Прогнозирование выживаемости при циррозе печени различной этиологии

Размещено на http://www.allbest.ru/

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Рачковский Максим Игоревич

Томск 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Белобородова Эльвира Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

доктор медицинских наук, профессор Цуканов Владислав Владимирович

доктор медицинских наук Бородулина Елена Валентиновна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по адресу: г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава

Ученый секретарь диссертационного совета Тюкалова Л.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

выживаемость цирроз печень

Актуальность проблемы. По данным ВОЗ, в 2004 году во всем мире хронические заболевания печени были причиной 1,382 млн смертей, включая 772 тыс. случаев смерти от цирроза печени (ЦП) и 610 тыс. ? от первичного рака печени. ЦП в России ответственен за 47,2 тыс. или 2% всех смертей в год и находится на 6-ом месте среди причин смерти, следуя после ИБС, цереброваскулярной болезни, травм и несчастных случаев, насильственных смертей, а также суммарного количества случаев рака трахеи, бронхов и легких (данные ВОЗ, 2004). Основными этиологическими факторами ЦП являются гепатотропные вирусы В, С, D и алкоголь (Маевская М.В., 2006; Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. и др., 2007; Reuben A., 2006). В Западной Сибири ЦП часто сочетается с описторхозом, который самостоятельно может приводить к развитию гепатита и ЦП (Глумов В.Я., 1981; Тун, М.А., 1992).

Единственным методом, значимо улучшающим прогноз у больных в терминальной стадии болезни печени, является трансплантация печени (Андрейцева О.И., 2004), недоступная подавляющему числу больных в России из-за дефицита донорского органа, высокой стоимости и технической сложности операции, а также несовершенства законодательной базы в области трансплантологии. В этой связи актуальна проблема рационального распределения донорской печени среди больных циррозом, нуждающихся в данной операции. В настоящее время, при определении очередности больных в листе ожидания на трансплантацию, в развитых странах мира используются прогностические модели Чайлда-Пью и MELD ? модель терминальной стадии болезни печени. MELD обладает по данным некоторых авторов более высокой прогностической ценностью (Salerno F., Merli M., Cazzaniga M. et al., 2002). Данные модели позволяют прогнозировать последовательность наступления летальных исходов в группе больных циррозом печени, однако имеют определенные ограничения в трактовке входящих в них количественных и качественных переменных. Кроме этого, они не позволяют определять индивидуальный прогноз - вероятность развития летального исхода в заданный период времени у конкретного больного (Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M. et al., 2005; Durand F., Valla D., 2008). MELD разрабатывалась с учетом вклада факторов в прогноз выживаемости при ЦП, полученных в североамериканской популяции. Не исключено, что в популяции россиян эта модель может иметь меньшую прогностическую значимость. Это обосновывает необходимость разработки моделей выживаемости при ЦП на основании прогностических факторов и особенностей их реализации, полученных среди больных, проживающих в нашей стране.

Терапевтическое лечение ЦП незначительно улучшает отдаленный прогноз, в связи с чем актуальным является изучение новых звеньев патогенеза ЦП, воздействие на которые может улучшить результаты консервативного лечения. Выявление новых факторов выживаемости при ЦП позволяет исследовать патогенез заболевания путем установления и изучения механизмов, лежащих в основе их появления. Полученные новые данные о патогенезе позволят наметить возможные точки приложения действия лекарственных препаратов, а в дальнейшем - провести их целенаправленную разработку. Наблюдение за динамикой прогностических факторов позволяет оценивать прогрессирование заболевания и эффективность лечебных мероприятий. Таким образом, исследование факторов выживаемости при ЦП является фундаментальной проблемой внутренних болезней.

Актуальность проведения настоящего исследования определяется отсутствием в отечественной и зарубежной литературе работ, в которых одновременно оценивались бы клинические, биохимические, гематологические, иммунные, функциональные (с учетом состояния печеночной гемодинамики и поглотительной функции гепатоцитов) и генетические факторы выживаемости при ЦП, а также закономерности их реализации во времени.

Цель исследования: установить значимость, критерии и закономерности реализации во времени клинических, функциональных и генетических факторов для прогноза выживаемости при циррозе печени вирусной, алкогольной и смешанной (вирусно-алкогольной) этиологии и разработать модели его индивидуализированной оценки.

Задачи исследования:

1. Изучить ассоциацию выживаемости больных циррозом печени с этиологическими вариантами заболевания, наличием сопутствующей описторхозной инвазии и возрастом больных.

2. Установить значимость клинических синдромов: асцита, печеночной энцефалопатии, гепатомегалии и спленомегалии для прогнозирования выживаемости при циррозе печени.

3. Определить по показателям гемограммы прогностическую значимость гематологических нарушений при циррозе печени.

4. Проанализировать прогностические факторы по данным биохимического исследования крови и разработать на их основе оригинальную модель, позволяющую определять индивидуальный прогноз выживаемости при циррозе печени.

5. Оценить прогностическую значимость параметров клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также б-фетопротеинового теста у больных циррозом печени.

6. Выявить по данным ультразвуковой допплерографии параметры печеночной гемодинамики, отражающие повышенный риск развития летального исхода при циррозе печени.

7. Изучить влияние поглотительно-выделительной функции гепатоцитов и функции ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки на выживаемость при циррозе печени и создать на основании полученных данных модель индивидуального прогноза выживаемости.

8. Проанализировать влияние ряда генетических факторов: пола, полиморфных вариантов генов интерлейкинов (интерлейкина 4 и его рецептора, фактора некроза опухоли б) и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион S-трансфераз мю1, тэта1, пи1, а также изоформы цитохрома Р450 - Cyp2C19) на выживаемость больных циррозом печени.

9. Установить закономерности реализации во времени выявленных прогностических факторов и применить их для прогнозирования выживаемости при циррозе печени.

