Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра

Анализ эритроцитсодержащих ТС, доступных для ЧДОГЦ, показал значительные различия как по абсолютным количествам лейкоцитов, так и по составу их субпопуляций (гранулоцитов и лимфоцитов). Соответственно, имеет место разный уровень рисков биологической опасности (пирогенных и иммунологических реакций, гемотрансмиссивного инфицирования, РТПХ и т.д.). Сравнение средних показателей абсолютного содержания лейкоцитов и их субпопуляций в эритроцитсодержащих ТС позволило получить достаточно наглядные коэффициенты соотношения «риска». При этом наибольшее значение, равное 1,0, было присвоено ТС с наибольшим количеством лейкоцитов - эритроцитной массе (табл. 25). Идеальной ТС могла бы стать эритроцитсодержащая среда с нулевой примесью лейкоцитов.

Чтобы доказать целесообразность выбора между наиболее дешевой, но биологически опасной, эритроцитной массой и более дорогими и безопасными фильтрованными эритроцитами, был проведен расчет соотношений стоимости и рисков.

Таблица 25

Расчет риска гемотрансфузионных реакций и осложнений при использовании эритросодержащих гемокомпонентов

Наименование ТС	Абс. (среднее) кол-во лейкоц.	Коэффициент соотношения «риска» по лейкоцитам	Из них
			Абс. (ср.) кол-во гранулоц.	Показатель соотношения пироген. «риска»	Абс. (ср.) кол-во лимфоц.	Коэффициент соотношения иммунол. «риска»
Эритроцитная масса	5,0х109/л	1,0	3,25х109/л	1,0	1,75х109/л	1,0
ЭМОЛТ	1,5х109/л	0,3	0,53х109/л	0,166	0,970х109/л	0,55
Эритроцитная масса фильтрованная	0,5х109/л	0,1	0,160х109/л	0,05	0,340х109/л	0,19

Показатель «стоимость с поправкой на риск», равный 1,0 показывает минимальную стоимость при максимальном риске, чем он ниже, тем рациональнее денежные затраты на понижение риска т. н. «биологической опасности» ТС (табл. 26).

Таблица 26

Соотношение цена/риск для эритроцитсодержащих компонетов крови

Наименование ТС	Стоимость (руб./литр) на 31.12.07 г.	Коэффиц. соотнош. цен	Коэффициент соотношения «риска» по лейкоцитам	Показатель стоимости с поправкой на риск
Эритроцитная масса	3311,08 руб./л	1,0	1,0	1,0
ЭМОЛТ	4804,80 руб./л	1,45	0,3	0,435
Эритроцитная масса, фильтрованная	5270,00 руб./л	1,59	0,1	0,159

Таким образом, экономические затраты на единицу риска у ЭМОЛТ и фильтрованной эритроцитной массы значительно меньше, чем у эритроцитной массы нефильтрованной (в 2,3 и в 6 раз соответственно). Сделать выбор в пользу наиболее безопасной и менее затратной эритроцитсодержащей ТС можно с помощью «анализа принятия решений» (рис. 20).

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рис. 20. Анализ принятия решений при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность эритроцитсодержащих трансфузионных сред («Дерево решений»)

Как видно на рис. 20, при выборе наиболее экономически выгодной с точки зрения биологической безопасности эритроцитсодержащей трансфузионной среды доминирует нижняя ветвь.

Методы доказательной медицины позволяют продемонстрировать и экономическую целесообразность выбора между двумя применяющимися в ЧДОГЦ видами ТК в пользу более дорогого, но биологически безопасного. Наиболее наглядными для них являются различия по абсолютному содержанию лейкоцитов (хотя можно рассматривать биобезопасность и по количествам доноров, необходимых для приготовления равных объемов гемокомпонента) (табл. 27).

Коэффициент соотношения риска только с учетом этих характеристик, у ТК из дозы заготовленной крови в 25 раз больше, чем у ТК «сепараторного». А стоимость 1 л обоих разновидностей ТК для потребителя оказалась на 31.12.07 отличной всего на 10%.

Таблица 27

Расчет гемотрансфузионных рисков при использовании концентратов тромбоцитов

Наименование ТС	Абс. (среднее) кол-во лейкоцитов	Коэффициент соотношения риска «по лейкоцитам»	Абсолютное количество доноров, необходимых для приготовл. 1 л ТК.	Показатель относит. биологического риска «по донорам»
ТК из дозы заготовленной донорской крови	2,4х109/л	1,0	20	1,0
ТК, приготовленный методом непрерывного тромбоцитафереза	0,009х109/л	0,00375	4	0,2

Чтобы доказать целесообразность выбора между более дешевым, но биологически более опасным ТК, приготовленным из дозы заготовленной донорской крови, и наиболее дорогим, но более безопасным ТК, приготовленным на сепараторе клеток крови, был проведен расчет коэффициентов соотношений стоимости и рисков (табл. 28).

Таблица 28

Соотношение цена/риск для концентратов тромбоцитов

Наименование ТС	Стоимость (руб./литр) на 31.12.07 г.	Коэффиц. соотнош. цен	Коэффициент соотношения «риска» по лейкоцитам	Показатель стоимости с поправкой на риск
ТК, приготовленный из дозы заготовленной донорской крови	30 933 руб.	1,0	1,0	1,0
ТК, приготовленный методом непрерывного тромбоцитафереза	34 370 руб.	1,1	0,004	0,0044

Таким образом, показатель «стоимость с поправкой на риск», при изготовлении ТК с помощью сепараторов клеток крови в 230 раз ниже, чем у «ТК из дозы заготовленной крови».

