Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов к диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2

В подгруппе D2 исходно статистически значимо повышенное АДс (р=0,001) через 6 месяцев терапии статистически значимо снизилось на 12,3%, через 12 месяцев до 136±6,2 (р=0,05), потребность в НТГ статистически значимо уменьшилась на 54% (р=0,01) к концу лечения в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением к концу лечения исходно статистически значимо увеличенного КСО ЛЖ (р=0,005) на 16,4%. ТЗСЛЖ уменьшилась на 12,5% и на 18,8% (р=0,05; р=0,01) через 6 и 12 месяцев лечения, соответственно. Улучшилось состояние диастолической функции ЛЖ, в связи с чем значимо сниженный пик Е/А достиг 1,2±0,1 у.е. (р=0,001), увеличившись на 33,3% через 12 месяцев, оставаясь существенно сниженным (р=0,01) в сравнении с показателями здоровых лиц (рис. 21).

Показатели ТФН по результатам ВЭМ значимо возросли на 7,6% через 6 месяцев и на 25% - через 12 месяцев лечения (р=0,05) в сравнении с группой доноров и исходными данными (р=0,05), а по результатам теста 6-минутой ходьбы - улучшились на 45,2% через 6 месяцев и на 58,2% - через 12 месяцев (р=0,001), при этом не достигнув показателей группы доноров.

Рис. 21. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с полиоксидонием у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 - с группой доноров; ### - p=0,005, #### - p=0,001; - с исходными данными в группе).

4.2.1. Влияние 6- и 12-месячной терапии блокатором АТ 1 - рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на показатели углеводного и липидного обмена

Курсовая комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности на 19,4% статистически значимо снизился уровень ОХС через 6 месяцев и на 22,4% -через 12 месяцев терапии (р=0,05), ЛПНП на 17,5% и 15,4% через 6 и 12 месяцев, что привело к статистически значимому снижению ИА - на 31,6% через 6 месяцев и на 42,1% - через 12 месяцев (р=0,001; рис. 22).

4.2.2. Влияние 6-,12-месячной терапии блокатором АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели крови у больных ИБС с СД 2 типа

Исходно в D2 подгруппе наблюдался статистически значимый лейкоцитоз - 7680±420 кл/мкл (р=0,05) на фоне статистически значимого снижения абсолютного количества активированных В-клеток (CD3-/ HLA DR+; р=0,05) отмечалось статистически значимое повышение абсолютного количества активированных Т-лимфоцитов (CD3+/HLA DR+%; р=0,01) в сравнении с группой клинически здоровых лиц. Комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием сопровождалась уменьшением лейкоцитоза через год наблюдения на 10,2%. Исходно повышенное абсолютное количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+; р=0,01) после лечения уменьшилось на 34%, а количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+; р=0,05) увеличилось на 2,2% в сравнении с исходным уровнем (рис. 23).

Обнаружено исходное статистически значимое увеличение со стороны цитотоксической субпопуляция Т-лимфоцитов (CD3+/8+; р=0,01), снизившегося по относительным и абсолютным значениям после проведенной терапии, в сравнении с исходными данными (р=0,001), и приблизившимися к нормальному распределению. Исходно сниженный ИРИ (р=0,05) при данной терапии увеличился шись на 11%, приблизив к показателям нормального распределения.

Исходное содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) статистически значимо было повышено в сравнении с группой доноров. К концу годовой терапии данными препаратами их уровень статистически значимо уменьшился на 59,4% и 63,6% соответственно (p=0,001).

Исходно высокое содержание цитокинов в крови, установлено у больных подгруппы D2: статистически значимо повышенное содержание более, чем в 2 раза ИЛ-1б, (72±7,3 пкг/мл при норме 35,0±1,5 пкг/мл; р=0,01), ИЛ-2 - >2,9 раза (86±3,1 пкг/мл при норме 30±1,2 пкг/мл; р=0,001), ФНО-б - > 2,7 раза (31±3,8 пкг/мл при норме 10,2±3,4 пкг/мл; р=0,001), а ИЛ-6 (р=0,005), ИЛ-8 превышали (р=0,001) норму соответственно на 48,4% и 54,8%.

Комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием по окончанию 12-месячного наблюдения сопровождалась супрессивным влиянием (р=0,005) в отношении ФНО-б - на 51,6%, ИЛ-2 - на 47,7%, ИЛ-6 - на 37%, ИЛ-1б, ИЛ-8 - на 33,3%. Наряду с этим произошло умеренно выраженное снижение для ИФ-б - на 14,7%.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе D2: 2 (ч2 = 1,51) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (ч2 = 2,02).

Ни в одном случае применения полиоксидония не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения. Следовательно, новый синтетический иммуномодулятор полиоксидоний является препаратом с широким спектром фармакологического действия. Он хорошо переносится, способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунитета, тем самым обеспечивая коррекцию вторичного иммунодефицитного состояния на фоне инфекционного синдрома у больных ИБС с СД 2 типа.

Таким образом, установлено, что 6- и 12-месячная комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием обеспечивала контроль уровня АДс, регресс гипертрофии ЛЖ, в частности, ТЗСЛЖ, КСО, улучшала диастолическую функцию ЛЖ, путем увеличения пика Е/А. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ - пробы существенно увеличилась, сопровождаясь улучшением КЖ. Терапия лозартаном в комбинации с полиоксидонием способствовала умеренному уменьшению активации аутоиммунного процесса, понижая уровень содержания цитокинов в сыворотке крови. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, в частности, в отношении ОХС, ХС-ЛПНП и ИА.

4.3. Оценка влияния 6-,12-месячной терапии блокатором АТ 1 - рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на постинфарктное ремоделирование ЛЖ и симптомы коронарной и СН

Исходно статистически значимо повышенный уровень АДс (р=0,001) через 12 месяцев терапии в подгруппе D3 снизился на 13,6%, АДд - на 13,8% (р=0,05), потребность в НТГ - на 59% (р<0,01) в сравнении с исходными данными (рис 32). Показатели внутрисердечной гемодинамики по данным ЭХО-КГ характеризовались уменьшением исходно статистически значимо повышенного (р=0,001) КСО на 11% через 12 месяцев терапии, но остался повышенным в сравнении с нормой (р=0,005) (рис. 24).

Рис. 24. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р<0,05, **- р<0,01, ***- p<0,005; ****- p<0,001- с группой доноров; ##- p<0,01 - с исходными данными в группе).

Показатель Е/А, в сравнении с исходными данными повысился на 33,3% к концу терапии, оставаясь повышенным в сравнении с нормой (р=0,01). Прирост ТФН по данным ВЭМ - пробы достигал 9,5% и 28,7% (р=0,01), по результатам теста 6-минутной ходьбы - на 51,4% и 61% (р=0,001) через 6 и 12 месяцев терапии, но оставались ниже, чем в группе здоровых лиц. Показатели КЖ статистически значимо улучшились на 24,5% в сравнении с исходными данными (р=0,01).

4.3.1. Оценка влияния 6-,12-месячной терапии блокатором АТ 1 - рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС с СД 2 типа

Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов исходно выявил явные признаки атерогенной дислипидемии. Уровень ОХС исходно в данной подгруппе составил 5,6±0,2 ммоль/л (р=0,001), ХС-ЛПНП - 3,7±0,3 ммоль/л (р=0,01), ХС-ЛПВП - 0,8±0,2 ммоль/л (р=0,05), ИА - 5,9±0,8 у.е (р=0,001), статистически значимо превышая показатели доноров. Диагностировалась исходно статистически значимая базальная (7,6±0,5 ммоль/л; р=0,001) и постпрандиальная (10,6±0,6 ммоль/л; р=0,001) гипергликемия с уровнем HbA1с - 7,5±1,0%. Курсовая терапия лозартаном с rИЛ-2 обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности ОХС статистически значимо снизился на 12,5% через 6 месяцев (р=0,05) и на 14,3% (р=0,05) - через 12 месяцев, уровень ХС-ЛПНП через 6 месяцев снизился на 13,5% и на 18,9% - через 12 месяцев, а показатель ЛПВП повысился на 25% и 37,5% через 6 и 12 месяцев терапии. К концу проспективного наблюдения уровень ИА существенно снизился на 42,4%. Уровень базальной гликемии снизился на 5,3% и 9,2% (р=0,005), постпрандиальной - на 8,5% и 10,4% (р=0,001), HbA1с - на 6,7% и 9,3% (р=0,05), но в сравнении со здоровыми лицами показатели оставались статистически значимо повышенными (рис. 25).

