Клинико-патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С

При изучении иммунологических показателей сравнение дисперсий по F-критерию Фишера также выявило статистически значимые различия у пациентов I группы дисперсия всех изучаемых показателей (кроме абсолютного содержания ИКК и моноцитов) со здоровыми донорами p<0,001, во II группе - p<0,05. Направленность расширения дисперсий нами изучалась по удельному весу числа показателей, значения которых выходили за границы нормы. Результаты сравнения отражены в таблице 2. Результаты сравнения направленности дисперсий показали, что лейкопения в 2 раза чаще встречается у больных группы с наличием RNA-НСV+ в крови, чем при его отсутствии (в 66,0% случаях против 34,8%, p<0,001). В связи с этим, несмотря на относительный лимфоцитоз, который значительно чаще регистрировался в группе RNA-НСV+, абсолютное число лимфоцитов и изучаемых субпопуляций в этой группе - было преимущественно сниженным (63,3% случая против 26,1% в группе сравнения, p<0,001).

Соответственно и далее, при сравнении относительного и абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов, а также других анализируемых показателей, мы наблюдаем более выраженные изменения в I группе, чем в II -ой (см таблица 3).

Исходя из вышеприведенных данных, становится понятным, что сравнение средних величин может быть наглядным в случаях с однонаправленной вариабельностью. Примером является ИРИ, различия средних значений которого из-за разнонаправленного характера изменений относительного содержания ИКК (приспособительные, компенсаторные реакции) оказались незначимы, притом, что его показатели изменены у большинства пациентов (55,3%).

Таблица 2

Различия вариабельности иммунологических показателей (среднеквадратичное отклонение, sd) у лиц различных групп наблюдения: I (НСV-ab+, RNA-НСV+), II (НСV-ab +, RNA-НСV-) и контроля (К; НСV-ab - RNA-НСV-)

Примечания: sd - среднеквадратическое отклонение (мера разброса показателей),

p - достоверность различий исследуемых групп по сравнению с показателями здоровых лиц и между собой.

Анализ средних величин изучаемых параметров показал более выраженное снижение лейкоцитов у пациентов II группы по сравнению со значениями у здоровых доноров (p<0,001). В связи с этим, несмотря на относительный лимфоцитоз (43,87±1,53) зарегистрировано уменьшение содержания в периферической крови числа лимфоцитов субпопуляций: CD3+(68,78±1,20; p=0,026), СD4⁺ (39,39±1,06; p<0,001) и СD16⁺(12,43±1,0; p<0,001) клеток (относительного), а также СD4⁺ (0,88±0,06; p=0,034), CD20⁺(0,24±0,03; p=0,002) и СD16⁺(0,27±0,03; p<0,001) - абсолютного.

Таблица 3

Направленность изменений иммунологических показателей по отношению к границам региональной нормы (%) у лиц различных групп наблюдения: I (НСV-ab+, RNA-НСV+), II (НСV-ab +, RNA-НСV-)

Примечание. Сравнения долей проводили с помощью углового преобразования Фишера, считая, что у здоровых доноров процент повышенных и сниженных значений равен нулю.

* -- p<0,05; ** -- p<0,01; *** -- p<0,001.

При сравнении полученных данных в группах исследования между собой, зарегистрировано, что в I группе пациентов содержание ИКК было значимо ниже, чем во II -ой. Это наблюдение касалось относительного и абсолютного количества лимфоцитов (35,14±1,64; 2,18±0,10; все p<0,001), а также абсолютного числа изучаемых субпопуляций клеток СD3⁺(1,19±0,06; p=0,003), СD4⁺ (0,71±0,04; p=0,014), СD8⁺ (0,42±0,03; p=0,011), CD16⁺ (0,20±0,01; p=0,020).

