Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов к диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2

Размещено на http://www.allbest.ru/

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов к диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2

Болотская Лариса Алексеевна

Томск - 2009

Работа выполнена в НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Никитин Юрий Петрович

доктор медицинских наук, профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация: ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий РФ, г. Москва

Защита диссертации состоится "15" декабря 2009 года на заседании диссертационного совета Д 001.036.01. при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДГ - антидиуретический гормон

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АТ - антитела

АII - ангиотензин II

Ауто-АТ - ауто антитела

БАБ - блокаторы в-адренорецепторов

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВЭМ - велоэргометрия

ДФ - дисфункция

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ЗСН - застойная сердечная недостаточность

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИА - индекс атерогенности

ИЛ- интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

КДР - конечно-диастолический размер

КЖ - качество жизни

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КЛ - кардиолипин

КМЦ - кардиомиоцит

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - липопротеиды

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МС - метаболический синдром

НТГ - нитроглицерин

ОБ - окружность бедер

ОКЖ - оценка качества жизни

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

ПА-плечевая артерия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СГ - сердечный гликозид

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФВ - фракция выброса

ФНО - фактор некроза опухоли

ФП - фибрилляция предсердий

ФК - функциональный класс

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ- электрокардиограмма

Эхо-КГ - эхокардиография

HbA1c - гликозилированный гемоглобин

IgA, IgM, IgG - иммуноглобулин А, М, G

rИЛ- рекомбинантный интерлейкин

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В структуре смертности взрослого населения Европейских стран патология системы кровообращения занимает доминирующие позиции [Жуковский, Т.А. Варламова, В.В. Константинов, 1996]. Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является СН. Развитие СН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. В последние 15-20 лет высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности СН в экономически развитых странах и в России позволяет говорить о надвигающейся "эпидемии хронической сердечной недостаточности (ХСН)". [Аронов, Л.Ф. Николаева, 1980; Р.Г. Оганов, 1999; J.G.F. Cleland, K. Swedberg, P.A. Poole-Wilson, 1998]. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ ЛЖ-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии рубцовым поражением миокарда [Беленков, М.А. Саидова, 1999].

Наличие МС значительно повышает риск ИБС. Недавний анализ плацебо- групп в исследованиях Scandinavian Simvastin Survival Study (4S) и Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показал, что риск развития коронарных осложнений у пациентов с МС (без СД 2 типа) был в 1,5 раза выше, чем без него. При развитии СД риск ещё более увеличивался.

Работами последних лет установлена активная роль в развитии СН клеток иммунной системы. При повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II (АII) происходит активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов [Лопатин, 2003; Д.В. Преображенский, 1997], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что ФНО-б, ИЛ-lб и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-б связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, a ИЛ-lб - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [Мазуров, С.В. Столов, Н.Э. Липецкая, 1999; В.А. Нагорнов, Е.Г. Зота, 1996; Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д.И. Фукс, 1999; Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко, 2001].

Многие исследователи рассматривают ФНО-б, как медиатор ИР при ожирении. ФНО-б снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, ФНО-б может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - ИЛ-1б и ИЛ-6, а также стимулировать секрецию лептина [Бутрова, 2001].

Процесс апоптоза КМЦ при СН активирован в 3-4 раза. Вопрос о детальных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов-мишеней, интоксикацию). Существуют 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов в генезе инициации и прогрессирования ХСН: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и их повышение в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: увеличенный уровень в крови ФНО-б у пациентов с СН коррелирует с повышенным риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО-б обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [G. Torre -Amione, S. Kapadia, С. Benedict, 1996]. Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными.

Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами" (Л.И. Ольбинская, 2006).Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить патогенетические факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения антиишемических средств новых поколений (б1-, в-адреноблокаторов, в1-адреноблокаторов с дополонительным NО-модулирующим действием, блокаторов АТ 1 -рецепторов к АII) с иммунотропными препаратами с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [Гиляревский, 2002; В.Ю. Мареев, 1998, 1999, 2000; С.Ю. Марцевич, 2002; Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, 2001; С.Н. Терещенко, 1999; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Атеев, 2006; B.N. Sigh, 2001]. В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на КЖ и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных клинически контролируемых исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную "разгрузку" с применением, в первую очередь, иАПФ и во вторую -БАБ. Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, ЕОК, наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, иАПФ в сочетании с в-блокаторами - на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных БАБ. Однако многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных в-блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с в-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и фибрилляций предсердий (ФП) при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется б1-, в-адреноблокатор карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30%-35%, препятствовать развитию эпизодов ишемии миокарда и мозгового инсульта [Маколкин, 2005].

