лечения иАПФ или БРА в сочетании с в1-адреноблокаторами существенно замедлялся процесс постинфарктного увеличения размеров ПЖ и ПП. У пациентов 2-й группы, лечившихся кандесартаном и в1-адреноблокаторами, наблюдалось также достоверное снижение СрДЛА (р <0,05), тогда как на фоне лечения периндоприлом и в1-адреноблокаторами этот эффект был менее выраженным и стойким (р >0,05).

Следует подчеркнуть, что максимальные положительные сдвиги эхокардиографических показателей, отражающих функцию ЛЖ и ПЖ, наблюдались через год от начала систематической терапии, тогда как в конце 2-го года лечения эффект терапии заметно ослабевал, по крайней мере, у части больных 1-й и 2-й групп (см. рис 8).

Таким образом, длительное лечение больных ХСН, перенесших ИМ, иАПФ периндоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с в1-адреноблокаторами оказывает положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ, замедляя дальнейшее увеличение ММЛЖ, изменение геометрии ЛЖ, расширение полостей и снижение систолической и диастолической функции желудочков, а также способствует недостоверному уменьшению летальности, частоты повторных ИМ и скорости прогрессирования ХСН, снижая риск неблагоприятного течения заболевания на 22-25% (р >0,05). При этом эффект лечения кандесартаном вполне сопоставим с эффектом терапии периндоприлом, за исключением меньшего влияния препарата на диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ и сердечно-сосудистую летальность. В то же время лечение кандесартаном способствует более выраженному и стойкому уменьшению СрДЛА и клинических проявлений ХСН, заметно повышая качество жизни больных, перенесших ИМ.

Лечение иАПФ периндоприлом и карведилолом

Было показано, что длительное лечение больных 3-й группы иАПФ периндоприлом и карведилолом, обладающим, как известно, отчетливым вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием оказывало наиболее существенное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ, способствуя не только замедлению увеличения (как у больных 1-й и 2-й групп), но и достоверному уменьшению (р <0,05) ММЛЖ (на 6,3% по сравнению с исходным уровнем), систолического МС (на 14,0%), ИС (на 7,3%), КСОлж (на 7,7%), СрДЛА (на 19,8%), а также увеличению ФВлж (на 11,9%) и отношения Е/Алж (на 24,7%) (рис. 8). Одновременно по сравнению с исходными данными на 14,4% уменьшились средние значения КДРпж и на 14,8% - КСРпж (р <0,05). Отмечалось также увеличение на 20,8% отношения Е/Апж (р <0,001), что свидетельствовало о существенном улучшении диастолической функции ПЖ. Следует подчеркнуть, что положительные сдвиги эхокардиографических показателей на фоне лечения иАПФ и карведилолом заметно превышали таковые у больных 1-й и 2-й групп и сохранялись на протяжении всех 2-х лет лечения (р <0,05).

При этом двухгодичная смертность от сердечно-сосудистых осложнений и частота повторных ИМ у больных 3-й группы (8,0%) по сравнению с группой контроля (18,2 и 15,4%) снизились соответственно на 56% и 48% (р <0,05), и оказались в 1,5 раза меньше аналогичных показателей у пациентов 1-й и 2-й групп, лечившихся периндоприлом или кандесартаном в сочетании с в1-адреноблокаторами (табл. 7).

К концу 2-го года лечения карведилолом и периндоприлом число больных 3-й группы с признаками ХСН III-IV ФК по NYHA (12,0%) было в 3 раза меньше, чем в контрольной группе (38,2%) (р <0,05) и в 1,7-1,5 раз меньше, чем у пациентов 1-й и 2-й групп, что свидетельствовало о существенном замедлении прогрессирования ХСН (табл.7). Сравнительно быстро уменьшались клинические проявления сердечной недостаточности (одышка, отеки ног, мышечная слабость и быстрая утомляемость), что подтверждалось достоверным снижением по сравнению с группой контроля средних значений шкалы ШОКС (р <0,01) и ФК ХСН (р <0,05) и увеличением толерантности к физической нагрузке (р <0,001). Усугубление клинических признаков сердечной недостаточности, потребовавшее внеплановых госпитализаций, отмечено всего в 12,0%, что в 1,5 раза меньше, чем у пациентов 1-й и 2-й групп и в 2 раза меньше, чем у пациентов контрольной группы (р <0,05). За 2 года лечения комбинированную конечную точку достигли 24,0% пациентов 3-й группы, что достоверно отличалось от соответствующего показателя в группе контроля (41,8%; р <0,05) и было в 1,3 раза меньше, чем в 1-й и 2-й группах (р >0,05).