Рис. 25. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- p=0,005; ****- p=0,001- с группой доноров).

4.3.2. Оценка влияния 6- и 12-месячной терапии блокатором АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на иммунологические показатели крови у больных ИБС с СД 2 типа

Исходно наблюдавшийся в подгруппе D3 умеренный лейкоцитоз (р=0,05) снизился на фоне дисбаланса пула активированных Т- и В - лимфоцитов, при этом активированные Т-лимфоциты (CD3+/HLA DR+; р=0,001) после годовой терапии лозартаном с rИЛ-2 повысились. Содержание В-клеток (CD19/20+) статистически значимо уменьшилось на 33,5% (р=0,01) в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Относительное и абсолютное (р=0,001) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+) после лечения снизилось в 2,3 и 2,7 раза в сравнении с исходными значениями (р=0,001). Количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+) также снизилось в 1,1 и 1,3 раза в сравнении с исходными значениями, оставаясь статистически значимо низкими в сравнении с донорами (р=0,05; рис. 26).

Нами обнаружено статистически значимое повышение цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+) и снижение ИРИ, в сравнении с донорами (р=0,05). Положительное влияние лозартана с rИЛ-2 на динамику субпопуляционного состава Т- лимфоцитов привело к постепенному статистически значимому снижению относительного и абсолютного количества CD3+/CD8+-клеток на 18,4% (р=0,005) и 36,9% (р=0,001) соответственно, в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров. Динамика ИРИ претерпела положительные изменения за 12-месячное наблюдение, увеличившись на 11%, в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Исходно статистически значимо высокое содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) в сравнении с группой доноров (в 3,3 и 4,6 раза) к концу годовой терапии лозартаном с rИЛ-2 уменьшалось на 62% и 69,6% соответственно (p=0,001), оставаясь повышенным в 1,4 и 14 (р=0,001) раз по сравнению с группой здоровых лиц. Исходно повышенное содержание IgG (р=0,05) и ЦИК после проведенной годовой терапии снизились на 38,9% и 35,6% соответственно (р=0,05).

У больных определялось статистически значимое избыточное содержание в крови всех исследованных цитокинов (р=0,05-0,001). Доминировало содержание ИЛ-2 и ФНО-б, что составило по своим средним значениям 86±6,1 и 36±3,3пкг/мл, фактически в 2 раза статистически значимо превышая (p=0,001) норму. Уровни ИЛ-1б (74±8,3 пкг/мл), ИЛ-6 (48±3,2 пкг/мл), ИЛ-8 (49±3,6 пкг/мл) были статистически значимо выше (p=0,05-0,001) соответствующих показателей на - 111,4%, - 54,8% и - 58,1% .

Рис. 26. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- p=0,005; ****- p=0,001- с группой доноров; #### - p=0,001- с исходными данными в группе).

Терапия лозартаном с rИЛ-2 по окончанию 12-месячного наблюдения наибольшее статистически значимое супрессивное влияние оказала (р=0,001) в отношении ФНО-б - на 63,9%, ИЛ-2 - на 53,5%, ИЛ-1б - на 44,6%, ИЛ-6 - на 37,5%, ИЛ-8 - на 38,8%.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе D3: 3 (ч2 =0,87) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (ч2 =1,65).