Сделать выбор наиболее безопасного ТК можно, оценив эффективность экономических вложений в понижение риска с помощью «анализа принятия решений» (рис. 21).

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рис. 21. Анализ принятия решений при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность тромбоконцентратов («Дерево решений Маркова»)

Как видно на рис. 21, при выборе наиболее экономически выгодной с точки зрения биологической безопасности разновидности ТК доминирует нижняя ветвь. Она демонстрирует преимущества ТК «сепараторного» по минимальному риску и в 275 раз большей эффективности экономических вложений в его снижение.

Парадигма вопроса о предпочтениях в отношении более дорогой, но безопасной ТС на самом деле может включать анализ других составляющих проблемы, таких как эпидемическая ситуация по распространенности известных и неизвестных гемотрансмиссивных агентов в популяции доноров, эффективность и всеобъемлемость донорского скрининга, приоритеты финансирующих организаций (рис. 22).

Биологические риски Биологическое благополучие

Принятие решений

Меньшие затраты Большие затраты

Рис. 22. Парадигма биологической безопасности трансфузионного обеспечения

Принятие решений представляет собой функцию, интегрально отражающую вероятность развития посттрансфузионных реакций/осложнений и стоимостные характеристики произведенных продуктов крови.

Анализ программы профилактического режима заместительной терапии препаратами фактора свертывания крови VIII у детей с гемофилией А в Челябинской области

Для медицинского сообщества любой, даже высокоразвитой страны, лечение гемофилии представляет определенные сложности. В настоящее время применяются два метода лечения больных гемофилией: «по обращению» и «профилактический». Второй метод наиболее прогрессивный, поскольку регулярная заместительная терапия позволяет поддерживать содержание дефицитного фактора в крови на уровне, безопасном для развития кровоточивости. Такой режим лечения позволяет детям с ВК вести образ жизни, ничем не отличающийся от сверстников (Bohn R.L. et al., 2004).

При исследовании заболеваемости гемофилией А и ее распространенности в детской популяции Челябинской области за последние 33 года ретроспективно были проанализированы данные регистра ЧДОГЦ и Челябинского Областного Статистического Управления. Заболеваемость в 1974-2007 гг. составляла 0,3 + 0,076 на 100 тыс. детского населения (1-3 новых пациента в год).

Ежегодно на диспансерном учете у гематолога ЧДОГЦ состоит от 48 до 54 пациентов с гемофилией А. Показатель распространенности гемофилии А в детской популяции Челябинской области составляет 4,98 + 1,02 (от 3,96 до 6) на 100 тыс. детского населения. При анализе распространенности было отмечено, что с 2002 г. наметился небольшой прирост данного показателя. Это произошло за счет прироста диспансерной группы пациентами с 15 до 18 лет.

В 2004 г. с помощью фармакоэкономического «анализа полезности затрат» был проведен сравнительный анализ применения препаратов заместительной терапии у больных с гемофилией А - КП и плазменными препаратами ФСК VIII, который показал, что по терапевтической активности доза ФСК VIII (500 ЕД) оказалась эквивалентной 10 дозам КП по 70 ЕД. Прямые затраты на дозы ФСК VIII и КП, эквивалентные по терапевтической эффективности, отличались всего на 19% (в пользу более дешевого КП).

Однако, при применении КП нужно было бы учесть и другие затраты, обусловленные многочисленными недостатками этого метода заместительной терапии, финансовое значение которых на том этапе не было определено. Наиболее значимым недостатком лечения криопреципитатом было то, что препарат не мог быть использован в профилактическом режиме. Получая заместительную терапию КП только в региональном специализированном стационаре в режиме «по обращению», дети с гемофилией А имели низкое качество жизни, высокую полидонорскую нагрузку и массу рисков, связанных с этим. Препарат из-за ограниченных донорских ресурсов (для приготовления 1 дозы КП - 1 кроводача) не подвергался карантинизации и вирусинактивации, постоянно был относительный его дефицит. В анамнезе его применения были затраты на купирование частых гемотрансфузионных реакций и дорогостоящее лечение осложнений (вирусных гепатитов и других гемотрансмиссивных инфекций). При использовании КП достаточно часто появлялись ингибиторные формы, требующие еще большего объема трансфузий и материальных затрат (от 5 до 10% в диспансерной группе за 1974-2003 гг.). Лечение «по обращению» приводило к инвалидизации пациентов уже к подростковому возрасту.

С 2000 г. для пациентов с гемофилией А в ЧДОГЦ постепенно КП стал частично заменяться на плазменные препараты ФСК VIII. Только с 2004 г., когда была доказана ложная рентабельность КП, доля ФСК VIII стала быстро увеличиваться вплоть до полного устранения КП к 2006 г.

Проведенное клинико-экономическое исследование стало также отправным моментом для создания региональной программы оказания помощи больным гемофилией. С этой целью был обновлен на современной технической базе существующий в ЧДОГЦ уже более 30 лет регистр детей, больных ВК. С учетом индивидуальных данных (уровня фактора VIII, наличия ингибитора к нему, массы тела, возраста, социальных условий и т. п.) каждому больному была рассчитана необходимая доза ФСК VIII и частота ее введения амбулаторно в профилактическом режиме. При этом не исключалось, что может возникать необходимость в дополнительной заместительной терапии «по обращению» в ЧДОГЦ. Была сформирована региональная заявка на ФСК VIII, IX и отработан механизм регулярного обеспечения ими детей с гемофилией по льготам. Благодаря внедрению этой программы с 2005 г. всех детей с гемофилией А и В в Челябинской области стали обеспечивать препаратами ФСК VIII и IX в профилактическом режиме (сначала из областного, а позже из федерального бюджета).