Научная новизна. Впервые разработаны две оригинальные модели, позволяющие определять индивидуальный прогноз выживаемости больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии: модель, включающая две переменные - активность аспартатаминотрансферазы и сывороточный уровень креатинина, и модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99mTc-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии.

Впервые определены пороговые прогностические значения показателей гемограммы и гуморального звена иммунной системы (сывороточных уровней иммуноглобулинов А, М и циркулирующих иммунных комплексов), превышение которых ассоциируется с увеличенным риском летального исхода при циррозе печени для различных периодов, а также установлена величина сывороточного уровня б-фетопротеина, превышение которой свидетельствует о декомпенсации цирроза печени.

Показано отсутствие влияния сопутствующей описторхозной инвазии на выживаемость больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии.

Впервые выявлены прогностические параметры печеночного кровотока: диаметр печеночной артерии и верхней брыжеечной вены, пиковая скорость кровотока в печеночной артерии, объемная скорость кровотока в печеночной артерии и верхней брыжеечной вене. Для них разработаны пороговые значения, превышение которых ассоциируется с увеличением риска летального исхода при циррозе печени.

Впервые показана ассоциация «нулевого» генотипа гена глутатион S-трансферазы мю1 и генотипа АА полиморфного варианта A313G гена глутатион S-трансферазы пи1 с лучшей выживаемостью больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии. Обосновано направление совершенствования прогностических моделей путем учета в них генетических факторов.

На основании полученных результатов впервые выявлены закономерности реализации во времени прогностических факторов и предложен алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени для интересующих периодов в пределах от 1 до 18 месяцев.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе продемонстрирована важность и перспективность применения системного подхода в прогнозировании выживаемости при циррозе печени, учитывающего максимальное количество прогностических факторов, отражающих определенные звенья патогенеза заболевания. Установленная связь полиморфных вариантов генов глутатион S-трансфераз мю1 и пи1 с выживаемостью при циррозе печени открывает направление по разработке моделей индивидуального прогноза с включением различных генетических факторов, а также намечает перспективы лекарственного воздействия на процессы биотрансформации ксенобиотиков, происходящих с участием глутатион S-трансфераз. По динамике выявленных модифицируемых прогностических факторов на фоне лечения возможна оценка эффективности терапии и потенциального влияния лекарственных препаратов на твердые конечные точки при проведении клинических исследований.

Выявленные закономерности реализации прогностических факторов в течение определенного периода времени при циррозе печени должны учитываться при планировании продолжительности клинических исследований препаратов, направленных на определенные звенья патогенеза заболевания. Клиническое применение новых прогностических критериев и моделей позволяет оптимизировать оценку течения и может использоваться для контроля эффективности лечения заболевания. Предложенный алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени целесообразно применять при определении очередности больных в листе ожидания на трансплантацию печени.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава: на кафедре терапии ФПК и ППС на циклах повышения квалификации «Терапия» и «Гастроэнтерология», на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины в разделе «Гастроэнтерология». В практическом здравоохранении результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы. Для оценки течения цирроза печени применяются новые критерии прогноза выживаемости по показателям допплеровского исследования печеночного кровотока, а также модели индивидуального прогноза выживаемости - модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99m Tc-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии, и модель, основанная на оценке активности аспартат-аминотрансферазы и сывороточного уровня креатинина.

Положения, выносимые на защиту:

1. На стадии сформированного цирроза печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии выживаемость больных не ассоциируется с этиологическими вариантами заболевания, сопутствующей описторхозной инвазией и возрастом. Прогноз выживаемости при циррозе печени определяется совокупностью критериев, отражающих биохимические, гематологические и иммунные нарушения, параметры печеночной гемодинамики и поглотительной функции гепатоцитов.

2. Оригинальные модели прогноза выживаемости при циррозе печени, основанные на оценке активности аспартатаминотрансферазы и сывороточного уровня креатинина, а также поглотительной функции гепатоцитов, позволяют реализовать индивидуальный подход к прогнозированию выживаемости и обладают высокой прогностической ценностью.

3. Генетические факторы - женский пол, «нулевой» генотип делеционного полиморфизма гена глутатион S-трансферазы мю1 и генотип АА полиморфного варианта A313G гена глутатион S-трансферазы пи1 ассоциируются с лучшей выживаемостью больных циррозом печени.

4. Значимость прогностических факторов выживаемости при циррозе печени меняется во времени и обусловлена реализацией патогенетических механизмов, индикаторами которых они являются.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 5-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 30 марта 2007 г.), на 6-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 3 апреля 2008 г.), на 16-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (г. Томск, 18?19 сентября 2008 г.) и на 7-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 2 апреля 2009 г.). В завершенном виде диссертация прошла апробацию 26 июня 2009 года на заседании комиссии по предварительному рассмотрению диссертаций по специальности 14.00.05 - внутренние болезни ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликованы 24 научные работы, в том числе 1 монография, 2 патента России на изобретения и 13 статей в журналах перечня ВАК России, рекомендованных для публикации основных результатов докторских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав - «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты собственных исследований», а также обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 327 источников, из них 78 отечественных и 249 зарубежных. Работа содержит 12 рисунков и 54 таблицы.

Личный вклад автора. Разработка концепции работы; объективное обследование больных; заполнение анкет, содержащих клинико-анамнестическую характеристику пациентов; организация проведения диагностических мероприятий и участие в интерпретации полученных результатов; консультирование пациентов; сбор сведений о дате смерти пациентов путем телефонного опроса родственников; формирование итоговой базы данных; статистический анализ; написание диссертации ? выполнены лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (ректор - академик РАМН, профессор Новицкий В.В.). Набор клинического материала проводился с октября 2003 года по июль 2008 года на базе отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы (главный врач - Серых Б.Т.). Генетические исследования проводились в НИИ медицинской генетики СО РАМН (директор - академик РАМН, профессор Пузырёв В.П.).