Резюмируя представленные данные, особо следует подчеркнуть, что исследование тонких патогенетических механизмов взаимосвязей между специфическими нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и нарушениями нейрогуморальной регуляции с позиции новых теоретических представлений имеет исключительно важное значение для правильного понимания факторов инициации, прогрессирования и регресса СН, а также для разработки и совершенствования эффективных, безопасных методов лечения и вторичной профилактики этой тяжелой патологии. Использованный для этих целей rИЛ-2 оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безопасным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Все эти свойства rИЛ-2 указывают на перспективность его использования в кардиологической практике для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний на фоне ИБС, ассоциированной с ХСН. Установлено, что 12-месячная комбинированная терапия специфическим блокатором АТ 1 -рецепторов к АII лозартаном с rИЛ-2 снижает уровень АДс и АДд, уменьшает КСО, обеспечивает регресс диастолической функции ЛЖ. Этому способствует увеличение физической толерантности как по тесту 6-минутной ходьбы, так и ВЭМ - пробам. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обмена, в частности сопровождался снижением уровеня ОХС, увеличением уровеня антиатерогенного холестерина, ЛПВП, нормализацией базальной и постпрандиальной гликемии. Препарат в большей степени оказывал супрессивное влияние на уровень цитокинов сыворотки, что способствовало коррекции иммунной недостаточности.

В ходе исследования, по результатам анализа выживаемости по Каплану-Мейеру, выявлено различие в частоте комбинированной "конечной" точки в группе пациентов с ХСН на фоне монотерапии лозартаном в - 36,4% и прикомбинированной терапии с rИЛ-2 - 31,6%, с полиоксидонием - 27,8% по отношению с пациентами группы сравнения - 67,1%. Наибольшая частота неблагоприятных исходов в обеих группах приходится на сроки от 7 до 11 месяцев. Результаты анализа свидетельствуют о повышении риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 30,7% в сравнении с группой пациентов с ХСН на фоне монотерапии лозартаном, по сравнению с пациентами принимавшими комбинированное лечение лозартаном с полиоксидонием на 39,3%, по сравнению с пациентами принимавшими комбинированное лечение лозартаном с rИЛ-2 - 35,5% (р=0,01).

Сравнивая статистическую значимость повышенного риска наступления неблагоприятных клинических событий у больных ХСН, на фоне монотерапии лозартаном и в комбинации с иммунотропными препаратами (полиоксидонием, rИЛ-2) по отношению с группой сравнения установлена максимальная частота комбинированной "конечной" точки по отношению группы сравнения и группы пациентов, принимавших лозартан в монотерапии. Риск таковых в группах пациентов, с монотерапией лозартаном или лозартаном в комбинации с rИЛ-2 в 2,7 раза меньше, в сравнении с группами, принимавшими монотерапию лозартаном или в комбинации лозартаном с полиоксидонием в 1,3 раза.

5. Эндотелиальная дисфункция и иммуно-метаболические нарушения у больных ИБС с ХСН на фоне СД типа 2. Возможности их медикаментозной коррекции в процессе 12-месячного проспективного наблюдения

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлась оценка влияния терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на ЭД, показатели липидного, углеводного обмена и цитокиновый статус в процессе открытого, клинически контролируемого 12- месячного проспективного исследования у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II-III ФК ХСН (по NYHA), отягощенной СД типа 2.

Обследовано 15 больных (подгруппа А 1), перенесших ИМ, в возрасте 54,7±5,1 год с ХСН III ФК и ФВ ЛЖ менее 40% (в среднем 32,5±3,9%), которым назначался карведилол в комплексной терапии с иАПФ эналаприлом. Проанализировано 30 больных (подгруппа С 1) ИБС, ассоциированной с II-III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2, все лица мужского пола в возрасте 48-60 лет (в среднем 54,1±5,6 лет), принимавшие в комплексном лечении небиволол. В подгруппе D1 обследовано 22 больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II-III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2, возраст которых колебался от 51 до 58 лет, преобладали мужчины - 63,6%.

Для изучения ЭД использовали эхолокацию высокого разрешения и допплерографию плечевой артерии (по D. Celermajr и соавт.) до и после временной окклюзии артерии манжетой монометра и сублингвального приема 1 мг НТГ.