На следующем этапе стало возможным провести анализ результатов внедренного в 2005-2007 гг. «профилактического режима» заместительной терапии ФСК VIII у пациентов с гемофилией А детского возраста в Челябинской области.

В течение последних десяти лет (1998-2007 гг.) ежегодно 25 + 8 детей с гемофилией А госпитализируются в ЧДОГЦ. Для заместительной терапии в 1998-2001 гг. использовался только КП, причем на одного больного приходилось от 4 до 396 доз, общий объем потребленного центром КП составлял 1888,5 + 493,5 доз в год. Это был материал от соответственного числа доноров.

Внедрение концентратов ФСК существенно способствовало изменениям в социальной жизни маленьких пациентов с ВК. Проведен подробный анализ того, как изменились с внедрением «профилактического режима» некоторые стандартные показатели стационара по пациентам с гемофилией А, отражающие качество жизни этой группы больных. Так, о снижении тяжести клинических проявлений свидетельствует уменьшение среднего пребывания пациентов на больничной койке, оно сократилось более чем в 3 раза: с 10,2 до 3,2 дней. После резкого снижения этого показателя, в последние 3 года, когда был закончен переход на ФСК VIII и внедрена программа «профилактического режима» лечения, средняя продолжительность госпитализации у этой категории больных почти стабильна.

Уменьшилась у этих пациентов и частота геморрагических проявлений. Об этом можно судить по уменьшению доли больных, нуждавшихся в госпитализации: если раньше 75% больных гемофилией А детей лечились стационарно, то в 2008 г. их доля составила всего 17% (рис. 23).

Рис. 23. Доля прошедших госпитализацию в течение года от общего числа больных гемофилией А детей, состоящих на диспансерном учете в ЧДОГЦ (2000-2008 гг.)

И это несмотря на то, что в 2007 г., до включения в программу обеспечения в «профилактическом режиме», ФСК VIII несколько месяцев стационарно были вынуждены получать 4 малыша с впервые диагностированной гемофилией А. В 2008 г. профилактическое лечение впервые выявленным больным было организовано уже гораздо быстрее.

За время применения ФСК в ЧДОГЦ не было зарегистрировано случаев посттрансфузионных реакций или осложнений. С 2004 г. не выявлено ни одного случая возникновения ингибитора VIII фактора или трансмиссивного вирусного гепатита В/С в группе пациентов, получавших ФСК. Более того, в динамике у пациентов данной группы на «профилактическом» режиме заместительной терапии значительно улучшились субъективные и объективные характеристики, отражающие состояние физического и психологического благополучия. В данном случае имеются в виду такие критерии, как степень компенсации гемостаза, независимость от стационара, физическое развитие, умственное развитие, социальная адаптация, жизнь без боли, нарушение двигательной активности, эффективность лечения по факту обращения и другие. При опросе диспансерной группы было выяснено, что более 80% детей школьного возраста с гемофилией А посещают школу, ведут активный образ жизни, занимаются спортом, остальные - на домашнем обучении, что также позволяет получить качественное среднее образование и иметь хорошие возможности социальной адаптации.

Дополнительным медицинским и социальным эффектом внедрения «профилактического режима» заместительной терапии ФСК VIII для лечения пациентов с гемофилией А является высвобождение специализированных стационарных коек, на которых получают высокотехнологичное лечение дети с онкогематологическими и ортопедическими заболеваниями, а так же высвобождение донорских ресурсов и производственных мощностей региональной службы крови.

В ходе исследования для осуществления региональной программы регулярного снабжения детей с гемофилией препаратами ФСК VIII в «профилактическом режиме» по Челябинской области (2005-2007 гг.) был отработан механизм с привлечением специалистов и административно-хозяйственных ресурсов. Дорогостоящая медикаментозная помощь стала адресной и максимально приближенной к пациенту. Финансирование региональной программы производилось из нескольких местных источников, а в 2007 г. ее заменила федеральная программа. Многоступенчатость механизма осуществления этой программы привела к тому, что обеспеченность каждого из пациентов стала зависеть от разных объективных и субъективных факторов. При общей расчетной годовой потребности 3328 доз ФСК VIII (по 1000, 500, 250 ЕД соответственно массе тела пациентов), в 2007 году больным гемофилией А детям Челябинской области выдано 2254 доз, что составило 67,7% от планированного для осуществления «профилактического режима», хотя часть детей получила 100% от расчетной дозы. Прямые затраты на «профилактический» режим введения ФСК VIII превышают ежегодный внутренний валовой продукт государства примерно в 3 раза. Однако известно, что «профилактический» режим заместительной терапии у детей с гемофилией, по сравнению с тактикой введения ФСК только в случае эпизодов кровоточивости предпочтительней за счет гарантированного сохранения лучшего качества жизни пациентов. По сравнению с лечением «по обращению» высокая стоимость профилактического режима очевидна так же, как очевидны важные клинические его преимущества, особенно для детского возраста. Это тот редкий случай, когда затраты на лечение больных с социально-значимым заболеванием в отношении детей должны быть гарантированы на медицинских и социальных, но не на экономических основаниях.

Региональная программа перспективных мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями

Ежегодно один из пятисот жителей нашей страны нуждается в переливании компонентов крови или ее препаратов, поэтому качество трансфузионного пособия на современном этапе в значительной мере отражается на состоянии здоровья популяции.

В Челябинской области многолетнее сотрудничество одного из главных потребителей «крови» ЧДОГЦ и основной производственной базы службы крови ЧОСПК позволило разработать программные мероприятия по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями (табл. 29).

