Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра
Моделирование риска развития посттрансфузионных реакций у детей с онкогематологическими заболеваниями. Фармакоэкономический анализ программы лечения пациентов с врожденными коагулопатиями по схеме заместительной терапии факторов свертывания крови.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 09.01.2018 |
| Размер файла | 1017,3 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Таблица 10
Структура реципиентов с геморрагическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)
|
Диагноз |
Абс. (n =299) |
% от общего |
||
|
1 |
Гемофилия А |
221 |
73,9 % |
|
|
2 |
Гемофилия В |
32 |
10,7 % |
|
|
3 |
Болезнь Виллебранда |
15 |
5,0 % |
|
|
4 |
Другие коагулопатии |
8 |
2,7 % |
|
|
5 |
Тромбоцитопеническая пурпура |
20 |
6,7% |
|
|
6 |
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковиц) |
3 |
1% |
Нозологическая специфика этой группы обусловила структуру перелитых им компонентов и препаратов крови. Закономерно, что 98,2% трансфузий при геморрагических заболеваниях пришлось на корректоры гемостаза. Переливанием КП, СЗП и препаратов ФСК возмещался дефицит свертывающих факторов, ставший причиной клиники повышенной кровоточивости у детей с ВК. Эритроцитсодержащие ТС применялись крайне редко, только при анемии, сопровождающейся тяжелой гипоксиемией, в случаях массивной острой кровопотери. ТК использован в единичных случаях - для остановки угрожающего жизни кровотечения при хронически рецидивирующей ИТП и с-ме Мошковиц) (табл. 11).
Таблица 11
Структура трансфузий у детей с геморрагическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)
|
Наименование трансфузионной среды |
Трансфузий всего |
Доля в % от общего числа |
|
|
Эритроцитная масса |
26 |
0,6 % |
|
|
ЭМОЛТ |
43 |
1,0 % |
|
|
Тромбоконцентрат |
10 |
0,2 % |
|
|
СЗП |
293 |
6,8 % |
|
|
Криопреципитат |
2158 |
50,2 % |
|
|
Препараты ФСК |
1768 |
41,2 % |
|
|
Всего |
n = 4298 |
100 % |
Анализ трансфузионной терапии в этой группе пациентов позволил выявить ряд интересных фактов:
1. Количество трансфузий в 2001 и 2007 гг. статистически достоверно уменьшалось на 1/3 (p = 0,001):
- в 2001 г. в ЧДОГЦ уменьшилось общее количество больных с тяжелой формой гемофилии, так как трое из них достигли подросткового возраста и были переданы во взрослую сеть;
- в 2007 г. все дети с ВК стали получать ФСК VIII и IX в профилактическом режиме - амбулаторно, в стационаре получали лечение только больные с впервые диагностированной гемофилией А, один пациент из детского дома, редко и кратковременно и другие дети (при «перебоях» в обеспечении их ФСК VIII на профилактический режим заместительной терапии;
2. С 2003 г. статистически достоверно (p < 0,00001) снижалось потребление криопреципитата вплоть до отказа от него в 2006 г., а с 2000 г. достоверно увеличивалось потребление ФСК (p < 0,00001). В итоге с 2006 г. в ЧДОГЦ больные с гемофилией А получают только препараты ФСК VIII, и службой крови Челябинской области больше не производится криопреципитат.
3. Количество случаев потребления СЗП при врожденных коагулопатиях уменьшилось с 55 до 0-6 в год, получен резко отрицательный графический тренд на диаграмме с годовыми объемами потребленной плазмы. Это произошло в связи с применением препаратов ФСК IX для заместительной терапии при гемофилии В (рис. 13).
Рис. 13. Годовые объемы потребления СЗП пациентами из группы геморрагических заболеваний (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)
СЗП для группы больных с геморрагическими заболеваниями не может быть полностью заменена на ФСК IX, как ФСК VIII заменил КП. Единичные случаи применения СЗП в этой группе возможны как у пациентов с ВК по жизненным показаниям на диагностическом этапе, так и у пациентов этой группы с другими геморрагическими заболеваниями (с-м Мошковиц и др.).
Резервом для сокращения случаев применения СЗП в этой группе является совершенствование своевременной диагностики нарушений гемостаза.
Группу «анемий и др. редких заболеваний крови» составили 135 реципиентов компонентов крови в возрасте от 9 до 18 (13,5 + 4,5) в год, находившихся на лечении в ЧДОГЦ со следующими диагнозами: анемия Фанкони (9 реципиентских карт), парциальная красноклеточная аплазия Блекфана-Дайемонда (13), наследственные и приобретенные гемолитические анемии (29), приобретенная апластическая анемия (28), железодефицитные анемии (28), миелодиспластический синдром (12), хронические миелолейкозы (13), болезнь Гоше (2), гистиоцитоз из клеток Лангерганса (1). Таким образом, в этой группе изучалась трансфузионная помощь пациентам с анемиями (80%) и другим пациентам, не включенным в предыдущие группы (20%). Она отличалась от других групп по структуре, эти больные закономерно чаще нуждались в эритросодержащих гемокомпонентах, так как анемия была ведущим, наиболее частым и выраженным симптомом (табл. 12).
