Впервые проведено комплексное исследование влияния перинатальных факторов, особенностей возрастных периодов детства, условий внешней среды на формирование атопической бронхиальной астмы, выявление закономерностей возрастной эволюции болезни.

Впервые проведено комплексное иммунологическое, вирусологическое и бактериологическое обследование детей и подростков с бронхиальной астмой. Установлена высокая заболеваемость респираторными инфекциями детей с атопической бронхиальной астмой. Показано, что причиной интеркуррентных ОРИ у детей с бронхиальной астмой является респираторная инфекция, обусловленная двумя и более возбудителями. В результате комплексного исследования обнаружена высокая инфицированность детей с бронхиальной астмой вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер. Впервые установлено, что в период обострения бронхиальной астмы и при тяжелом течении болезни отмечается наиболее высокое выявление вирусных и бактериальных инфекционных агентов на слизистой верхних дыхательных путей. Обнаружение цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр в период обострения на фоне незначительного выделения этих возбудителей в целом у детей с астмой, а также более высокое обнаружение антигенов хламидийной и микоплазменной инфекции в период обострения болезни позволяет судить о давности инфекции и последующей ее персистенции при неадекватности иммунного ответа у детей с аллергией. Показано высокое инфицирование детской популяции Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae, при этом установлено, что характер инфицирования у пациентов при атопической бронхиальной астме в отличие от детей без аллергической отягощенности имеет хроническую персистирующую форму и склонность к реинфицированию.

Впервые проведена комплексная оценка сывороточного содержания интерлейкинов, хемокинов, растворимых мембранных белков, маркеров активации и апоптоза в зависимости от продолжительности, периода болезни и его тяжести, наличия сопутствующей аллергической и инфекционной патологии, что существенно расширяет представления о роли иммунной системы в патогенезе атопической бронхиальной астмы у детей.

Впервые показано, что развитие атопической бронхиальной астмы у детей сопровождается изменением сывороточного содержания растворимых форм мембранных белков активации и апоптоза клеток иммунной системы. Установлено, что при существенно сниженной концентрации раннего маркера клеточной активации и пролиферации sCD25 уровень растворимых форм активационных мембранных белков sCD4, sCD30, антигенов адгезии sCD54, sCD62Е и опосредующего апоптоз мембранного антигена sCD95 повышается по мере нарастания степени тяжести бронхиальной астмы. Характер изменений в содержании sCD4, sCD25 и sCD30 у обследованных детей свидетельствует об активации Th2 иммунного ответа и о супрессии Th1-ответа, которые наиболее выражены при длительном и тяжелом течении астмы. Установлено, что количественная оценка содержания sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95 в сыворотке крови может служить иммунологическим критерием прогноза развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей.

Впервые проведено комплексное исследование содержания растворимых мембранных белков - рецепторов активации, также модулирующих процессы апоптоза - sCD30, sCD40, sCD95 (sAPO-1/FAS), растворимого лиганда FAS (sFASL), лиганда TRAIL (Apo-2L), активности фермента Сaspase-1/ICE и белка-антикоагулянта Annexin V. Установлены достоверные отличия их концентрации от референтных уровней у пациентов с атопической бронхиальной астмой: повышение уровня sCD30, sCD95 при пониженном содержании растворимых рецепторов sFASL (sApo-1L, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и дефиците продукции медиаторов эффекторной стадии апоптоза фермента Сaspase-1/ICE и Annexin V. Показаны наибольшие отклонения их концентрации у больных при тяжелом течении и в период обострения бронхиальной астмы.

Впервые установлена связь между повышением уровней растворимых активационных мембранных белков sCD30, sCD95, sCD54 и sCD62Е, снижением концентрации sCD25, sFASL (sApo-1L, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и Сaspase-1/ICE и сопутствующей вирусной и бактериальной инфекцией у детей с атопической бронхиальной астмой.

Впервые проведено исследование содержания эотаксина в сыворотке крови детей с атопической бронхиальной астмой и установлены достоверные высокие его концентрации, как при обострении болезни, так и в период ремиссии, что подтверждает персистирующий характер аллергического воспаления при бронхиальной астме.