Таким образом, длительное амбулаторное лечение иАПФ и карведилолом оказывало наиболее выраженное положительное влияние на все основные показатели постинфарктного периода и процесс ремоделирования ЛЖ и ПЖ, уменьшая риск неблагоприятного течения заболевания в целом за 2 года на 42,6% по сравнению с группой контроля (р <0,05). Важно отметить, что в отличие от пациентов 1-й и 2-й групп, высокая эффективность терапии иАПФ и карведилолом сохранялась на протяжении всех 2-х лет лечения.

Лечение периндоприлом, карведилолом и пентоксифиллином

В нашем исследовании эффективность длительного лечения 28 больных ХСН, перенесших ИМ, периндоприлом, карведилолом и пентоксифиллином (4-я группа) в целом оказалась столь же высокой, что и терапия иАПФ и карведилолом (3-я группа). На 54,7% по сравнению с группой контроля уменьшалась частота внеплановых госпитализаций в связи с усугублением признаков ХСН и на 48,8% ? частота достижения комбинированной конечной точки (р <0,001) (табл. 7). Эти результаты оказались чуть высокими, чем результаты лечения больных 3-й группы карведилолом и иАПФ, хотя разница была статистически незначимой (р >0,05).

Вместе с тем, добавление пентоксифиллина к терапии иАПФ и карведилолом сопровождалось более быстрым и выраженным уменьшением клинических проявлений сердечной недостаточности (одышки, мышечной слабости, быстрой утомляемости), особенно у больных ХСН III ФК, что подтверждалось результатами оценки шкалы ШОКС, динамики ФК по НИХА и данными теста 6-минутной ходьбы (табл. 7). При этом улучшение ряда ЭхоКГ-показателей, отражающих положительные сдвиги систолической и диастолической функции ЛЖ, также происходило в более ранние сроки после ИМ, чем у больных, лечившихся только иАПФ и карведилолом (см. рис. 8). Кроме того, на фоне лечения пентоксифиллином отмечалось более выраженное снижение СрДЛА и улучшение диастолической функции ЛЖ и ПЖ, что могло объяснить быстрое уменьшение клинических проявлений ХСН у пациентов 4-й группы. Следует подчеркнуть, что улучшение клинической картины заболевания и ЭхоКГ-показателей происходило преимущественно у больных с более тяжелым течением сердечной недостаточности (ХСН III ФК по NYHA), тогда как у больных ее начальными проявлениями (ХСН I-II ФК) эффект был менее заметным.

Выявленные нами дополнительные эффекты пентоксифиллина были обусловлены, вероятно, как основным хорошо известным действием препарата на микроциркуляторное сосудистое русло, реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов и ОПСС, так и возможным влиянием пентоксифиллина на уровень провоспалительных цитокинов [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Васюк Ю.А., 2006].

Влияние длительной терапии больных ХСН, перенесших ИМ,

на концентрацию ФНО-б и ИЛ-6

Особый интерес представлял анализ влияния различных вариантов длительной терапии больных ХСН, перенесших ИМ, на уровень некоторых провоспалительных цитокинов (табл. 8). У больных контрольной группы с ХСН III ФК уровень ФНО-б и ИЛ-6, существенно повышенный уже при первичном исследовании (р <0,01), к концу 2-го года повысился на 26,4% и 25,6% по сравнению с исходными данными (р <0,001), тогда как у больных ХСН I-II ФК - всего на 5,8% и 4,1% (р >0,05).

Таблица 8.

Снижение уровней ФНО-б и ИЛ-6 под влиянием длительной терапии иАПФ, БРА и блокаторами адренорецепторов по сравнению с контрольной группой (в %)

Примечание: штриховкой выделены проценты снижения цитокинов, превышающие 20% (р <0,05).