У больных всех трех подгрупп в покое до лечения средние диаметры d1 ПА существенно не различались между собой, варьируя в пределах 4,5±0,1 мм. Прирост d2 и d3 в процессе 12- месяцев проспективного наблюдения в подгруппах А 1, C1 и D1 характеризовался увеличением в пределах 6,7%-8,9%. Степень вазодилатации плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии отражала исходно повышенную вазоконстрикцию во всех трех подгруппах. Терапия в течение 12 месяцев устраняла избыточный характер вазоконстрикции в подгруппах А 1,С 1 и D1, а вазодилатация увеличилась в подгруппе А 1 с 6,7±0,1 до 11,1±0,1% (т.е. на 66%; р=0,001), в подгруппе С 1- с 8,9±0,1 до 13,3± 0,1% (прирост составил 49,4%; р=0,01) и в подгруппе D1-с 8,9±0,1 до 11,1±0,1% (прирост составил 24,7%; р=0,01). Через 12 месяцев ЭНВД плечевой артерии после сублингвального приема НТГ возросла - на 50,4% в подгруппе А 1 (р=0,001), на 16,5% - в подгруппе С 1 (р=0,05) и на 29,0% - в подгруппе D1 (р=0,05) (рис. 27).

Для получения более надежных научно обоснованных результатов, нами рассчитывалась чувствительность ПА на изменения механического стимула - напряжения сдвига на эндотелий. С введением физиологического понятия "чувствительности плечевой артерии" к изменению напряжения сдвига на эндотелий, появилась возможность количественно оценивать динамику ЭЗВД, в основном от 2-х переменных функций: скорости кровотока и изменения диаметра артерии.

Способность ПА к вазодилатации, оцениваемая величиной К, во всех 3-х подгруппах изменялась однонаправлено. Однако степень выраженности чувствительности артерии к напряжению сдвига на фоне 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном была различной. Наибольшее достоверное увеличение чувствительности сдвига на эндотелий наблюдали в подгруппах С 1 и D1, где он достиг 20% (р=0,05) через 12 месяцев. Чувствительность артерии к напряжению сдвига в подгруппе А 1 статистически значимо возросла на 13,6% (р<0,05).

Спустя год после лечения карведилолом у больных подгруппы А 1 наблюдалась положительная динамика содержания в крови ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-б, которые снизились в среднем в 1,1-1,3 раза (рис. 27).

Изменениям ЭД сопутствовала динамика ИА, который статистически значимо уменьшился на 43,5% - через 12 месяцев (р=0,001), в сравнении с исходными показателями в группе, и к концу лечения составил 3,9 у.е. (подгруппа С 1). Снижение к 12-месяцам курсовой терапии небивололом содержания цитокинов было наибольшим в отношении ИЛ-1б (на 29,2%), ИЛ-6 (на 32%), ИЛ-8 (на 25%), ФНО-б (на 23%). У больных подгруппы D1 наблюдалось снижение ТГ - на 25% (р=0,05), в связи с чем ИА статистически значимо уменьшился на 39,4% (р=0,001), составив к концу лечения 4±0,3 у.е. (р=0,001). При этом, снижение к 12-месяцам курсовой терапии лозартаном содержания цитокинов в крови было наибольшим в отношении ФНО-б (на 30%; р=0,05), ИЛ-2 (на 32%; р=0,001)

Таким образом, тщательный количественный анализ состояния функции эндотелия под влиянием терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном в процессе 12-месячной профилактической терапии, позволил выявить положительную роль таковых в эволюции ЭД. Возможным механизмом регресса дисфункции эндотелия, на наш взгляд, является улучшение экспрессии эндотелиальной синтазы с восстановлением продукции ингибированного NO. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения отмечена отчетливая реверсия ЭД ПА, ассоциированной с дефектом эндотелийзависимой вазодилатации у больных ИБС, ассоциированной с II-III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2. При этом терапия в течение 12 мес карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном существенно влияла на эндотелийнезависимую вазодилатирующую активность ПА.

Полученные в нашем исследовании данные демонстрируют позитивное влияние комбинированной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на регресс симптомов ХСН, улучшение показателей внутрисердечной и системной гемодинамики, КЖ, а пониженный уровень содержания цитокинов в крови, значительно коррегировал метаболические нарушения у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН II-III ФК (по NYHA), отягощенной СД типа 2.