Впервые показано прогностическое значение определения сывороточной концентрации растворимой формы мембранной молекулы CD30, IFNг и TNFб для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей.

Обоснована целесообразность проведения вакцинопрофилактики, иммунофармакопрофилактики и иммунофармакотерапии в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы у детей и разработаны показания для назначения иммунотерапии.

Доказана клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса, Изопринозина, Иммуновака-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой и сопутствующей респираторной инфекцией.

Установлено, что вакцинация против гриппа детей с атопической бронхиальной астмой субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак не влияет негативно на процессы активации и апоптоза иммуннокомпетентных клеток, при этом наблюдается достоверное улучшение клинических показателей: снижение частоты заболеваемости гриппом и ОРИ, уменьшение частоты связанных с ними обострений бронхиальной астмы.

Впервые показана высокая клиническая эффективность сочетанного проведения аллергенспецифической иммунотерапии и отечественной терапевтической вакцины Иммуновака-ВП-4, установлено положительное влияние комбинированной иммунотерапии на показатели иммунного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой.

Практическая значимость

В результате исследования установлено, что определение интенсивности экспрессии растворимых форм мембранных маркеров активации и апоптоза sCD30, sCD25, sCD95 позволяет идентифицировать наличие Th1- и Th2-клеточного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой, и может быть использовано в качестве дифференциального критерия атопической патологии и критерия раннего прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы (приоритет исследования защищен заявкой на патент, регистрационный № 2008110734).

Выявлена широкая распространенность микоплазменной и хламидийной инфекции среди детской популяции. Установленная хроническая персистирующая форма инфицирования Chlamydiaceae, Mycoplasma pneumoniae, склонность к реинфицированию, длительная сохранность IgM- и слабая тенденции к синтезу IgG-антител обосновывает необходимость обследования пациентов с атопической бронхиальной астмой на наличие этих инфекций в динамике.

Установлена информативность определения содержания в периферической крови sCD4, sCD30, sCD25, sCD54, sCD62Е, эотаксина и IL8 для оценки активности аллергического воспаления при наслоении вирусной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой.

Обнаружение TNF и IL8, эотаксина в сыворотке крови может быть использовано для характеристики моноцитарно-макрофагального звена иммунитета и процессов нейтрофильного и эозинофильного хемотаксиса при развитии острой респираторной инфекции у детей с атопической БА.

На основании комплексного клинического, иммунологического, вирусологического и бактериального исследования разработаны показания для назначения иммунофармакопрепаратов в комплексном лечении детей с атопической бронхиальной астмой.

Разработаны показания для проведения комбинированной аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с терапевтической микробной вакциной Иммуновак-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой, доказана клинико-иммунологическая эффективность этого метода лечения.

Динамическое изменение сывороточного содержания растворимых форм мембранных антигенов (sCD30, sCD25, sCD95, sCD54, sCD62E), интерлейкинов (IL12, IL2, IL4, IL5, IL13), IFNг, TNFб и хемокинов (IL8, эотаксина) может быть использовано для иммунологического мониторинга в качестве критерия эффективности иммунофармакотерапии и вакцинации детей с атопической бронхиальной астмой.

Определение сывороточной концентрации растворимой формы мембранной молекулы CD30, цитокинов IFNг и TNFб для оценки аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей на начальном этапе лечения имеет прогностическое значение для своевременного и адекватного изменения тактики терапии таких больных (приоритет исследования защищен патентом № 2327993 от 27.06.2008 г.).

Показана целесообразность использования отечественных иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса и Иммуновака-ВП-4 в комплексной терапии детей с атопической бронхиальной астмой, часто болеющих острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей.

При острой респираторной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой доказана эффективность использования в комплексной терапии препарата с иммуномодулирующим и противовирусным свойствами Изопринозина.