Таблица 29

Паспорт региональной программы перспективных мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями

Наименование программы	Региональная программа по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями.
География	Россия, Челябинская область
Сроки реализации	Программа является долгосрочной и рассчитана на 2007-2011 годы
Основание для разработки программы	1. Постановление Правительства РФ №1096 от 11.09.1998г. «Об утверждении программы Государственных гарантий обеспечения граждан РФ бесплатной медицинской помощью». 2. Закон РФ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения», 1991г. Приказ МЗ СССР №1055 от 07.08.85 г. «Об утверждении форм первичной медицинской документации для учреждений службы крови». 3. Приказ МЗ СССР №700 от 23.05.85 г. «О мерах по дальнейшему предупреждению осложнений при переливании крови, её компонентов и кровезаменителей». 4. Приказ МЗ РСФСР №20-03/305 от 25.05.89 г. «О мерах по предупреждению распространения вируса иммунодефицита человека при трансфузиях донорской крови и её компонентов». 5. Кодекс этики донорства крови и трансфузий (утверждён Генеральной Ассамблеей Международного общества переливания крови. - Монреаль, 1980). 6. Закон РФ «О донорстве крови и ее компонентов», 1993г. 7. Приказ МЗ РФ от 25.11.2002 г. №363 «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови» 8. Приказ МЗ СССР №408 от 12.07.89 «О мерах по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в стране». 9. Приказ МЗ и МП РФ и ГКСЭН №226/79 от 03.06.96 «О введении профилактических прививок против гепатита В». 10. ОСТ 42-21-2-85 «Стерилизация и дезинфекция изделий медицинского назначения. Методы, средства и режимы». 11. Приказ МЗ РФ от 09.01.1998 г. №2 «Об утверждении инструкций по иммуносерологии». 12. Приказ МЗ РФ от 14.09.2001 г. №364 «Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и её компонентов». 13. Постановление губернатора Челябинской области № 100 от 04.03.2004 «Об утверждении территориальной программы государственных гарантий оказания гражданам России, проживающим в Челябинской области бесплатной медицинской помощи на 2004год». 14. Приказ МЗ РФ №31от 25.02.91 «О внедрении в практику здравоохранения трансплантации костного мозга». 15. Приказ МЗ СССР №155 от 12.04.90 г. «О совершенствовании деятельности учреждений службы крови в условиях нового хозяйственного механизма». 16. Проект целевой федеральной программы «Детская гематология/онкология на 2002-2006 гг.». 17. Проект приказа МЗ РФ «О совершенствовании специализированной помощи детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями». Москва, 2003г.
Заказчик программы	Правительство Челябинской области, Министерство здравоохранения Челябинской области
Разработчики программы	Челябинский детский онкогематологический центр, Челябинская областная станция переливания крови
Основные цели программы	- повышение биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями; - создание условий для применения в детской онкогематологической практике гемокомпонентов и препаратов крови, соответствующих современным международным стандартам качества; - совершенствование региональной службы крови, повышение качества гемотрансфузионных средств; - повышение показателей состояния здоровья излеченных от онкогематологических заболеваний пациентов и населения в целом за счет уменьшения количества инфицированных гемотрансмиссивными инфекциями.
Задачи программы	- дальнейшее развитие междисциплинарного подхода при оказании медицинской помощи пациентам-реципиентам продуктов крови; - подготовка команды специалистов для работы по различным направлениям программы; - модификация материальной базы задействованных подразделений в соответствии с утвержденными стандартами качества и поставленными задачами (создание следующих подразделений ЧДОГЦ: кабинет облучения гемокомпонентов, материальная база для трансплантации периферических гемопоэтических стволовых клеток, гравитационный кабинет, криолаборатория, блок чистых помещений и др.).
Основные направления (мероприятия) программы	Общественное движение: - формирование культа здорового образа жизни; - создание иммунизированной популяции, невосприимчивой к гемотрансмиссивным инфекциям; - формирование осознанного понимания необходимости переливаний компонентов и препаратов крови; - популяризация донорства; - формирование популяции доноров; - независимая экспертиза работы службы крови; - участие в организации и проведении национальных и международных форумах; - поощрение донорства на общественном и государственном уровнях. Клиническая трансфузиология: - строгое ограничение показаний к трансфузиям; - предпочтительное использование/внедрение Программ лечения, при одинаковой эффективности которые требуют меньшего объема трансфузионного сопровождения; - максимальное использование средств, составляющих полную или частичную альтернативу гемокомпонентам и рекомбинантных факторов свертывания крови; - уменьшение контактов реципиента с большим количеством доноров; - индивидуальный подбор гемокомпонентов (по фенотипу, HLA); - применение гемотрансфузионных средств, прошедщих лейкодеплецию, карантинизацию, вирусинактивацию, облучение; - внедрение Программ лечения с поддержкой технологиями ауто-ГПСК; - повышение квалификации сотрудников центра: врачей, средних медицинских работников на базе центральных клиник РФ и за рубежом; - посттрансфузионный скрининг на гемотрансмиссивные инфекции текущий и в отдаленные сроки. Производственная трансфузиология: - осуществление современного эффективного скрининга доноров на гемотрансмиссивные инфекции, в том числе с применением ДНК-диагностики; - внедрение программного обеспечения и интеграция в Федеральный реестр отказов донорам; - формирование популяции постоянных доноров; - переход на компонентное донорство; - максимальная карантинизация всех трансфузионных сред, для которых она технологически возможна; - эффективная лейкодеплеция эритроцитсодержащих трансфузионных средств; - заготовка тромбоцитов методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторах клеток крови; - облучение гемокомпонентов для профилактики посттрансфузионной РТПХ; - инактивация гемотрансфузионных средств (температурная, хроматографическая, сольвент-детергентная, нанофильтрация, рибофлавином, метиленовым синим и др.); - дооснащение службы необходимым оборудованием; - повышение квалификации сотрудников службы; - проведение постоянно действующих встреч с СМИ по актуальным проблемам донорства и службы крови.
Источники и объемы финансирования	Средства областного бюджета, Федерального и областного Фондов ОМС в части целевого программного финансирования высокотехнологичной помощи, в том числе детям и подросткам со злокачественными новообразованиями, патологией стволовой клетки, генетически детерминированными заболеваниями
Ожидаемые результаты от реализации программы	Клинические: - повышение качества трансфузионных сред за счет привлечения к донорству здорового населения, эффективного скрининга на гемотрансмиссивные инфекции, лейкодеплеции, карантинизации, инактивации и уменьшения масштабов «полидонорства»; Экономические: - экономия и перераспределение донорских ресурсов за счет перехода на компонентное донорство, внедрения гравитационных технологий, применения альтернативных переливаниям крови методик и рекомбинантных факторов свертывания крови; - экономия материальных и медицинских затрат за счет уменьшения числа случаев гемотрансмиссивных заболеваний; Социальные: - улучшение качественных параметров жизни и выживаемости пациентов-реципиентов за счет повышения качества и биобезопасности трансфузионного пособия на этапах оказания высокотехнологичной специализированной помощи детям и подросткам с онкогематологическими заболеваниями; - повышение показателей состояния здоровья населения за счет уменьшения количества инфицированных гемотрансмиссивными инфекциями.
Дата утверждения программы