Анализ средних величин отдельных показателей гуморального звена и факторов неспецифической резистентности в группах сравнения и у здоровых доноров, показал значимые различия. Так, была снижена активность комплемента (47,74±0,93; p=0,038), содержание нейтрофилов (43,09±1,27; p<0,001) и тромбоцитов (227,91±6,43; p<0,001), вместе с тем повышены эозинофилы (4,61±0,65; p<0,001 ), IgМ г/л (1,49±0,09; p<0,001), IgА (2,26±0,12, p=0,002) и ЦИК (96,96±0,29, p= 0,008). При сравнении показателей у пациентов в группах сравнения между собой тоже выявлены различия. В I группе зарегистрированы более высокие значения IgМ (1,92±0,09; p<0,005), ЦИК (93,92±0,51; p<0,001) и нейтрофилов (54,36±1,79; p<0,001), а во II-ой - содержание эозинофилов (4,61±0,65; p<0,001) и активность комплемента (47,74±0,93; p=0,004).

Следующим этапом нашей работы стало изучение содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов ХГС при наличии и отсутствии вируса НСV в сыворотке крови. Статистическое сравнение параметров цитокинового спектра проводилось среди пациентов I-ой и II-ой групп сравнения, только в меньшей выборке. 1-ю подгруппу (1ц; n=76) - составили больные хроническим гепатитом С при наличии вируса в крови (НСV-ab+, RNA-НСV+), 2-ю (2ц; n=22) -- пациенты с НСV-инфекцией, без репликации вируса в сыворотке крови (НСV-ab+, RNA-НСV-). В качестве контроля (группа 0, n=25) использовались сыворотки здоровых доноров (атНСV-, RNA-НСV-), сопоставимые по полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям с группами сравнения.

Как и при предыдущих сравнениях, направленность расширения дисперсий нами изучалась по удельному весу числа показателей, значения которых выходили за границы нормы (референс-значения -- по К.А. Лебедеву, И.Д Понякиной, 2003). В группе контроля чаще регистрировались низкие значения IL-4 (2-6 пг/мл), IL-6 (2-40 пг/мл), IFN-б (10-45 пг/мл) и IFN-г (20-25пг/мл), высокие - IL-2 (15-20 пг/мл), в границах нормы - IL-5 (1-10 пг/мл) и IL-8 (2-30 пг/мл); содержание TNF-б (2-2,5 пг/мл) менялось разнонаправлено. В 1 группе тенденция к снижению была характерной для большинства цитокинов, за исключением IL-5 (чаще в границах нормы). Во 2 группе также для большинства цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8, ?- и ?- IFN) чаще определялись низкие значения, высокие - для IL-2, нормальные - для IL-5 и разнонаправленные для TNF-б. Далее, при проведении статистического анализа было показано, что у больных 1-ой группы содержание IL-2 наиболее значимо отличалось как от доноров, так и от пациентов с естественной ремиссией. Уровень IL-6 и направленность изменений TNF-б -- только от второй группы. Обе группы сравнения от здоровых доноров значениями IL-4, IL-8.

С учетом планируемого этиотропного лечения 1 группы больных ХГС, мы проанализировали особенности показателей иммунного статуса у этих пациентов в зависимости от возраста, пола, ИМТ и наличия наркотической зависимости.

Содержание ИКК исследовалось в 2-х возрастных группах: ? 50 лет (n=338) и >50 лет (n=44). Группу контроля составили здоровые доноры (К), подробно описанные ранее. Содержание основных субпопуляций лимфоцитов выходило за границы нормы у 79,6% пациентов в первой подгруппе и у 61,2% - во второй. Особенно часто регистрировалось снижение CD16⁺ клеток, составляя в молодой подгруппе - 72% случаев, в группе сравнения - 54%. Из 14 анализируемых параметров клеточного иммунитета - 10 в более молодой и 8 в старшей подгруппе были достоверно изменены по сравнению с группой контроля. При сравнении средних величин у всех больных ХГС зарегистрирована значимая лейко- и лимфоцитопения (10⁹/л). Вместе с тем, относительное содержание лимфоцитов (%) было повышено (в младшей возрастной группе, как тенденция, в старшей - достоверно). Несмотря на общую тенденцию к уменьшению содержания и других ИКК (за исключением повышенных CD20⁺ клеток), статистическое подтверждение это наблюдение получило только в младшей подгруппе -- для CD3⁺ (абс.), CD8⁺ (абс.) и CD20⁺ (абс.) лимфоцитов, все p<0,001. При статистическом анализе показателей гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической защиты зарегистрировано более значительное снижение эозинофилов и сегментоядерных нейтрофилов в группе молодых пациентов, все p<0,001.