Селективные свойства суперселективного в1-адреноблокатора с дополонительным NО-модулирующим действием небиволола (небилета) обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов (ТГ) крови у больных СД. Возможно, что специфическое NO-модулирующее влияние оказывает и дополнительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, небилет способен защищать больного СД от угрозы развития гипогликемических состояний [Карпов, А.Т. Шубина, 2005].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что препараты, воздействующие на активность РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов к АII) уменьшают риск развития СД у больных АГ и, следовательно, могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при лечении больных с высоким риском развития СД [231]. Блокаторы рецепторов к АТ II (БРА) могут предотвращать прогрессирование диабетической нефропатии. У больных СД 2 типа с протеинурией и повышенным уровнем креатинина терапия ирбесартаном и лозартаном обеспечивает уменьшение смертности и риска развития терминальной почечной недостаточности [Шубина, Ю.А. Карпов, 2003]. коронарный кровообращение инфаркт

По данным литературы применение иммунотропных препаратов полиоксидония и rИЛ-2 в лечении больных ИБС с ХСН позволило снизить цитокиновую активацию, что привело к подавлению пролиферации Т- и В-лимфоцитов без формирования полиорганной недостаточности [Дибиров, 2005].

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому использование данного препарата представлялось перспективным для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения, согласно которой, гиперпродукция цитокинов в ответ на то или иное патологическое воздействие (в частности, ишемический стресс) усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции избыточной цитокиновой активации посредством иммунотерапии [Кетлинский, 1993; А.С. Симбирцев, 1996; Р.М. Хаитов, 1996]. Иммунотерапия rИЛ-2 восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу.

Цель исследования. Изучить иммунные, метаболические и нейрогормональные механизмы развития сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2; разработать инновационную стратегию ее медикаментозной профилактики, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (в частности, фактора некроза опухоли (ФНО-б), интерлейкинов (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-б)) и роль в инициации и прогрессировании ишемической (или постинфарктной) ДФ ЛЖ, ХСН, нарушений углеводного обмена у больных ИБС, перенесших ИМ или ИБС, ассоциированной с СД типа 2.

2. Изучить диагностическую и прогностическую значимость клеточных и гуморальных иммунных реакций (в частности, оценить взаимосвязь избыточного содержания в крови цитокинов, ЦИК, аутоАТ к КЛ на прогрессирование ХСН) в процессе 12-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН (II и III ФК по NYHA) и со сниженной насосной функцией сердца (ФВ<30-40%),.

3. Изучить роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) во взаимосвязи с избыточным содержанием цитокинов в крови и метаболическими нарушениями в патогенезе ХСН у больных ИБС, перенесших ИМ или отягощенным СД типа 2.

4. Исследовать особенности нарушений ЭД у больных ИБС с СД типа 2, отягощенным ХСН II-III ФК по NYHA; оценить влияние б1-, в1-2-адреноблокатора карведилола и в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективным в1-адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТ 1 -рецепторов к АII лозартаном на регресс ЭД.

5. Оценить влияние терапии б1-, в1-2-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективным в1-адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТ 1 -рецепторов к АII лозартаном, на эволюцию коронарной и миокардиальной недостаточности, на качество жизни в процессе 12-месячного проспективного наблюдения у больных СД типа, отягощенного ХСН.

6. Оценить клиническую эффективность, безопасность и влияние иммунотропных препаратов полиоксидония и rИЛ-2 на активность системных и клеточных реакций воспаления в комплексном лечении больных СД типа 2, ассоциированного с ИБС.

7. Изучить антиишемическую и гемодинамическую эффективность б1-, в-адреноблокатора карведилола, суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана, иАПФ эналаприла и иммунотропными препаратами полиоксидонием и rИЛ-2 в процессе длительного 12-месячного проспективного наблюдения больных с СН II и III ФК со сниженной ФВ ЛЖ (30-40%) с оценкой качества жизни, прогноза на улучшение выживаемости по "конечной" комбинированной точке.

8. На основе проведенных комплексных клинико-функциональных, иммунологических, биохимических исследований научно обосновать современные методы диагностики и прогнозирования ХСН, определить роль иммуно-метаболических и нейрогормональных реакций в патогенезе ХСН у больных СД типа 2, перенесших ИМ. На основе этого оптимизировать современные эффективные пути повышения КЖ и улучшения выживаемости.

Научная новизна. При длительном 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении больных ИБС, отягощенного СД типа 2, впервые представлена комплексная клинико-патогенетическая характеристика особенностей состояния иммунной систем, метаболических и гемодинамических нарушений в инициации, прогрессировании ишемической ДФ сердца и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Прослежена эволюция ишемической ДФ ЛЖ с оценкой роли цитокиновой агресии, а также повышенного уровня АТ к кардиолипину (КЛ) в генезе таковых.

Показана сравнительная эффективность использования неселективного БАБ III поколения с дополнительным антиоксидантным и антипролиферативным действием - карведилола, суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ у больных, СД типа 2, ассоциированным с перенесенным ИМ.

Впервые показана эффективность и безопасность использования суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных СД типа 2, перенесших ИМ, ассоциированным с ХСН.