Для иммунизации против гриппа детей с аллергической патологией показана целесообразность ежегодной вакцинации с использованием субъединичных вакцин.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации включены в методические рекомендации Департамента здравоохранения города Москвы «Иммунопрофилактика респираторных инфекций у детей и подростков с аллергической патологией» (2006 г.), «Применение иммунофармакопрепаратов в комплексной терапии детей и подростков с аллергическими болезнями органов дыхания» (2008 г.), представлены в виде глав в монографии «Лечение аллергических болезней у детей» (2008 г.).

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику аллергологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, и после реорганизации - отделения пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН, ООО «Детский медицинский центр» Института аллергологии и клинической иммунологии, ГОУ №1708 Департамента образования г. Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, поликлиник и специализированных аллергологических отделений и центров.

Материалы диссертации используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Х-м Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2006; XIII-м Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; X-м Всероссийском Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2006; II-м Всероссийском Конгрессе по детской аллергологии и иммунологии «Иммунитет и болезни детского возраста: «органные» и «системные» принципы диагностики, терапии и профилактики», Москва, 2006; Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» и IV-м форуме «Дети и лекарство», Москва, 2006; Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2006. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней», Москва, 2006; XIV-м Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007; XI-м Всероссийском Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2007; 2-м Международном Конгрессе «Иммунитет. От теории к терапии» (IMD), Москва, 2007; 17-м Конгрессе Европейского респираторного общества - ERS, Стокгольм, Швеция, 2007; XXVI-м Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии - EAACI, Гётеборг, Швеция, 2007; VI-м Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 2007; Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы», Москва, 2008; Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», Москва, 2008; 1-й Научно-практической конференции педиатров Урала «Актуальные проблемы педиатрии», Екатеринбург, 2008; IV-м объединенном иммунологическом форуме, Санкт-Петербург, 2008; II-м Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии, Москва, 2008; I-м Всероссийском ежегодном конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2009; XVI-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2009;

Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», Москва, 2009.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 78 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК Министерства образования и науки РФ - 16 статей. Получен патент на изобретение: «Способ оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой» № 2327993 от 27.06.2008 г., подана заявка на изобретение «Способ оценки тяжести течения атопической бронхиальной астмы у детей» регистрационный № 2008110734 от 21.03.2008 г.

Структура диссертации

Диссертация изложена на _______ страницах машинописного текста. Работа включает разделы: введение, литературный обзор, методы и объем исследования, главы собственных наблюдений, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, состоящий из ____ отечественных и _____ зарубежных источников. Работа иллюстрирована ____ таблицами и _____ рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты клинического наблюдения, обследования и лечения 400 детей в возрасте от 1 до 16 лет, больных бронхиальной астмой (БА): 260 мальчиков и 140 девочек, в различные периоды болезни: при обострении, ремиссии аллергического процесса. Работа проводилась в период с 2005 по 2008 гг. на базе НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.А. Баранов): в аллергологическом отделении (руководитель - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор И.И. Балаболкин), и после реорганизации - в отделении пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН (руководитель - д.м.н. О.И. Симонова), на приеме в Консультативно-диагностическом центре (руководитель - д.м.н., профессор Л.С. Намазова-Баранова), а также в лабораториях клинической вирусологии и серологической диагностики (руководитель - д.м.н., профессор Т.Б.Сенцова) и после реорганизации - клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии (руководитель - д.м.н. Н.А. Маянский), клинической микробиологии (руководитель - д.м.н., профессор Л.К. Катосова) НЦЗД РАМН. Комплекс дополнительных лабораторных и инструментальных исследований проводился в отделениях функциональной (руководитель - д.м.н., профессор О.Ф.Лукина), ультразвуковой (руководитель - д.м.н., профессор И.В. Дворяковский) и эндоскопической диагностики (д.м.н., Шатров А.А.), рентгенологии (руководитель - к.м.н. Е.Н. Цыгина), лабораториях: клинической биохимии (руководитель - д.б.н., профессор М.И. Баканов), клинической гематологии (руководитель - д.м.н. Е.Л. Семикина) НЦЗД РАМН.