Далее, нами был проведен сравнительный анализ содержания ИКК у больных ХГС отдельно у мужчин (подгруппа 1; n=239) и женщин (подгруппа 2; n=143). Мы не выявили в группах сравнения значимых различий по расширению дисперсии и направленности изменений иммунологических показателей относительно региональной нормы. Как тенденцию, можно отметить более выраженное снижение в подгруппе 1 абсолютного числа CD4⁺ (р<0,085), относительного CD3⁺ (р<0,066) и CD4⁺ - лимфоцитов(р<0,060), а также ЦИК (р<0,081). На уровне достоверности различалось только содержание нейтрофилов и моноцитов (р<0,05).

У всех больных, как у потенциальных кандидатов на возможное проведение ПВТ - фиксировался рост и вес с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ) - частного от деления веса пациента (кг) на квадрат его роста (в метрах). Больных с ИМТ 25? в общей выборке было 78,4 %. Мы провели статистический анализ содержания ИКК у пациентов с различным индексом массы тела: ИМТ? 25 (n=277) и больные с ИМТ>25 (n=105). Между собой подгруппы сравнения различались только по абсолютному содержанию CD20⁺ клеток (p<0,001), более значимое снижение которых, зарегистрировано у пациентов с меньшим ИМТ. При повышенных значениях ИМТ достоверно уменьшалась относительная доля CD3⁺-и СD4⁺-лимфоцитов, (p=0,025 и p=0,013, соответственно).

Оценивая влияние употребления наркотиков на состояние иммунной системы у больных ХГС, мы провели статистический анализ иммунологических показателей в подгруппах больных, страдающих такой зависимостью (1_Н) и без нее (1₀) в сравнении с группой контроля (К) и между собой. Полученные данные показали, что у пациентов подгруппы 1_Н содержание ИКК было значимо ниже, чем в подгруппе 1₀. В первую очередь это наблюдение касалось абсолютного числа CD4⁺ клеток (0,60±0,05; p=0,044), а также CD16⁺ - их абсолютного (0,22±0,02; p=0,014) и относительного (9,32±1,11; p=0,032) содержания. Относительное содержание лимфоцитов, как правило, повышенное у больных ХГС, в подгруппе потребителей наркотиков - оно было ниже не только группы контроля (на уровне тенденции), но и показателей группы пациентов, без наркотической зависимости (р<0,05). Приведенные данные говорят о значимом воздействии приема наркотиков на иммунный ответ больных ХГС, проявляющийся в более глубокой цитопении и особенно - лимфоцитопении, более выраженном, чем у пациентов без наркотической зависимости, снижении абсолютного числа ИКК, особенно СD4⁺-, СD8⁺-, СD16⁺-лимфоцитов и моноцитов.

Динамику клинико-лаборторных, в том числе, иммунологических параметров при проведении этиотропного лечения оценивали у больных ХГС с 1b генотипом и высокой вирусной нагрузкой (n=173). Выбор пациентов был обусловлен их значительным удельным весом среди общего числа больных, сложностью лечения (отрицательные предикторы эффективности ПВТ со стороны вируса), а также необходимостью создания однородной группы по виду терапии для проведения статистического анализа. ПВТ заключалась в назначении комбинации препаратов rIF-б по 3 млн. единиц 3 раза в неделю под кожу в сочетании с синтетическим аналогом гуанозина (рибавирин, 800 мг - 1000 мг в сутки) в течение 12 месяцев. После 2006 года часть этих пациентов (n=54) получала иммуноориентированную терапию. Те больные, которые лечились по «стандарту» (n=119) составили подгруппы, данные обследования которых вошли в выборку для создания (n=62) и проверки (n=57) математической модели прогноза исхода ПВТ. Критерии включения и исключения подробно описаны в разделе «методы и материалы». Исследование показателей производилось в следующие периоды наблюдения: 1 -- исходное состояние перед началом ПВТ (стадия выявления вируса в сыворотке крови, RNA-НСV +); 2 -- через 3 месяца от начала терапии (стадия первичной ремиссии RNA-НСV -); 3 -- через 12 месяцев после начала терапии (момент завершения ПВТ, RNA-НСV -); 4 -- от 6 месяцев до 1 года после завершения этиотропного лечения (IА группа, СВО, RNA -НСV - и IБ группа, рецидив, RNA-НСV +).