Рис. 27. Влияние 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных ИБС с СД 2 типа на ЭД, динамику напряжения сдвига на эндотелий и иммуно-метаболические показатели (* - р=0,05, ** - р=0,01 - в сравнении до лечения внутри группы).

Выводы

1. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II - III ФК по NYHA) диагностируется повышение провоспалительных цитокинов: ИЛ-1б на 60%, ИЛ-2 на 280%, ИЛ-6 на 180%, ИЛ-8 на 180%, ФНО-б - на 78%. У больных ИБС, отягощенной СД типа 2, установлено статистически значимое увеличение (р=0,05-0,001) IgA, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ и повышенное содержание цитокинов в крови, в сравнении с донорами.

2. Установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных ИБС с тяжелой ХСН и со сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс клинической симптоматики СН, способствовала уменьшению ремоделирования и увеличению ФВ ЛЖ на 7,4%, а также статистически значимому (р=0,05) увеличению ТФН на 39%, улучшению КЖ на 23%, снижению риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий на 44%.

3. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом в индувидуально подобранных дозах, способствовала статистически значимому (р=0,05-0,001) снижению содержания цитокинов в крови: ИЛ-1б - на 15,6%, ИЛ-2 - на 17,4%, ИЛ-6 - на 25%, ИЛ-8 - на 7% и ФНО-б - на 31%.

4. Установлено, что курсовое назначение иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония (в дозе 6 мг/сут) или рекомбинантного rИЛ-2 (в дозе 5 млн МЕ/сут) при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН карведилолом не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических и инотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН указанных иммунотропных препаратов существенно (р=0,05-0,001) снижало содержание цитокинов в крови: ИЛ-1б - на 26-70%, ИЛ-2 - на 41-73%, ИЛ-6 - на 21-27%, ИЛ-8 - на 19-22%, ФНО-б - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ - в 2-2,4 раза. При этом физическоая толерантность повышалась на 39-68%, а КЖ улучшалось на 25-45%. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составило 42,7-47,6% (р=0,01).

5. Установлено, что 12-месячная курсовая терапия новым суперселективным 1-адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом (в средней дозе 6,25±1,25 мг/сут) у больных ИБС, отягощенной СД типа 2 обеспечивала эффективный контроль АГ, снижая АДс на 12,5-21,5% (р=0,01-0,001), предотвращая ремоделирование ЛЖ, оказывая кардиопротективное действие и повышая ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

6. Показано, что у больных с СД типа 2 курсовое 12-месячное лечение небивололом оказывало статистически значимое иммуносупрессивное влияние, проявившееся ингибированием исходно повышенного содержания цитокинов: ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-б, - на 23-32% (p=0,001) и уменьшая содержание IgA - на 34,5% (p=0,01). Риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий снизился на 20,4% (р=0,01).

7. Установлено, что комбинированная 12-месячная терапия небивололом с иммуномотропными препаратами полиоксидонием (в дозе 0,06 г) или rИЛ-2 (в дозе 5 млн ЕД) у больных ИБС, отягощенной СД типа 2 статистически значимо (р=0,01-0,001) снижала уровнь цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), уровнь IgA (р=0,001) - на 50-52,5%, Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) - на 56-64% и цитокинов (ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-б) - на 30,6-58,6% (р=0,001). Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 31,8-33,8% (р=0,001).

8. Профилактическая терапия БРА лозартаном в течение 12-месяцев (в дозе 75 ± 2,5 мг/сут) у больных ИБС с СД типа 2 улучшала ТФН и КЖ, не вызывая негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обменов, уменьшала активацию аутоиммунного процесса, статистически значимо снижая уровень IgA (р=0,001) - на 42% и уменьшая содержание цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) - на 14,6%-30%. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 25,3% (р=0,01).

9. Установлено, что для оценки характера изменений иммунного профиля и надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, а также для прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктной ДФ миокарда, ассоциированной с ХСН отягощенной СД типа 2, информативной является оценка содержания цитокинов, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ в крови.