Обследованы 30 детей в возрасте от 3 до 15 лет без аллергии и признаков инфекционной и иной патологии органов дыхания, госпитализированные в урологическое отделение НЦЗД РАМН (руководитель - д.м.н., профессор С.Н. Зоркин) и 20 детей в возрасте от 3 до 15 лет с острыми респираторными заболеваниями без признаков аллергии, госпитализированные в детскую инфекционную больницу №12 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - Е.А. Кобаль), 50 детей в возрасте от 3 до 14 лет - воспитанники ГОУ №1708 Департамента образования г. Москвы (директор - кандидат экономических наук Т.Н. Новикова).

Диагностика аллергической патологии у наблюдаемых больных включала общепринятые методы: выяснялись данные анамнеза, проводилось общеклиническое и аллергологическое обследование. При необходимости пациенты консультировались врачом-инфекционистом приемно-диагностического отделения - к.м.н. Л.П. Степаненковой, врачами гастроэнтерологического (руководитель - д.м.н., профессор А.С. Потапов) и ЛОР-отделения (руководитель - к.м.н. Корнеева О.В.) НЦЗД РАМН.

Всем детям проводили комплексное иммунологическое, вирусологическое и бактериологическое обследование (табл. 1). Анализ результатов исследования проводили в сопоставлении с данными, полученными при обследовании нами условно здоровых детей с помощью аналогичных методов с использованием указанных наборов реактивов.

Диагноз бронхиальная астма ставился на основании тщательно собранного анамнеза, данных медицинской документации, клинического наблюдения, лабораторного и инструментального обследования согласно Национальной педиатрической программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (Москва, 2006). Среди обследованных у 32% (128) детей установлено легкое персистирующее (контролируемое) течение, у 55% (220) - персистирующее течение средней тяжести (частично контролируемое) и у 13% (52) тяжелое персистирующее (неконтролируемое) течение бронхиальной астмы. У всех пациентов бронхиальная астма имела атопическую форму.

Результаты и обсуждение исследования

Факторы риска и особенности формирования бронхиальной астмы у детей

В результате исследования было выявлено, что у большинства исследуемых детей с БА внутриутробный период протекал неблагоприятно, при этом более трети их матерей (34%) во время беременности перенесли острые бронхолегочные заболевания (ОРИ, бронхит, пневмония), 28 из них получили по этому поводу курс антибактериальной терапии, 48 (12%) матерей перенесли острую кишечную инфекцию. Во время беременности у матерей отмечались обострение хронических заболеваний и почти у половины пристрастие к облигатным аллергенам.

По данным проведенного исследования было установлено, что формирование причинно-значимой сенсибилизации при бронхиальной астме происходит поэтапно: у детей первых 3 лет жизни ведущее значение в этиологии бронхиальной астмы имеют пищевые аллергены, с 2-летнего возраста резко нарастает этиологическая значимость бытовой сенсибилизации, начинает проявляться сенсибилизация к пыльце растений, в 4 года - эпидермальная сенсибилизация. С увеличением длительности заболевания меняется структура сенсибилизации: нарастает значимость бытовых аллергенов (до 54%) и полиэтиологичность (рис. 1), которая в значительной степени зависит от возраста дебюта заболевания. При среднетяжелом и тяжелом течении БА возрастает значимость поливалентной сенсибилизации, выявляется сенсибилизация к аллергенам различных групп.

Таблица 1

Исследованные показатели, единицы их измерения и объем проведенных работ

Рисунок 1. Структура и изменение частоты причинно-значимой сенсибилизации у детей с бронхиальной астмой в зависимости от длительности течения болезни (1 - бытовая сенсибилизация; 2 - пищевая сенсибилизация; 3 - сенсибилизация к пыльце растений; 4 - эпидермальная сенсибилизация; 5 - медикаментозная сенсибилизация)