В период проведения ПВТ клиническая картина заболевания у пациентов анализируемой группы складывалась из признаков, характерных для ХГС и симптомов, отражающих влияние проводимого лечения. У пациентов значительно реже регистрировался синдром правого подреберья, уменьшилась выраженность диспепсических проявлений, сократились размеры печени. Астеновегетативные проявления сохранялись у большинства больных, что вероятно, обусловлено, в том числе, наличием гриппоподобного синдрома вследствие ПВТ. Вместе с тем, достаточно часто встречались функциональные нарушения ЦНС, удельный вес которых нарастал с длительностью лечения: на 3-м месяце они наблюдались у 22% пациентов, а к завершению терапии у 40%. Реже встречались аллергические проявления в виде кожного зуда, дерматита. Дисфункция щитовидной железы нами наблюдалась в единичных случаях и только на поздних сроках лечения (после 6-го месяца). Снижение массы тела, выпадение волос - регистрировалось достаточно часто (до 45%), как правило, после 3-го месяца лечения. Побочные эффекты не потребовали отмены лечения, контролировались симптоматическими и/или патогенетическими средствами.

Из биохимических показателей положительная динамика отмечена для ферментов (АлАТ, АсАТ, ГГТП). Таким образом, в первом периоде проведения ПВТ, наряду с уменьшением вирусной нагрузки, улучшались клинические параметры и биохимические показатели, преимущественно, характеризующие цитолиз. Однако, значения других показателей изменялись разнонаправленно. На 3-м месяце лечения у части пациентов они оставались исходно низкими или снижались по сравнению с исходными данными (тимоловая проба, альбумин, в-ЛП), у других -- наблюдалась тенденция к их повышению (тимоловая проба), или нормализации (альбумин, в-ЛП). Дальнейшее наблюдение за этими пациентами показало, что в подгруппе со стабильно низкими показателями, характеризующими синтетическую функцию печени и МВС-синдром, чаще развивается рецидив заболевания после отмены ПВТ.

Динамику параметров иммунного статуса на фоне ПВТ, мы оценивали в тех же подгруппах (по результатам катамнеза об исходе ПВТ): при наличии стабильного вирусологического ответа (группа IА) и при рецидиве заболевания (группа IБ). Данные о состоянии клеточного иммунитета представлены представлены в таблицах 4 (группа IА) и 5 (группа IБ).

Наиболее значимо в группах сравнения на 3-м месяце лечения (2-ой период наблюдения) разошлись значения абсолютного числа иммунокомпетентных клеток -- CD4⁺, CD8⁺, CD16⁺. У одних пациентов эти показатели умеренно снизились или даже повысились (группа IА), у других (группа IБ) - наблюдалось значительное уменьшение их содержания, что нашло статистическое подтверждение при сравнении средних их величин (подробное описание см. ниже в соответствующем разделе).

Статистический анализ данных исследования иммунного статуса на фоне ПВТ позволил выявить особенности изменения параметров у пациентов со стабильной ремиссией и рецидивом заболевания уже на 3 месяце лечения (вторая точка наблюдения). Вместе с тем, к моменту завершения ПВТ различия становятся минимальными, и вновь приобретают статистическую достоверность с нарастанием сроков после завершения лечения.

По данным общего анализа крови содержание лейкоцитов (у нижней границы нормы перед лечением) на фоне ПВТ независимо от исхода продолжало уменьшаться. В содержании изучаемых субпопуляций лимфоцитов у больных с различным исходом терапии к 3-му месяцу лечения выявлены разнонаправленные сдвиги -- при СВО абсолютное число клеток осталось на прежнем уровне, в то время как у пациентов с последующим рецидивом наблюдалось их снижение.

