Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой

Среди маркеров апоптоза наиболее изученным является клеточный рецептор СD95 (FAS), по которому судят об активации иммунных клеток и их готовности к FAS-индуцированному апоптозу, в том числе при аллергической патологии (Бойчук С.В. и др., 2001). Однако в процессе апоптоза решающая роль принадлежит также системе лигандов, основных индукторов сигнала к запуску апоптоза, а также системе каспаз, отвечающих за эффекторное звено апоптоза. Кроме того, помимо FAS-опосредованного апоптоза существуют другие пути передачи сигнала клетке через систему рецептор-лиганд (Блохин Д.Ю., 2003).

Нами проведено исследование растворимых форм мембранных белков - маркеров активации и апоптоза в сыворотке крови 96 детей в возрасте от 5 до 16 лет: 81 детей с подтвержденным диагнозом атопической БА и 15 практически здоровых детей. Сравнение средних уровней концентрации исследуемых s-форм мембранных белков иммунокомпетентных клеток в сыворотках крови детей с БА выявило статистически достоверные отличия их содержания от референтных уровней (таблицы 3, 4). Средний уровень sCD4, отражающей хелперную активность Т-клеток (CD4+) и участие их в распознавании антигена в контексте с молекулами главного комплекса гистосовместимости, у больных БА детей был высоким, наблюдалась сопряженность его уровня с тяжестью астмы, наиболее высокая концентрация отмечалась в период обострения болезни. В то же время уровень раннего маркера клеточной активации и пролиферации, преимущественно активации Th1-клеток, растворимого цитокинового рецептора sCD25 (sIL2R) был ниже, чем в группе сравнения. При этом у детей с легким течением БА уровень sCD25 практически не отличался от показателя у здоровых детей, в то время как при более тяжелом и длительном течении болезни, а также при сопутствующем астме атопическом дерматите его значения были существенно ниже.

Представление CD30 связано с дифференцировочным и активационным этапом Т-клеток человека, продуцирующих цитокины, характерные для Тh2-клеток (Manetti R. et al., 1994). Сывороточное содержание sCD30, образующейся за счет протеолитического расщепления своей мембранной предшественницы, служит маркером присутствия CD30+ клеток, т.е. также является маркером присутствия активированных Th2-лимфоцитов, характеризующих развитие аллергического воспаления. Средняя концентрация растворимой молекулы sCD30 у детей с БА была достоверно выше референтного уровня, также наблюдалась сопряженность уровня исследуемого показателя с тяжестью и длительностью течения болезни. Выявленный характер изменений в содержании sCD4, sCD25 и sCD30 у обследованных детей может отражать активацию Th2-лимфоцитов, характерную для атопии, и свидетельствовать о супрессии Th1-ответа, наиболее выраженные при длительном и тяжелом течении астмы. Передача сигнала через CD40 обусловливает основные события Т-В взаимодействия: переключение классов иммуноглобулинов, индукцию пролиферации и дифференцировки при гуморальном иммунном ответе. Отдельные виды aнти-CD40 моноклональных антител запускают выраженную пролиферацию высокоочищенных покоящихся В-клеток в отсутствие других костимулов in vitro, и возможно в естественных условиях соответствующие антитела (например, аутоантитела) или иные лиганды в s-форме, например sCD40L (sCD154), могут облегчать запуск синтеза IgE в присутствии IL4 (или IL13). Высвобождение В-лимфоцитами sCD40 предполагает ингибицию синтеза матричной РНК лиганда - CD154 (Raif S. Geha et al., 2005). Средняя концентрация sCD40 у детей с бронхиальной астмой была ниже, чем в группе сравнения, значительно отличаясь при тяжелом течении болезни.