У большинства пациентов БА развивалась постепенно на фоне частых ОРИ, при этом дебют был в виде упорного спазматического кашля или нетяжелого бронхообструктивного синдрома. Лишь у 104 (26%) больных дебют БА начинался неожиданно с развития типичного приступа удушья. Непосредственной причиной первого бронхообструктивного синдрома являлись: ОРИ - 304 (76%) случаев, пневмонии - 31 (8%), пищевые аллергены - 42 (11%), лекарственные препараты - 16 (4%), прививки - 4 (1%) случаев. При респираторных заболеваниях бронхообструкция развивалась на пике болезни у 240 (79%) или в период реконвалесценции у 64 (21%). Приступ первого развернутого приступа удушья развивался на фоне ОРИ в 51% случаев (204 пациента), на фоне пневмонии - у 3% (12 больных), при контакте с аллергеном - у 18% (72 пациента), на запахи - у 12% (48 детей), у 24 (6%) больных играл роль психогенный фактор, у 20 (5%) - прививки, у 12 (3%) - пищевые аллергены, у 8 (2%) - физическое напряжение.

Большинство наблюдаемых детей 368 (92%) заболели бронхиальной астмой в возрасте до 7 лет, при этом установлено, что у 76% детей этого возраста первый приступ бронхообструкции развился на фоне ОРИ у 8% - пневмонии. Наиболее часто дебют болезни отмечен в возрасте от 2 до 5 лет. У большинства (61%) обследованных детей первый приступ бронхообструкции развился до 3-х летнего возраста с пиком частоты в 2 года.

Более половины обследованных детей с бронхиальной астмой - 228 (57%), уже на первом году жизни переболели ОРИ. При этом 18% пациентов с легким и 20% со среднетяжелым течением астмы на первом году жизни болели ОРИ более 4 раз и все больные БА тяжелой степени на первом году жизни перенесли ОРИ по 5 и более раз. Пневмония на первом году жизни зарегистрирована у 36 (8%) детей. После первого года жизни более половины детей с бронхиальной астмой 268 (67%) страдали частыми ОРИ (более 5 раз в год). Таким образом, патология дыхательной системы в анамнезе большинства больных является ведущей.

Максимальная заболеваемость ОРИ наблюдалась в возрасте 3-7 лет, что могло быть связано с началом посещения детьми дошкольных учреждений (рис. 2). При опросе возможность острой респираторной инфекции как триггера отмечалась у 360 (90%) детей.

Рисунок 2. Частота заболеваемости острыми респираторными инфекциями детей с бронхиальной астмой в зависимости от возраста

Согласно рекомендациям международных экспертов по астме в детском возрасте, можно думать об отдельном фенотипе бронхиальной астмы как вирусиндуцированная бронхиальная астма, если в период между приступами нет никаких симптомов, а симптомы в большинстве случаев возникают после простуды (PRACTALL, 2008). Однако в нашем исследовании не было выявлено ни одного ребенка с изолированным фенотипом вирусиндуцированной БА. У всех пациентов выявлялась клиническая связь симптомов обострения астмы также и с причинно-значимыми аллергенами и без связи с интеркуррентными ОРИ, что подтверждалось при проведении аллергологического обследования.

В анамнезе у 252 (63%) детей с БА имелись кожные проявления аллергии на первом году жизни, что достоверно чаще (р<0,05), чем у здоровых опрошенных детей (17%). У 52 (13%) больных первые проявления атопического дерматита появились в возрасте до 1 месяца жизни, у 52 (18%) - с 1 до 3 месяцев жизни, у 84 (21%) - с 3 до 6 месяцев и только у 44 (11%) - во 2-м полугодии жизни. Аллергические реакции в виде крапивницы и отека Квинке отмечались у 11 детей с БА, перенесших вирусный гепатит В, у 43 пациентов с герпетической инфекцией. 22 больных с бронхиальной астмой переболели коклюшем, причем у 6 больных коклюш непосредственно предшествовал клиническому проявлению БА.