Общая характеристика больных. В исследование были включены 249 пациентов: 114 мужчин и 135 женщин в возрасте от 18 до 75 лет (медиана - 50 лет) с циррозом печени вирусной (HBV - 17 человек, HСV - 19 человек, HВV+HСV - 7 человек, HВV+HDV - 2 человека), алкогольной (103 человека) и смешанной (HBV+алкоголь - 50 человек, HСV+алкоголь - 27 человек, HBV+НСV+алкоголь - 24 человека) этиологии. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 45 больных, остальным выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени с деформацией сосудистого рисунка по данным УЗИ, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности и инструментально доказанного синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Вирусная этиология установлена по данным вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита В (HBsAg, а/т классов M и G к HBcAg, ДНК HBV), С (а/т классов M и G к HCV, РНК HCV) и D (а/т к HDV). Алкогольная этиология ЦП определена указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем.

Длительность ЦП с момента установления диагноза составляла от 1 месяца до 13 лет, в среднем - 1,5 года. Длительность вирусной инфекции составляла от 1 до 31 года, в среднем - 12 лет. Длительность злоупотребления алкоголем была от 4 до 40 лет, в среднем - 16 лет. Наличие хронического описторхоза выявлено у 74 больных ЦП, что составило 29,7% от общего числа больных. Длительность описторхозной инвазии составляла в среднем 23 года. Степень описторхозной инвазии у всех больных была слабой.

Критерии включения больных в исследование: верификация в Томской областной клинической больнице диагноза ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией ЦП вирусной, алкогольной и смешанной этиологии; согласие больного на участие в исследовании.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология ? правожелудочковая сердечная недостаточность, сахарный диабет тяжелого течения, онкопатология, туберкулез, аутоиммунные заболевания, болезни почек с почечной недостаточностью, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, психические заболевания; острые инфекционные заболевания; отказ больного от участия в исследовании.

Методология исследования. Исследование обсервационное, одномоментное (поперечное) с оценкой конечной твердой точки - наступления летального исхода от ЦП. Период наблюдения за больными от 10 дней до 57 месяцев. За все время наблюдения умерли 119 из 249 пациентов. Данные о дате смерти пациентов, умерших вне стационара, получены по результатам телефонных опросов родственников. Больные были разделены на 2 группы (умершие - 1-я группа и выжившие - 2-я группа) по периодам: 1, 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев. Группы умерших и выживших больных ЦП по указанным периодам были сопоставимы по полу и возрасту. На первом этапе проанализирована ассоциация этиологического варианта ЦП с выживаемостью больных, находящихся на одной стадии болезни (одного класса ЦП по Чайлду-Пью). Поскольку не было получено статистически значимых различий по частотам распределения различных этиологических вариантов ЦП в группах умерших и выживших больных по всем периодам, в дальнейшем группы сравнивались между собой по указанным периодам без учета этиологических вариантов заболевания. Сравнение проводилось по клиническим данным (наличию асцита, гепатомегалии и спленомегалии, а также выраженности печеночной энцефалопатии), показателям гемограммы, биохимическим показателям крови, показателям коагулограммы, иммунного статуса, допплеровским показателям печеночной гемодинамики, показателям динамической гепатобилисцинтиграфии, гепатолиеносцинтиграфии, по частотам распределения полиморфных вариантов генов интерлейкинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков. Показатели, по которым получены статистически значимые различия, определены как прогностические факторы выживаемос-ти при ЦП. Логистический регрессионный анализ с включением прогностических факторов позволил создать модели индивидуального прогноза выживаемос-ти при ЦП.

Оценка клинических синдромов. Исследовался объективный статус пациентов. Наличие асцита, гепатомегалии и спленомегалии определялось физикально и верифицировалось ультразвуковым исследованием. Стадия печеночной энцефалопатии (ПЭ) определялась с учетом уровня сознания и данных психометрии - простого теста Рейтана на соединение чисел.

Общеклинические методы исследования. Общий анализ крови проводился на гематологическом анализаторе MICROS 60 (фирма «HORIBA ABX», Франция) с подсчетом следующих показателей: лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, гематокрит, тромбокрит, средний объем эритроцитов и тромбоцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, ширина распределения эритроцитов по объему, ширина распределения тромбоцитов по объему. Лейкоцитарная формула подсчитывалась в камере Горяева.

Всем больным проведены общий анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография.

Биохимическое исследование крови. Определение общего белка сыворотки крови проводилось биуретовым методом, а концентрация альбумина в сыворотке крови определялась унифицированным колориметрическим методом. Использовались реагенты производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия).

Активность в сыворотке крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), г-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) определялась кинетическим, УФ методом (IFCC) наборами реагентов производства фирмы «Herbos Dijagnostika» (Хорватия).

Уровень общего билирубина и его фракций в сыворотке крови определялся методом Ендрассика-Грофа.

Для выявления мезенхимально-воспалительного синдрома использовалась тимоловая проба, чувствительная к повышению глобулинов по отношению к альбуминам и изменениям содержания липидов.

Величины гликемии и мочевой кислоты крови определялись ферментативно-колориметрическим методом наборами реагентов производства фирмы «Herbos Dijagnostika» (Хорватия).

Концентрация мочевины в сыворотке крови определялась ферментативно-колориметрическим методом набором реагентов НОВОКАРБ производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).

Уровень креатинина сыворотки крови определялся псевдокинетическим методом на основе реакции Яффе без депротеинизации набором реагентов производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия).

Содержание общего холестерина в сыворотке крови определялось ферментативно-колориметрическим методом с применением реагентов производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия).

Уровень б-фетопротеина (АФП) определялся методом ИФА наборами производства «Алкор Био» (Россия).

Методы исследования системы гемостаза. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза оценивалось по количеству тромбоцитов в крови методом подсчета их в гематологическом анализаторе и путем определения длительности кровотечения по Дьюку. Параметры коагуляционного гемостаза определялись по времени свертывания крови, протромбиновому индексу (ПТИ), активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ-тест) и количеству фибриногена в плазме (унифицированный метод по Рутберг).

