Взаимосвязь лице-лопаточно-плечевой и лице-лопаточно-перонеальной мышечных дистрофий, сцепленных с хромосомой 4q35 (история, клиника, генетика и дифференциальная диагностика)

При МРТ исследованных наших больных с развернутым ЛЛПер фенотипом, со степпажем при ходьбе, наблюдалось тяжелое вовлечение передних большеберцовых и длинных разгибателей пальцев. Малоберцовые мышцы сохранялись или страдали в легкой степени. Отмечено необычное частое МРТ вовлечение икроножных мышц, особенно медиальной головки, и камбаловидной, которые клинически не были поражены (Рис. 1-4). Неизменно сохранялись мышцы, составляющие глубокий компартмен голени (задняя большеберцовая, длинный сгибатель пальцев, длинный сгибатель большого пальца). У 3 больных при МРТ исследовании было обнаружена средняя и тяжелая степень поражения полуперепончатой, полусухожильной и двуглавых (обе головки) мышц бедер, хотя клинической слабости этих мышц не было (сила сгибания голени 5 баллов), у другой больной с МРТ признаками тотального поражения мышц заднего ложа бедер, сила этих мышц соответствовала 4 баллам с обеих сторон (Рис. 1-4).

У больных с законченным ЛЛПерБЯ фенотипом при МРТ исследовании отмечалось избирательное вовлечение мышц переднего ложа голеней и медиальной головки икроножных мышц. Как правило, выявлялось тотальное поражение мышц задней группы бедер и прямой мышцы бедра, и менее часто страдали приводящие бедро мышцы. Относительно сохранялись, mm. quadriceps, gracilis et sartorius (Рис. 5-8).

Статистический непараметрический анализ Спирмана не обнаружил корреляцию между тяжестью вовлечения мышц по данным МРТ и РФД (т.е. c размером делеции), возрастом больного, длительностью и тяжестью болезни, фенотипом и ЕДА. (Табл. 8).

Таблица 8

Взаимосвязь между степенью тяжести поражения мышц при МРТ (среднее значение) и основными клинико-неврологическими характеристиками у симптоматические больных

Примечание: Полужирным шрифтом набраны коэффициенты, характеризующие достоверную линейную связь на уровне р<0,05. Критическое значение коэффициента корреляции для р<0.05 при n=10 составляет 0,632.

Таким образом, наши данные показывают, что степень тяжести МРТ поражения мышц не связаны с величиной РФД. С другой стороны, обнаружена достоверная корреляция между МРТ (средний показатель) изменениями и силой мышц (средний показатель) (Табл. 9).

Таблица 9

Корреляция между силой мышц (средние значения) и степенью тяжести вовлечения мышц при МРТ (средние значения) у 12 симптоматических больных ЛЛПероМД

Примечание: Критическое значение коэффициента R, для p<0,05 при n=12, составляет 0,497. * - связь между признаками статистически достоверна p<0.05

Оба метода, КТ и МРТ, достаточно информативны для выявления формулы поражения отдельных мышц при ЛЛПерМД. Однако наблюдается некоторая диссоциации между КТ и МРТ паттерном поражения мышц и клинической формулой слабости мышц больных ЛЛПерМД (Табл. 10).

Таблица 10.

Частота и асимметрия вовлечения мышц нижних конечностей при клиническом и МРТ- исследованиях

Это связано с тем, что КТ и МРТ мышц являются более чувствительными методами, чем ручной способ исследования мышц, для установления начального вовлечения икроножных и камбаловидных мышц, отдельных мышц задней группы бедер (mm. semimembranosus, semitendinosus, biceps femoris caput longus), а также m. rectus femoris.

Наши данные подтверждаются исследованиями ряда авторов (Brummer et al., 2005, Sookhoo et al., 2007), которые показали, что МРТ может выявлять субклиническое поражение мышц при мышечных дистрофиях.

Таким образом, выполненное КТ и МРТ исследование подтверждает наши клинические данные о последовательности вовлечения в миодистрофический процесс отдельных мышц нижних конечностей у больных ЛЛКМД2: раннее поражение мышц переднего ложа голеней с последующим вовлечением мышц задней группы бедер с сохранением mm. quadriceps (Kazakov V, Rudenko D., 1995, Kazakov V., Rudenko D, Katsev E et al., 2000 ). Принципиально новым, по данным МРТ, является факт, что некоторые мышцы задней группы бедер, особенно semimembranosus, biceps femoris longus, semitendinosus, также rectus femoris, gastrocnemius (caput mediale) et soleus вовлекаются в процесс раньше и в тяжелой степени, за исключением m. soleus, даже у больных с клинически «чистым» лице-лопаточно-перонеальным фенотипом.