Таблица 12
Структура трансфузий в группе больных анемиями и другими редкими заболеваниями крови (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)
|
Наименование трансфузионной среды |
Количество трансфузий |
Доля в % от общего числа |
|
|
Эритроцитная масса |
56 |
3,6 % |
|
|
ЭМОЛТ |
758 |
49,4 % |
|
|
СЗП |
45 |
3 % |
|
|
Тромбоконцентрат |
675 |
44 % |
|
|
Всего |
1534 |
100 % |
Переливания эритросодержащих гемокомпонентов в этой группе составили 53% от всех проведенных трансфузий, и по объему на них пришлось 55% от всех перелитых компонентов крови (рис. 9). Обращает на себя внимание тот факт, что на группу из 135 реципиентов за 10 лет приходится всего 56 трансфузий эритроцитной массы. Это означает, что ее получили (даже в случае однократного применения) не более 40% реципиентов. В остальных случаях эритроцитсодержащие гемокомпоненты были использованы с индивидуальным подбором и лейкоредуцированные. Соотношение потребленных эритроцитной массы и ЭМОЛТ в сравнении с другими группами самое высокое - 1:14.
Наименьшая доля из перелитых объемов пришлась на СЗП, т. к. в этой группе расстройства гемостаза крайне редки, из 10 лет - 3 года СЗП пациентам этой группы не переливали вообще, а 2 года было всего по одной трансфузии.
По сравнению с другими, пациенты этой группы больше всех нуждались в эритросодержащих гемокомпонентах, т. к. анемический синдром у них был ведущим. Однако при более точном анализе обнаружено, что пациенты с ОМЛ из группы острых лейкозов потребовали эритросодержащих компонентов несколько больше. Показатель среднегодовой потребности в компонентах крови из расчета на одного реципиента для этой группы за 10 лет несколько раз сильно отклонялся от среднего (R2 от 0,002 до 0,7), особенно по ЭМОЛТ и ТК, но в целом наметилась незначительная его отрицательная динамика (линейные тренды отрицательные). На эти показатели значительное влияние оказывало наличие пациентов с ПАА. Только тренд среднегодовой потребности СЗП оказался практически горизонтальным и близок к нулевому значению.
Оптимизация, разработка и внедрение мероприятий по обеспечению биологической безопасности гемотрансфузий
Вопросы биологической безопасности для пациентов ЧДОГЦ решаются систематически и комплексно (рис. 14).
|
Основные направления работы по повышению биологической безопасности пациентов в ЧДОГЦ |
|
Ограничение показаний к трансфузиям |
Выбор наиболее качественных и безопасных трансфузионных сред |
Применение стимуляторов гемопоэза |
Применение современных препаратов факторов свертывания крови, кровезаменителей и др. |
Организационные мероприятия: индивидуальный подбор, отбор доноров, минимизация контактов реципиентов и т.д. |
Рис. 14. Основные направления работы по повышению биологической безопасности пациентов
На каждом из указанных направлений ведется постоянный анализ состояния проблемы, разрабатываются новые мероприятия, оценивается их эффективность и, при доказанной эффективности, продолжается их более широкое внедрение. Если какая-то мера может привести к снижению риска гемотрансфузионных реакций и осложнений у реципиента, она обязательно должна быть применена на практике.
Неотъемлемой частью работы по повышению биобезопасности трансфузионной помощи онкогематологическим больным является строгий контроль качества компонентов и препаратов крови.
Заготовка, переработка и хранение компонентов крови для пациентов ЧДОГЦ проводится в Челябинской областной станции переливания крови. Здесь работа по биологической безопасности начинается на этапе анкетирования и сверки с «регистром отводов от донорства», так от кроводачи было отстранено в 2006 г. - 5,9%, 2007 г. - 6,7% потенциально опасных доноров. Другая часть нежелательных доноров (2006 г. - 7,9%, 2007 г. - 8,1%) отстранена на этапах медицинского освидетельствования и скрининга (табл. 13).
Таблица 13
Структура «донорского брака» на этапе их медицинского освидетельствования до кроводачи (за январь-июнь 2007 г., ЧОСПК)
|
№ п/п |
Разновидность критериев, по которым были отклонены доноры |
Абсолютное количество доноров (n) |
Относительное количество доноров (%) |
|
|
1 |
Клинические противопоказания |
424 |
26% |
|
|
2 |
Ускоренная СОЭ |
258 |
15,8% |
|
|
3 |
Гиперлейкоцитоз |
72 |
4,3% |
|
|
4 |
Низкие показатели гемоглобина |
90 |
5,5% |
|
|
5 |
Отклонения по биохимическим анализам |
264 |
16% |
|
|
6 |
Отклонения по показателям ИФА |
504 |
30,7% |
|
|
7 |
Прочие |
30 |
1,8% |
|
|
ВСЕГО |
1642 |
100% |
Лейкоредукция заготовленных эритросодержащих гемокомпонентов на ЧОСПК уже более 20 лет проводится в соответствии с «Отраслевым классификатором» - методом многократного отмывания эритроцитов. Приготовленные таким образом ЭМОЛТ и «размороженные отмытые эритроциты» содержат в 3 раза меньше, а фильтрованная эритроцитная масса - в 10 раз меньше лейкоцитов, чем цельная кровь, но среди оставшихся лейкоцитов гранулоцитов в 2 раза меньше, чем лимфоцитов (табл. 2). Лейкодеплецию с помощью фильтров на ЧОСПК начали проводить с 2005 г., за год было произведено 1 589 литров фильтрованной эритроцитной массы, в 2007 году ЧОСПК было заготовлено через лейкофильтры уже почти 1/3 от всех эритросодержащих гемокомпонентов (10 385 л). Заготовленные гемокомпоненты на следующие сутки выбраковываются по результатам серологических тестов на гемотрансмиссивные инфекции (табл. 14).