Методы исследования иммунного статуса. Клеточное звено иммунной системы: Т-лимфоциты определялись методом розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК) с подсчетом Т-хелперов (CD-4+, теофиллинрезистентные РОК) и Т-супрессоров (CD-8+, теофиллинчувствительные РОК); В-лимфоциты - методом непрямого розеткообразования с эритроцитами барана (ЕАС-РОК). Показатели гуморального звена иммунитета: сывороточные иммуноглобулины (Ig) A, M, G исследовались методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Манчини; циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - методом преципитации раствором полиэтиленгликоля.

Серологические и молекулярно-генетические методы диагностики вирусного гепатита. Определялись серологические маркеры вирусных гепатитов: иммуноглобулины класса М (IgM) к вирусу гепатита А, поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), HBeAg и анти-Hbe, суммарные антитела к core антигену вируса гепатита В (HBcAb), антитела класса IgM к core антигену вируса гепатита В (анти-HBc IgM), антитела к вирусу гепатита дельта (анти-HDV), антитела к вирусу гепатита E (анти-HEV), антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), антитела класса IgM к core антигену вируса гепатита C (анти-HCVcore IgM), антитела класса IgG к core антигену вируса гепатита C (анти-HCVcore IgG), антитела к неструктурной области NS3?NS4 HCV. Исследование проводилось методом ИФА с применением тест-наборов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Верификация этиологии и репликативной фазы развития вируса (наличие ДНК HBV и РНК HCV) проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) наборами НПФ «Литех» (Россия).

Методы диагностики описторхоза. Качественная диагностика описторхоза проводилась копроовоскопическим методом Горячева. Интенсивность описторхозной инвазии - методом количественного определения яиц описторхисов в кале по Столлу. У всех больных с описторхозом определена слабая степень инвазии (количество яиц описторхисов в 1 см3 кала менее 1000).

Ультразвуковые методы диагностики. Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось на аппарате Logiq-7 (фирма «General Electric», США). Для визуализации органов брюшной полости использовался конвексный датчик с частотой 3,5?5 МГц. Ультразвуковые критерии гепатомегалии: передне-задний размер правой доли более 130 мм, левой - более 70 мм. Ультразвуковые критерии спленомегалии: длинник селезенки более 120 мм. Ультразвуковое исследование сосудов системы воротной вены и печеночной артерии проводилось в режимах серошкальной визуализации и импульсноволновой допплерографии с помощью датчика частотой 3,5 МГц. Исследование проводилось не ранее, чем через 8 часов после приема пищи. Оценивались следующие параметры печеночной гемодинамики: диаметр верхней брыжеечной вены (dВБВ, мм), объемная (VобВБВ, мл/мин) и линейная скорости кровотока в верхней брыжеечной вене (VлинВБВ, см/сек), диаметр воротной вены (dВВ, мм), объемная (VобВВ, мл/мин) и линейная скорости кровотока в воротной вене (VлинВВ см/сек), диаметр селезеночной вены (dСВ, мм), объемная (VобСВ, мл/мин) и линейная скорости кровотока в селезеночной вене (VлинСВ, см/сек), диаметр печеночной артерии (dПА, мм), объемная (VобПА, мл/мин) и пиковая скорость кровотока в печеночной артерии (VпикПА, см/сек), диаметр пупочной вены (dПупВ, мм).

Эзофагогастродуоденоскопия проводилась для выявления варикозно расширенных вен пищевода и желудка эндоскопом GIF-PQ20 (фирма «Olympus», Япония).

Радионуклидные методы исследования. Поглотительно-выделительная функция печени оценивалась методом динамической гепатобилисцинтиграфии (ДГБС) на планарной гамма-камере LFOV (фирма «SERL», США) с 99mTc-бромезида (1 мКи). Исследование проводилось натощак. На 30-й минуте исследования давался per os стимулятор желчеотделения - 5 мл 25% раствора сульфата магния, растворенного в 100 мл воды. Оценивались следующие показатели: время максимального накопления 99mTc-бромезида в печени (Тmах, мин.), время полувыведения 99mTc-бромезида из печени (Т1/2, мин.), время начала визуализации желчного пузыря (ТначЖП, мин.), время максимального накопления 99mTc-бромезида в желчном пузыре (ТmахЖП, мин.), сократимость желчного пузыря (% уменьшения радиоактивности над областью ЖП после дачи желчегонного завтрака в течение 30 мин.), время начала визуализации кишечника (Ткиш, мин.).

Сцинтиграфия ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени и селезенки (гепатолиеносцинтиграфия) проводилась на гамма-камере Diakam (фирма «Siemens», Германия) с 99mTc-технефитом (активность 3?5 мКи).

Генетические исследования. В работе были исследованы полиморфизмы генов фактора некроза опухоли альфа (TNF-); интерлейкина 4 (IL4); рецептора к интерлейкину 4 (IL4RA); гена цитохрома Р450 - (Cyp2C19); генов глутатион S-трансфераз тета (GSTT1), мю (GSTM1) и пи (GSTP1). Выделение ДНК проводили из венозной крови по стандартной неэнзиматической методике. Выделенную ДНК замораживали и хранили при температуре ?20°С до проведения генотипирования. Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в геномной базе данных (GDB). ПДРФ-анализ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) проводили с помощью рестрикции амплифицированных участков генома соответствующими рестриктазами фирмы «Сибэнзим» (Россия). Генотипирование проводили путем разделения рестрицированных продуктов ПЦР в 3% агарозном геле в течение 30?40 минут. Окрашивание проводили бромис-тым этидием. Фрагменты визуализировали в проходящем УФ-свете на установке фирмы «BioRad» (США).