Как видно из таблицы 8, длительная терапия больных ХСН, перенесших ИМ, селективными в1-адреноблокаторами в сочетании с иАПФ или БРА сопровождалась небольшим замедлением возрастания уровня цитокинов по сравнению с группой контроля. Лечение с использованием карведилола (3-я группа) и особенно карведилола и пентоксифиллина (4-я группа) у больных с более тяжелым течением ХСН III ФК оказывало достоверно более выраженный антицитокиновый эффект (р <0,05), чем терапия в1-адреноблокаторами. При этом к концу 2-го года лечения у пациентов 3-й и 4-й групп уровень ФНО-б снижался по сравнению с контрольной группой соответственно на 29,0-37,8%, а уровень ИЛ-6 - на 28,3-36,8% (р <0,05), тогда как у пациентов, лечившихся селективными в1-адреноблокаторами, ? только на 12,7-14,1%. У больных с начальными проявлениями ХСН I-II ФК уменьшение концентрации ФНО-б и ИЛ-6 в крови ненамного отличалось от соответствующей динамики цитокинов у пациентов, лечившихся в1-адреноблокаторами.

Эти данные позволяют предположить, что высокая эффективность применения карведилола и карведилола с пентоксифиллином у больных с ХСН III ФК во многом определяется наличием «субстрата» для действия этих препаратов в виде значительно повышенного исходного уровня цитокинов, которые именно у больных с более тяжелым течением сердечной недостаточности приобретают, вероятно, существенно большее патогенетическое значение в дальнейшем прогрессировании ХСН, чем у пациентов с начальными проявлениями сердечной недостаточности.

3. Основные закономерности формирования и прогрессирования ХСН у пациентов контрольной группы с ХОБЛ и ХЛС

Основные закономерности формирования и прогрессирования ХСН у больных ХОБЛ и ХЛС были изучены нами у 45 пациентов контрольной группы (длительность наблюдения 2 года). Было показано, что наиболее общей закономерностью течения заболевания ХОБЛ и ХЛС у значительной части больных контрольной группы, по разным причинам не получавших адекватного и систематического лечения заболевания, является относительно быстрое прогрессирование бронхообструктивного синдрома и ДН, увеличение числа обострений ХОБЛ, ухудшение показателей ФВД и снижение толерантности больных к физической нагрузке, особенно выраженное у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и исходно декомпенсированным ХЛС.

Так, к концу 2-х летнего периода наблюдения суммарный индекс, интегрально отражающий тяжесть клинической симптоматики ХОБЛ, возрастал в среднем на 35,6% (с 1,60±0,15 усл. ед. до 2,17±0,16 усл.ед.; р <0,05), среднее число обострений ХОБЛ - на 11,0% (с 2,36±0,15 в год до 2,62±0,14 в год; р >0,05), а толерантность к физической нагрузке снижалась на 20,9% (с 306±17 м до 242±23 м за 6 мин; р <0,05).

Через 2 года наблюдения достоверно снижались по сравнению с исходными данными (р <0,05) ОФВ1, СОС25-75 и ПОСвыд (в среднем, на 9-11% у больных ХОБЛ I-II стадии и на 14-22% у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и исходно декомпенсированным ХЛС).

На протяжении 2-х лет наблюдения почти у 3/4 пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и признаками ХЛС (72,7%) отмечено усугубление клинических проявлений ХСН (табл. 9). Признаки правожелудочковой ХСН появились также у 34,8% пациентов с ХОБЛ I-II стадии и исходно компенсированным ХЛС. При этом двухгодичная летальность больных ХОБЛ III-IV стадии достигала 40,9%, превышая смертность пациентов с ХСН, перенесших ИМ (18,2%). Первую комбинированную конечную точку (летальные исходы или/и госпитализация в связи с обострением ХОБЛ) за 2 года наблюдения достигли 63,6% больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и 30,4% пациентов с ХОБЛ I-II стадии (р <0,05). Вторую комбинированную точку (летальные исходы или/и госпитализация в связи с усугублением или появлением признаков ХСН) достигли 81,8% больных ХОБЛ III-IV стадии и 39,1% пациентов с ХОБЛ I-II стадии (р <0,05).