Таблица 14
Структура донорского брака по скринингу на гемотрансмиссивные инфекции (ЧОСПК, 2006-2007 гг.)
|
№ п/п |
Исследование, по результатам которого забракован донор |
2006 год |
2007 год |
|||
|
Абс. кол-во (n) |
% от общего брака |
Абс. кол-во (n) |
% от общего брака |
|||
|
1 |
Положительный анти-Tr.Pal. |
457 |
11,0% |
470 |
9,4% |
|
|
2 |
Положительный HBsAg |
290 |
7,0% |
310 |
6,2% |
|
|
3 |
Положительный анти-HCV |
835 |
20,1% |
740 |
14,8% |
|
|
4 |
Положительный ИФА на HIV (I и II) |
45 |
1,1% |
70 |
1,4% |
|
|
5 |
Повышенные трансаминазы |
1608 |
38,6% |
2221 |
44,4% |
|
|
6 |
Другие |
925 |
22,2% |
1191 |
23,8% |
|
|
7 |
ВСЕГО |
4159 |
100% |
5002 |
100% |
На следующем производственном этапе ведется контроль за качеством трансфузионных средств (в том числе и бактериальный контроль в независимой лаборатории), часть заготовленных объемов выбраковывается в ходе переработки и хранения (табл. 15).
Таблица 15
Брак плазмы и эритроцитной массы на ЧОСПК за 2007 г.
|
Разновидности брака |
Плазма |
Эритроцитная масса |
|
|
Иммунологический брак |
300 л |
293,795 л |
|
|
Механическое повреждение упаковки |
2,99 л |
160,375 л |
|
|
Хилез |
61,69 л |
0,3 л |
|
|
Гемолиз |
0,79 л |
0,19 л |
|
|
ВСЕГО |
365,47 л |
454,66 л |
Вся плазма, произведенная ЧОСПК выдается в лечебную сеть только после карантинизации (с повторным скринингом донора через 6 мес.), что позволяет выбраковывать плазму, заготовленную от доноров, находившихся в серонегативном периоде по гепатитам или ВИЧ. Динамика брака плазмы по гемотрансмиссивным инфекциям отражает не только эпидемическую ситуацию в регионе, но и качество работы службы на предыдущих этапах (рис. 15).
Рис. 15. Количество доз брака плазмы после карантина по HIV, НBV, HCV (2002-2007 гг., ЧОСПК)
Среди доноров инфицирование ВИЧ (табл. 14, рис. 15) продолжает расти, следовательно возрастает риск гемотрансмиссивного пути его передачи, а рост выявления гепатита В прекратился в связи с увеличением доли иммунизированного населения в популяции.
Гемокомпоненты, производимые ЧОСПК условно можно разделить на относительно биологически опасные, такие как эритроцитная масса, ТК - не подлежащие длительному хранению, и менее биологические опасные, такие как СЗП и размороженные отмытые эритроциты, проводимые через карантинизацию. Структура брака по этим ТС, соответственно, различна. Наибольшее количество брака ТК приходится на положительные тесты на сифилис (20%), HCV (18%) и отклонения по биохимическим тестам (18%), а брака СЗП на положительные тесты на HCV (22%) и сифилис (17%), большое количество (12%) бракуется после сверки с картотекой и HBV (10%). Брак по ВИЧ в обоих случаях не превышает 1%.
За 2006 г. на ЧОСПК было принято 143 448 донаций, из них после заготовки было по разным причинам выбраковано 4160 доз крови. В 2007 г., в связи с реорганизацией службы, донаций было 99501, из них в брак ушли 3582 дозы. С увеличением охвата большей доли заготовленной крови более качественным скринингом в централизованной лаборатории ЧОСПК «абсолютный брак» крови (доля в % от заготовленной) увеличился в 2007 г. (рис. 16).
Рис. 16. Абсолютный брак крови (2002-2007 гг., ЧОСПК)
Для сравнения можно привести средний показатель относительного брака по Службе крови РФ в последние годы - 4,0% (Жибурт Е.Б., 2007).
Работа всех подразделений службы крови постоянно совершенствуется: внедряются новые диагностические тест-системы и программное обеспечение, отрабатываются новые технологические приемы, осваивается новое оборудование, выполняются все новые требования по биобезопасности, повышается качество конечного продукта и его соответствие современным международным требованиям.
Оптимизация, внедрение и оценка мероприятий по повышению биобезопасности реципиентов при клиническом использовании компонентов и препаратов крови
Для профилактики иммунологических реакций и осложнений любая трансфузия крови должна быть изосерологически совместимой, но не всегда просто подобрать пару донор-реципиент. За 4 года были изучены все протоколы по определению группы крови и резус-принадлежности у пациентов в ЧОДКБ. Как оказалось, сложности при определении групповой принадлежности по АВО (наличие разновидности антигена А - А1 и А2, определение неспецифических и АВО-антител, трансфузионная химера и др.) встречаются с такой же частотой, как резус-отрицательная принадлежность. Таким образом, риск развития изосерологических осложнений имеет место более чем в 31% случаев.