Миграция провоспалительных клеток из сосудистого русла в шоковый орган осуществляется под воздействием хемотаксических факторов, адгезивных молекул. По данным литературы, у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой наряду с экспрессией мембранных молекул адгезии определяются и высокие сывороточные концентрации их растворимых форм (Hamzaoui A., Ammar J., Mekki F. Et al., 2001; Максимова А.В., 2004). Средние уровни растворимых форм адгезивных антигенов sCD54 и sCD62Е у детей с атопической бронхиальной астмой также были выше, чем в группе сравнения, возрастая при снижении контроля над течением астмы и с длительностью болезни, что может отражать активность и тяжесть течения воспалительного процесса.

Индукция аллергического воспаления при астме связана не только с адгезией и миграцией в слизистую оболочку дыхательных путей активированных иммунокомпетентных и провоспалительных клеток, но и с нарушением элиминации, осуществляемой путем апоптоза, и повышенной их жизнеспособностью. Ключевыми молекулами апоптоза являются рецепторы элиминации, которые передают внутрь клетки сигналы, поступающие в виде лигандов смерти. Наиболее изученными рецепторами смерти являются CD95 (Apo-1, Fas) и рецептор фактора некроза опухолей - 1 (TNFR1, р55). К рецепторам смерти относятся также рецептор смерти - 3 (DR3, Apo-3), рецептор смерти - 5 (DR5, Apo-2), рецепторы смерти 4 и 6 (DR4 и 6). Структура, механизмы активации и передачи сигнала всех TNFRSF практически одинаковы, также сходны между собой по структуре и принадлежат суперсемейству фактора некроза опухолей лиганды рецепторов смерти. Лигандом для Fas является FasL (Apo-1L, CD178), лигандами для TNFR1 - фактор некроза опухолей и лимфотоксин б, для рецепторов смерти 4 и 5 - TRAIL (Apo-2L), для рецептора смерти 3 - TWEAK (Apo-3L). Известно, что Fas-рецептор (CD95), выступающий как поздний активационный маркер, представлен преимущественно на Т-лимфоцитах-хелперах, тогда как FasL - на Т-клетках-киллерах (Vandenbark A., Barnes D., Finn T. et al., 2001). Взаимодействие рецептора FasL с Fas-рецептором является важнейшим механизмом активационной элиминации лимфоцитов, выполнивших свою функцию. Предполагается, что растворимый Fas (sCD95) выступает в качестве ингибитора связывания Fas с Fas-лигандом и блокирует Fas-опосредованный апоптоз, взаимодействуя с Fas-лигандом на поверхности клетки (Cheng J., Zhou I., Liu C. et al., 1994). У обследованных нами пациентов среднее содержание sCD95 было выше, а sFASL несколько ниже, чем в группе сравнения, также наблюдалась сопряженность уровня sCD95 с длительностью, периодом и тяжестью течения болезни. Зрелые Т-лимфоциты приобретают чувствительность к TRAIL-индуцированному апоптозу после воздействия IL2, что говорит о возможной роли TRAIL в контроле иммунных реакций (Martinez-Lorenzo M.J., Alava M.A., Gamen S. et al., 1998). Кроме того, показано возрастание чувствительности клеток к TRAIL у пациентов c ВИЧ-инфекцией, что предполагает роль TRAIL-опосредованного апоптоза в элиминации инфицированных вирусом клеток. Средняя концентрация TRAIL у обследованных нами детей с БА была ниже, чем в группе сравнения, отмечалась сопряженность его уровня с обострением и утяжелением астмы.

Эффекторным этапом апоптоза является активация группы протеаз - каспаз (Caspase - Cysteinyl Aspartat specific proteinase), существующих обособленно как инертные проферменты. К настоящему времени у человека идентифицировано 14 разновидностей каспаз, образующих ферментативный каскад. Фермент, преобразующий интерлейкин-1в (Сaspase-1/ICE) в его естественную форму интерлейкин-1 в моноците, стал первым членом семейства каспаз, отвечающий за многие протеолитические процессы в ранней стадии эффекторного этапа апоптоза и при воспалении (Nicholson D.W., Thornberry N.A., 1997). Средняя концентрация Сaspase-1/ICE у обследованных нами детей с БА была ниже, чем в группе сравнения, более выраженные изменения выявлялись при обострении астмы, более длительном и тяжелом течении болезни. Учитывая в целом неспецифическую регулирующую роль протеаз в поддержании физиологического равновесия, в том числе иммунного баланса, выявленный дефицит сывороточного уровня Сaspase-1/ICE, участвующего в эффекторном этапе апоптоза, может свидетельствовать о ферментной дисфункции у пациентов с атопической БА и связанным с ней нарушением элиминации отслуживших иммунных клеток, что в свою очередь способствует утяжелению и хронизации аллергического воспалительного процесса.