Впервые убедительно продемонстрировано влияние терапии б1-, в-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана, на регресс ЭД у больных ИБС, ассоциированный с СД типа 2.

Впервые изучена и представлена клинико-функциональная комплексная оценка и влияние на показатели иммунной и сердечно-сосудистых систем, а также на КЖ иммунотропных препаратов нового поколения (полиоксидония и rИЛ-2) у больных с СД типа 2, перенесших ИМ и отягощенным ХСН. Оценена роль иммунологически детерминированных реакций воспаления, ассоциированных с нейрогормональными и метаболическими нарушениями в патогенезе СН.

В результате проспективного сравнительного анализа установлены новые факты особенностей сердечно-сосудистой патологии и, в частности, иммуно-метаболические факторы риска и предикторы неблагоприятного прогноза по комбинированной "конечной" точке (включавшие смерть, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, мозговые инсульты) у больных с СД типа 2, перенесших ИМ.

Анализ отношения шансов летального исхода и кумулятивной частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, позволил определить высокую прогностическую значимость избыточного содержания цитокинов в крови (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-б, ФНО-б), а также повышенного уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ на фоне метаболических нарушений (обусловленных гипергликемией, инсулинорезистентностью, атерогенной дислипидемией, избыточной массой тела) в сравнении с больными, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую метаболическую и антиишемическую терапию без БАБ.

Практическая значимость. На основании комплексного клинико-функционального, иммунологического и биохимических исследований изучены иммуно-метаболические и нейрогормональные нарушения, которые рационально использовать для улучшения диагностики ХСН и более надежного прогнозирования исходов в процессе длительного проспективного наблюдения пациентов с учетом особенностей течения постинфарктной ДФ ЛЖ. Расширено представление о диагностической и прогностической значимости активации цитокинов (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-б), с повышенным содержанием к крови ЦИК и АутоАТ к КЛ.

Установлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Среди изучавшихся параметров несистемных клеточных реакций воспаления выявлены предикторы неблагоприятного течения ИБС и высокого риска прогрессирования ремоделирования ЛЖ и ХСН у больных, перенесших ИМ (избыточное содержание цитокинов в крови (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-б, ФНО-б), а также повышение уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ).

Полученные новые факты свидетельствующие о высокой иммуномодулирующей антиангинальной и антиишемической эффективности терапии б1-, в-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана, благоприятном влиянии на патологическое ремоделирование сердца, регресс ЭД, качество жизни больных СД типа 2, отягощенным ИБС с манифестирующей ХСН.

Проведено сравнительное изучение влияния иммунотропных препаратов (полиоксидония и rИЛ-2) при длительном использовании б1-, в-адреноблокатора карведилола, суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ эналаприлом на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления, направленные на улучшение насосной функции сердца, регресс СН, улучшение КЖ, выживаемости пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных СД типа 2, отягощенного ИБС, с постинфарктной ДФ миокарда ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной СН определены признаки вторичного иммунодефицита, проявившиеся нарастанием цитотоксической субпопуляции лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии, избыточным содержанием цитокинов в крови, а также клинически частыми ОРВИ (более 4-х раз в год), рецидивами герпетической вирусной инфекцией.

2. У больных с метаболическим синдромом, отягощенным ХСН, диагностируются нарушения функции эндотелия, степень тяжести которых нарастала пропорционально низкой физической толерантности, ФК ХСН, снижению ФВ ЛЖ, а также избыточному содержанию цитокинов в крови (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-б, ФНО-б), а также повышению уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ.

3. Длительное назначение б1-, в-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана, направленных на вторичную профилактику ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных с СД типа 2, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, оказывает положительное влияние на динамику цитокинового звена иммунитета, что сопровождалось стабилизацией фракций ИГ и Ауто-АТ к КЛ сыворотки, а также уменьшением проявлений эндотелиальной дисфункции.

4. Длительное (12-месячное) назначение неселективного б1-, в-блокатора карведилола в дозе 25 мг/сут в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ эналаприлом для вторичной профилактики ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, статистически значимое (р<0,05) увеличение физической толерантности на 39%, что позволяет рекомендовать его для использования у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН.

5. Курсовое назначение б1-, в-адреноблокатора карведилола в дозе от 6,25 до 62,5 мг/сут и иммунотропных препаратов (полиоксидонием и rИЛ-2) показало, что наибольшее снижение повышенного уровня цитокинов наблюдается для ИЛ-2 (на 28-72,8% по отношению к исходному уровню). Уровни ИЛ-6 и ИФ-б, ФНО-б через 12 мес курсовой терапии фактически нормализовались. У больных с тяжелой ХСН и явно сниженной инотропной функцией ЛЖ (ФВ<30%) отмечалась положительная направленность количественных изменений иммунного статуса, однако активация аутоиммунного процесса оставалась явно повышенной чем у пациентов с умеренной СН. Снижение риска совокупной вероятности кумулятивных событий по сравнению с пациентами принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 42,7-47,6%.