На современном программном лечении у детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями значительно повысились как продолжительность жизни (в зависимости от заболевания и его стадии), так и общая выживаемость. В связи с этим возрастает значение мер, направленных на минимизацию иммунологических последствий гемотрансфузий, которые могут возникнуть во время лечения или через какое-то время после него.
В целях профилактики изосерологических осложнений пациентам ЧДОГЦ все плановые переливания эритроцитсодержащих трансфузионных сред в последние 10 лет по возможности проводятся с подбором по фенотипу эритроцитов или с индивидуальным подбором при каждой повторной трансфузии. Среднегодовой показатель доли переливаний с индивидуальным подбором более 75% (от 64% до 88,3% в разные годы) позволил не допустить случаев появления иммунологических осложнений.
В ЧДОГЦ всегда предпочтительно используются эритроцитсодержащие ТС, минимально контаминированные лейкоцитами (эритроцитная масса, размороженная и отмытая, ЭМОЛТ и эритроцитная масса фильтрованная). Доля их от общего количества эритроцитсодержащих ТС зависит от текущих запросов ЧДОГЦ (от 84% в 1998 г. до 94% в 2007 г.), в итоге более 90% эритроцитов, перелитых пациентам ЧДОГЦ, прошли различной степени лейкодеплецию.
СЗП в практике ЧДОГЦ применяется в ограниченных объемах - за последние 10 лет около 105 + 46 трансфузий в год, при этом среднегодовой объем потребленной пациентами плазмы 22 725 + 11 250 мл. Среднегодовые объемы СЗП сократились в связи с применением ФСК IX и рекомбинантного VII фактора. В 2004 г. ЧОСПК смогла приступить к карантинизации плазмы и с 2005 г. ЧДОГЦ получает для своих пациентов только карантинизованную СЗП.
В ходе предыдущего исследования в 2003 г. методом «анализа полезности затрат» была доказана экономическая целесообразность замены КП на препараты ФСК VIII, значительно более биологически безопасные (плазменные, не менее чем дважды вирусинактивированные, или рекомбинантные). Постепенно, к 2006 г. препараты ФСК VIII и IX уже полностью заменили КП и СЗП в заместительной терапии у больных гемофилией А и В, а ЧОСПК прекратила выпуск КП - препарата высокого гемотрансмиссивного риска, высвободив этим значительные донорские ресурсы и производственные мощности.
Методом «анализ эффективности затрат» также в ходе предыдущего исследования были экономически обосновано приобретение сепараторов клеток крови для заготовки ТК методом непрерывного донорского тромбоцитафереза. Неоспоримые клинические преимущества данное внедрение имеет перед ТК, приготовленным из дозы заготовленной крови: наибольшая клиническая эффективность и значительный посттрансфузионный прирост, повышение биобезопасности реципиентов за счет уменьшения контакта пациента с большим числом доноров и уменьшения уровня контаминирования лейкоцитами ТС, экономия и перераспределение донорских ресурсов и др. Так, на 2007 г. в ЧДОГЦ уже 79,4% ТК, перелитого детям с онкогематологическими заболеваниями, было заготовлено на сепараторах клеток крови. В результате значительно повысились степень удовлетворения потребности в ТК и качество заместительной терапии. Уменьшение контактов больного с большим количеством доноров и сепараторная лейкоредукция уменьшили риск развития иммунологических и гемотрансмиссивных осложнений от трансфузий ТК. Для пациентов ЧДОГЦ максимально проводится подбор ТК по системе НLА и индивидуальной совместимости. В результате за весь период наблюдения антитромбоцитарные антитела были обнаружены только у трех трансфузионнозависимых пациентов с диагнозами: ан. Фанкони, ПАА, ОМЛ в рецидиве).
В продолжение работы по повышению биобезопасности реципиентов гемокомпонентов в ЧДОГЦ приобретена и запущена в эксплуатацию установка RADGIL для гамма-облучения крови и ее производных. Впервые в регионе на базе ЧДОГЦ начато облучение клеточных компонентов крови для профилактики клинически значимой посттрансфузионной РТПХ в стандартном режиме 25 Грей за 30 минут на установке RADGIL. Источником гамма-облучения в этом виде оборудования является рентгеновская трубка.
В настоящее время отсутствуют утвержденные медицинские стандарты для данной технологии. Существующий радиологический контроль не подтверждает эффективность воздействия гамма-излучения на витальные функциии Т-лимфоцитов, для этого применяются дорогостоящие и трудоемкие культуральные и генетические исследования, неприемлемые для скрининга гемокомпонентов. В связи с этим было проведено пилотное исследование по биомониторингу витальности лимфоидных клеток в гемотрансфузионных средах до и после гамма-облучения (табл. 30). В качестве модели была взята эритроцитная масса (нефильтрованная), индикативной методикой была апробирована проточная четырехцветная цитометрия с «7-Amino-actinomycin D».