Свидетелем эффекторной стадии элиминации активированных клеток выступает антикоагулянт Annexin V. Являясь представителем семейства кальций-зависимых фосфолипидсвязывающих протеинов, имеющий высокую аффинность к фосфатидилсерину, Annexin V связывается с клетками, экспрессирующими этот фосфолипид, и ингибирует прокоагулянтную и провоспалительную активности гибнущих клеток (Смирнов И.Е., 2005). Средняя концентрация Annexin V у обследованных нами детей с атопической БА была ниже, чем в группе сравнения, значительное отличие отмечалось при обострении и тяжелом течении болезни.

Установлена значимая прямая корреляционная зависимость между уровнями sCD4 и sCD30 (r=0,31, p<0,05), sCD95 и sCD30 (r=0,34, p<0,05), sCD54 и sCD62E (r=0,38, p<0,05), TRAIL и Сaspase-1/ICE (r=0,31, p<0,05). Значимая обратная корреляционная зависимость выявлена между содержанием sIL2R и sCD4 (r=-0,35, p<0,05), sCD30 и sIL2R (r=-0,30, p<0,05), sCD95 и sFASL (r=-0,31, p<0,05), sCD30 и sCD40 (r=-0,30, p<0,05), sCD95 и Сaspase-1/ICE (r=-0,34, p<0,05), sCD95 и Annexin V (r=-0,36, p<0,05). Выявленные взаимосвязи характеризуют патогенетическое значение этих показателей в процессе развития аллергического воспаления и свидетельствуют о нарушении баланса между процессами активации и элиминации иммуннокомпетентных и провоспалительных клеток при атопической бронхиальной астме у детей.

Существуют данные о способности некоторых вирусов и микроорганизмов вырабатывать вещества похожие на естественные ингибиторы процесса клеточной гибели (Gooding I.R., 1992; Hay S., Kannourakis G., 2002; Новицкий В.В. и др., 2005). Возможно, именно с нарушением процесса апоптоза связана выявленная нами массивная персистенция различных респираторных вирусов и атипичных возбудителей у детей с атопической БА. Предполагается, что повышенный уровень s-формы мембранной молекулы CD95, ингибирующей, как было отмечено выше, апоптоз, является одной из причин слабого иммунного ответа на вирусную инфекцию и как следствие ее длительной персистенции в организме (Новиков В.В. и др., 1999). Показана возможность связывания sCD95 с FAS-лигандом не только на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов (СD8+) и NK-клеток, но и на Т-лимфоцитах-хелперах 1-го типа. Возможно, возникающий литический эффект инфицированной вирусом клетки достигается преимущественно за счет цитотоксических Т-лимфоцитов (СD8+), а также СD4+ (Тh-система). Наблюдаемый в нашем исследовании высокий уровень растворимой мембранной молекулы CD95, способной блокировать Th1-клетки, опосредующий свое действие в результате интенсификации процессов апоптоза, также может способствовать дисбалансу T-хелперной субпопуляции лимфоцитов при атопии. Кроме того, нарушения процесса апоптоза может служить одним из механизмов недостаточной иммунорегуляции цитотоксичности, которой отводится ведущая роль в элиминации инфекционного возбудителя, что в свою очередь объясняет склонность пациентов с атопической бронхиальной астмой к инфицированию и персистенции возбудителей как банальных вирусных, так и оппортунистических инфекций.