У 59 (15%) детей в анамнезе отмечены аллергические реакции на прививки, причем почти у половины из них (24 детей - 7%) в виде бронхообструкции. При наличии аллергической реакции на прививку в анамнезе наиболее чаще указывалась АКДС-вакцина (50 из 59 детей - 85%), имели место также реакции на введение вакцины против кори (7 - 12%) и вирусного гепатита В (5 - 8%). В то же время был выявлен достоверно низкий охват прививками детей с БА, чем детей группы сравнения (р<0,05), что объясняется в 38% случаев медицинскими отводами и в 32% случаев отказом родителей от вакцинации.

После определения окончательного клинического диагноза у детей с БА было выявлено, что изолированный диагноз бронхиальная астма был установлен только в 24 случаях (6%), в то время как у всех остальных имелась сопутствующая аллергическая патология, что позволяет расценить БА у детей как одно из проявлений системной атопии. Анализ сопутствующей аллергической патологии в зависимости от течения БА выявил более высокую распространенность аллергического ринита (у 62% детей) и атопического дерматита (у 39%) при тяжелом течении заболевания, чем при легком и среднетяжелом (р<0,05), рис. 3.

Рисунок 3. Частота сопутствующего аллергического ринита и атопического дерматита в зависимости от тяжести бронхиальной астмы у детей (1 - пациенты с бронхиальной астмой легкого течения; 2 - пациенты с бронхиальной астмой среднетяжелого течения; 3 - пациенты с бронхиальной астмой тяжелого течения; 4 - все пациенты с бронхиальной астмой)

Влияние вирусной и бактериальной инфекции на течение атопической бронхиальной астмы у детей

Одной из причин неконтролируемой БА и неэффективности стандартной противоаллергической терапии является недооценка влияния инфекционного фактора на течение аллергической патологии (Message S.D., Johnston S.L., 2002; Огородова Л.М., 2003, Мизерницкий Ю.Л., 2006; Чучалин А.Г. и др., 2007).

Рисунок 4. Частота сопутствующих очагов хронических инфекций органов дыхания и рецидивирующих острых респираторных инфекций в зависимости от тяжести бронхиальной астмы у детей (1 - пациенты с бронхиальной астмой легкого течения; 2 - пациенты с бронхиальной астмой среднетяжелого течения; 3 - пациенты с бронхиальной астмой тяжелого течения; 4 - все пациенты с бронхиальной астмой)

В ходе проведенного обследования 228 детей (57%) с БА были отнесены к группе часто болеющих ОРИ детей - от 5 до 8 и более раз в год (рис. 4). При тяжелом течении БА возрастало как количество пациентов с очагами хронической инфекции органов дыхания, так и количество часто болеющих ОРИ детей (р<0,05).