Таблица 30
Содержание иммунокомпетентных клеток в образцах периферической крови доноров до и после воздействия гамма-облучения (в режиме СОД 24 Грей за 25 мин.)
|
Показатели (единицы измерения) |
До облучения |
Через 24 ч |
||
|
Опыт (после облучения) |
Контроль (без облучения) |
|||
|
n = 25 |
n = 25 |
n = 25 |
||
|
Живые клетки (7AAD-) (%) |
99,43±0,01 *** |
79,4±0,49 |
77,75±1,19 |
|
|
Лейкоциты (абс.) |
6,7±0,07 *** |
5,6±0,11 |
5,85±0,09 |
|
|
Лимфоциты (7AAD-CD45+CD14-) (абс.) |
1,84±0,09 *** |
1,23±0,06** |
1,42±0,07 |
|
|
Т-лимфоциты (7AAD-CD45+CD3+CD19-) (абс.) |
1,44±0,08 *** |
1,01±0,07 |
1,18±0,08 |
|
|
Т-хелперы (7AAD-CD45+CD3+CD4+CD8-) (абс.) |
0,94±0,05 *** |
0,62±0,03** |
0,74±0,04 |
|
|
Т-NK-клетки (7AAD-CD45+CD3+(CD16+CD56)+) (абс.) |
0,06±0,01*** |
0,02±0,001** |
0,03±0,002 |
Примечания:
в таблице приведены только значения, имеющие достоверные отличия с пробой до облучения и контролем;
использовали критерий Манна-Уитни;
применяли поправку Бонферрони для множественных сравнений;
отличия считали достоверными при р<0,017;
*- достоверные отличия от показателей через 24 ч после облучения;
**- достоверные отличия от показателей контрольной группы через 24 ч без предварительного облучения.
Через 24 ч после гамма-облучения образцов периферической крови доноров достоверно снизились процентное число живых клеток (7AAD- клетки) (р = 0,000001) и абсолютное количество жизнеспособных лейкоцитов (р = 0,000001), лимфоцитов (CD45+CD14-) (р = 0,000001), Т-лимфоцитов (CD45+CD3+CD19- клетки) (р=0,000001), В-лимфоцитов (CD45+CD3+CD19- клетки) (р = 0,000001), Т-хелперов (CD45+CD3+CD4+CD8- клетки) (р = 0,000001), Т-цитотоксических (CD45+CD3+CD4-CD8+ клетки) (р = 0,0006) и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров (CD45+CD3+(CD16+CD56)+ клетки) (р = 0,000001), естественных киллеров (CD45+CD3-(CD16+CD56)+ клетки) (р = 0,007).
Наибольшая чувствительность к воздействию ионизирующего облучения отмечена у Т-хелперов и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров, непосредственных участников РТПХ, что проявилось в значимом снижении абсолютного количества данных субпопуляций лимфоцитов не только по сравнению с опытными образцами периферической крови (до облучения), но и по сравнению с контрольными (через 24 ч без предварительного облучения) (р = 0,003 и р = 0,0004, соответственно). Не отмечено существенного влияния ионизирующего облучения на Т-цитотоксические лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры (р>0,017).
Гамма-облучение гемокомпонентов, позволяющее снизить риск развития посттрансфузионной РТПХ и аллоиммунизации у иммунокомпромитированных пациентов, стало то не только следующей ступенью в повышении качества трансфузионного пособия в регионе, но и необходимым этапом на пути внедрения клеточных технологий.
Оценка эффективности применения стимуляторов гемопоэза и ИГВВ в региональном Челябинском детском онкогематологическом центре
А) Использование эритропоэтина:
За период с 1.01.2002 г. по 31.12.2007 г. в ЧДОГЦ для купирования анемического синдрома 38 пациентов с онкогематологическими заболеваниями получили курсы эритропоэтина (EPO).
В структуре пациентов, получавших EPO по поводу анемического синдрома в качестве частичной или полной альтернативы гемотрансфузиям наибольшую долю составили пациенты с ОЛЛ (табл. 16).
посттрансфузионный онкогематологический заместрительный терапия
Таблица 16
Структура пациентов, получавших лечение ЕРО (2002-2007 гг., ЧДОГЦ)
|
№ п/п |
Диагноз |
Количество пациентов |
Доля в процентах |
|
|
1 |
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) |
25 |
65,78% |
|
|
2 |
Миелодиспластический синдром (МДС) |
1 |
2,6% |
|
|
3 |
Анемия Блекфана-Дайемонда |
2 |
5,27% |
|
|
4 |
Саркома Юинга/ПНЭО |
4 |
10,54% |
|
|
5 |
Нефробластома |
2 |
5,27% |
|
|
6 |
Нейробластома |
4 |
10,54% |
|
|
Всего |
38 |
100% |
Результаты лечения ЕРО были в значительной степени зависимыми от нозологии. В 6 случаях (4 - с ОЛЛ и 2 - с солидными опухолями) EPO составил переливаниям крови полную, для остальных 30 детей - частичную альтернативу. В числе последних 30 были пациенты, получившие от 1 до 4 трансфузий эритросодержащих гемокомпонентов по жизненным показаниям, тяжесть анемического синдрома и основное заболевание не позволяли дожидаться клинического ответа на ЕРО - тогда эти пациенты уже не нуждались в донорских эритроцитах. У пациентов с анемией Блекфана-Дайемонда (2 случая) EPO был не эффективен.
Б) Применение препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего факторов:
В ЧДОГЦ программное лечение детей с онкогематологическими заболеваниями проводится с 1992 г., и для первичной и вторичной профилактики нейтропении систематически применяется G-CSF. В ходе изучения опыта использования G-CSF в ЧДОГЦ был проведен анализ всех эпизодов его применения за 4 года (2003-2006 гг., всего - 466 эпизодов). За указанный период 136 пациентов получили разное количество курсов G-CSF вариабельных по дозам и продолжительности. Пациенты были в возрасте от 6 мес. до 15 лет (медиана - 7 лет 9 мес.), они составили 61% от впервые выявленных онкогематологических больных, соотношение мальчиков и девочек 1,15 : 1. Средняя продолжительность курса составляла 5-7 дней и зависела от сроков достижения необходимого/безопасного абсолютного количества нейтрофилов в контрольном анализе крови. При тяжелой нейтропении параллельно G-CSF с целью профилактики или лечения «фебрильной нейтропении» назначалась заместительная терапия ИГВВ.