Таблица 3

Содержание растворимых мембранных рецепторов в крови у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимости от продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии детей (М±m)

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 в сравнении со здоровыми детьми;

обозначение решеткой # - р<0,05 в сравнении с легким течением астмы.

Таблица 4

Содержание сывороточных маркеров апоптоза у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимости от продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии детей (М±m)

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 в сравнении со здоровыми детьми;

обозначение решеткой # - р<0,05 в сравнении с легким течением астмы.

Значительная роль в защите от инфекционных агентов принадлежит молекулам адгезии. Показана высокая обратная корреляция между низким уровнем растворимых молекул адгезии sCD50 и sCD54 в крови и частотой ОРИ (Hamzaoui A. et al., 2001). Выявленное в нашем исследовании снижение уровня sIL2R (sCD25) при достаточном или даже повышенном содержании хелперов (sCD4), характеризующем тяжесть аллергического процесса, отражается, прежде всего, на тех иммунных механизмах, которые в первую очередь необходимы для элиминации как аллергенов, так и инфекционных агентов: формировании специфического иммунного ответа, стимуляции нейтрофилов, макрофагов, NK-клеток. У детей с атопической бронхиальной астмой и рецидивирующими респираторными инфекциями определялись значительно более низкий уровень sCD25, высокие концентрации sCD4, sCD30, sCD95. Однако содержание sCD54 и sCD62E у этих пациентов в отличие от выше приведенных данных было высоким. Аналогичные результаты получены при обследовании пациентов с атопией и риновирусной инфекцией (Bianco A. et al., 2000), что, по-видимому, связано с особенностями иммунопатологического процесса при аллергическом воспалении.

В патогенезе аллергических болезней, в том числе атопической БА, важное место занимает вторичная иммуносупрессия, в развитии которой предполагается нарушение апоптотических процессов, в частности связанная с эффектом негативной активации. Выявленные изменения в содержании sCD30 и sCD95 у обследованных детей может отражать стойкую активацию Th2-лимфоцитов и свидетельствовать о супрессии Th1-ответа, характерные при атопии. Указанные изменения являются также предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию, и наиболее выражены при длительном и тяжелом течении астмы.

Полученные в ходе нашего исследования данные свидетельствуют о возможной регуляторной роли растворимых форм мембранных антигенов и апоптотических процессов в формировании направленности иммунного ответа в сторону Th2-типа, характерного для атопического аллергического воспаления. Оценка уровня сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунных клеток может быть использована в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности атопической бронхиальной астмы у детей, проведения иммунологического мониторинга болезни.

Механизмы регуляции процессов апоптоза клеток иммунной системы при аллергических воспалительных заболеваниях, в частности, цитокинами, продуцируемыми Th1- и Th2-лимфоцитами представляют интерес. Наиболее изученной является система интерферонов, участвующая в индукции апоптоза путем повышения экспрессии в клетках мРНК Fаs-рецептора. В то же время цитокины Тh1 профиля, такие как IL4, IL5, IL13, обладают противоположным эффектом и могут участвовать в воспалении, не только привлекая клетки (такие, как эозинофилы) в легкие и другие ткани, но и оказывая дозозависимый ингибирующий эффект на мессенджерскую мРНК Fas и соответствующего рецептора, индуцируя тем самым выживание клеток (Jenmalm M.C. et al., 2001). Наибольшее значение при этом отводят основному цитокину Th1- лимфоцитов IL4.