Таким образом, наши исследования позволяют считать, что 4q35 -сцепленная ЛЛКМД2 (или лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия, короткое название) является самостоятельной формой мышечной дистрофии с характерной клинической и МРТ/КТ формулами вовлечения отдельных мышц.

Следует особо отметить, что наши исследования, подтвердили мнение С. Н. Давиденкова о нозологической самостоятельности лопаточно-перонеальной амиотрофии (или лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии с минимальным или легким вовлечением отдельных мышц лица или их порций - примечание автора). Отмечается наличие широкого клинического спектра 4q35-связанной ЛЛПМД и трудности диагностики и нозологического определения необычных форм болезни с минимальной слабостью или сохранением мышц лица и лопаточно-перонеальной топографией тяжелых мышечных поражений (Zeevaert B. et al., 2002; Pou-Serradell A., Royo J., Lopez Dr. et al., 2003, Krasnianski M, Neudecker S, Eger K,, 2003).

Б.Корреляции между фенотипом (формула поражения мышц, тяжесть, длительность и время начала болезни) и генотипом (размер делетируемого EcoRI/BlnI фрагмента ДНК или РФД)

В Таблице 11 показаны размеры фрагментов ДНК (РФД), полученные при двойном расщеплении ферментами EcoRI/BlnI, в 21 аутосомно-доминантных семьях. Во всех семьях, у 31 СБ и 16 ПрБ РФД были менее 35 кб. В двух других семьях (2 СБ и 1 ПрБ) РФД составили 35 и у одного ПрБ - 39 кб, соответственно. У других 7 ПрБ РФД был 37 кб и у одной ПрБ РФД составил 45кб.

Таблица 11

Вариация размера EcoRI/BlnI фрагментов ДНК (РФД), обнаруженных зондом р13Е-11 в хромосомном районе 4q35 у 59 больных (33 симптоматических и 26 пресимптоматических (С/Пр) из 21 семьи с ЛЛПерМД

Миогенный фенотип и РФД. Во всех описанных 21 семьях, которые имели один и тот же или различные РФД, менее 35 кб (13- 32 кб), и в других двух семьях с РФД 35 и 39 кб, мы наблюдали сходную вариабельность клинических фенотипов среди больных, относящихся как к одной и той же семье, так и к разным семьям, т.е. внутри и между семьями (Табл. 25-26 и 12 - 13).

Таблица 12

Соотношения между РФД и миогенным фенотипом, возрастом начала и степенью тяжести болезни и ЕДА у больных с ЛЛПерМД (в семьях 2, 8, 5)

Таблица 13

Соотношения между РФД и миогенным фенотипом, возрастом начала и степенью тяжести болезни и ЕДА у больных с ЛЛПерМД (в семьях 20, 17, 24, 9а)

Обозначения: №С. - номер семьи; РФД - размер фрагмента ДНК в кб. (размер делеции), ЕДА-степень ежедневной двигательной активности; (и.б.) -статус из истории болезни, степень тяжести болезни: Т-тяжелая, У-умеренная, Л-легкая, Пр -пресимптоматический больной. Название миогенных фенотипов см. в Списке основных сокращений

Таким образом, наши данные показывают, что величина РФД не связана с миогенным фенотипом т.е. с формулой поражения мышц, которую мы наблюдали в различных фазах болезни (статическая формула), так же как со степенью поражения отдельных мышц как внутри одной семьи, так и между семьями. Коэффициент корреляции между РФД и фенотипом был обратным и статистически не значим: r = - 0.023 (SEMr = 0.171, t = - 0.134, n = 33), p >0.05.

Ежедневная двигательная активность (ЕДА), тяжесть, длительность болезни и РФД. В обследованных семьях, имеющих одни и те же, или различные РФД от 13 до 39 кб, были больные с различными степенями тяжести болезни (СТБ , с различными степенями нарушения ежедневной двигательной активности (ЕДА) (от 1 до 4) и различной длительностью болезни в пределах почти каждой семьи (Табл. 3 - 4, а также табл. 12-13). Таким образом, наши данные показывают на отсутствие связи РФД с СТБ, степенью нарушения ЕДА и длительностью болезни. Коэффициент корреляции между РФД и СТБ был обратным, но статистически не значим: r = - 0. 049 (SEMr = 0.171, t = - 0.286, n = 33), p > 0.05, также как между РФД и ЕДА: r = - 0.091 (SEMr = 0.170, t = -0.135, n =33) p > 0.05 и между РФД и длительностью болезни (r = -0,363, p>0.05). Однако коэффициент корреляции между СТБ и ЕДА был высокий и статистически значим: r = 0.849 (SEMr = 0.0478, t = 17.750, n = 33), p < 0. 001.