Результаты программы призваны обеспечить соблюдение федеральных стандартов качества оказания специализированной медицинской помощи детскому населению области с социально-значимой онкогематологической патологией. Реализация программы предполагает наличие доступных финансовых источников. Для ЧДОГЦ и ЧОСПК таковыми являются средства местного бюджета и целевые, что в современных экономических условиях негативно влияет на реализацию программы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данное исследование отражает оптимальное динамическое развитие клинической трансфузиологии в одном из типичных специализированных детских онкогематологических центров. Постоянный поэтапный анализ состояния трансфузионной помощи, отбор инновационных методик, затем оценка их эффективности и внедрение в постоянную практику - рациональный путь повышения качества медицинской помощи и развития клинической дисциплины на базе доказательной медицины.

Комплексный подход к проблемам биобезопасности реципиентов, осуществленный в исследовании, показал, что, как в производстве, так и на клиническом этапе применения гемотрансфузионных средств должны выполняться все имеющиеся в распоряжении меры, способные повысить качество и безопасность трансфузионного пособия.

Применение фармакоэкономического анализа обеспечило доказательность клинической и экономической эффективности применяемых методик повышения биобезопасности трансфузионного пособия детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями. Таким образом, наряду с традиционными мероприятиями, каковыми является анкетирование и скрининг доноров, контроль качества трансфузионных сред, карантинизация, компонентное донорство, индивидуальный подбор пары донор-реципиент и т. д., внедрение инновационных методик (лейкодплеция, гравитационные цитаферезные методики заготовки, применение препаратов факторов свертывания крови и стимуляторов гемопоэза, облучение компонентов крови) обеспечивает достаточно высокий уровень биобезопасности реципиентов крови.

Выводы

1. В терапии компонентами и препаратами крови нуждаются более 78% от впервые госпитализированных в году пациентов регионального детского онкогематологического центра. За 1998-2007 гг. потребность на одного пациента в год составила эритроцитной массы - 0,094 ± 0,088 л, ЭМОЛТ - 0,69 ± 0,263 л, ТК - 14,74 ± 7,14 доз, СЗП - 0,242 ± 0,112 л. Результаты анализа графических трендов продемонстрировали тенденции к снижению потребления в расчете на одного пациента в год эритроцитсодержащих трансфузионных сред и СЗП (тренды отрицательные, углы наклона 2⁰ и 3⁰ соответственно) и увеличению потребления тромбоконцентрата (тренд положительный, угол наклона 23⁰).

2. Затраты на компоненты и препараты крови за исследуемый период составили по 5 108 542,45 рублей в год, из них доля одного реципиента - 1,04%. Фармакоэкономический анализ выявил несоответствие роста реальных затрат на гемокомпоненты и декларированных темпов инфляции, в связи с чем для расчета прогнозируемых затрат кроме количества пациентов, их нозологической структуры, программ лечения и средних потребностей пациентов в гемокомпонентах, целесообразно использовать не менее чем 30% ежегодный коэффициент удорожания продукции службы крови, что в 2,8 раза превышает годовые индексы инфляции.

3. Междисциплинарный подход к решению проблемы биобезопасности трансфузионного обеспечения является инструментом разработки и осуществления перспективных программ, создающих условия для обеспечения региона гемокомпонентами и препаратами крови, соответствующими современным международным стандартам качества.

4. Совокупность мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по обеспечению биобезопасности трансфузионной терапии позволила к 2008 г. достигнуть следующих показателей в использовании гемокомпонентов, минимально контаминированных лейкоцитами:

- доля лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов превысила более чем 90%; - доля ТК, заготовленного на сепараторах клеток крови достигла более чем 78% от общего объема;

- применение карантинизованной плазмы составляет 100% от общего объема с 2006 г.;

- контакты реципиентов с большим количеством доноров сократились в 4,3 раза (с 43 до 10 доноров на одного реципиента в год) за счет замены криопреципитата на препараты фактора свертывания крови VIII и заготовки тромбоконцентрата методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза.

