Патогенетическая значимость нарушенного обмена железа при критических состояниях

Примечание: * - показатели пациентов через 24 часа; ** - через 72 часа от начала интенсивной терапии; ^- разница в процентах.

Через 24 часа в группе сравнения отмечалось прогрессивное снижение уровня общего гемоглобина, вплоть до анемии тяжелой степени, на фоне достаточно высоких концентраций сывороточного железа и ферритина. У пациентов основной группы, напротив, через сутки существенной анемии не отмечалось, уменьшалась концентрации сывороточного железа, ферритина, а также свободного гемоглобина, как в крови, так и в моче. При этом в основной группе через 24 часа снижалась интенсивность СРО (уменьшение интенсивности быстрой вспышки в 2 раза, светосуммы - в 5 раз, а латентного периода более чем в 8 раз против данных группы сравнения), что оценивалась как эффект совместной деятельности дефероксамина и эндогенных антиоксидантов.

Исходно высокая активность СОД и каталазы в основной группе, через 24 часа на фоне терапии дефероксамином сменялась снижением активности в 11 и 5 раз соответственно, против данных группы сравнения, что, очевидно, связано с устранением избытка ферроионов и сочеталось с двукратным снижением концентрации МДА в основной группе.

Со стороны центральной гемодинамики у пациентов основной группы через сутки на фоне вводимого дефероксамина отмечалось восполнение ОЦК, нормализация ЦВД, высокое САД, сопряженное с высокими значениями сердечных индексов. Показатель ОПСС колебался в интервале от 2110±40 дин·с•см^-5 до 3120±110 дин·с•см^-5. Но в группе сравнения регистрировалось снижение всех индексов, в том числе и ОПСС, что потребовало увеличения дозы вазопрессоров (до 12-15 мкг/кг/мин). На этом фоне отмечалось увеличение ВнКЖ, что объясняло несостоятельность центральной гемодинамики на фоне не восполненного ОЦК и синдрома «капиллярной утечки», что во многом связано с наличием в крови высоких концентраций сывороточного железа, свободного гемоглобина и ферритина.

Включение дефероксамина в программу терапии у всех пациентов основной группы уже через сутки сопровождалось хорошим клиническим эффектом (табл. 13). Это выражалось в снижении уровня лейкоцитоза, ядерного сдвига нейтрофилов влево, концентрации олигопептидов и ВСНММ на эритроцитах и в плазме.

На фоне терапии дефероксамином (основная группа) явления нефропатии купировались через сутки от начала интенсивной терапии. Напротив, у пациентов группы сравнения указанные изменения сохранялись до 3 суток. Следует отметить существенное снижение концентрации калия в плазме крови у пациентов основной группы уже к концу первых суток, что во многом было связано с купированием явлений гемолиза. Однако, к 3-м суткам концентрация калия у 75% пациентов (против 90% в группе сравнения) возрастала и прогрессировали симптомы тяжелой нефропатии, которые приводили к снижению диуреза и развитию острой почечной недостаточности, что потребовало проведения в 25% случаев гемодиализа, против 75% случаев в группе сравнения.

Выраженность гепатопатии на фоне терапии дефероксамином уменьшалась. Снижение активности АлАТ и АсАТ у пациентов основной группы было связано с блокированием поступающего при реперфузии несвязанного железа из кровотока, что ограничивало развитие некроза гепатоцитов. В конечном итоге отмечалось 4-кратное снижение концентрации билирубина и на 50% активности АлАТ и АсАТ, что было существенно ниже, чем у пациентов, не получавших дефероксамин. В группе сравнения сохранялся рост активности ферментов, что связано с изначально тяжелой травмой гепатоцитов и повторной их травматизацией в период реперфузии.

Учитывая выше изложенное, можно утверждать, что устранение свободного железа с помощью дефероксамина при тяжелых отравлениях уксусной кислотой позволяет блокировать в механизме развития у пациентов органных дисфункций ключевые звенья патогенеза только при определенной концентрации свободного железа в крови. По всей видимости, существует «запороговая» концентрация свободного железа, приводящая к необратимой несостоятельности функции железосвязывающих белков и к поражению печени, которая принимает на себя объем высвободившегося при гемолизе железа, что, конечном счете, обусловливает развитие гепатопатии и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Однако включение дефероксамина в программу лечения отравлений уксусной кислотой положительно повлияло на формирование количества органных дисфункций. В основной группе сократилась на 50% частота развития пневмонии, на 25% энцефалопатии и острой сердечно-сосудистой недостаточности, на 40% нарушений в системе гемостаза, что повлияло на снижение летальности в этой группе больных. Частота развития нефропатии и гепатопатии существенно не уменьшилась, но тяжесть их течения была менее выражена, что подтверждается снижением общей летальности, которая уменьшилась на 7,7% по сравнению с данными группы пациентов, не получавших дефероксамин в программе интенсивной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Критические состояния, возникающие у больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, сопровождаются нарушением обмена железа, что обусловлено расстройством микроциркуляции и последующим гемолизом, деструктивным процессом в поджелудочной железе на фоне пареза кишечника, и выражается в увеличении (в 3-7 раз при остром панкреатите и в десятки раз при отравлении уксусной кислотой) в плазме крови концентрации свободного гемоглобина, насыщения трансферрина железом (в 2-6 раз соответственно), ростом концентрации сывороточного железа (в 3-4 раза и в 4-6 раз) и ферритина (в 4-40 раз и в 15-40 раз).