Проведенное нами серологическое обследование 217 детей в возрасте от 4 до 15 лет: 157 человек с подтвержденным диагнозом атопическая БА и 60 детей без признаков аллергической и иной патологии органов дыхания, показало достаточно высокое инфицирование детской популяции Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae. Однако при БА характер инфицирования имеет хроническую персистирующую форму и склонность к реинфицированию. В результате исследования частота выявления антител к Chlamydiaceae у детей с атопической БА составила 26,8%, к Mycoplasma pneumoniae - 32,5%, в группе сравнения соответственно - 25% и 30%. В целом у половины обследованных детей в обеих группах выявлялись специфические антитела, что свидетельствует о широкой распространенности этих инфекций среди детей и согласовывается с данными других исследований о высокой частоте микоплазменной и хламидийной инфекции у больных с БА. Однако в группе сравнения определялись преимущественно IgG-, значительно реже IgA- и отсутствовали IgM-антитела как к Chlamydiaceae, так и к Mycoplasma pneumoniae (р<0,001). Обнаружение IgM в сыворотке пациентов расценивалось нами как острая активная инфекция. Обнаружение IgA или IgA и IgG предполагало длительно текущую инфекцию, в эту группу также могли попасть дети с острой инфекцией в период реконвалесценции или с хроническим течением инфекции, для которой характерно стойкое повышение IgA или IgA и IgG. Наличие только IgG позволяло думать о перенесенной ранее инфекции. Из 80 серопозитивных детей с астмой (51%) у 29 детей выявлялись антитела к Chlamydiaceae, у 38 - к Mycoplasma pneumoniae, у 13 детей определялись антитела сразу к двум патогенам. Причем если число серопозитивных лиц и к Chlamydiaceae, и к Mycoplasma pneumoniae в обеих группах было приблизительно одинаково, то антитела сразу к двум патогенам в группе детей с атопической БА выявлялись почти в два раза чаще (р<0,05). Антительный ответ у 65 (81%) пациентов с БА позволял заключить о текущей инфекции: 36 детей (55%) с острой, из них 12 детей с Chlamydiaceae, 19 с Mycoplasma pneumoniae, 5 с микст-инфекцией, и 29 (45%) с хронической, из них 10 детей с Chlamydiaceae, 11 с Mycoplasma pneumoniae, 7 с микст-инфекцией. Лишь у 15 (19%) предполагалась перенесенная ранее инфекция, тогда как в группе сравнения практически у всех обследованных лиц предположена перенесенная ранее инфекция, и только у 3 детей интерпретирована как острая инфекция в периоде реконвалесценции, и у одного - хроническая хламидийная инфекция. Сравнение серопозитивных пациентов с БА с группой больных астмой, не имевших специфических антител к Chlamydiaceae и Mycoplasma pneumoniae, выявило взаимосвязь с длительностью (r=0,62, р<0,05) и утяжелением астмы (r=0,48, р<0,05). Причем, среди пациентов с БА, инфицированных как возбудителями хламидийной, так и микоплазменной инфекций, легкое течение болезни отмечалось у сравнительно небольшой группы больных, среднетяжелое течение астмы отмечалось примерно одинаково как среди серопозитивных, так и среди серонегативных лиц, а тяжелое течение БА наблюдалось значительно чаще среди инфицированных пациентов (рис. 5). Наибольшая частота выявления специфических антител как к хламидийной, так и к микоплазменной инфекциям наблюдалась среди группы детей с бронхиальной астмой и рецидивирующими респираторными инфекциями и составила 88% и 94% соответственно.

Рисунок 5. Частота выявления специфических антител (IgG, A, M) к возбудителям хламидийной и микоплазменной инфекций в зависимости от тяжести БА у детей (1 - пациенты с бронхиальной астмой легкого течения; 2 - пациенты с бронхиальной астмой среднетяжелого течения; 3 - пациенты с бронхиальной астмой тяжелого течения; 4 - все пациенты с бронхиальной астмой)

Персистирующие Mycoplasma pneumoniae и возбудители семейства Chlamydiaceae возможно, не являясь непосредственной причиной обострения бронхиальной астмы, способствуют поддержанию аллергического воспалительного процесса в бронхах и провоцируют бронхообструкцию на фоне интеркуррентной ОРИ и при контакте с причинно-значимыми аллергенами, а также могут способствовать развитию иммуносупрессии у этих пациентов.

Для оценки роли инфекционных антигенов при атопической бронхиальной астме нами было проведено комплексное вирусологическое, микробиологическое и серологическое обследование 50 пациентов с БА в возрасте от 4 до 15 лет, госпитализированных в аллергологическое отделение НЦЗД РАМН, и 15 относительно здоровых детей того же возраста без признаков аллергической патологии, проходивших диспансеризацию. У каждого обследуемого одномоментно исследовались смывы из носоглотки и аспираты из верхних дыхательных путей на выявление вирусов герпеса 1, 4, 5, 6 типов, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, респираторных вирусов и бактериальной микрофлоры. У всех пациентов с БА определялись специфические противоинфекционные антитела (IgG, A, M) к респираторным вирусам, вирусам герпеса 1, 4 (вирус Эпштейна-Барр), 5 (цитомегаловирус), 6 типов, родовые антитела к Chlamydiaceae и видовые к Mycoplasma pneumoniae в сыворотке крови.