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США). Проверка групп на нормальность распределения признаков проведена с помощью критерия Лиллиефорса. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения (p<0,05 для критерия Лиллиефорса), поэтому сопоставимость групп по полу и возрасту, а также сравнение показателей между группами проводилось при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения, поэтому описание количественных данных проводилось при помощи представления медианы (Ме), 25-го процентиля ? нижнего квартиля (LQ) и 75-го процентиля ? верхнего квартиля (UQ) (Реброва О.Ю., 2003). Проблема множественных сравнений преодолевалась применением метода Краскела-Уоллиса. Анализ частот распределения этиологических вариантов ЦП, мужчин и женщин, наличия описторхозной инвазии, а также полиморфных вариантов генов среди умерших и выживших больных одного класса (А, В или С) по Чайлду-Пью по изучаемым периодам проводился по таблицам 2Ч2 с применением точного двустороннего критерия Фишера. Анализ выживаемости проводился методом Каплана-Майера. Корреляция между переменными оценивалась методом Спирмена. При помощи логистического регрессионного анализа (методы оценивания - квазиньютоновский и Розенброка) прогностических показателей получены модели индивидуального прогноза выживаемости при ЦП. Статистически значимыми считались результаты по всем применяемым методам при p<0,05. Пороговые прогностические значения количественных переменных получены путем анализа их 95% доверительных интервалов (ДИ) в сравниваемых группах. Проверка нулевой гипотезы об отсутствии различий между умершими и выжившими больными ЦП по частотам распределения полиморфных вариантов генов проводилась с использованием критерия ч2 (Пирсона). Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами отвергалась при р<0,05.

Лечение больных. Со всеми больными ЦП алкогольной этиологии проводились беседы для убеждения в полном отказе от употребления алкоголя. Противовирусная терапия у больных ЦП вирусной этиологии не проводилась, поскольку в настоящее время в литературе отсутствуют убедительные данные о положительном влиянии препаратов интерферона и аналогов нуклеозидов на выживаемость больных декомпенсированным ЦП. Все пациенты получали стандартную патогенетическую терапию. Лечение отечно-асцитического синдрома проводилось верошпироном, фуросемидом в сочетании с альбуминами или свежезамороженной плазмой в/в. Напряженный асцит удалялся посредством лапароцентеза. Коррекция геморрагического синдрома проводилась викасолом и свежезамороженной плазмой в/в. Терапия портальной гипертензии у больных с наличием в анамнезе эпизодов кровотечения из варикозных вен пищевода или желудка проводилась ингибиторами АПФ или в-адреноблокаторами с целью вторичной профилактики кровотечений. Лечение печеночной энцефалопатии осуществлялось ограничением приема белка с пищей до 0,5?1 г/кг веса больного в сутки, приемом лактулозы, L-орнитина, а также 7-дневными курсами антибактериальной терапии метронидазолом или амоксициллином.

Анемический синдром, развившийся вследствие острой кровопотери, коррегировался переливанием одногруппной, однорезусной эритроцитарной массы.

Лечение острого алкогольного гепатита проводилось преднизолоном в/в и одним из гепатопротекторов - адеметионином или эссенциале форте в/в.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка значимости модели Чайлда-Пью для прогноза выживаемости исследованных больных ЦП. Больные ЦП классов А, В, С по Чайлду-Пью были сопоставимы по полу и возрасту. Медиана времени выживания больных ЦП класса А не определена, т.к. большинство больных за период наблюдения выжили, а 25-й процентиль составил 23 месяца. Медиана времени выживания больных ЦП класса В составила 32,6 месяца, а класса С - 6 месяцев. При анализе 95% ДИ доли выживших больных (Р), между всеми классами ЦП по Чайлду-Пью получены статистически значимые отличия: РА = 0,814; 95% ДИ [0,711; 0,919]; РB = 0,549; 95% ДИ [0,484; 0,614]; РC = 0,333; 95% ДИ [0,275; 0,391]. Таким образом, в нашем исследовании модель Чайлда-Пью подтвердила свою значимость для прогноза выживаемости больных и была принята в качестве эталонной.

Зависимость выживаемости от пола больных ЦП. При анализе выживаемости больных ЦП в группах мужчин и женщин, которые были сопоставимы по возрасту и классам Чайлда-Пью, статистически значимых отличий не выявлено. Однако, при сравнении выживаемости мужчин и женщин внутри классов ЦП по Чайлду-Пью у больных ЦП класса С, выявлены статистически значимые отличия (p=0,014), которые начали определяться с 3 месяца наблюдения. Медиана времени выживания больных мужчин ЦП класса С составила 4 месяца. Из 34 мужчин умерли 26. Медиана времени выживания больных женщин ЦП класса С составила 19,3 месяца. Из 50 женщин умерли 30. Доля выживших мужчин, Pмуж = 0,235; 95% ДИ [0,166; 0,304]. Доля выживших женщин, Pжен = 0,40; 95% ДИ [0,314; 0,486]. Шансы наступления летального исхода у мужчин равны 3,25, а у женщин ? 1,5. Отношение шансов (ОШ) = 3,25/1,5=2,2, т.е шансы умереть у мужчин с ЦП вирусной или алкогольной этиологии класса С по Чайлду-Пью в 2,2 раза выше, чем у женщин за период наблюдения 47 месяцев. Реализация фактора пола в прогнозе выживаемости при декомпенсированном ЦП происходила с 3 месяца наблюдения. Полученные данные объясняются лучшими компенсаторными возможностями женского организма, что подтверждается фактом большей средней продолжительности жизни женщин по сравнению с мужчинами.