В ходе проведенного нами исследования были обнаружены изменения в цитокиновом статусе у детей с БА (табл. 5). При анализе уровня IL4 в сыворотке крови у детей с БА выявлено его повышение по сравнению с содержанием IL4 у здоровых детей. У детей с большей продолжительностью болезни отмечались более высокие показатели IL4 по сравнению с детьми, имеющими меньшую длительность болезни. IL4 существенно повышался в период обострения астмы по сравнению с периодом ремиссии и был более высоким у часто болеющих детей и у детей с сопутствующими проявлениями атопического дерматита. По результатам исследования, у детей с атопической БА содержание IL5 было повышено по сравнению с его концентрацией у здоровых детей. Наиболее высокий уровень IL5 был обнаружен у больных с тяжелым и продолжительным течением астмы, у часто болеющих ОРИ, при сопутствующих кожных проявлениях аллергии, а также в периоды обострения БА. В ходе исследования было выявлено увеличение содержания IL10 у детей с БА по сравнению с уровнем IL10 у здоровых детей. Более выраженное увеличение концентрации IL10 в сыворотке крови выявлялось у детей с частыми ОРИ, а также у больных с длительным течением БА. Было установлено, что у детей с атопической БА уровень IL13 был повышен по сравнению с его содержанием у здоровых детей, более высокое содержание IL13 было определено у детей с длительным течением астмы, при ее тяжелом течении, в период обострения, при сопутствующих кожных проявлениях аллергии. Выявлялось высокое содержание IL13 у детей с астмой и рецидивирующими ОРИ.

У обследованных нами детей с атопической БА в сыворотке крови наблюдалось снижение уровня IFNг. В период обострения бронхиальной астмы определялось незначительное повышение концентрации IFNг, однако его содержание не достигало референтных значений. У детей с БА и частыми ОРИ снижение уровня IFNг было наиболее выраженным. Уровень IL2 у обследованных нами детей при легком течении БА был достоверно выше и не отличался от показателя у здоровых детей, в то время как при более тяжелом течении БА и при длительности болезни его значения были существенно ниже нормы. У часто болеющих ОРИ пациентов с БА определялся значительно более низкий уровень IL2, чем у остальных детей. Содержание IL12 у детей с БА было значительно ниже, чем у здоровых детей, причем наибольшее снижение концентрации выявлялось у детей с тяжелым течением астмы. При длительности заболевания более 5 лет уровень IL12 оказался более низким, чем у больных с меньшей продолжительностью БА. У детей с астмой и рецидивирующими ОРИ, с астмой и сопутствующим атопическим дерматитом также определялся низкий уровень IL12.

Исследование содержания TNFб в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой выявило его повышение по сравнению со здоровыми детьми. В период обострения БА определялся наиболее высокий уровень TNFб. У детей с длительностью астмы более пяти лет, проявлениями атопического дерматита, с рецидивирующими респираторными инфекциями и большей длительностью болезни концентрация TNFб была выше.

В ходе проведенного исследования нами были установлены более высокие уровни хемокинов IL8, RANTES и эотаксина в сыворотке крови детей с БА по сравнению с референтными значениями (табл. 6). Содержание хемоаттрактанта преимущественно для нейтрофилов IL8 при БА было значительно выше у детей с длительным течением астмы, при сопутствующем атопическом дерматите и в период обострения болезни. Наиболее выраженное повышение содержания хемоаттрактанта преимущественно для моноцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов RANTES отмечалось в период обострения астмы и сопутствующем атопическом дерматите.

В настоящее время активно обсуждается роль эотаксина в патогенезе хронического аллергического воспаления. У больных астмой содержание эотаксина в мокроте в несколько раз выше, чем у здоровых людей (Andreozzi P. et al., 1999). В проведенном нами исследовании уровень эотаксина в сыворотке крови детей с атопической БА был увеличен. Содержание эотаксина в крови существенно повышалось при утяжелении бронхиальной астмы. Высокая концентрация выявлялась у детей с сочетанным течением астмы и атопического дерматита, у детей с астмой и рецидивирующими респираторными инфекциями (p<0,05).