Количество курсов G-CSF у пациентов было от 1 до 15, в среднем на 1 больного 3-4 курса, около трети пациентов (43 человека) получили по 1 курсу, остальные получали G-CSF повторно. Пациентами, получившими более 5 курсов G-CSF были больные с остеогенной саркомой, саркомой Юинга/ПНЭО и нейробластомой. Пациенты с лимфомами, острым миелобластным лейкозом, герминогенными опухолями получали по 2-4 курса G-CSF, по 1-2 курса - пациенты с острым лимфобластным лейкозом. Последним G-CSF назначался только при подтвержденной ремиссии основного заболевания, кроме того все эти пациенты были рецидивные или из группы высокого риска на протоколе МВ-2002. Лечение остальных опухолей, таких как ретинобластома, нефробластома, не-В-клеточная лимфома, б-знь Ходжкина и некоторые другие, редко сопровождалось тяжелыми нейтропениями с использованием G-CSF. Продолжительность курсов у каждого пациента зависела от степени миелотоксичности цитостатической терапии, состояния костного мозга на данном этапе течения заболевания, тяжести и порядкового номера нейтропении.
За исследуемый период не было зарегистрировано случаев, когда препараты G-CSF были не эффективны или вызвали побочные реакции. Использование G-CSF при проведении интенсивной ПХТ (эскалация доз, уменьшение интервалов между курсами) позволяет сократить сроки восстановления гемопоэза, снизить частоту и тяжесть инфекционных осложнений (Welte K. et all., 1996; Строяковский Д.Л., 2006), что соответственно сокращает объемы сопроводительной терапии, в том числе и потребление гемокомпонентов (Engelhardt M. et al., 1999; Масчан А.А, 2006; Самочатова Е.В., 2007).
Главным итогом применения G-CSF для лечения первичной или вторичной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями в ЧДОГЦ является то, что в сочетании с/без заместительной терапией ИГВВ G-CSF составил полную альтернативу лейкоконцентрату.
В) Опыт применения иммуноглобулина внутривенного в практике регионального детского онкогематологического центра
ИГВВ используется в лечении пациентов ЧДОГЦ с 1998 г. Начиная с 2003 г., объем его потребления вырос с 60 до 6 000 граммов сухого вещества в 2008 г. За 2004-2007 гг. был зарегистрирован 1181 эпизод применения ИГВВ - перелито 157 900 мл ИГВВ (7895 граммов сухого вещества). Расчет сделан на сухое вещество, т.к. были использованы препараты разных производителей «ИГВВ» (Микроген, Нижний Новгород), «Хумаглобин» (А/О ХУМАН, Венгрия), «Иммуновенин» (Уфа), «Октагам» (Октафарма, Австрия), «Пентаглобин» (Биотест Фарма, Германия).
ИГВВ, как препарат, обладающий широким спектром опсонизирующих и нейтрализующих антител, в практике ЧДОГЦ применяется в следующих ситуациях: при лечении иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), для профилактики гнойно-септических осложнений (при нейтропении) и их лечения (рис. 17). Наиболее часто им лечили гнойно-септические осложнения.
Рис. 17. Структура эпизодов применения ИГВВ (2003-2007 гг., ЧДОГЦ)
ИГВВ в профилактике и лечении гнойно-септических осложнений:
Основным показанием для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов в онкогематологии является состояние фебрильной нейтропении, на фоне которого быстро развивается неуправляемая бактериемия. В таких ситуациях принято применять комплекс антибактериальных, антимикотических и противовирусных препаратов системного и локального действия, стимулировать гранулоцитопоэз G-CSF. Всего в ЧДОГЦ имели место 472 случая применения ИГВВ для профилактики гнойно-септических осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в состоянии нейтропении, это составило около 21% от всего потребленного ИГВВ (1736 г). Длительность курса ИГВВ в таких ситуациях зависела от длительности нейтропении (от 3-х до 5 дней).
Для лечения гнойно-септических осложнений ИГВВ в ДОГЦ стали применять с 2004 г. В этих целях при продолжительности курса 5-7 дней было израсходовано всего 4606,25 г ИГВВ, что составило 58% от общего объема. В случае применения ИГВВ сокращается длительность применения G-CSF, противогрибковых и антибактериальных средств.
Результаты применения ИГВВ при иммунной тромбоцитопенической пурпуре:
Сложное блокирующее действие ИГВВ на клетки ретикулогистиоцитарной системы уже более 20 лет используется для лечения иммунной патологии, в том числе - при ИТП. Ретроспективно проанализированы все случаи применения ИГВВ в ЧДОГЦ за 2002-2007 гг. у детей с острой и хронической ИТП, изучен режим его дозирования и введения, эффективность. Группа составила 27 человек. Больные были в возрасте от 1 до 12 лет (медиана - 3,5 года), соотношение мальчиков и девочек было 1,4 : 1. Всего на лечение ИТП было использовано 19% от общего объема (1552,75г).