Таблица 9.

Число больных ХОБЛ и ХЛС, достигших в течение 2-х лет наблюдения

конечных точек

Примечание: штриховкой отмечены показатели, достоверно отличавшиеся от аналогичных показателей контрольной группы (р <0,05).

В целом неблагоприятное дальнейшее течение заболевания с высоким риском летального исхода и внеплановых госпитализаций за 2 года наблюдалось у 95,6% больных ХОБЛ III-IV стадии с исходно декомпенсированным легочным сердцем и у 43,5% больных ХОБЛ II стадии и исходно компенсированным ХЛС.

Данные, полученные при оценке клинической картины заболевания, подтверждались при анализе динамики основных ЭхоКГ-показателей и процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца. Было показано, что у большинства пациентов контрольной группы с ХОБЛ I-II стадии и исходно компенсированным ХЛС уже через год после первичного обследования нарастают, а к концу 2-го года наблюдения становятся максимальными, признаки диастолической дисфункции ПЖ по типу замедленной релаксации (табл. 10). Через 2 года от начала исследования достоверно увеличиваются размеры ПЖ, ПП, уровень СрДЛА, снижается продолжительность изгнания ПЖ (RVET), амплитуда Vmax ЛА, что указывает на появление у части из этих больных умеренно выраженных признаков систолической дисфункции ПЖ, соответствующих начальным проявлениям правожелудочковой ХСН.

У пациентов контрольной группы с ХОБЛ III-IV стадии и исходно декомпенсированным ХЛС через 1 год от начала исследования наблюдается еще более выраженное, чем у пациентов с ХОБЛ I-II стадии, усугубление признаков диастолической дисфункции ПЖ преимущественно по рестриктивному типу, а также значительное и достоверное увеличение размеров ПП и ПЖ. К концу 2-го года эти изменения существенно возрастают и сопровождаются дальнейшим снижением продолжительности изгнания ПЖ (RVET), ДS% и ростом СрДЛА, что соответствует постепенному увеличению функционального класса ХСН у этих больных.

У части больных ХОБЛ и ХЛС с выраженной эксцентрической ГПЖ, а также у лиц с полной БПНПГ или/и наличием парадоксального диастолического движения МЖП в сторону ЛЖ за время наблюдения появлялись и/или возрастали признаки диастолической дисфункции ЛЖ преимущественно по рестриктивному типу, умеренно увеличивались размеры ЛЖ и ЛП, систолический МС, ММЛЖ, а у пациентов с исходной правожелудочковой декомпенсацией - признаки умеренно выраженной систолической дисфункции ЛЖ в виде снижения ФВлж.

Таким образом, отсутствие систематического и адекватного лечения больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы в большинстве случаев сопровождалось неуклонным прогрессированием не только бронхообструктивного синдрома и ДН, но и процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и усугублением (или появлением) признаков сердечной недостаточности.

Таблица 10.

Динамика систолической и диастолической функции ПЖ у больных ХОБЛ и ХЛС

Примечание: штриховкой обозначены данные, достоверно отличающиеся от исходных значений (р <0,05-0,001).

В результате сравнительного анализа информативности клинических проявлений заболевания, показателей ФВД, ЭКГ12, ЭхоКГ и толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ и ХЛС было показано, что неблагоприятный вариант течения заболевания с высоким риском летальных исходов и быстрым прогрессированием сердечной недостаточности ассоциирован, прежде всего, с тяжестью бронхообструктивного синдрома и ДН, а также с отдельными признаками ремоделирования ПЖ и ЛЖ и некоторыми изменениями ЭКГ12, выявляемыми при первичном обследовании больных.

Рис. 9. Алгоритм ориентировочной диагностики повышенного риска неблагоприятного течения ХЛС и прогрессирования ХСН у больных ХОБЛ.

* - дополнительные признаки представлены в тексте.