Влияние возраста на выживаемость больных ЦП. Влияние возраста больных ЦП на выживаемость было изучено путем определения корреляции между возрастом и временем до наступления летального исхода. Поскольку больные находились на разных стадиях заболевания, для корректной оценки влияния возраста на выживаемость была проведена стратификация больных по классам Чайлда-Пью и корреляция изучалась внутри каждого класса ЦП. Не получено статистически значимых корреляций между возрастом больных и временем до наступления летального исхода для класса А (р=0,99), класса В (р=0,63) и класса С (р=0,47). Группы умерших и выживших больных по всем периодам наблюдения были сопоставимы по возрасту (p>0,05), что также свидетельствует об отсутствии влияния возраста на выживаемость при ЦП. По данным большинства исследований, представленных в литературе, старший возраст относится к прогностически неблагоприятным факторам летального исхода при ЦП (Bell H., Jahnsen J., Kittang E. et al., 2004; Planas R., Ballestй B., Alvarez M.A. et al., 2004; Kobayashi M., Ikeda K., Hosaka T. et al., 2006). Однако, в более широко применяемых универсальных моделях Чайлда-Пью и MELD возраст не учитывается в связи с тем, что он не оказал, по данным создателей этих моделей, существенного влияния на выживаемость при ЦП. Встречаются и другие работы, в которых не установлено влияние возраста на выживаемость больных ЦП алкогольной (Zimmerer J., Haubitz I., Mainos D. et al., 1996) и алкогольно-вирусной этиологии (Macias-Rodriguez M.A., Rendon-Unceta P., Martinez-Sierra M.C. et al., 1999). С возрастом компенсаторные возможности организма уменьшаются, но не в такой степени, чтобы влиять на выживаемость, что следует из результатов настоящего исследования.

Ассоциация этиологических вариантов ЦП с выживаемостью. Поскольку в нашем исследовании имелось 8 этиологических вариантов ЦП, не сопоставимых по тяжести заболевания (классам по Чайлду-Пью), сравнение показателей выживаемости между больными ЦП различной этиологии проводилось внутри каждого класса. Статистически поставленная задача решалась построением таблиц сопряженности этиологических вариантов ЦП и его исходов (выживания или летального исхода) для изученных периодов наблюдения - 1, 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев. Так как абсолютные частоты распределения этиологических вариантов и исходов ЦП не во всех ячейках таблиц были больше 5, для проведения статис-тического анализа было необходимо сведение полученных таблиц к таблицам 2Ч2 следующим образом: выбирался один этиологический вариант ЦП с его абсолютными частотами выживших и умерших больных, а абсолютные частоты всех других этиологических вариантов суммировались отдельно для выживших и умерших больных. В результате получались таблицы 2Ч2, позволяющие проводить статистический анализ при наличии значений абсолютных частот распределения признаков, меньших 5 в ячейках таблицы. Сравнение проводилось между одним этиологическим вариантом ЦП и всеми другими вариантами в совокупности. Если этиологический фактор влияет на прогноз, то для этого этиологического варианта ЦП абсолютные частоты распределения выживших и умерших больных должны статистически значимо отличаться от совокупных абсолютных частот распределения выживших и умерших больных всех других этиологических вариантов ЦП. Для определения статистической значимости различий в таблицах 2Ч2 нами применялся точный двусторонний критерий Фишера. В качестве примера приведена таблица сопряженности для больных ЦП класса В по Чайлду-Пью за период наблюдения 24 месяца (табл. 1).

Таблица 1. Абсолютные частоты распределения этиологических вариантов и исходов ЦП класса В по Чайлду-Пью за период 24 месяца

Не получено статистически значимых различий по выживаемости между группами различных этиологических вариантов ЦП по всем оценочным периодам. При проведении сравнения выживаемости больных ЦП классов А, В и С по Чайлду-Пью между группами алкогольной, вирусной и смешанной этиологии методом Каплана-Майера, статистически значимых различий между группами (критерий ч2, p>0,05) не выявлено. Исходя из этого можно сделать вывод, что выживаемость больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии в меньшей степени определяется конкретным этиологическим вариантом ЦП. Это можно объяснить тем, что, вероятно, в патогенезе ЦП на этапе сформированного ЦП на первый план выступают универсальные механизмы прогрессирования заболевания. То есть, формирование ложных долек при ЦП приводит к нарушению кровоснабжения гепатоцитов, что усугубляет их некроз и, соответственно, фиброзирование. А оно, в свою очередь, еще больше ухудшает кровоснабжение паренхимы печени. Так формируется порочный патогенетический круг при ЦП, в котором, по-видимому, роль этиологического варианта в определенной степени утрачивается. Кроме этого, при ЦП уменьшается количество гепатоцитов до 10?20% от массы здоровой печени, что приводит к сокращению количества мишеней для приложения этиологических факторов и выводит на первый план общие механизмы прогрессирования заболевания. Следует отметить, что в моделях Чайлда-Пью и MELD этиологические варианты не учитываются как не показавшие значимого влияния на выживаемость при ЦП. Эти обстоятельства позволяют применять для данных этиологических вариантов ЦП универсальные прогностические модели.

Влияние описторхоза на выживаемость больных ЦП. За время наблюдения (57 месяцев) из 175 больных ЦП без описторхоза умерли 80, а из 74 больных ЦП с описторхозом умерли 39 человек. Группы больных ЦП с описторхозом и без него были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести ЦП. Сравнение выживаемости между представленными группами проведено тестом Гехана-Вилкоксона. Статистически значимых различий в выживаемости больных ЦП в зависимости от наличия сопутствующего описторхоза не выявлено (p=0,415). Ожидалось, что описторхоз будет ухудшать выживаемость больных ЦП, поскольку его способность самостоятельно вызывать ЦП описана в литературе (Бойко Э.К., 1957; Глумов В.Я., 1981). Полученные результаты объясняются тем, что у пациентов с описторхозом была слабая степень описторхозной инвазии, которая не оказала влияния на прогноз сформированного ЦП, где ключевую роль начинают играть универсальные механизмы прогрессирования болезни.