6. Курсовое назначение суперселективного в1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, обеспечивает хороший антиишемический и гемодинамические эффекты, не вызывает негативных метаболических изменений, улучшая показатели липидного спектра и углеводного обмена, умеренно уменьшая активацию аутоиммунного процесса. Это позволяет рекомендовать более широкое использовать в виде монотерапии у больных ИБС с СД, для длительной и безопасной коррекции коронарной и СН направленных на улучшение КЖ и выживаемости.

7. Комплексная профилактическая терапия с испотльзованием суперселективного в1-адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом и иммунотропными препаратами (полиоксидонием и rИЛ-2) в течение 12 месяцев больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН на фоне СД типа 2 обеспечивает статистически значимое (р<0,01-0,001) снижение уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), уровня IgA (р<0,001) на 50-52,5%, Ауто-АТ к КЛ (р<0,001) на 56-64% и цитокинов (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-б) на 30,6-58,6% (р<0,001). Эти меры снижают совокупный риск неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 31,8-33,8% по сравнению с пациентами, не принимавшими БАБ.

8. Курсовое 12-месячное назначение специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана в средней дозе 75±2,5 мг/сут улучшает физическую толерантность и КЖ, не вызывает негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, снижая уровень IgA (р<0,001) на 42%, уменьшая экспрессию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) на 14,6%-30%. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 25,3% по сравнению с пациентами, не принимавшими БРА.

9. Использование 12-месячной профилактической комбинированной терапии специфического блокатора АТ 1 -рецепторов к АII лозартана и иммунотропных препаратов полиоксидонием и rИЛ-2 в лечении больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и СД типа 2 привело к статистически значимому (р<0,005-0,001) снижению уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+) на 14,3-36,9%, IgA на 59,4-62% (р<0,001), Ауто-АТ к КЛ на 63,6-69,6% (р<0,001) избыточного содержания цитокинов (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-б) на 33,3%-63,9% (р<0,01-0,001), а также снижению риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 35,5-39,3% по сравнению с пациентами не принимавшими БРА.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники Томского ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в отделении кардиологии военно-медицинского института, на кафедре госпитальной терапии СибМГУ, на кафедре поликлинической терапии Новосибирской медицинской академии. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ "Городская больница №3" города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН …….. 2008г., протокол №…

Публикации. Основные положения диссертации доложены на XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы кардиологии" (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции "Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы" (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции "Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии" (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006). Исследования по теме диссертации выполнялис в рамках федеральной целевой научно-технической программы на 1996-2000 гг. "Исследования и разработки по приоритетному направлению "Атеросклеоз"" и по разделу "Здоровье населения России".

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 11 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 9 тезисов докладов в материалах национальных Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций. Является научным консультантом по защищенной и утвержденной ВАК РФ 1 кандидатской диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 389 источников, из них 234 отечественных и 155 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 96 таблицами и 40 рисунками.

Материал и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных больных. В протокол исследования включено 205 больных ИБС с манифестирующей ХСН II-IV ФК по NYHA в возрасте от 40 до 72 года (в среднем возрасте 54,2±4,8года), преобладали мужчины - 84,4%, перенесшие давностью 6 месяцев и более ИМ. У большей части больных (n=140) диагностировался СД типа 2. Длительность заболевания колебалась от 15 мес. до 21 года, в среднем 9,7±3,4 лет. Группу контроля (n=20) составили практически здоровые лица (доноры). Группу сравнения составили 29 больных в возрасте от 40 до 54 лет (в среднем 48 ± 4,1 года) с ИБС без клинических проявлений СН.

Клиническая характеристика больных исследуемой группы представлена в табл.1.

Во всех случаях предусматривалось включение пациентов с ИБС с симптомами II-III-IV ФК ХСН (по NYHA) в проспективное (12-мес) наблюдение с хорошей переносимостью БАБ, блокаторов АТ 1-рецепторов ангиотензина и иммунотропных препаратов, а также наличие информированного согласия на участие в наблюдении.