10. Применение комбинированной курсовой 12-месячной терапии карведилолом и эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных СД типа 2, отягощенной ИБС с ХСН (II-III ФК по NYHA), способно обеспечить регресс эндотелиальной дисфункции ПА, оказывая положительное влияние на иммуно-метаболические показатели, способствуя улучшению качества жизни и снижению риска развития неблагоприятных клинических событий.

Практические рекомендации

1. У больных ИБС, отягощенной СД и умеренно выраженной ХСН (II-III ФК) со сниженной ФВ ЛЖ, имеет место повышенное содержание в крови провоспалительных цитокинов: ИЛ-1в, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-б, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения соответствующих групп пациентов с ХСН может быть объективным высокочувствительным маркером прогрессирования заболевания, тяжести метаболических нарушений углеводного обмена, а также показателем эффективности фармакологической терапии.

2. У больных ИБС с постинфарктным ремоделированием ЛЖ, осложненным умеренной ХСН - б1-, в1-2-адреноблокада препаратом нового поколения карведилолом (с дополнительным вазодилататорным и антипролиферативным эффектами) в индувидуально подобранной дозе безопасна и эффективна для длительной (12-мес) вторичной профилактики проявлений сердечной недостаточности в качестве кардиопротективного средства, обеспечивая статистически значимое снижение избыточной активации цитокинов сыворотки, регресс дисфункции эндотелия и симптомов диастолической дисфункции сердца.

3. У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ с тяжелым течением ХСН с низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6, 12 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5±5,5 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14±6 мг/сут.

4. У больных СД типа 2, отягощенного ИБС, профилактическая метаболическая и антиишемическая терапия суперселективным 1-адреноблокатором нового поколения c NO-модулирующим действием небивололом в индивидуально подобранной дозе (6,25±1,25 мг/сут) безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений метаболического синдрома, статистически значимо снижает цитокиновую активацию, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

5. У больных ИБС и АГ, отягощенной СД типа 2 с умеренной СН, терапия БРА лозартаном в индивидуально подобранной дозе (75±2,5 мг/сут) безопасна для длительной вторичной профилактики миокардиальной недостаточности, эффективно обеспечивает контроль за гемодинамикой, не оказывая, при этом, отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

6. У больных СД типа 2, отягощенной ИБС с умеренной СН иммунотропная терапия полиоксидонием или rИЛ-2 способствует снижению содержания цитокинов в крови - на 14,7-63,9%, ЦИК - на 7-22,6%, Ауто-АТ к КЛ - на 63,6-69,6%, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Болотская Л.А. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс СН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца// Кардиология, 2004. - №9 - С.51-57.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Пушникова Е.Ю., Караман Н.В., Малахович Е.В., Мамчур С.Е.).

2. Болотская Л.А. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Клиническая медицина, 2004. - №8 - С.15 - 20.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Пушникова Е.Ю., Караман Н.В.).

3. Болотская Л.А. Антиишемическая эффективность эндоваскулярного стентирования при первичной стенокардии и у больных после коронарного шунтирования // Бюллетень СО РАМН, 2005. - №2 (116) - С.31 - 37.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Карпов Р.С., Караман Н.В.)

4. Болотская Л.А. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метапролола CR/XL у больных постинфарктной дисфункцией сердца// Клиническая медицина, 2005. - №4 - С.56-59.(соавт. Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Степачева Т.А. и др.)

5. Болотская Л.А. Отдаленные результаты коронарного шунтирования у больных сахарным диабетом 2-го типа // Вестник Российской АМН, 2006. - №6 - С.27 - 30.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова А.В.).

6. Болотская Л.А. Влияние атерогенной дислипопротеинемии на состояние коронарного русла, проходимость коронарных шунтов после хирургичечкой реваскуляризации и гиполипидемическая эффективность длительной (12-36 мес) вторичной профилактики их ингибитором ГМК КОА-редуктазы симвастатином // Сибирский медицинский журнал, 2006. - №2 - С.12-20.(соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Кузнецова А.В., Карпов Р.С., Шилов С.Н., Лукинов А.В., Гзогян М.Н.).