Таблица 4

Содержание ИКК в сыворотке крови (М±m) у больных ХГС группы IА в динамике в период проведения ПВТ (n=23)

Примечание. В столбце p приведены достигнутые уровни значимости по данным дисперсионного анализа для всех рассматриваемых групп (в параметрическом или непараметрическом варианте в зависимости от особенностей формы распределения показателя), с каким именно наблюдением выявлены различия, указано в соответствующих ячейках.

Содержание NK-клеток в группах сравнения имело однотипный волнообразный характер с наименьшими значениями в процессе лечения и максимальными -- спустя полгода после его завершения. При этом всегда содержание клеток у больных с благоприятным исходом лечения было несколько выше, чем у больных с рецидивами. Абсолютное количество B-лимфоцитов достаточно широко варьировало на всём периоде наблюдения вне зависимости от исхода терапии, статистически значимых закономерностей среди пациентов этой выборки установить не удалось.

Таблица 5

Содержание ИКК в сыворотке крови (М±m) у больных ХГС группы IБ в динамике в период проведения ПВТ (n=39)

Примечание. В столбце p приведены достигнутые уровни значимости по данным дисперсионного анализа для всех рассматриваемых групп (в параметрическом или непараметрическом варианте в зависимости от особенностей формы распределения показателя), с каким именно наблюдением выявлены различия, указано в соответствующих ячейках.

Не различающиеся в исходном состоянии CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ -лимфоциты через 3 месяца ПВТ у пациентов с благоприятным исходом возросли, а у пациентов с последующим рецидивом - наоборот, достоверно снизились по сравнению с исходным уровнем и с группой со СВО, все p<0,001.

Мы проанализировали информативность отдельных коэффициентов соотношения ИКК в качестве прогностических критериев исхода лечения ХГС. Заслуживающими внимания оказались соотношения CD8⁺/CD16⁺-лимфоцитов и, несколько менее значимо, CD4⁺/CD8⁺ (ИРИ).

Статистически недостоверные различия их значений в подгруппах сравнения до лечения, в дальнейшем, на фоне проводимой терапии, в связи с разнонаправленной динамикой у больных с разным исходом ПВТ, стали достоверно различаться для CD8⁺/CD16⁺ -- p=0,049, для CD4⁺/CD8⁺ на уровне тенденции.

Коэффициент CD4⁺/CD8⁺ в группе с СВО последовательно повышался, за счет опережающего роста CD4⁺-клеток и противоположной тенденции у больных с рецидивом (снижение как CD4⁺, так и CD8⁺-лимфоцитов). В связи с одновременным снижением числа CD8⁺ и CD16⁺-лимфоцитов к 3-му месяцу ПВТ у больных с последующим рецидивом, в этой группе соотношение CD8⁺/CD16⁺ не изменилось. У пациентов с благоприятным исходом лечения наблюдалось увеличение этого коэффициента, за счет опережающего роста CD8⁺-лимфоцитов, при стабильных значениях CD16⁺.

Таблица 6

Характеристика содержания показателей гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической резистентности (М±m) у больных ХГС группы IА в динамике в период проведения ПВТ (n=23)

Примечание. В столбце p приведены достигнутые уровни значимости по данным дисперсионного анализа для всех рассматриваемых групп (в параметрическом или непараметрическом варианте в зависимости от особенностей формы распределения показателя), с каким именно наблюдением выявлены различия, указано в соответствующих ячейках.

Результаты состояния гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической резистентности иммунитета представлены в таблицах 6 (группа IА) и 7 (группа IБ).

В период проведения ПВТ наблюдалась тенденция к снижению содержания иммуноглобулинов всех изучаемых классов (A, M, G). Их значения в группах сравнения перед лечением и к моменту его завершения статистически не различались. Вместе с тем, после 3-х месяцев ПВТ содержание IgG и IgM в подгруппе с дальнейшим СВО снижалось одновременно и умеренно.

Таблица 7

Характеристика содержания показателей гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической резистентности (М±m) у больных ХГС группы IБ в динамике в период проведения ПВТ (n=39)

Примечание. В столбце p приведены достигнутые уровни значимости по данным дисперсионного анализа для всех рассматриваемых групп (в параметрическом или непараметрическом варианте в зависимости от особенностей формы распределения показателя), с каким именно наблюдением выявлены различия, указано в соответствующих ячейках.