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных

Показатель	Исследуемая группа (n=205)
	Абс.	%
Возраст, годы (M+m)	54,2±4,8
Пол, М/Ж	232/43	84,4/15,6
ИМТ, кг/м 2: женщины мужчины	32,7±2,8
	30,3±2,7
ОТ/ОБ: женщины мужчины	0,9±0,1
	0,9±0,1
Стенокардия непряжения: I ФК II ФК IIIФК IV ФК	27	13,2
	49	23,9
	89	43,4
	33	16,1
Эквиваленты стенокардии соответствующие IV ФК	7	2,6
АГ 1 - 2 степени 2-3 степени	35	17,1
	94	34,2
ХСН (по NYHA): II ФК	94	45,9
III ФК	75	36,6
IV ФК	36	13,1
Предшествующий ИМ	205	100
Нарушения ритма сердца: Желудочковые НРС II- V градации по Lown	35	17
СД типа 2	140	68,3
Курение	126	61,5
Атерогенная дислипидемия	124	45,1
Перенесенное АКШ	69	33,7
Ангиопластика коронарных артерий	12	5,9
Перенесенная ТБКА	23	8,4
Иссечение аневризмы ЛЖ	5	2,4
Язвенная болезнь желудка и ДПК	5	2,4
Ожирение абдоминальное	132	64,4
Перенесенный инсульт	13	4,7
Частые ОРВИ (4-6 раз в год)	113	55,1
Рецидивы Herpes simplex (labialis) свыше 4-х раз в год	69	33,7
Продолжительность заболевания	9,7±3,4
Предшествующее лечение
в-адреноблокаторы	104	50,7
Ингибиторы АПФ	134	65,4
АРА	7	2,6
Аспирин	228	83
Диуретики	115	56,1
Нитраты	122	59,5
Сахароснижающие средства	145	52,7
Дигоксин	56	27
Антагонисты кальция	24	4,9
Статины	49	17,8

Дизайн исследования. В исследование включались больные с верифицированным диагнозом СД типа 2, отягощенного ИМ давностью 6 месяцев и более, с наличием сердечной недостаточности III - IV ФК (по NYHA) (согласно критериям АТР III 2001 г., ЕОК).

В соответствии с целью и задачами исследования пациенты были рандомизированны в 4 основных группы (рис. 1): первые две группы в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA, величины ФВ ЛЖ (А; В). Группа А (n=45) - пациенты с умеренно сниженной ФВ ЛЖ от 30% до 40%; группа В (n=36) - пациенты с ФВ ЛЖ менее 30%. В свою очередь больные каждой из этих основных групп были распределены в подгруппы методом конвертов с учетом добавленного к базовой терапии иммуномодулятора или без него: группа А делилась на подгруппы А 1, А 2, А 3; группа В - на В 1, В 2, В 3.

В 3-ю группу С (n = 65) вошли больные ИБС со стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК), ассоциированной с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести, 4-ю группу D (n = 59) составили пациенты с ИБС, ассоциированной с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести. В свою очередь больные 3-й и 4-й групп были распределены в подгруппы методом конвертов, в зависимости от добавленного к базовой терапии иммуномодулятора или без него: 3-я группа делилась на подгруппы С 1, С 2, С 3; 4-я группа - D1, D2, D3.

Обследованные пациенты 1, 2 групп (А и В) получали лечение, включавшее: карведилол (дилатренд) (фирмы "Roche", Германия). Карведилол в дозе 31,25±3,25 мг/сут в два приема в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14±6 мг/сут получали 45 пациентов с ФВ ЛЖ 30-40% в течение 12 мес.

В группе больных с ХСН с низкой ФВ ЛЖ - <30% (группа В) проводили лечение БАБ карведилолом у 36 больных в дозе 19,6±5,4 мг/сут на фоне иАПФ эналаприла в течение 12 мес: эналаприл назначался индувидуально в таблетках путем титрования дозы по 5-, 10-, 20 мг, ("Ренитек" фирмы "MSD", Нидерланды) в комбинации с карведилолом 45 пациентам (группа В), начиная с дозы 5 мг/сут, постепенно увеличивая ее до эффективной. Препарат назначали 2 раза в сутки в течение 12 месяцев. Эналаприл в составе комплексной терапии с карведилолом, СГ (дигоксином) и диуретиком фуросемидом получали 36 больных (группа В) в дозе 10 мг/сут в один прием, в течение 12 мес.

Дигоксин назначался в индувидуально подобранных дозах в пределах 25-12,5 мг/сут (фирмы "Мосхимпрепараты", Россия) в комбинированной терапии с карведилолом (19,6±3,2 мг/сут.) и диуретиком фуросемидом 36 больным, под контролем клинических и ЭКГ-показателей. Гипотиазид (таблетки 25мг, фирмы "Хиноим", Венгрия) назначался в комбинированной терапии с карведилолом, сердечным гликозидом (дигоксином) в дозе 25-50 мг/сут в один прием под контролем электролитного состава крови, в течение 12 мес. В целях предотвращения нарушений электролитного обмена в тяжелых случаях ХСН гипотиазид назначался в сочетании с блокатором альдостерона верошпироном 25-100 мг/сут.

Обследованные пациенты 3-й, группы (С) получали лечение, включавшее: небиволол - таблетки 5 мг (фирмы "BERLIN-CHENIE AG/MENARINI GROUP", Германия), 30 больных подгруппы С 1 небиволол назначался в виде монотерапии в дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут. однократно в течение 12 месяцев.

Пациенты 4-й группы (D) получали лечение, включавшее блокатор АТ 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан в табл. по 50 мг ("Козаар" фирмы "MSD", США). Лозартан назначался индивидуально в виде монотерапии, начиная с дозы 50 мг/сут., постепенно увеличивая ее до эффективной. Лозартан получали 22 пациента в дозе 75 ± 25 мг/сут. однократно в течение 12 месяцев.