Влияние асцита на прогноз при ЦП. Асцит был диагностирован у 132 больных ЦП, из которых за время наблюдения умерли 79 больных (59,9%), в то время как в группе больных без асцита (117 человек) умерли 40 пациентов (34,2%). Асцит определялся при объективном исследовании и верифицировался по данным УЗИ. Медиана времени выживания больных ЦП без асцита составила 40 месяцев, 25-й процентиль - 13,6 месяцев. Медиана времени выживания больных ЦП с асцитом составила 14 месяцев, 25-й процентиль - 4 месяца. Сравнение выживаемости между больными с асцитом и без него проведено тестом Гехана-Вилкоксона, в результате чего получена высокая статистическая значимость различий (p<0,0001), свидетельствующая о значительном ухудшении прогноза у больных ЦП при появлении асцита. Статистически значимые отличия по выживаемости зафиксированы с 3 месяца наблюдения. Шансы смерти у больных ЦП при наличии асцита равны 1,5. Шансы смерти у больных ЦП без асцита равны 0,52. ОШ = 1,5/0,52=2,9, т.е. шансы умереть у больных ЦП за период 57 месяцев при наличии асцита в 2,9 раза выше, чем при его отсутствии. Установлен период времени равный 18 месяцам, в течение которого более 50% больных с асцитом погибли и одновременно большинство больных без асцита выжили. Следовательно, наличие асцита является критерием прогноза выживаемости больных в течение 18 месяцев.

Полученные результаты согласуются с данными отечественных и зарубежных авторов (Шапошников А.В., 2000; Yeung E., Wong F.S., 2002). Таким образом, оценка наличия асцита очень важна для прогнозирования выживаемости при ЦП.

Прогностическое значение печеночной энцефалопатии у больных ЦП. Статистически значимые различия (р<0,05) по абсолютным частотам распределения стадий ПЭ между группами умерших и выживших больных ЦП получены для всех периодов наблюдения, начиная с 1 месяца. Медиана стадии ПЭ у умерших больных ЦП за прогностический период 1 месяц соответствует 4 стадии, за периоды 3 и 6 месяцев - 3 стадии, за периоды 12, 18, 24 и 36 месяцев ? 2 стадии. Медиана стадии ПЭ у выживших больных ЦП за периоды от 1 до 36 месяцев соответствует 1 стадии. Медиана времени выживания при отсутствии ПЭ равна 13,8 месяцев, при ПЭ 1 стадии - 8,4 месяца, 2 стадии - 7,3 месяца, 3 стадии - 4 месяца и 4 стадии - 1 месяц. Статистически значимые отличия (p<0,05) по продолжительности жизни получены только между больными 4 стадией ПЭ с одной стороны и больными с 0 по 3 стадию ПЭ ? с другой стороны. Больные с 0 по 3 стадии ПЭ статистически значимо не отличались (p>0,05) между собой по продолжительности жизни. С 4 стадией ПЭ большинство больных (более 50%) погибали, начиная с 3 месяца наблюдения, при ПЭ 2 и 3 стадии ? начиная с 18 месяца. Следовательно, с вероятностью, превышающей 50%, можно прогнозировать летальный исход при ПЭ 4 стадии в течение 3 месяцев и при ПЭ 2?3 стадии в течение 18 месяцев. Корреляционный анализ связи между выраженностью ПЭ и временем выживания больных ЦП выявил умеренную обратную корреляцию между данными переменными (r=?0,45, n=113, р<0,0001), что также свидетельствует о меньшей продолжительности жизни больных, имеющих более выраженную ПЭ. Таким образом, как по нашим данным, так и по данным других авторов (Said A., Williams J., Holden J. et al., 2004; Cordoba J., Minguez B., 2008; Durand F., 2008), ПЭ является надежным критерием прогноза выживаемости при ЦП.

Клинические данные, не влияющие на выживаемость при ЦП. По результатам исследования статистически значимых различий в группах умерших и выживших больных ЦП по наличию гепатомегалии, определяемой методом УЗИ (передне-задний размер правой доли более 130 мм, левой - более 70 мм) не выявлено. Хотя, по мнению некоторых авторов, наличие гепатомегалии ассоциируется с более благоприятным прогнозом, т.к. при этом сохраняется большее количество функционирующих гепатоцитов (Шерлок Ш., Дули Дж., 2002). Критерии гепатомегалии авторами не указаны, чем можно объяснить такое несоответствие полученных результатов. По-видимому, прогностически важны и другие параметры: объем печени, ее вес и индекс массы печени (отношение массы печени к массе тела или площади поверхности тела), которые не определялись.

Спленомегалия (длинник более 120 мм), выявляемая методом УЗИ, по нашим данным, не ассоциировалась с увеличением летальности больных ЦП. В литературе имеются сведения о неблагоприятном прогностическом значении спленомегалии при ЦП (Macias-Rodriguez M.A., Rendon-Unceta P., Martinez-Sierra M.C. et al., 1999), однако авторами использовались несколько иные критерии спленомегалии (длинник более 145 мм по данным УЗИ).

Таким образом, гепатомегалия и спленомегалия, выявляемые по нашим критериям, не ассоциируются с выживаемостью больных ЦП.