Анализ корреляционных взаимоотношений между средним содержанием изученных цитокинов выявил кооперативные взаимосвязи этих показателей в процессе развития иммунного ответа при атопической БА. Установлена прямая корреляционная зависимость между уровнями IL2 и IFNг (r=0,31, p<0,05), IL2 и IL12 (r=0,30, p<0,05). Возможно, наличие этих корреляций было связано со способностью IL12 стимулировать пролиферацию Th1-клеток и, соответственно, индуцировать синтез IL2 и IFNг. Кроме того, воздействие IFNг и IL12 усиливает экспрессию рецепторов для IL2. В нашем исследовании уровни IL2, IL12, IFNг были значительно ниже нормативных показателей и имели обратную зависимость от высокого содержания IL10 (r=-0,36, r=-0,31, r=-0,29, p<0,05), что, возможно, связано со способностью IL10 подавлять синтез цитокинов Th1-клетками.

При анализе полученных результатов обнаружена прямая зависимость между уровнями IL4 и IL5 (r=0,29, p<0,05), IL4 и IL13 (r=0,31, p<0,05), IL5 и IL13 (r=0,34, p<0,05), что, должно быть, связано с тем, что эти цитокины продуцируются Th2-клетками, активированными у больных с атопической БА. Одновременно обратная корреляционная зависимость была выявлена между содержанием IL2 и IL4 (r=-0,35, p<0,05), что могло быть связано со способностью IL4 подавлять экспрессию рецепторов для IL2. У детей с БА содержание IL10 прямо коррелировало с уровнем IL4 (r=0,36, p<0,05), IL5 (r=0,31, p<0,05) и IL13 (r=0,29, p<0,05), которые являются синергистами по отношению друг к другу.

Установлена прямая корреляционная связь между концентрациями IL10 и TNFб (r=0,28, p<0,05), что, вероятно, обусловлено стимулирующим действием IL10 на продукцию TNFб. Уровень IL8 прямо коррелировал с содержанием IL10 (r=0,26, p<0,05), что могло быть связано со способностью IL8 стимулировать секреторную активность макрофагов, продуцирующих IL10. Выявлена прямая зависимость между IL5, IL8 и RANTES, эотаксином (r=0,28-0,36, p<0,05). В результате исследования были выявлены прямые корреляционные зависимости между содержанием TNFб и sCD62E (r=0,29, p<0,05), TNFб и sCD54 (r=0,41, p<0,05), которые могут быть связаны с индукцией TNFб экспрессии мембранных рецепторов Е-селектина и ICAM-1. Подобная зависимость также была установлена между уровнями IFNг и sCD54 (r=0,26, p<0,05), обусловленная, вероятно, способностью IFNг повышать экспрессию ICAM-1.

Известно, что IL4 и IL13 способствуют продукции хемоаттрактанта эотаксина эпителиальными клетками, который индуцирует накопление эозинофилов в легочной ткани и вместе с IL5 способствует выбросу эозинофилов из костного мозга в кровь. В нашем исследовании обнаружена прямая зависимость между IL4, 5, 13 и эотаксином (r=0,31, r=0,36, r=0,28, p<0,05).