Как представлено в рис. 1 пациенты с ИБС были разделены на 3 группы вмешательства в зависимости от получаемой базовой терапии: группа, получавшая карведилол (n = 81), небиволол (n = 65) и группа, лозартан (n = 59).



Рис. 1. Дизайн проспективного наблюдения больных ХСН, включенных в исследование

Пациенты с ХСН, принимавшие карведилол, были рандомизированы в 2 группы - А, В в зависимости от состояния насосной функции ЛЖ, ФК ХСН (по NYHA) и на 6 подгрупп с учетом проводимой профилактической: в группе А (n=45) со сниженной (ФВ от 30 до 40%) применяли комбинацию карведилола с иАПФ (эналаприлом); в группе В (n=36) (ФВ <30%) - назначался карведилол, иАПФ (эналаприл), диуретик, СГ (дигоксин), верошпирон. Все пациенты, входившие в исследование, принимали аспирин в дозе 75-150 мг/сут. Пациентам с сопутствующим СД эндокринолог подбирал адекватную индивидуализированную сахароснижающую терапию (препараты из группы сульфанилмочевины: диабетон-МВ 1т. или манинил в дозе 1,75-5 мг, бигуаниды: сиофор 500-100 мг).

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри каждой группы вмешательства с ХСН методом случайного отбора (метод конвертов) были сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комплексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

В подгруппы А 1, В 1 вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты:

подгруппа А 1 (карведилол и иАПФ (эналаприл) -n=15;

подгруппа В 1 (карведилол, иАПФ (эналаприл) и диуретик, СГ (дигоксин)) - n=13.

Подгруппы В 2 и С 2 получали комбинированное лечение совместно с полиоксидонием:

подгруппа В 2 (карведилол и иАПФ (эналаприл)) -n=14;

подгруппа С 2 (карведилол, иАПФ (эналаприл) и диуретик, СГ (дигоксин)) - n=11.

Подгруппы А 3 и С 3 получали комбинированное лечение совместно с rИЛ-2:

подгруппа А 3 (карведилол и иАПФ (эналаприл)) -n=16;

подгруппа В 3 (карведилол, иАПФ (эналаприлом) и диуретик, СГ (дигоксин)) - n=12.

В группы С и D вошли больные ИБС с сопутствующим СД 2 типа.

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри этих групп, получавших небиволол и лозартан, методом случайного отбора сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комлексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

В подгруппы С 1 и D1 вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты:

подгруппа С 1 (назначалась монотерапия небивололом) - n = 30;

подгруппа D1 (назначалась монотерапия лозартаном) - n = 22.

Следующие четыре подгруппы рандомизировались, в зависимости от получаемого иммунотропного препарата:

подгруппа С 2 (небиволол в сочетании с поликсидонием) - n= 17;

подгруппа D2 (лозартан в сочетании с поликсидонием) - n = 18;

подгруппа С 3 (небиволол в сочетании с rИЛ-2)-n=18;

подгруппа D3 (лозартан в сочетании с rИЛ-2) - n = 19.

Группу клинически здоровых людей представляли здоровые (n = 20). Группу сравнения (n=88), составили больные, перенесшие крупноочаговый ИМ давностью 6 месяцев и более, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую антиишемическую терапию без БАБ.

Поликсидоний, фирма "Иммафарма", (Россия) применяли в дозировке 0,006 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций. Суммарная курсовая доза составляла 0,06 г. За 6 месяцев проводили 2 курса (1 раз в 3 месяца).

Рекомбинантный ИЛ-2 человека (Ронколейкин®, фирма "Биотех", Россия) применяли в дозировке 500 тыс МЕ/мл при разведении в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно капельно, ежедневно, 10 инъекций. В течение 6 месяцев проводили 2 курса (1 раз в 3 месяца).

Группы вмешательств были сопоставимы по основным клиническим и демографическим характеристикам (возраст, пол, длительность ИБС), получаемой терапии (за исключением исследуемых препаратов).

Через 6-, 12- месяцев от начала первичного обследования проводилось повторное обследование больных по схеме стандартизованного первичного обследования.

Методы исследования. Клиническое течение ИБС оценивалось по результатам жалоб, данных анамнеза, физикальным данным и результатам специальных функциональных, биохимических и иммунологических методов исследования:

· Офисный контроль АД в группах наблюдения проводился согласно рекомендациям экспертов ВНОК, 2004 трехкратно с интервалом в 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя после 15-минутного отдыха стандартным сфигмоманометром по методу Н.С. Короткова. При расчете использовали среднеарифметические показатели АД. Эффективность комбинированной терапии оценивалась каждые 2 недели после назначения антигипертензивной терапии. Продолжительность исследования составила 6 месяцев. При необходимости осуществлялось суточное мониторирование АД.