Прогностическое значение гематологических нарушений при ЦП. Гематологические нарушения, ассоциирующиеся с худшей выживаемостью при ЦП, проявляются следующими изменениями в гемограмме: нейтрофильным лейкоцитозом с палочкоядерным сдвигом, относительной лимфопенией, анемией, увеличением среднего объема эритроцитов и ширины распределения эритроцитов по объему, снижением среднего объема тромбоцитов. Следует отметить, что изменения данных показателей являются неспецифическими для ЦП. Критерии выживаемости по полученным показателям были определены путем анализа 95% ДИ в группах умерших и выживших больных ЦП. Путем вычитания из 95% ДИ переменных в группе умерших больных области перекрытия с 95% ДИ выживших больных, получаем пороговые прогностические значения переменных. Нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и относительная лимфопения являются характерными, но неспецифическими проявлениями алкогольного поражения печени и отражают активность воспалительного процесса. Больные с алкогольной этиологией ЦП составляли большинство из включенных в исследование. Поскольку они чаще всего поступали в стационар в связи с наслоением на ЦП острого алкогольного гепатита, активность процесса приводила к экстремальному напряжению компенсаторных механизмов, срыв которых проявлялся уже в течение 1 месяца повышенной летальностью больных ЦП с лейкоцитозом более 9,9Ч109 /л, относительным количеством палочкоядерных нейтрофилов более 7%, сегментоядерных нейтрофилов более 62% и относительной лимфопенией менее 19%. С повышенной летальностью с 1 месяца наблюдения ассоциировалась и анемия с количеством эритроцитов менее 3,62Ч1012 /л и уровнем гемоглобина менее 110 г/л. Анемия приводит к тканевой гипоксии и, вследствие этого, к нарушению процессов окислительного фосфорилирования, дефициту АТФ, углублению нарушения всех метаболических процессов у больных ЦП и уменьшению компенсаторного резерва организма, что и определяет быструю (в течение 1 месяца) реализацию данного прогностического фактора. Генез анемии у большинства пациентов был обусловлен геморрагическим синдромом и гипер-спленизмом. К тому же, не был исключен дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты вследствие злоупотребления алкоголем (алкоголь нарушает метаболизм фолиевой кислоты и ее всасывание в кишечнике), а также истощения депо витамина В12 в печени.

Недостаток витамина В12 и фолиевой кислоты мог обуславливать макроцитоз эритроцитов (увеличение среднего объема эритроцитов), ассоциирующийся с худшей выживаемостью больных. Увеличение среднего объема эритроцитов, ширины распределения эритроцитов по объему (характеризует степень анизоцитоза) и уменьшение среднего объема тромбоцитов являются проявлениями нарушения миелопоэза. По нашим данным, выявленные нарушения миелопоэза реализуются как факторы худшей выживаемости на ранних сроках: в течение 1 месяца (для увеличения среднего объема эритроцитов более 90 мкм3) и 3 месяцев (для увеличения ширины распределения эритроцитов по объему более 17% и уменьшения объема тромбоцитов менее 8 мкм3). Это можно объяснить высокой значимостью для выживания при ЦП компенсаторной реакции костного мозга на чрезвычайные воздействия, связанные с декомпенсацией ЦП. Различия между умершими и выжившими больными по выявленным показателям гемограммы имели место и в более отдаленные периоды наблюдения, однако применять их для прогноза выживаемости в сроки, превышающие 3 месяца, нецелесообразно. Анемия за этот период на фоне лечения уменьшается, а содержание лейкоцитов в крови подвержено существенным изменениям в еще более ранние сроки, особенно при назначении преднизолона для лечения наслоения острого алкогольного гепатита. Таким образом, прогностические факторы, выявленные по показателям гемограммы, являются индикаторами ближайшего прогноза выживаемости при ЦП.

Прогностическое значение биохимических показателей крови при ЦП. Прогностическая ценность биохимических показателей крови определена по наличию статистически значимых различий (р<0,05) между их значениями в группах умерших и выживших больных ЦП по соответствующим периодам наблюдения. Установлены биохимические показатели, ассоциирующиеся с худшей выживаемостью: в периоды наблюдения от 1 до 36 месяцев - пониженный уровень альбумина; в периоды от 1 до 24 месяцев - повышенный уровень общего билирубина; в периоды от 1 до 18 месяцев - повышенная активность АсАТ; в периоды от 1 до 12 месяцев - повышенный уровень креатинина. В отдельные периоды наблюдения ассоциация с худшей выживаемостью (р<0,05) выявлена для более высоких уровней АлАТ (для 3 месяцев), ГГТП (для 1 месяца), мочевины (для 1 и 3 месяцев), мочевой кислоты (для 3, 6, 12 месяцев), ЩФ (для 1, 3, 6, 12 месяцев), тимоловой пробы (для 6, 12, 18 месяцев) и более низкого уровня общего холестерина (для 3 и 6 месяцев). Выявленные прогностические показатели можно распределить по принадлежности к определенным патогенетическим процессам. Повышенная активность АсАТ, АлАТ и ГГТП отражают синдром цитолиза, а ГГТП еще свидетельствует и о воздействии алкогольного фактора, т.к. именно алкоголь вызывает индукцию данного фермента. Поскольку больные с алкогольным ЦП чаще поступали в стационар в связи с наслоением на ЦП острого алкогольного гепатита, факт его наличия, подтверждающийся как анамнестичес-ки, так и по активности ГГТП, АсАТ и в меньшей степени - АлАТ, является прогностически неблагоприятным и реализующимся уже с 1 месяца наблюдения. Повышенные уровни общего билирубина и ЩФ характеризуют синдром холестаза, бульшая выраженность которого определяет худшую выживаемость с 1 месяца наблюдения. Снижение синтетической функции гепатоцитов, индикатором которой являются уровни альбумина и общего холестерина, реализуется как фактор худшей выживаемости также с 1 месяца наблюдения, причем снижение уровня альбумина оказывается более значимым для выживаемости, чем снижение общего холестерина, т.к. уровень общего холестерина начинает проявляться как прогностический фактор только к 3 месяцу наблюдения. Повышение в крови уровней креатинина, мочевины и мочевой кислоты реализуются как факторы худшей выживаемости, начиная с 1 месяца наблюдения. Уровень креатинина, по сравнению с уровнем мочевины, является более предпочтительным для оценки функции почек у больных ЦП, т.к. его прогностическая значимость определяется с 1-го по 12-й месяц наблюдения и зависит только от функции почек. В то время как уровень мочевины имеет прогностическую значимость только в 1-й и 3-й месяцы наблюдения и определяется нарушением функции не только печени, но и почек. Повышение тимоловой пробы, являющейся индикатором мезенхимально-воспалительного синдрома и диспротеинемии, реализуется как фактор худшей выживаемости с 6 месяца наблюдения. Так как биохимические нарушения отражают выраженность патогенетических процессов и являются высокочувствительными факторами выживаемости при ЦП, на их основе была разработана новая модель индивидуального прогноза выживаемости.