5. Реализация стратегии биологической безопасности трансфузионного пособия позволила значительно снизить количество посттрансфузионных реакций и осложнений с 4,3 до 1,32%, реактогенность тромбоконцентрата с 3,7% до 0,17% за счет преимущественного изготовления на сепараторах клеток крови, эритроцитсодержащих сред с 2,2 до 0,9% за счет лейкодеплеции.

6. Широкое использование подбора ТК по системе HLA обеспечило отсутствие аллоиммунизации пациентов с гематологической патологией и злокачественными новообразованиями. Учитывая наличие у более чем 30% реципиентов сложностей при определении антигенной структуры эритроцитов, 75% эритроцитсодержащих гемокомпонентов были трансфузированы с индивидуальным подбором донора, в результате чего удалось избежать развития изосерологических осложнений.

7. Плановое и систематическое применение эритропоэтина у пациентов с умеренной гематологической токсичностью программной полихимиотерапии составляет частичную или полную альтернативу гемотрансфузиям. Использование G-CSF позволяет не применять концентрат лейкоцитов.

8. Контроль эффективности технологии гамма-облучения компонентов крови для профилактики посттрансфузионной РТПХ методом проточной лазерной цитометрии с использованием маркера витальности клеток «7-Amino-actinomycin D» является индикативной лабораторной методикой.

9. Реализация региональной программы заместительной терапии препаратами ФСК VIII у детей с гемофилией А в профилактическом режиме привела к уменьшению доли пациентов, нуждающихся в госпитализациях с 75 до 17%, снижению продолжительности среднего их пребывания в стационаре с 10,2 до 3,4 койко/дней, а также к значимому увеличению степени физического и психологического комфорта (повышению качества жизни) этой группы больных.

10. Анализ медико-экономической эффективности, осуществленный с помощью методов фармакоэкономического анализа «затраты/утилитарность» и «модели принятия решений Маркова» является основой для перспективного планирования бюджетных затрат на приобретение наиболее безопасных трансфузионных сред.

Практические рекомендации

1. Проведенный анализ объемов и стоимости трансфузионного обеспечения позволяет своевременно и рационально планировать необходимые затраты с учетом изменений нозологической структуры больных, ориентироваться в выборе технологий программного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями.

2. Фармакоэкономический анализ, как действенный инструмент повышения качества и биобезопасности трансфузионного обеспечения онкогематологических больных, должен быть систематически используемым для доказательства медицинской, социальной и экономической эффективности применения высокотехнологичных трансфузионных средств (ФСК, ИГВВ, «сепараторный» ТК и др.), альтернатив переливанию крови (стимуляторы гемопоэза), производственных технологий (лейкоредукция, карантинизация и т.д.) и клинических трансфузионных методик (профилактический режим заместительной терапии ФСК при ВК).

3. Гравитационная методика заготовки тромбоконцентрата и переход на препараты факторов свертывания крови значительно сокращают «контакты больных детей с кровью большого числа доноров», что особенно актуально в условиях ограниченных материальных и донорских ресурсов.

4. Планирование структуры и объемов потребления гемокомпонентов в региональном детском онкогематологическом центре делает необходимым расчет средних потребностей для различных нозологических групп.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жуковская Е.В., Русанова Н.Н, Башарова Е.В., Коваленко С.Г., Спичак И.И., Налетова Н.И. Эпидемиология злокачественных новообразований детского населения Челябинской области // Детская онкология: мат. III съезда детских онкологов России. - М., 2004. - 2004. - №2. - С. 2.

2. Сабирова А.В., Русанова Н.Н., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Спичак И.И., Никитина Т.П. Оценка качества жизни и показателей здоровья детей с острым лимфобластным лейкозом в стадии длительной клинико-гематологической ремиссии // Детская онкология: мат. III съезда детских онкологов России. - М., 2004. - 2004. - №2. - С. 45.

3. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Заместительная терапия у детей с наследственными коагулопатиями. // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. - 2004. - Т. 3, №4. - С. 28-31.

4. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Биологическая безопасность трансфузионной поддержки современного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии: Биологические основы терапии онкологических заболеваний: мат. IV симп. - М., 2005. - 2004. - Т. 3, №4. - С. 96.

5. Предеина Н.С., Жуковская Е.В., Спичак И.И. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями при проведении полихимиотерапии // V съезд врачей Челябинской области: сб. науч. тр. - Челябинск, 2004. - С. 64-66.

6. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Волосников Д.К., Коваленко С.Г., Огошкова И.А. Заболеваемость острыми лейкозами и их распространенность в детской популяции Челябинской области за 1974-2003 гг.// Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. - 2005. - Т.4, №1. - С.20-24.

7. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Янина С.И. Трансфузионная помощь пациентам детского онкогематологического центра Челябинской Областной детской клинической больницы // Вестник службы крови России. - 2005. - №2. - С. 5-12.

8. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Современные направления работы по обеспечению трансфузиологической помощи в детском онкогематологическом центре Челябинской ОДКБ // Пробл. гематол. и переливания крови. - 2005. - №1. - С. 56.

9. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Предеина Н.С. Средства, альтернативные гемотрансфузионной терапии, их практическое использование в сопроводительной терапии у детей с онкогематологическими заболеваниями // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, №27 (Детская онкогематология). - С. 1039-1044.

10. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Чернов В.М. Гемофилии в популяции детей Челябинской области: заболеваемость, распространенность, современные методы лечения // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, №27 (Детская онкогематология). - С. 1052-1056.

11. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Коваленко С.Г., Новичкова Г.А. Результаты лечения пациентов с приобретенной апластической анемией в детском онкогематологическом центре г. Челябинска за последнее десятилетие // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, №27 (Детская онкогематология). - С. 1058-1060.