Возраст начала болезни и РФД. Среди 33 симптоматических больных с РФД 13-35 кб у 2 пациентов (9.1%) болезнь начиналась в раннем детстве (до 5 лет) и у 29 (90.9%) - в позднем детстве (6 - 10 лет) (Табл. 25-26). Таким образом, у всех наших пациентов начало болезни было до 10 лет. У 13 ПрБ и 3 СБ (из семей 8, 18 и 19) мы не могли установить точный возраст начала болезни. Наши данные показывают на отсутствие тесной связи между РФД и возрастом начала болезни. Однако обращает внимание, что начало болезни в раннем детстве наблюдалось только в семьях с маленькими EcoRI РФД 16-27кб (или EcoRI /BlnI РФД 13-24) кб. Коэффициент корреляции между РФД и возрастом начала болезни был очень слабый и статистически не значим: r = 0.168 (SEMr = 0.193, t = 0.869, n = 25), p > 0.05. Коэффициент корреляции между возрастом начала болезни и фенотипом был слабый, но статистически значим: r = 0. 295 (SEMr = 0.157, t = 1.885, n= 25), p < 0.05.

Динамика фенотипа, тяжести болезни и РФД. Мы наблюдали изменения миогенного фенотипа и степени тяжести болезни у 24 больных с тяжелой степенью болезни (ТСБ) и РФД менее 28 кб из 12 семей на протяжении ряда лет. 9 из этих больных (семьи 2,5,8,13,13а) были переобследованы через 27 - 37 лет, 1 больной (семья 19)- через 20 лет, 1 ребенок (семья 5) - через 22.5 лет и 10 больных - через 3 - 18 лет; у 3 пациентов ((семья 9а, 18 и 19) мы могли проследись динамику миогенного фенотипа через 43, 49 и 49 лет соответственно (Табл. 14).

Таблица 14

Динамика миогенных фенотипов и степени тяжести болезни у 24 больных из 12 семей с различной величиной РФД

Обозначения: №С-номер семьи; РФД-размер фрагмента ДНК (размер делеции); №Б-номер пациента в родословной; В.О.-возраст обследовагнного; Ф1-формула поражения мышц (миогенный фенотип) при первом обследовании; Т.Б.- степень тяжести болезни: ЕДА-степень ежедневной двигательной активности; Д.Б.- длительность болезни до переобследования пациента; В.Б.-возраст, в котором больной был переобследован; Ф2- формула поражения мышц (миогенный фенотип) во время переобследования больного; (иб) -статус из история болезни, степень тяжести: Т-тяжелая, У-умеренная, Л-легкая, Пр -пресимптоматический больной.

При первом обследовании у этих больных выявлялись ЛЛ или (Л)ЛПер фенотипы с ЛСБ, УСБ, ТСБ или с Пр течением, которые трансформировались в законченные ЛЛПерБЯ или ЛЛПерБЯ(П) фенотипы с ТСБ (Табл.14). Как уже отмечалось, мы имели возможность наблюдать изменения топографии мышечной слабости (фенотип) и степени тяжести болезни у 9 пациентов через 27-37 лет и у трех других больных даже через 43, 49 и 49 лет. У этих больных на разных стадиях болезни были различные фенотипы, хотя каждый больной имел один и тот же постоянный РФД, ассоциированный с болезнью.

Динамика тяжести болезни также была различной у пациентов, относящихся к одной и той же семья со сходными РФД. У некоторых больных после 28-36 лет, степень тяжести болезни не изменялась, хотя их фенотипы изменялись в пределах идентичного конечного ЛЛПерБЯП фенотипа. У других больных степень тяжести болезни возрастала одновременно с изменением их фенотипа, и значительно реже, у других больных из той же самой семьи их фенотипы и степень тяжести болезни не изменялись. Таким образом, наши данные показывают, что динамика фенотипов, т.е. формула вовлечения отдельных мышц и мышечных групп на разных стадиях болезни (формула динамики) и динамика степени тяжести болезни не связаны с величиной РФД.