Это позволило разработать оригинальный алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХОБЛ и ХЛС (рис. 9). Было доказано, что при ОФВ1 <30% от должных величин (ХОБЛ IV стадии) риск неблагоприятного течения заболевания достигает 100%, при ОФВ1 от 49% до 30% (ХОБЛ III стадии) ? 88%, а при ОФВ1 50-79% (ХОБЛ II стадии) ? около 33%. Для уточнения прогноза у пациентов с тяжелым (ХОБЛ III стадии) и среднетяжелым (ХОБЛ II стадии) течением заболевания следует ориентироваться на ряд дополнительных клинических и инструментальных признаков, которые достоверно чаще встречаются именно у больных с неблагоприятным прогнозом. К числу таких дополнительных признаков относятся: 1) возраст старше 60 лет; 2) дистанция 6-минутной ходьбы < 300 м; 3) одышка в покое; 4) отеки, не поддающиеся лечению диуретиками; 5) затяжное течение обострений ХОБЛ; 6) парадоксальное движение МЖП; 7) ДS% < 25%; 8) КДРпж >33 мм; 9) КДРпп >35 мм; 10) трикуспидальная регургитация II-III ст.; 11) СрДЛА > 24 мм рт. ст.; 12) Р-pulmonale; 13) полная БПНПГ; 14) стойкие суправентркулярные или/и желудочковые аритмии. При наличии у больного 3-х и более дополнительных признаков вероятность неблагоприятного прогноза достигает 80%.

Важным фактором, определяющим характер дальнейшего течения заболевания и скорость формирования и прогрессирования ХСН у больных ХОБЛ и ХЛС, явилась концентрация в крови провоспалительных цитокинов ФНО-б и ИЛ-6 [Кубышева Н.И., Постникова Л.Б., 2007; Takabatake N., 2000; Dentener M.A.,. 2001; Debigare R., 2003; Godoy I. 2003; Hageman G.J. J. 2003]. В наших исследованиях повышенный уровень ФНО-б и ИЛ-6 у больных ХОБЛ и ХЛС (табл. 11) был ассоциирован со степенью тяжести основного заболевания и выраженностью ДН и ХСН и тесно коррелировал с индивидуальными значениями ОФВ1 (rФНОа = ?0,60±0,02 и rИЛ 6 = ?0,51±0,02), КДРпж, (rФНОа = +0,43±0,03 и rИЛ 6 = +0,39±0,03), СрДЛА (rФНОа = +0,32±0,02 и rИЛ 6 = +0,30±0,03) и дистанцией 6-минутной ходьбы (rФНОа = ?0,56±0,02). Таким образом, была подтверждена взаимосвязь клинических признаков ДН и ХСН с повышенным содержанием в крови цитокинов ФНО-б и ИЛ-6.

Таблица 11.

Исходный уровень ФНО-б и ИЛ-6 у пациентов с ХОБЛ и ХЛС и благоприятным и неблагоприятным дальнейшим течением заболевания

Примечание: # и штриховка - показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р <0,01)

При неблагоприятном течении заболевания средние значения ФНО-б и ИЛ-6 превышали аналогичные показатели у больных с относительно благоприятным течением болезни в 2,4-2,5 раза и в 1,8-1,9 раза, соответственно (р <0,01), причем эти отличия были выражены в равной степени как у больных с умеренными клиническими проявлениями ХОБЛ II стадии и компенсированным легочным сердцем, так и у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС. Иными словами, в отличие от больных ХСН, перенесших ИМ, у больных ХОБЛ и ХЛС влияние цитокинов на характер течения заболевания прослеживается уже на относительно ранних стадиях формирования легочного сердца, по крайней мере, у пациентов с ХОБЛ II стадии и компенсированным легочным сердцем, что связано, вероятно, с влиянием на систему цитокинов сохраняющегося в бронхолегочной системе хр. воспаления.

Таким образом, индивидуальные значения провоспалительных цитокинов, у больных ХОБЛ и ХЛС могут быть использованы в качестве дополнительных маркеров неблагоприятного прогноза заболевания, который у больных с ХОБЛ II стадии и компенсированным легочным сердцем ассоциирован с уровнем ФНО-б выше 9,5 пг/мл и ИЛ-6 - выше 12,5 пг/мл. У пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС прогностически значимое содержание ФНО-б составляет больше 14,2 пг/мл, а ИЛ-6 - больше 15,8 пг/мл. Вероятность правильного прогноза на основании приведенных критериев составляет 70-77%.