12. Спичак И.И. Развитие службы диспансеризации детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями в Челябинской области за 1974-2003 гг. // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, №27 (Детская онкогематология). - С. 1065-1067.

13. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Сагатбаева Н.А. Проблемы биологической безопасности детей с онкогематологическими заболеваниями при проведении им гемокомпонентной заместительной терапии // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, №27 (Детская онкогематология). - С. 1074-1077.

14. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волкова К.Б. Внутривенный иммуноглобулин при лечении острой тромбоцитопенической пурпуры у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии АДАИР: Иммунитет и болезни: от теории к терапии: мат. междунар. конгр. - М., 2005. - 2005. - Т. 6, №5, приложение 1. - С. 254.

15. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волосников Д.К. Сравнительный клинико-экономический анализ эффективности и безопасности методик заместительной терапии у детей с гемофилией А в региональном центре // Человек и лекарство: сб. мат. XII Рос. национального конгр. - М., 2005. - С. 248.

16. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В. Качество оказания медицинской помощи детям с онкогематологической патологией в рамках региональных программ // Детская онкология. - 2005. - №2. - С. 4-10.

17. Жуковская Е.В., Спичак И.И. Оценка клинико-экономической эффективности результатов лечения детей с острым лимфобластным лейкозом по Протоколу BFM-ALL90(М) в Детском онкогематологическом центре Челябинской ОДКБ за 1995-1999 гг. // Детская онкология. - 2005. - №2. - С. 10-16.

18. Zhukovskaya Е., Spichak I., Gerein V. Hemocomponent transfusion therapy in treatment of children with oncohematological diseases // Pediatric Blood&Cancer: abstr. of 37^th Annual Conference of the SIOP. - Vancouver, Canada, 2005. - 2005. - Vol. 45, Iss. 4. - P. 506.

19. Spichak I.I., Zhukovskaya Е.V., Volkova K.B. Intravenous immunoglobulin in treatment of acute immune trombocytopenic purpura in children // Allergology and Immunology in Pediatrics JAPAIR: Immune-mediated Diseases: from Theory to Therapy: abstr. of the Congress. - Moscow, 2005. - 2005. - Vol. 6, suppl. 1. - P. 120.

20. Spichak I.I., Zhukovskaya E.V. Results of treatment of patients with aplastic anemia in Chelyabinsk children's oncohematology center // Abstracts of the Russian-American Conference in Hematology. - Detroit - Saint-Petersburg, 2006. - P. 78.

21. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Кетова Г.Г. Фармакоэкономический анализ некоторых аспектов трансфузионного обеспечения регионального детского онкогематологического центра Челябинской ОДКБ. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2006. - №3. - С. 11-17.

22. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Ундербаев Ч., Герейн В. Хронические воспалительные заболевания в предфазе новообразований. // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии: Биологические основы терапии онкологических заболеваний: мат. V симп. - М., 2007. - 2006, том 5, №4. - С.11.

23. Spichak I.I., Zhukovskaya E.V. Biological safety of blood products recipients // Abstracts of the Russian-American Conference in Hematology. - Detroit-Saint-Petersburg, 2006. - P. 79-80.

24. Zhukovskaya E.V., Spichak I.I. The clinical-economic analysis of treatment of children with leukemia acute lymphoblast in Chelyabinsk children's oncohematology the center // Pediatric Blood & Cancer: abstr. of 38^th Annual Conference of the SIOP. - Geneva, Switzerland, 2006. - 2006. - Vol. 47, Iss. 4. - P. 532.

25. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Проблемы биологической безопасности и альтернативы гемокомпонентной заместительной в сопроводительной терапии детей с онкогематологическими заболеваниями // Новое в гематологии и трансфузиологии: сб. мат. междунар. науч.-практич. конф. - Киев, 2006. - Вып 5. - С. 82-87.

26. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Коровина Д.Н. Анемии при онкологических заболеваниях у детей, лечение гемокомпонентной заместительной терапией и эритропоэтином // Материалы IV Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2006. - С. 112-114.

27. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Заместительная терапия компонентами и препаратами крови в лечении детей с онкогематологическими заболеваниями. // Учебно-методическое пособие, УМО-221-Д. - Челябинск, 2006. - 130 с.

28. Ростовцев Н.М., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Нефробластома в детской популяции Челябинской области // Уральский медицинский журнал. - 2007. - № 9 (37). - С. 50-54.

29. Башарова Е.В, Спичак И.И., Жуковская Е.В. Анализ клинической, экономической и социальной эффективности программного лечения неходжкинских В-клеточных лимфом // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. - 2007. - Т. 6, №2. - С. 18-22.

30. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Теплых Е.В., Рудакова Г.А. Клинико-экономическое обоснование внедрения дорогостоящих методик для улучшения качества лечения детей с врожденными коагулопатиями // Актуальные вопросы лечения и современные технологии в педиатрии: сб. мат. Всерос. науч.-практич. конф. с междунар. участием. - Краснодар, 2007. - С. 136-137.

31. Спичак И.И., Наумов П.В., Жуковская Е.В. Облучение компонентов крови - одна из мер на пути повышения биологической безопасности их реципиентов // Актуальные проблемы практической медицины: сб. мат. науч.-практич. конф., посвящ. 69-летию ЧОКБ. - Челябинск, 2007. - С. 183-185.

32. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волкова К.Б. Внутривенный иммуноглобулин в лечении острой иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 15-17.