· ЭКГ регистрировалась у всех больных в начале и в конце исследования в 12-стандартных отведениях на аппарате "MAC 1200" фирмы Marquette (США).

· Эхо - КГ проводилась в начале и в конце исследования на аппарате "ViViD FiVe" (США). Эхо - КГ проводили в одно- и двухмерном, импульсном и постоянно-волновом цветном допплеровском режимах с синхронной регистрацией ЭКГ во втором стандартном отведении. Исследование в двухмерной Эхо-КГ выполняли в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной Эхо - КГ. Дуплексное сканирование плечевой артерии для изучения функции эндотелия с использованием пробы с реактивной гиперемией и НТГ.

· Нагрузочные тесты: тест с 6-минутной ходьбой (тест Биттнера) и велоэргометрическое исследование. ВЭМ-тестирование проводилось на велоэргометре "ERGOMETR-840" фирмы SIMENS у больных ХСН II-III ФК по NYHA по методике, принятой в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН;

· В комплексе обязательного обследования предусматривались антропометрические измерения массы тела, роста, ОТ, расчет ИМТ.

· Биохимическое исследование крови, определение гематологических показателей, глюкозы (базальной и постпрандиальной), Hb A1с и определение липидного спектра проводили в начале и в конце исследования по стандартизованным методикам.

· Определение ЦИК, ИГ, лимфоцитов и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, ауто-АТ к КЛ, концентраций цитокинов в сыворотке крови проводилось по стандартным методикам, стандартизированным в ГУ НИИ иммунологии (г. Москва) на базе иммунологической лаборатории МУ ГБ № 3 г. Нижневартовска.

· Оценка КЖ проводилась согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ).

Статистические методы

Статистический анализ полученных цифровых данных проводился при помощи пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6). Для удобства восприятия количественные данные представлены в виде M±m (среднее±стандартная ошибка среднего). Достоверность различий между двумя независимыми количественными переменными при нормально распределенной совокупности оценивали, используя двусторонний вариант критерия Стьюдента с поправкой Йетса для выявлений различий между группами (в случае нормального распределения признака). Анализ повторных измерений (сравнение двух значений признака, установленных до и после лечения) проводили (в зависимости от вида распределения) вычислением парного критерия Стьюдента. Сравнение дискретных величин между группвми до и после лечения осуществляли с использованием критерия ч2 Пирсона с поправкой Йейтса. Анализ времени наступления событий оценивали с помощью стандартных методов Каплана - Мейера. Статистически значимыми считали различия при р <0,05.

Результаты обследования и их обсуждение

1. Cостояние клеточного и гуморального иммунитета в инициации и прогрессировании ишемической дисфункции ЛЖ, ХСН у больных, перенесших ИМ

В проведенном исследовании популяционного состава лимфоцитов периферической крови больных ХСН ФК II-IV не выявлено значительных изменений со стороны лейкоцитов, лимфоцитов, а также Т- и В-клеток (CD3+, CD19/20+). В то же время у этих больных было обнаружено статистически значимое снижение со стороны Т-хелперной (СD3+/СD4+), цитотоксической (СD3+/СD8+) субпопуляций Т-лимфоцитов (р=0,05-0,01) (рис. 2). Отмечалось статистически значимое усугубление отклонений показателей относительного и абсолютного количества СD3+/CD4+ и СD3+/CD8+ - лимфоцитов с нарастанием тяжести ФК ХСН (р=0,05-0,01). ИРИ (СD4+/СD8+) статистически значимо снижался в группах пропорционально тяжести ФК ХСН и снижению насосной функции ЛЖ, в частности, ФВ ЛЖ (р=0,05-0,01).

Установлены статистически значимые увеличения в крови (р=0,05-0,01) IgA, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, степень прироста которых была пропорциональной тяжести СН. Действительно, у больных группы А при III ФК СН - в 2,9 раза и в группе В (IV ФК СН) - в 3,5 раза (р=0,01). Ауто-АТ к КЛ в сыворотке крови у здоровых лиц отсутствовали. В тоже время у больных с ХСН уровень Ауто-АТ к КЛ в сравнении с донорами определялся статистически значимо повышенным (р=0,01) и степень его прироста пропорционально соответствовала тяжести СН.

У больных группы А со сниженной ФВ ЛЖ до 30% и нарастанию тяжести клинических проявлений ХСН, соответствовавшей III ФК по NYHA, сопутствовало статистически значимое (р=0,01-0,05) и значительное увеличение содержания в крови цитокинов: ИЛ-2 (92,06,1 пкг/мл) более чем в 3 раза, ФНО- (29,42,3 пкг/мл) - почти в 3 раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно на 81% и 87% по отношению к таковым в группе доноров.