4. Эффективность длительного комбинированного лечения больных ХОБЛ и ХЛС

Лечение салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом или флутиказоном

Под влиянием комбинированной терапии салметеролом (серевентом) и фенспиридом у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС наблюдалось быстрое и значительное уменьшение суммарного индекса клинических симптомов заболевания на 35,9%, числа обострений ХОБЛ на 51,1% и увеличение толерантности больных к физической нагрузке на 14,3% и ОФВ1 на 13,1% (р <0,05-0,01), что сопровождалось к концу 2-го года лечения снижением в 2,3-1,8 раза по сравнению с группой контроля частоты достижения 1-й и 2-й комбинированных конечных точек (см. табл. 9).

Менее значимые результаты были получены у больных 1-й группы с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС), у которых положительный клинический эффект комбинированной терапии салметеролом и флутиказоном был менее выраженным. Так, суммарный индекс клинических симптомов заболевания через 2 года лечения недостоверно уменьшился на 13,2%, число обострений ХОБЛ - на 5,4%, толерантность к физической нагрузке возросла на 10,3%, а ОФВ1 на 11,9% и (р >0,05). Следует добавить, что у больных ХОБЛ III-IV стадии частота достижения 1-й и 2-й комбинированных конечных точек (52,2% и 78,3%) и летальность (39,1%) мало отличались от аналогичных показателей в группе контроля.

На фоне комбинированной терапии у значительной части больных наблюдалось увеличение (или появление) признаков сердечной недостаточности. Только у пациентов с ХОБЛ I-II стадии и компенсированным легочным сердцем выявлялась слабо выраженная и недостоверная тенденция (р >0,05) к уменьшению этого показателя, а также частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки (21,7%) по сравнению с контрольной группой больных (34,8% и 39,1%). При исходно тяжелом течении заболевания (ХОБЛ III-IV стадии) почти у 60,9% больных 1-й группы происходило усугубление клинических признаков сердечной декомпенсации.

По данным ЭхоКГ-исследования у большинства больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС к концу 2-го года лечения салметеролом и фенспиридом наблюдалось достоверное снижение уровня СрДЛА (р <0,05), а также некоторая стабилизация остальных морфофункциональных показателей ПЖ (см. табл. 10), что можно расценить как небольшое положительное влияние комбинированной терапии на систолическую и диастолическую функцию ПЖ, обусловленную, вероятно, уменьшением вентиляционных нарушений, гипоксической вазоконстриции и СрДЛА у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС. Совершенно иные данные были получены при анализе ЭхоКГ-показателей у больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии. За время наблюдения у большинства больных происходило ухудшение систолической и диастолической функции ПЖ (увеличение КДРпж и КСРпж, отношения Е/Апж, уменьшение RVET), а также повышение уровня СрДЛА, хотя скорость подобных изменений оказалась несколько меньше, чем у пациентов контрольной группы с тяжелым течением заболевания.

Таким образом, комбинированная терапия салметеролом и фенспиридом у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания оказывала определенное положительное влияние на морфофункциональные показатели правых и левых отделов сердца. У пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС комбинации салметерола и флутиказона было недостаточно для того, чтобы приостановить процесс ремоделирования ПЖ и ЛЖ и прогрессирование ХЛС и ХСН, хотя это не исключает временного улучшения качества жизни больных и уменьшения клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН.

Лечение салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом или флутиказоном и иАПФ периндоприлом или лизиноприлом

Под влиянием комбинированной терапии салметеролом, фенспиридом и иАПФ у больных ХОБЛ I-II стадии наблюдалось сравнительно быстрое и значительное уменьшение всех симптомов заболевания (уменьшение суммарного индекса на 44,7%), достоверное увеличение толерантности больных к физической нагрузке (на 19,7%) и уменьшение числа обострений ХОБЛ (на 50%). В отличие от пациентов 1-й основной группы, терапия с использованием серетида и иАПФ дополнительно увеличивала положительный противовоспалительный эффект у больных с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС), у которых существенно снижались суммарный индекс клинических симптомов (на 36,9%), частота обострений ХОБЛ (на 17,3%) и достижения 1-й комбинированной конечной точки (41,7%), а также на 37% увеличивалась толерантность к физической нагрузке.