33. Гуданович Е.В., Спичак И.И., Черданцева С.В., Рудакова Г.А., Жуковская Е.В. Анализ объемов и структуры заместительной гемокомпонентной терапии у детей с онкогематологическими заболеваниями в ДОГЦ ЧОДКБ (2004-2006 гг.) // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 22-24.

34. Спичак И.И., Серик Т.М., Рудакова Г.А., Черданцева С.В., Жуковская Е.В. Работа по биологической безопасности реципиентов - детей с онкогематологическими заболеваниями // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 81-83.

35. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Доказательная медицина как один из инструментов улучшения качества трансфузионной помощи детям с онкогематологическими заболеваниями // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 92-93.

36. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Предеина Н.С., Волосников Д.К., Огошкова И.А., Устюгова А.М., Киреева Г.Н. Применение клинико-экономического анализа для обоснования дорогостоящих технологий программного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями и их трансфузионного обеспечения // Детская онкология. - 2008. - №2. - С. 36-44.

37. Ростовцев Н.М., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Хирургический этап оказания специализированной онкогематологической помощи детям Челябинской области // Настоящее и будущее детской онкологии: сб. мат. IV съезда детских онкологов России с междунар. участием. - М., 2008. - С. 141-142.

38. Спичак И.И. Повышение биобезопасности трансфузионной терапии у детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями // Инновационные технологии в медицине: сб. мат. II Чешско-Российского форума. - Челябинск-Прага, 2008. - С. 147-149.

39. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Гемотрансмиссивная цитомегаловирусная инфекция у ребенка с острым лимфобластным лейкозом // Анемический синдром в клинике внутренних болезней: сб. мат. Всеукраинской науч.-практич. конф. - Ивано-Франковск, 2008. - С. 156-158.

40. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Сметанина Ю.Е., Чичиланова А.А. Применение гранулоцитарных колонийстимулирующих факторов у детей с онкогематологическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 2003-2006) // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 133-137.

41. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Внутривенный иммуноглобулин, как средство заместительной терапии в практике регионального детского онкогематологического центра г. Челябинска // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 137-141.

42. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Рудакова Г.А., Григорьева Е.Г., Кисняшина Н.Э. Изосерологическая безопасность при анемических состояниях у онкогематологических больных // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 141-146.

43. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Юрина Н.А., Устюгова А.М. Изменение качества жизни у детей с гемофилией А на профилактическом режиме заместительной терапии // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 146-152.

44. Теплых Е.В., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Анализ гематологической токсичности и объемов компонентной трансфузионной терапии у детей с саркомами мягких тканей в онкогематологическом отделении ЧОДКБ за период с 01.01.1998 г. по 31.12.2007 г. // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 152-154.

45. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Трансфузионное обеспечение детей с онкогематологическими заболеваниями и аспекты его биологической безопасности // Детская онкология. - 2008. - №3. - С.49-51.

46. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Лечение неходжкинских В-клеточных лимфом у детей в Челябинской области (2005-2008). - Детская онкология, 2008. - №4 - С. 19-23.

47. Теплых Е.В., Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Волкова К.Б. Эпидемиология сарком мягких тканей в детской популяции Челябинской области. - Детская онкология, 2008. - №4 - С. 71-74.

48. M. Peshikova, I. Spichak, E. Zhukovskaya. Application of stimulators of hemopoesis in the oncohematology nursery - reasonable alternative to the hemotransfusions // SIOP abstract book 2008. 40-th Congress of the International Society of Pediatric oncology. - Berlin, Germany, October 2-6, 2008. - P.236.

49. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Юрина Н.А., Устюгова А.М. Влияние современной заместительной терапии на качество жизни детей больных гемофилией А. - «Гематология и трансфузиология», 2009, №2. - С. 27-31.

50. I. Spichak, E. Zhukovskaya, A. Ustugova. The clinic-economic analysis of the preventive scheme of replaceable therapy patients with hemophilia a by the concentrate of VIII factor // Abstracts of 12^th World Congress on Public Helth. - Istunbul, Turkey, April 27 - May 01, 2009. - P.75

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БХ - болезнь Ходжкина

ВК - врожденные коагулопатии

ГПСК - гемопоэтические периферические стволовые клетки

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновые кислоты

ЖДА - железодефицитная анемия

ИГВВ - иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

ККАЛ - крупноклеточная анапластическая лимфома

КЛ - концентрат лейкоцитов

КНП - концентрат нативной плазмы

КП - криопреципитат

ЛК - концентрат лейкоцитов

МДС - миелодиспластический синдром

НГА - наследственная гемолитическая анемия

НХЛ - неходжкинская лимфома

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ОНЛ - острый нелимфобластный лейкоз

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз

ОСПК - областная станция переливания крови

ПАА - приобретенная апластическая анемия

ПГА - приобретенная гемолитическая анемия

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - проточная цитометрия

РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов

РДКБ - Республиканская детская клиническая больница

РТПХ - реакция «трансплантат - против - хозяина»

СЗП - свежезамороженная плазма

ТК - тромбоконцентрат

ТО - трансфузионное обеспечение

ТС - трансфузионные среды

ФСК - фактор свертывания крови

ФЭА - фармакоэкономический анализ

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ЧГМА - Челябинская государственная медицинская академия

ЧДОГЦ - Челябинский детский онкогематолгический центр

ЧОДКБ - Челябинская областная детская клиническая больница

ЧОСПК - Челябинская областная станция переливания крови

ЭМОЛТ - эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами

CMV - вирус цитомегалии

ЕРО - эритропоэтин человеческий

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HIV - вирус иммунодефицита человека

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

НРА - человеческий тромбоцитарный антиген

G-CSF - гранулоцитарный колонийстимулирующий фактор

Размещено на Allbest.ru

...