Межклеточная кооперация в процессе иммунного ответа повышает выживаемость иммунокомпетентных клеток. В нашем исследовании была обнаружена обратная зависимость между IL2 и sCD95, IFNг и sCD95 (r=-0,30, r=-0,34, p<0,05). Апоптоз в большинстве случаев осуществляется благодаря взаимодействию рецепторов Fas/CD95 с его лигандами FasL, которые экспрессируются лимфоцитами в процессе их стимуляции антигеном. Вместе с тем, экспрессия Fas в периферических лимфоцитах возрастает благодаря влиянию IFNг и IL2. Характер указанных взаимоотношений в определенной степени объясняет выявленное сочетание низкой продукции IL2 и невысоких показателей концентрации растворимых мембранных молекул CD95 и CD25 у больных детей в фазе ремиссии астмы. Аналогичные взаимоотношения были обнаружены между IL12 и sCD4 (r=-0,29, p<0,05), IL12 и sCD95 (r=-0,31, p<0,05). IL12 является важнейшим цитокином, способствующим дифференцировке «наивных» Т-хелперов (Тh0) в Тh1 лимфоциты. В нашем исследовании выявлена прямая зависимость IL12 и маркера активации Тh1 клеток sCD25 (r=0,28, p<0,05) и обратная с маркером активации Тh2 клеток sCD30 (r=-0,30, p<0,05). Высокие уровни IL4, 5, 10, 13 прямо коррелировали с такими маркерами активации как sCD4, sCD30, sCD95 (r=0,29, r=0,32, r=0,36, r=0,34, r=0,28, r=0,29, r=0,30, r=0,31, r=0,30, r=0,30, r=0,31, r=0,28, p<0,05). В тоже время обнаруживалась обратная взаимосвязь IL4 с такими маркерами активации и апоптоза как sCD40, sFASL (sCD178), TRAIL, sCD95 (sAPO-1/FAS), Сaspase-1/ICE, Annexin V (r=-0,28, r=-0,30, r=-0,30, r=-0,31, r=-0,28, r=-0,30, p<0,05). Роль IL4 и его относительно высокой концентрации у детей с атопической бронхиальной астмой, как в период обострения, так и в период ремиссии видимо неоднозначна. Выявленное повышение уровня IL4 у обследуемых детей может свидетельствовать о лабильности Т-клеточного звена иммунитета, что позволяет сомневаться в степени устойчивости фазы ремиссии у этого контингента больных. Вместе с тем нельзя игнорировать и тот факт, что IL4 стимулирует индукцию апоптоза, способствуя, например, увеличению рецепторов ловушек типа TRAIL-рецепторов. При бронхиальной астме индукция апоптоза снижена, особенно в фазе обострения (Порядин Г. В., Балаболкин И.И., 2002). Но тканевый гомеостаз определяется адекватной регуляцией апоптотических процессов, и нарушения управляющих систем могут приводить к дисбалансу тканевого равновесия. Другими словами, усиление темпов апоптоза может вести к развитию деструкции ткани, а, следовательно, и к нарушению репаративной регенерации, утяжеляя течение аллергического воспалительного процесса.

Известно, что завершение клеточной деградации в процессе апоптоза после разрушения клеточной оболочки осуществляется расположенными вблизи фагоцитами (Маянский А.Н., 1999). Адекватность апоптоза косвенно зависит от состоятельности реакции фагоцитоза. Полученные данные свидетельствуют, что даже в фазе ремиссии активность фагоцитоза снижена.

бронхиальный астма вирусный бактериальный

Таблица 5

Содержание интерлейкинов в крови у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимости от продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии детей (М±m)

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 в сравнении со здоровыми детьми;

обозначение решеткой # - р<0,05 в сравнении с легким течением астмы.

Таблица 6

Содержание TNFб, некоторых хемокинов и молекул межклеточной адгезии в крови у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимости от продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии детей (М±m)

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 в сравнении со здоровыми детьми;

обозначение решеткой # - р<0,05 в сравнении с легким течением астмы.

При проведении нами НСТ-теста у пациентов с атопической БА его результаты значительно отличались от референтных показателей (табл. 7): удельный вес спонтанно активированных нейтрофилов у детей с БА был практически в норме, но стимулированных в выраженном дефиците при всех формах и периодах течения болезни, что свидетельствует о недостаточной резервной функции фагоцитоза. Индекс стимуляции окислительного метаболизма нейтрофилов у больных был снижен по сравнению со здоровыми детьми, что обосновывает необходимость усиления бактерицидной активности нейтрофилов с помощью иммуномодуляторов. У детей с атопической БА и частыми ОРИ процессы фагоцитоза, контролируемые IL8, были менее выражены по сравнению с другими группами пациентов с астмой (табл. 6). Интенсивность макрофагальной иммунной реакции у детей с атопией была достаточной (уровень TNF высокий). Следовательно, у детей с аллергическими болезнями возникает дисбаланс в соотношение гуморальных и клеточных иммунных факторов, а также макрофагально-гранулоцитарных составляющих, фагоцитарных реакций. Коррекция этого процесса, вероятно, будет способствовать нормализации апоптоза.