У пациентов группы В с тяжелым теченением ХСН (IV ФК) уровень цитокинов в крови был наиболее высоким. По сравнению с нормой у них почти в 4 раза статистически значимое возрастал содержание ФНО- (40,52,1 пкг/мл) (р=0,01). Показатели ИЛ-2 (112,06,3 пкг/мл), ИЛ-1 (118,07,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,01,8 пкг/мл) статистически значимо превышали норму в 3,7; 3,4 и 3,1 раза соответственно (р=0,01), а продукция ИЛ-6 (70,01,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза (р=0,01). В целом по группе уровень содержания цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первой группой.

При первичном обследовании частые ОРВИ (4-6 раз в год) с рецидивирующим течением Herpes simplex (labialis) в группе А имели 22 (48,9%) и 15 человек (33,3%), в подгруппе В - 23 (63,9%) и 13 (36,1%) пациентов, соответственно.

Таким образом, у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН III ФК (по NYHA), уровень ИЛ-2 являлся повышенным в более чем 3 раза, ФНО- - на 141%%, при этом содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 имело лишь тенденцию к увеличению.

У больных, перенесших ИМ, отягощенный более тяжелой ХСН (IV ФК), происходила дальнейшая активация цитокинов, достигающая максимума: уровень ФНО- возрос в 4 раза, ИЛ-2 - в 3,7 раза, ИЛ-1 - в 3,4 раза, ИЛ-8 - в 3,1 раза (р=0,01) по сравнению с нормой.

У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ обнаружены Ауто-АТ к КЛ, титр которых повышался с нарастанием тяжести СН (до 242,3 МЕ/мл), а также статистически значимо увеличивалось содержание в крови IgA и ЦИК.

Следует также отметить, что показатели иммуногенеза, в частности Ауто-АТ к КЛ, содержание цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-), можно использовать в качестве диагностических маркеров неблагоприятного течения ХСН и показателей эффективности проводимого восстановительного лечения у больных ИБС, перенесших ИМ.

2. Антиишемическая, гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом с иммунотропным препаратом (полиоксидонием и r ИЛ-2) на развитие постинфарктного ремоделирования ЛЖ, регресс ХСН и выживаемость

Результатом 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом явилось снижение частоты приступов стенокардии и явное уменьшение потребности в НТГ, улучшение показателей гемодинамики, ТФН и КЖ в обеих подгруппах (рис.3).

Суточная потребность в НТГ у больных подгруппы А 1 в результате терапии карведилолом и эналаприлом статистически значимо снижалась на 63,7% (р=0,01). От начала терапии реже [69,5% (р=0,05)] встречались приступы стенокардитических болей. ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо повышалась на 55,2% (р=0,01). КЖ статистически значимо улучшалось на 24,2% (р=0,05), снизившись с 58,4±4,3 до 44,8±3,3 баллов.

В подгруппе В 1 в дополнение к базовой терапии (диуретики и СГ) больным назначали карведилол и иАПФ эналаприл в максимально переносимой дозе. Доза карведилола в среднем составила 19,5±5,5 мг/сут. Антиишемическая эффективность комбинированной терапии у этих больных характеризовалась статистически значимым снижением (р=0,01) суточной потребности в НТГ на 63,2% и количества приступов стенокардии на 64,5% (р=0,01). ЧСС (76,4±3,2) к исходу 12-месячной терапии статистически значимо снижалась на 21,5% (р=0,05). Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы возрасла на 34,6% (р=0,01). Этому сопутствовало улучшение внутрисердечной гемодинамики, в частности, КДР снизился на 21,3% (р=0,05) по отношению к исходному значению, КСР - на 22,8% (р=0,05).

Рис. 3. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом у больных ХСН III, IV ФК (*-р=0,05, **- р=0,01 - в сравнении с исходными данными в группе).

Таким образом, 12-месячная курсовая комбинированная терапия б1-,в-адреноблокатором нового поколения карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом в обеих подгруппах оказывала явное кардиопротективное антиишемическое действие, предотвращая прогрессирование коронарной и миокардиальной недостаточности с урежением частоты и тяжести стенокардии, а также снижала суточную потребность в НТГ. Этому сопутствовало улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики, в частности, ФВ ЛЖ повышалась на 16,6% и 33,6% в исследованных подгруппах А 1 и В 1 соответственно, что ассоциировалось со статистически значимым повышением физической работоспособности по данным теста 6-минутной ходьбы на 55% у больных подгруппы А 1 и на 35% - в подгруппе В 1, а также повышением КЖ на 24,2% в подгруппе А 1 и на 27,8% в подгруппе В 1. Выраженных побочных эффектов 12-месячной курсовой терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом не было зарегистрировано.

2.1. Влияние длительной, 12 месячной курсовой терапии б1-, в-адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом на динамику клинико-иммунологических показателей и регресс ХСН

Годовая терапия б1-, в-адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом больных подгрупп А 1, В 1 незначительно уменьшала статистически значимое снижение (р=0,05) Т-хелперной (CD3+/CD4+), цитоксической (CD3+/CD8+) субпополяций Т- лимфоцитов и роста ИРИ (CD4+/CD8+) (рис.4).

...