7. Болотская Л.А. Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // Иммунология, 2008. - Т.29, №1 - С.44 - 50.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова А.В., Маслов А.П., Франц М.В.).

8. Болотская Л.А. Cупрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину в крови и сердечную недостаточность // Кардиология, 2008., №8 - С.34 - 40.(соавт. Тепляков А.Т., Караман Н..В., Степачева Т.А. и др.).

9. Болотская Л.А. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью // Терапевтический архив, 2008., №11 - С.52 - 57.(соавт. Тепляков А.Т., . Дибиров М.М., Степачева Т.А., Караман Н.В., Вдовина Т.В., Шилов С.Н., Кузнецова А.В.).

10. Болотская Л.А. Особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ишемической болезнью сердца, сочетающейся с метаболическим синдромом, и модулирующее влияние небиволола для их коррекции // Терапевтический архив, 2008., №12 - С.44 - 52.(соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Кузнецова А.В.)

11. Болотская Л.А. Иммуномодулирующие, метаболические и кардиопротективные влияния блокатора АТ 1 ангиотензиновых рецепторов лозартана у больных ИБС с сахарным диабетом типа 2. Терапевтический архив, 2009 №3, с.62-69. (Соавт.: Тепляков А.Т., Маянская С.Д., Вдовина Т.В. и др.).

12. Болотская Л.А. Влияние иммуномодулирующей терапии на регресс сердечной недостаточности, уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и антител к кардиолипину у больных ишемической кардиомиопатией // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов - Тюмень, 2004. - С. 52 - 53. (соавт. Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Караман Н.В., Синицина А.В., Шилов С.Н., Левшин А.В.).

13. Болотская Л.А. Оценка холестеринснижающей терапии симвастатином после коронарного шунтирования // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов - Тюмень, 2004. - С. 90 - 91. (соавт. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т., Степачева Т.А. и др.).

14. Болотская Л.А. Антитела к кардиолипину в определении прогноза развития сердечной недостаточности у больных ИБС // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов - Тюмень, 2004. - С.139 - 140. (соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Степачева Т.А., Караман Н.В., Синицина А.В., Шилов С.Н).

15. Болотская Л.А. Супрессивное влияние в-адреноблокатора карведилола на уровень ФНО-б, ИЛ-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Российский конгресс кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН: Тезисы докладов - Томск, 2004. - С. 483. (соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Маянская С.Д., Шилов С.Н., Караман Н.В., Торим Ю.Ю.).

16. Болотская Л.А. Артериальная гипертензия с метаболическим синдромом: антигипертензивная эффективность и иммуномодулирующие влияния небиволола // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции - Томск, 2006. - С. 17. (соавт. Вдовина Т.В., Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Караман Н.В., Дибиров М.М., Вихарев В.И., Маслов А.П., Кузнецова А.В., Торим Ю.Ю.).

17. Болотская Л.А. Опыт курсовой антигипертензивной терапии блокатором АТ 1-рецептора ангиотензина II эпросартаном малеатом у больных с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции - Томск, 2006. - С. 87. (соавт. Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Степачева Т.А., Вдовина, Терентьева С.В., Кузнецова А.В., Левшин А.В., Торим Ю.Ю., Вихарев В.И., Пушникова Е.Ю., Маслов А.П.).

18. Болотская Л.А. Антигипертензивная эффективность, кардиопротективные и метаболические влияния селективного 1-адреноблокатора небиволола у больных с сахарным диабетом // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции - Томск, 2006. - С. 89. (соавт. Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Степачева Т.А., Терентьева С.В., Кузнецова А.В., Торим Ю.Ю., Вдовина Т.В., Пушникова Е.Ю., Дербенева Н.В., Маслов А.П.).

19. Болотская Л.А. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с ХСН // Окружная научно-практическая конференция: Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии: тезисы докладов - Ханты-Мансийск, 2006. - С.37 - 39. (соавт. Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Караман Н.В.)

20. Болотская Л.А. Влияние 6-месячной курсовой монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных перенесших Q-образующий инфаркт миокарда, ассциированный с мягкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью

Размещено на Allbest.ru