Методика терапевтического протокола была постоянной: применялся ИГВВ из расчета 2 грамма сухого вещества на 1 кг массы тела за 24 часа внутривенно со скоростью от 8 до 12 мл в час. Уже в первые сутки от начала инфузии ИГВВ у всех пациентов отмечалась положительная динамика - прекращалась кровоточивость. На 3 сутки, после окончания инфузии ИГВВ у всех пациентов было зарегистрировано повышение числа тромбоцитов до 50 х 109/л и более. В последующем у 21 пациента из 27 - полная гематологическая ремиссия сохранялась 12 и более мес., у 3 пациентов - через 6-9 мес. наблюдения отмечено снижение тромбоцитов ниже нормы до 70 х 109/л (без клинических проявлений), у 3 пациентов - ИТП приняла хроническое течение с рецидивами геморрагических проявлений и снижением тромбоцитов до единичных. Однако и у последних трансфузии ИГВВ имели положительный клинический эффект - купировали клинику тяжелого геморрагического синдрома.
Анализ отдаленных результатов показал, что в 77,8% случаев применения ИГВВ при острой (тяжелой) иммунной тромбоцитопенической пурпуре у больных достигнута полная гематологическая, в 22,2% - клиническая ремиссия.
Динамическая оценка частоты посттрансфузионных реакций/осложнений у пациентов ЧДОГЦ и реактогенности трансфузионных сред (1998-2007 гг.)
За 1998-2007 гг. в ЧДОГЦ абсолютные количества трансфузий и посттрансфузионных реакций/осложнений были разными, частота последних колебалась от 4,13% до 1,32% (M + m = 2,72 + 1,4%) (табл. 17).
Таблица 17
Количество трансфузий и посттрансфузионных реакций (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)
|
Год |
Количество трансфузий |
Посттрансфузионные реакции и осложнения |
||
|
абсолютное число |
% случаев |
|||
|
1998 |
1335 |
31 |
2,32 |
|
|
1999 |
1458 |
29 |
1,99 |
|
|
2000 |
1109 |
21 |
1,89 |
|
|
2001 |
1063 |
22 |
2,11 |
|
|
2002 |
922 |
19 |
2,01 |
|
|
2003 |
848 |
35 |
4,13 |
|
|
2004 |
944 |
23 |
2,44 |
|
|
2005 |
1279 |
24 |
1,88 |
|
|
2006 |
1217 |
19 |
1,56 |
|
|
2007 |
1289 |
17 |
1,32 |
|
|
Всего |
n = 11464 |
n = 240 |
2,09 (M + m = 2,72 + 1,4) |
В последние годы этот показатель стал достоверно снижаться за счет перехода на препараты ФСК и нарастания объема тромбоконцентрата, производимого на сепараторах клеток крови.
По своему характеру все остальные можно отнести к так называемым «посттрансфузионным реакциям». Среди них пирогенные реакции составили - 53%, аллергические - 45,3% и анафилактические 1,7% (табл. 18).
Таблица 18
Посттрансфузионные реакции (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)
|
№ |
Виды посттрансфузионных реакций |
Абсолютное число |
% от общего числа |
|
|
1 |
анафилактическая реакция |
4 |
1,67 % |
|
|
2 |
отек Квинке |
15 |
6,25 % |
|
|
3 |
крапивница |
48 |
20 % |
|
|
4 |
аллергический дерматит |
37 |
15,41 % |
|
|
5 |
лихорадка (в т. ч. с ознобом) |
121/29 |
50,42 % |
|
|
6 |
головная боль |
6 |
2,5 % |
|
|
7 |
прочие (боли в животе, рвота, др.) |
9 |
3,75 % |
|
|
8 |
всего |
n = 240 |
100 % |
Переливание компонентов и препаратов крови было в разной степени реактогенным, причина - в технологии изготовления трансфузионной среды и степени контаминации лейкоцитами (табл. 19).
Низкая реактогенность зарегистрирована у препаратов ФСК (0%), ЭМОЛТ (0,9%) и аппаратного ТК (только 3 случая, у пациентов с фебрильной нейтропенией). Наибольшее количество посттрансфузионных реакций было зарегистрировано после переливания ТК из дозы заготовленной крови (52,9%) и КП (24,6%) - трансфузионных сред, применение которых характеризуется самым высоким «полидонорством».
Таблица 19
Реактогенность трансфузионных сред (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)
|
№ |
Наименование ТС |
Количество посттрансфузионных реакций |
РеактогенностьТС (на 100 трансфузий) |
||
|
абсолютное |
% от общего |
||||
|
1 |
Эритроцитная масса |
7 |
2,92 |
2,201 |
|
|
2 |
ЭМОЛТ |
24 |
10 |
0,9036 |
|
|
3 |
СЗП |
23 |
9,58 |
2,0683 |
|
|
4 |
Тромбоконцентрат |
127 |
52,91 |
3,6768 |
|
|
5 |
Криопреципитат |
59 |
24,59 |
2,734 |
|
|
6 |
ФСК |
0 |
0 |
0 |
|
|
7 |
Всего |
n = 240 |
100% |
2,0936 |
Замена полидонорских КП и ТК на концентраты ФСК и аппаратный (монодонорский) ТК повысила трансфузионную безопасность наших реципиентов за счет ограничения контактов больного с кровью большого числа доноров и более эффективной лейкофильтрации. Более чем в 2,4 раза высокая реактогенность эритроцитной массы (2,2%) по сравнению с ЭМОЛТ (0,9%) также демонстрирует корреляцию реактогенности и уровня контаминирования ТС лейкоцитами.