2. При критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, нарушенный обмен железа способствует формированию синдрома полиорганной дисфункции, вследствие нарушений системной и регионарной гемодинамики, гипоперфузии органов с последующим стазом крови и внутрисосудистым гемолизом. При критических состояниях, обусловленных указанной патологией, присутствие в плазме крови высоких концентраций ферритина и свободного гемоглобина обусловливает развитие стойкой артериальной гипотензии, рефрактерной к введению вазопрессоров. Синдром капиллярной утечки и гипергидратация у пациентов с указанной патологией связаны с нарушенным обменом железа.

3. При критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, активация свободно-радикального окисления возрастает в несколько раз (в зависимости от параметров) и является следствием нарушенного обмена железа, избытка его ионов, что приводит к функциональной недостаточности системы антиоксидантной защиты организма.

4. При экспериментальном панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой выявлена патогенетическую значимость нарушенного обмена железа в активации свободно-радикального окисления и эндотоксикоза, которые эффективно ингибируются на фоне введения дефероксамина.

5. Эффективность использования дефероксамина в программе интенсивной терапии больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой подтверждается положительным влиянием на функции центральной гемодинамики, уменьшением (в несколько раз) активности процессов свободно-радикального окисления и выраженности эндотоксикоза. При отравлении уксусной кислотой тяжелой степени использование дефероксамина носит дозозависимый эффект, зависящий от концентрации в крови свободного гемоглобина, сывороточного железа и ферритина.

6. Лабораторные критерии обмена железа (сывороточное железо, ферритин, насыщение трансферрина железом) у больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой обладают низкой частотой ложноположительных результатов и умеренной прогностичностью положительных (94,1%, 96,7%, 93,8% соответственно), а также малой прогностичностью отрицательных. Сочетанное определение параметров обмена железа и показателей эндотоксикоза позволяет использовать их в более полной оценке тяжести критического состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тяжесть эндотоксикоза в раннем периоде у больных с острым панкреатитом, при панкреонекрозе и с отравлениями уксусной кислотой необходимо оценивать как с помощью маркеров системного воспалительного ответа и эндогенной интоксикации, так и с учетом нарушенного обмена железа. Учитывая, что концентрация свободно циркулирующего железа при остром панкреатите не превышает токсические пределы, доза дефероксамина не должна превышать 10-12 мг/кг массы тела. При отравлении уксусной кислотой средней степени тяжести доза дефероксамина не должна превышать 500 мг в сутки, а при тяжелой степени может достигать до 1000 мг в сутки и более.

2. Препарат показан в указанных дозах пациентам, у которых тяжесть состояния превышает 10-12 баллов по шкале APACHE II, присутствуют явления эндотоксикоза, свободный гемоглобин в крови и в моче > 0,15 г/л, сывороточное железо > 20-25 мкмоль/л, насыщение трансферрина железом > 40%. Повторное введение дефероксамина в указанной дозе возможно при наличие концентраций сывороточного железа более 10 мкмоль/л.

3. Учитывать параметры центральной гемодинамики (УО, МОК, СИ, ОПСС и ОЦК) у больных острым панкреатитом, при панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой необходимо в сочетании с нарушенным обменом железа.

4. При наличии низкого ОПСС использование больших доз вазопрессоров (более 10 мкг/кг/мин) для стабилизации гемодинамики возможно в сочетании их с дефероксамином, достаточной инфузионной нагрузкой, на фоне препаратов, улучшающих реологию крови. При высоких показателях ОПСС, необходимо использовать дефероксамин на фоне инфузионной терапии, но в сочетании с низкими дозами вазопрессоров (до 3 мкг/кг/мин) с целью улучшения почечного кровотока для выведения продуктов внутрисосудистого гемолиза.