Под влиянием терапии с использованием иАПФ уже на протяжении 1-го года лечения наблюдался выраженный бронходилатационный эффект, который выражался в достоверном увеличении ОФВ1 (на 19,0%), индекса Тиффно, СОС25-75, и ПОСвыд, причем не только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ I-II стадии), но и у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС.

У большинства больных ХОБЛ в течение 1-го и 2-го года лечения удалось приостановить или существенно снизить скорость дальнейшего прогрессирования процесса ремоделирования сердца и падения систолической и диастолической функции правых и левых отделов сердца (табл. 10), а также уменьшить СрДЛА, что коррелировало с улучшением клинической картины заболевания. В отличие от пациентов 1-й группы, комбинированное лечение с использованием иАПФ приводило к более выраженному и достоверному снижению СрДЛА (на 11,0%), КДРпж (на 7,4%), КСРпж (на 8,7%) и размеров ПП на 10,8% (р <0,05) и тенденции к нормализации диастолической функции ПЖ (р <0,001), в том числе у больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС, у которых была отмечена недостоверная тенденция к снижению летальности и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки (на 25,6% и 25,5% по сравнению с пациентами 1-й группы).

Таким образом, длительная комбинированная терапия иАПФ, салметеролом и флутиказоном больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС позволяет несколько снизить тяжесть клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности, а у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС терапия иАПФ дает возможность «отсрочить» возникновение декомпенсации ХЛС и появления первых клинических признаков сердечной недостаточности.

Лечение салметеролом, ингибиторами АПФ и пентоксифиллином в сочетании с противовоспалительной терапией

Как видно из таблицы 9, клиническая эффективность длительной терапии больных ХОБЛ и ХЛС с использованием иАПФ, салметерола, противовоспалительных ЛС и пентоксифиллина (3-я группа) в целом оказалась столь же высокой, как и у пациентов 2-й группы, хотя у части больных некоторые критерии такой эффективности были выше, чем у пациентов 2-й группы. Так, к концу 2-го года лечения суммарный индекс клинических симптомов у больных 3-й группы с ХОБЛ I-II стадии (0,62±0,06 усл. ед.) и III-IV стадии (0,74±0,08 усл. ед.) был на 25,3% и 28,8% меньше, толерантность к физической нагрузке - на 6,3% и 10,1% выше, а показатель ОФВ1 - на 12,0% и 23,8% больше, чем у пациентов 2-й группы (р <0,05-0,01). Выявлялась также недостоверная тенденция к уменьшению числа обострений ХОБЛ (на 8,9% и 13,5%) и частоты усугубления (или появления) признаков ХСН (на 8,7% и 13,0%) по сравнению с пациентами 2-й группы. Таким образом, клинический эффект включения в состав комбинированной терапии пентоксифиллина был отмечен и у больных с тяжелым течением заболевания и исходно декомпенсированным ХЛС. Тем не менее, это не сопровождалось сколько-нибудь существенным снижением летальности этих больных и частоты достижения комбинированных конечных точек по сравнению с пациентами 2-й группы.

Следует подчеркнуть, что дополнительный прием пентоксифиллина у больных 3-й группы оказывал заметное положительное действие на диастолическую функцию ПЖ и ЛЖ, существенно превышавшее аналогичное влияние комбинированной терапии без использования пентоксифиллина у больных 2-й группы (табл. 10). В то же время достоверное уменьшение СрДЛА, размеров ПЖ и ПП, снижение систолического МС и ИС и увеличение ФВлж (у больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС), отражавшее в основном улучшение систолической функции обоих желудочков, практически не отличалось у больных 2-й и 3-й групп, и являлось следствием положительного эффекта иАПФ, включенных в состав терапии обеих сравниваемых групп.

Влияние длительной комбинированной терапии на концентрацию ФНО-б и ИЛ-6 у больных ХОБЛ и ХЛС

У пациентов с ХОБЛ и ХЛС контрольной группы уровень ФНО-б к концу двухлетнего периода наблюдения увеличился на 27,6-30,8%% по сравнению с исходным уровнем (р <0,05). Ту же динамику претерпевал уровень ИЛ-6, средние значения которого возросли за 2 года наблюдения на 21,2-25,9%.