В группе с последующим рецидивом наблюдалось более значительное и опережающее снижение IgM. Такая динамика привела к статистически значимому различию в группах сравнения величины соотношения IgG/IgM (p_I=0,006), более высокому у пациентов с последующим рецидивом заболевания. Из других показателей гуморального иммунитета противоположная динамика в группах сравнения зарегистрирована для значений ЦИК. У всех больных группы со СВО значения ЦИК после 3 месяцев лечения становились практически нормальными, в то время как у больных группы с последующим рецидивом, сохранялось их повышение (p<0,001). В дальнейшем, к периоду завершения лечения, показатели ЦИК в обеих группах приблизились к референтным значениям нормы.

Таблица 8

Направленность изменения содержание цитокинов в сыворотке крови относительно границ референс-значений нормы (%)у больных ХГС в зависимости от исхода ПВТ-- IА (ремиссия, RNA-НСV-) и IБ (рецидив, RNA-НСV+)

p - достоверность различий удельного веса сниженных и повышенных относительно рекомендуемых границ нормы значений содержания цитокинов сыворотки крови в зависимости от исхода лечения HCV-инфекции (группы Ац, Бц) и доноров (группа 0).

Активность комплемента по 50% гемолизу за первые 3 месяца лечения не изменялась относительно исходных значений в обеих рассматриваемых группах. Лишь через полгода после окончания ПВТ у пациентов группы со СВО произошёл подъём активности комплемента до нормальных величин: (р=0,015 по сравнению с исходным уровнем) и сохранялся на таком уровне до конца наблюдения. У больных, имевших в последствии рецидив заболевания, активность комплемента оставалась на прежнем, сниженном уровне, что обусловило достоверные различия между группами в 3-м и 4-м периоде наблюдения (р=0,020 и р=0,024, соответственно).

Влияние проводимой терапии на параметры иммунного статуса заключалось в нарастании лейкопении, изменении содержания основных субпопуляций лимфоцитов и факторов гуморального звена, которое стало на 3 месяце лечения статистически значимым у пациентов с разным исходом заболевания (стабильная ремиссия или рецидив). Это наблюдение касалось содержания CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-, CD16⁺-лимфоцитов, IgG, IgM, ЦИК, СН-50, IL-2, IFN-б. Вместе с тем, к моменту завершения ПВТ различия становились минимальными.

Изучение изменения содержание цитокинов в сыворотке крови после завершения ПВТ выявило следующие закономерности (таблица 8). Во всех группах больных ХГС содержание в сыворотке крови IL-6 (умеренно) и IFN - г (значительно) было снижено у всех пациентов, а IL-4 и IFN-б -- у большинства. Особенностью пациентов группы СВО было нормальное или умеренно повышенное содержание IL-2, сниженное -- IL-8 и TNF-б преимущественно нормальное количество IL-5.

При рецидиве заболевания -- статистический анализ содержания IL-2, IL-8 и ИФ-б, четко определил два кластера с боле высокими и очень низкими (следовыми) концентрациями. Количество IL-5 в сыворотке крови в этой группе регистрировалось ниже нормы, значения TNF-б были разнонаправленными.

Учитывая выявленные статистически значимые различия биохимических и иммунологических параметров у больных на 3-м месяце ПВТ в зависимости от ее исхода (СВО, рецидив), мы провели математическое моделирование вероятности рецидива хронического гепатита С.

Все больные, вошедшие в построение модели, имели характерное течение заболевания и верифицированный исход. Временные точки построения модели: - первая: первичное обращение пациента при наличии репликации НСV в сыворотке крови; - вторая: спустя 3 месяца после назначения ПВТ.

Потенциальные независимые предикторы разбили на три группы:

- общеклинические данные (возраст, рост, вес, длительность заболевания, вирусная нагрузка, генотип вируса и др.);

- иммунологические показатели (клеточный и гуморальный иммунитет, факторы неспецифической резистентности организма);

- метаболические параметры (активности ферментов печени, показатели липидного и пигментного обмена, осадочные пробы, белковые фракции).