5. У пациентов в критическом состоянии, развившемся на фоне острого панкреатита, при сформированном панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой, необходимо один раз в сутки проводить исследование активности процессов свободно-радикального окисления и состояния системы антиоксидантной защиты путем Fe²⁺-индуцированной хемилюминесценции плазмы крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Орлов Ю.П. Анализ лечебных мероприятий при смертельных отравлениях уксусной кислотой на этапе «скорой медицинской помощи» / Тонконог В.Г. // Токсикологический вестник. 2003. № 3. С. 34 - 37.

Орлов Ю.П. Показатели гемостаза при тяжелых отравлениях уксусной кислотой на фоне различных концентраций этанола в крови / Высококорский В.Е., Блауман С.И., Тонконог В.Г. // Токсикологический вестник. 2003. № 4. С. 24 - 28.

Орлов Ю.П. Роль ионизированного железа в генерации активных форм О₂ в процессе перекисного окисления липидов и перспективы использования дефероксамина как ингибитора свободно-радикального окисления // Омский научный вестник. 2005. № 5, вып. 3. С. 211-215.

Орлов Ю.П. Влияние свободного гемоглобина на тяжесть нарушений сосудистой микроциркуляции и его роль при развитии критических состояний / Долгих В.Т. //Материалы третьей международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского». Москва, 10-12 октября 2005. С. 265-267.

Орлов Ю.П. Роль нарушений обмена железа в патогенезе эндотоксикоза при критических состояниях // Критические состояния у шахтеров при заболеваниях и техногенных катастрофах. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Новокузнецк. 2005. С. 305-310.

Орлов Ю.П. Роль сывороточного железа в активации процессов ПОЛ при развитии критических состояний / Долгих В.Т., Глущенко А.В., Притыкина Т.В., Ершов А.В. // Общая реаниматология. 2006. Т. II, № 3. С. 18-22.

Орлов Ю.П. Патология обмена железа при критических состояниях // Омский научный вестник. 2006. № 3, вып. 37. С. 18-22.

Орлов Ю.П. Дефероксамин в комплексе интенсивной терапии при тяжелых отравлениях уксусной кислотой / Долгих В.Т., Пилипенко П.Г., Притыкина Т. В., Ершов А.В. // Скорая медицинская помощь. 2006. Т. 7. № 4. С. 77-82.

Орлов Ю.П. Корреляционная зависимость нарушенного обмена железа и его влияние на центральную гемодинамику и процессы липопероксидации при критических состояниях / Долгих В.Т. // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2006. № 4. С. 79-84.

Орлов Ю.П. Нарушенный обмен железа как маркер тяжести состояния пациентов реанимационного профиля / Долгих В.Т., Притыкина Т. В., Ершов А.В. // Физиология человека. 2007.Т. 33, № 1.С. 114-118.

Орлов Ю.П. Метаболизм железа в биологических системах (биохимические, патофизиологические и клинические аспекты) / Долгих В.Т. // Биомедицинская химия. 2007. Том 53 (1). С. 25-38.

Орлов Ю.П. Ингибирование процессов липопероксидации с помощью десферала при экспериментальном панкреонекрозе / Ершов А.В. // Общая реаниматология. 2007, Т. III. № 4. С. 106-109.

Орлов Ю.П. Патогенез нарушений обмена железа при эндотоксикозе и его роль при септических состояниях // Политравма. 2007. № 4. С. 42-47.

Орлов Ю.П. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная терапия при критических состояниях / Долгих В.Т. // Вестник интенсивной терапии. 2008. № 1. С. 73-74.

Орлов Ю.П. Патогенез нарушений обмена железа и его роль при септических состояниях // Омский научный вестник. 2008.№ 1, (65), часть 2. С. 75-80.

Орлов Ю.П. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов в развитии органных дисфункций при критических состояниях // Общая реаниматология. 2008.Т. VI, № 2. С. 88-94.

Методические рекомендации и учебные пособия

1. Орлов Ю.П. Отравления уксусной кислотой (патогенез, клиника, диагностика, неотложная помощь) /Лукач В.Н., Блауман С.И., Тонконог В.Г. // Методические рекомендации. Омск: Изд-во ОмГМА, 2005. 32 с.

2. Орлов Ю.П. Профилактика острого панкреатита и панкреонекроза /Долгих В.Т., Филиппов С.И., Максимишин С.В., Глущенко А.В., Доровских Г.Н., Ершов А.В. //Учебно-методические рекомендации. Омск: Изд-во ОмГМА, 2005. 22 с.

Патент

1. Орлов Ю.П. «Способ лечения острого деструктивного панкреонекроза» /Долгих В.Т., Ершов А.В. // Патент на изобретение № 2348404. Приоритет изобретения 23 мая 2007 г. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации от 10 марта 2009 г.

Размещено на Allbest.ru