Длительное лечение больных 1-й группы салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ I-II стадии) и флутиказоном (у больных ХОБЛ III-IVстадии) независимо от исходной тяжести заболевания сопровождалась некоторым замедлением возрастания концентрации ФНО-б (недостоверное увеличение показателя на 8,8-9,3%), а у пациентов 2-й группы, получавших комбинированную терапию с использованием иАПФ, уровень ФНО-а уменьшился и оказался на 20-21% меньше, чем у пациентов контрольной группы (р <0,05), что свидетельстовало о выраженном антицитокиновом эффекте, обусловленном применением иАПФ.

Максимальное антицитокиновое действие комбинированной терапии было выявлено при включении в ее состав систематического приема пентоксифиллина в дозе 800 мг в сутки (3-я группа). При этом к концу 2-го года лечения содержание ФНО-б у больных ХОБЛ I-II стадии с компенсированным ХЛС снизилось на 15,9% (р >0,05), а у пациентов с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии) и декомпенсированным легочным сердцем - на 16,5% (р <0,05), что было на 24-27% меньше, чем у больных группы контроля (р <0,05). Аналогичную динамику претерпевал уровень ИЛ-6.

Таким образом, включение в состав комбинированной терапии больных 3-й группы пентоксифиллина сопровождалось наиболее выраженным антицитокиновым действием, причем не только у больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС, (как у пациентов с ХСН III-IV ФК, перенесших ИМ, но и у больных с легкой и умеренной тяжестью заболевания и компенсированным легочным сердцем. На наш взгляд, это является косвенным подтверждением того, что формирование и прогрессирование ХЛС и сердечной недостаточности, даже на самых ранних этапах этого процесса у больных ХОБЛ I-II стадии в значительной степени связано с высоким уровнем цитокинов, обусловленным хроническим воспалением в бронхолегочной системе и последствиями постоянной или преходящей гипоксемии.

Выводы

Независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочаговой) у значительной части больных контрольной группы на протяжении 5 послеинфарктных лет наблюдается неуклонное прогрессирование ХСН, признаков хронической КН, снижение толерантности к физической нагрузке, высокая частота повторных ИМ (31-36%) и летальных исходов (34-36%). Эти изменения ассоциируются с прогрессированием признаков постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ, который максимально выражен на протяжении первого года после инфаркта и характеризуется постепенным увеличением систолического МС, индекса ММЛЖ, сферизацией желудочка, расширением его полости и формированием умеренной систолической и выраженной диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ.

На протяжении первых 2-х послеинфарктных лет летальные исходы, случаи выявления тяжелой ХСН III-IV ФК, снижения толерантности к физической нагрузке, а также диастолической и систолической дисфункции ЛЖ чаще наблюдаются у больных, перенесших «Q-ИМ», тогда как частота приступов стенокардии эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и число повторных ИМ выше у больных, перенесших «не-Q-ИМ». К концу 2-3-го года после ИМ разница в частоте выявления этих признаков у больных обеих подгрупп резко уменьшается, а к концу 4-5-го года наблюдения средние значения ФК ХСН, шкалы ШОКС, результаты нагрузочных тестов, частота достижения комбинированной конечной точки, а также признаки систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ у больных, перенесших различные формы ИМ, не отличались друг от друга.

К числу прогностически значимых ФР неблагоприятного дальнейшего течения ИБС и ХСН у больных, перенесших ИМ, относятся возраст больных >70 лет, наличие СД, АГ III степени или ХСН III ФК, ранняя постинфарктная стенокардия, наличие болевой или безболевой ишемии миокарда длительностью ?22 мин/с при ЧСС < 96 уд./мин и/или снижение дистанции 6-минутной ходьбы <300 м, а у больных, перенесших «не-Q-ИМ» (дополнительно) ? уменьшение ФВлж <45% и увеличение индивидуальных значений шкалы ШОКС больше 4,5 баллов. Несмотря на высокую положительную предсказательную ценность пере...