В результате исследования была обнаружена высокая инфицированность детей с атопической БА вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер (р<0,05). Однако в период обострения астмы и при тяжелом течении болезни отмечалось наиболее высокое выявление как вирусных, так и бактериальных инфекционных агентов (р<0,05).

Бактериологическое обследование слизистой носоглотки выявило высокую обсемененность всех обследованных детей Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Однако у пациентов с бронхиальной астмой патогенная микрофлора слизистой носоглотки высоко ассоциировала с вирусными антигенами (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления инфекционных антигенов из верхних дыхательных путей у обследованных детей

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 - достоверность различий между частотой выявления инфекционных антигенов у детей с БА в сравнении с детьми без аллергии.

Оценка специфического иммунного ответа к исследуемым возбудителям у детей с атопической БА выявила высокую частоту обнаружения специфических антител к Chlamydiaceae, Mycoplasma pneumoniae, аденовирусам, РС-вирусу, а также к вирусам герпеса 1, 4 и 5 типов (рис. 6).

Рисунок 6. Частота выявления специфических противоинфекционных антител (IgG, A, M) в сыворотке крови в зависимости от тяжести и периода атопической бронхиальной астмы у обследованных детей

Анализ результатов серологического исследования и сравнение их с результатами исследования на инфекционные антигены обнаружили особенности продукции противоинфекционных антител у детей с атопической БА в виде длительной сохранности IgM- и слабой тенденции к синтезу IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae, повышения уровней специфических как IgM-, так и IgG-антител к РС-вирусу, вирусам герпеса 1, 4, 5 типов, положительные серологические реакции сразу к нескольким возбудителям. Несмотря на высокое обнаружение антигенов вирусов гриппа и парагриппа в слизистой верхних дыхательных путей у детей с БА, уровень специфических антител к ним был низким, что, возможно, связано как с изменчивостью антигенного состава возбудителя, так и с особенностями иммунного ответа при аллергии. Отсутствие смены классов специфических IgМ- на IgG-антитела при отрицательном результате исследования на выявление возбудителей может свидетельствовать о перенесенной ранее инфекции и связано с особенностями иммунного ответа в условиях аллергической патологии. Выявление специфических антител к антигенам разных возбудителей может являться результатом поликлональной стимуляции специфического гуморального иммунного ответа и перекрестного реагирования инфекционных антигенов, что наблюдали при обследовании детей на условно-патогенную флору и другие исследователи, объясняя данный феномен как важнейший механизм противоинфекционной защиты (Катосова Л.К., Таточенко В.К., 2000). Однако, высокая частота выявления возбудителей в верхних дыхательных путях у детей с атопической БА, сопровождающаяся нарушениями специфического иммунного ответа, может свидетельствовать о давности инфицирования и последующей персистенции инфекционных агентов и служить существенным отрицательным фактором, способствующим утяжелению хронического воспалительного процесса в бронхах, формированию иммуносупрессии у этих пациентов, склонности к частым ОРИ. По-видимому, в осуществлении высокой инфицированности вирусами и атипичными возбудителями детей с атопической бронхиальной астмой и недостаточной их элиминации играют роль и нарушения неспецифических иммунных механизмов.

Состояние иммунной системы у детей с атопической бронхиальной астмой

В литературе широко представлены результаты исследования при аллергической патологии субпопуляционного состава лимфоцитов, мембранных маркеров активации и содержания различных интерлейкинов. Однако участие растворимых форм (soluble, s-форм) поверхностных антигенов клеток иммунной системы, образующихся за счет протеолитического слущивания (расщепления) их внеклеточной части с поверхности клетки или альтернативного сплайсинга матричной РНК, приводящего к образованию укороченного транскрипта (Новиков В.В., 1999), в патогенетическом механизме атопических аллергических болезней у детей, в том числе при атопической БА остается мало изученной. Многочисленными исследованиями показано, что центральную роль в регуляции Тh1/Тh2-баланса играет цитокиновый профиль. Однако, в направленности поляризации Th1- и Th2-лимфоцитов существенное значение принадлежит процессам апоптоза (Vandenbark A., Barnes D., Finn T. et al., 2000).