Гемотрансмиссивные инфекции в практике ЧДОГЦ
Применение гемокомпонентной заместительной терапии при лечении онко- и гематологических заболеваний мера необходимая, но не всегда безопасная. Доказать гемотрансмиссивный путь заражения всегда не просто, т. к. не исключаются и другие пути инфицирования (Голосова Т.В., 2006).
В ЧДОГЦ имеются пациенты, успешно закончившие программное лечение по поводу ОЛЛ (3) и ОМЛ (1) в период с 1990 по 1995 гг. На 2008 г., уже в возрасте 21-29 лет, они имеют тяжелые клинические проявления гепатита С. Зарегистрированы и другие, серопозитивные по HBV и/или HCV пациенты, получившие в анамнезе многократные гемотрансфузии, но без клиники тяжелого гепатита.
После того, как в ЧДОГЦ была введена в 1995 г. сплошная вакцинация пациентов от гепатита В (для иммунокомпромитированных пациентов - двойной дозой вакцины Engerix B), ситуация с инфицированностью HBV изменилась. Позже эта вакцинация стала декретированной и включена в национальный календарь профилактических прививок.
Если в ЧДОГЦ на 1.01.2000 г. заместительную терапию КП регулярно получали до 75% от диспансерных пациентов с гемофилией А, то маркеры одного из гепатитов хотя бы однократно обнаруживались у 52,5% из них. С 1995 г. у пациентов с ВК выявлено только 5 случаев инфицированности (НВV - 2, HCV - 3), и это были пациенты, получавшие в анамнезе заместительную терапию КП или СЗП. Больным с ВК, диагностированными позже 2003 г., заместительная терапия проводилась только вирусинактивированными препаратами ФСК, всех их вакцинировали против гепатита В. На конец 2007 г., при обследовании методом ИФА 1-2 раза в год, гемотрансмиссивных инфекций (HIV, HBV и HCV) в этой подгруппе не обнаружено. Случаев инфицирования пациентов HIV в ЧДОГЦ не зарегистрировано, но был доказан один случай гемотрансмиссивной передачи CMV, закончившийся генерализованной инфекцией у иммунокомпромитированного больного.
Фармакоэкономический анализ трансфузионной помощи пациентам ЧДОГЦ
В борьбе за качество и безопасность компонентов и препаратов крови наше государство законодательно ограничило деятельность по заготовке, хранению и переработке крови только государственными учреждениями. Заботой о качестве трансфузионной помощи пациентам продиктовано и то, что все препараты крови для лечебных учреждений через систему «госзаказа» с 2008 года оплачиваются из бюджета. Раздел посвящен фармакоэкономике трансфузионного обеспечения регионального стационара для детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями, включает в себя анализ финансовых затрат и донорских ресурсов, наглядную демонстрацию применения методов доказательной медицины для улучшения качества медицинского обслуживания группы больных с социально значимой патологией.
Анализ прямых материальных затрат на трансфузионное обеспечение пациентов ЧДОГЦ (1998-2007 гг.):
Проведенное исследование позволило изучить объемы, стоимость и структуру затрат на гемокомпонентную терапию у пациентов ЧДОГЦ за 1998-2007 гг.
Общие прямые затраты на трансфузионные среды, потребовавшиеся пациентам ЧДОГЦ за исследуемый период в ценах на 31.12.07 г. составили 51 085 424,50 рублей (табл. 20).
Таблица 20
Объемы и стоимость трансфузионных сред (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)
|
Наименование ТС |
Объем за 10 лет |
Цена (на 31.12.07) |
Стоимость |
% от общ. суммы |
|
|
Эритроцитная масса |
72,46 л |
3311,08 руб./л |
23 992,85 руб. |
0,05 % |
|
|
ЭМОЛТ |
658,7 л |
4804,80 руб./л |
3 164 921,70 руб. |
6,2 % |
|
|
Тромбоконцентрат |
14 548 доз (727,4 л) |
1716 руб./доза |
24 964 368,00 руб. |
48,9 % |
|
|
СЗП |
227,245 л |
5987,52 руб./л |
1 360 633,95 руб. |
2,7 % |
|
|
Криопреципитат |
9901 дозы |
792 руб./доза |
7 841 592,00 руб. |
15,3 % |
|
|
ФСК VIII |
924130 EД |
13,20 руб./ЕД |
12 198 516,00 руб. |
23,85% |
|
|
ФСК IX |
98 800 ЕД |
15,5 руб./ЕД |
1 531 400,00 руб. |
3 % |
|
|
Итого |
51 085 424,50 руб. |
100 % |
Из общих затрат на трансфузионные средства 48,9% пришлось на ТК, 6,25% - на эритроцитсодержащие среды, а на все корректоры гемостаза (СЗП, КП и ФСК) - 44,85 % .
Затраты на компоненты крови для каждой из нозологических групп неравные (табл. 21).
Таблица 21
Затраты на гемокомпоненты в разных нозологических группах (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)
|
№ |
Нозологическая группа |
больных |
затраты на ТО (рублей) |
% от общего |
из них на 1 б-го (руб.) |
||
|
Абс. (n) |
% |
||||||
|
1 |
Геморрагические заболевания |
299 |
31 % |
Подобные документы
 |