По каждой группе предикторов строили различные модели методом пошагового включения или исключения предикторов по алгоритму Вальда с небольшим варьированием исходного набора предикторов. Ниже описаны наиболее устойчивые варианты моделей, имеющие логичную клиническую интерпретацию. В текстовых описаниях моделей приведены значения отношения шансов (ОШ), их доверительных интервалов и уровни значимости предикторов. По этим же наборам предикторов построены возможные деревья решений с помощью программы SPSS AnswerTree.

В итоге работы было создано 4 модели -- две по иммунологическим предикторам и две - по биохимическим. Из иммунологогических показателей, наиболее убедительно предсказывающих рецидив заболевания, оказались - абсолютное содержание CD16⁺, CD8⁺ -клеток и соотношение IgG/IgM.

Согласно первой модели логистической регрессии, с повышением содержания CD16⁺- и CD8⁺ -клеток после 3х месяцев ПВТ вероятность рецидива уменьшается: для CD16+-клеток скорректированное ОШ=0,04 (ДИ: 0,00-0,49), p=0,011; для CD8+ -клеток ОШ=0,40 (ДИ: 0,19-0,80), p=0,010.

Аналитически данная зависимость выглядит:

.

По данному уравнению построена номограмма для расчета вероятности рецидива. Коэффициент детерминации модели 85%. Чувствительность теста 94%, специфичность 90%.

Еще одна модель (альтернативная), несомненно, интересна с точки зрения набора предикторов. Предиктор CD16⁺ сохранился, а вместо CD8⁺ клеток появилось соотношение иммуноглобулинов G и M. Для этой модели также построена номограмма логистической регрессии и модель по «деревьям» решений, которая фактически служит иллюстрацией к модели логистической регрессии (без указания вероятностей исхода, но с удобным для практической работы алгоритмом). Включение предиктора с пограничным уровнем значимости в модель обусловило более низкий её коэффициент детерминации -- 63%. Чувствительность теста 89%, специфичность 80%.

Рис. 2 Номограмма для расчета вероятности рецидива ХГС по данным иммунологического обследования -- абсолютному содержанию CD16⁺- и CD8⁺ -лимфоцитов

Рис. 3 Дерево решений для предсказания исхода лечения по иммунологическим данным

При проведении ПВТ динамика некоторых биохимических параметров в первые 3 месяца лечения у больных с различным исходом заболевания также оказалась разнонаправленной. Это послужило отправной точкой для построения следующих моделей прогноза. Согласно первой модели логистической регрессии, с повышением содержания альбумина после 3х месяцев ПВТ вероятность рецидива ХГС уменьшается. Отсутствие повышения тимоловой пробы в ответ на лечение или даже ее уменьшение вероятность рецидива увеличивает. Коэффициент детерминации модели 81%. Чувствительность теста 89%, специфичность 85%. Прогнозирование по тестовой выборке показало следующие аналитические характеристики: чувствительность - 78,6% и специфичность - 74,2%.

При втором варианте (альтернативном) -- используются значения содержания альбумина и в-липопротеидов в сыворотке крови. Согласно этой модели, с повышением содержания альбумина после 3х месяцев ПВТ вероятность рецидива ХГС также уменьшается. Вместе с тем, низкие значения в-липопротеидов в ответ на лечение или/и их продолжающееся снижение вероятность рецидива увеличивает. Коэффициент детерминации модели 80%. Чувствительность теста 94%, специфичность 80%. Прогнозирование на дополнительной выборке имело чувствительность 75,0% и специфичность 77,4%.

Таким образом, анализируя полученные данные, мы видим связь между сохранением синтетической функции гепатоцитов (по синтезу альбумина, в-липопротеидов) и клеток мезенхимы (тимоловая проба, иммуноглобулины), а также содержанию ИКК (CD16⁺- и CD8⁺ - лимфоцитов) продуктивно отвечать на стимулирующее действие интерферона и уменьшающуюся вирусную нагрузку, что в итоге приводит к развитию стойкой ремиссии. При отсутствии такого ответа, монотонно низких показателях, проводимое лечение rIF-б выполняет заместительную роль и при его отмене возникает рецидив заболевания.

Изучени...