Однако связь размера делетируемого фрагмента с фенотипом остается не совсем ясной. Lunt P.W., et al. (1995) обнаружили значительную корреляцию между возрастом начала болезни и величиной РФД. Galuzzi G. et al. (1999) показали, что тяжелое поражение мышц нижних конечностей наблюдалось у 100% больных с маленькими EcoRI РФД от 10 до 13 кб, у 53% - со средними РФД от 16 до 20 кб и только у 19% больных с РФД более 21 кб. Сходные данные были получены другими исследователями (Lee J.H., Goto K. et al. (1995), Ricci E., Galuzzi G., Deidda G. et al, (1999), Yamanaka G. et al. (2002). Таким образом, была установлена обратная корреляционная связь межу величиной РФД и временем начала и тяжестью болезни. В последние годы появилось ряд сообщений, в которых не была обнаружена значимая корреляции между РФД и возрастом начала и тяжестью болезни (Goto G., Nishino K., Hayashi Y.K.,2004). Сходные данные приводили Tonini M.M. et al. ( 2003), Felice K.J., et al. (2005), которые обнаружили маленькими РФД от 17 до 30 кб у больных, без симптомов ЛЛПМД или имеющих минимальные признаки болезни.

По мнению ряда авторов (Van Overveld, P.M.G., Enthoven L, Ricci E., et al. 2005) отсутствует тесная связь между размером фрагмента ДНК (РФД) и тяжестью болезни. Однако была установлена зависимость тяжести ЛЛПМД от степени с гипометиляции D4Z4 фрагмента и его размера. По мнению этих авторов степень гипометиляции D4Z4 аллелей играет главную роль в патогенезе ЛЛПМД.

Кроме того, были описаны двое больных - гомозиготы с ЛЛПМД, у которых клинические проявление болезни были более легкие, чем у гетерозиготных членов той же семьи, имеющих те же самые размеры EcoRI фрагмента ( Canki-Klain et al., 2001,Tonini M.M.O., Pavanello R.C.M., Gurget-Giannetti J et al., 2003).

Таким образом, получается так, что один и тот же размер EcoRI фрагмента может быть связан с различными фенотипами, разной степенью тяжести и возрастом начала болезни. Это позволило высказать предположение, что наряду с делецией в 4q35, существуют какие-то другие генетические или эпигенетические механизмы, модифицирующие фенотип и тяжесть ЛЛПМД (Петров A., Лаудж D., Васецкий E., 2003, Goto K. et al., 2004).

Полученные нами данные согласуются с результатами авторов, которые не находили корреляции между величиной РФД и фенотипом. В наших семьях, имеющих один и тот же или разный РФД, мы наблюдали сходную вариацию фенотипов (формулы поражения мышц, степени тяжести болезни и нарушения ежедневной двигательной активности). Обследование больных через 24-28 и даже через 37, 43 и 49 лет, показало, что формула поражения мышц и тяжесть болезни не зависели от РФД.

Таким образом, мы исследовали клинически и генетически гомогенную, 4q35 сцепленную ЛЛПерМД, с однотипными клиническими проявлениями внутри семьи и между семьями, независимо от величины РФД. На разных стадиях болезни вовлекались одни и те же мышцы и мышечные группы в определенной последовательности.

Среди обследованных нами пациентов, у которых был выполнен ДНК анализ (98 человек), обнаружено 60 (61,7%) пресимптоматических больных (ПрБ). У 25 ПрБ РФД был менее 40 кб, у одного - 45 кб. У других 34 ПрБ величина РФД был 50 кб. и более.

Существует мнение, что точность молекулярного диагноза ЛЛПМД тесно связана с совершенством молекулярно-диагностической техники (Lemmers et al., 2003). В случаях, когда клинический диагноз не был подтвержден т.е. фрагменты ДНК были более 50 кб необходимо проводить ре-анализ материала с помощью современного пульсирующего гель-электрофореза с использованием ДНК с высоким молекуляным весом, что позволяет обнаружить патогенную делецию в EcoRI ДНК фрагментах более 50 кб (Lemmers R.J. et al, 2004, van der Maarel S.M.,Frants R.R., 2005). В 1995 году мы могли использовать только метод традиционного электрофореза, который не позволял методом Саузерна анализировать EcoRI фрагменты размером более 50 кб.

Таким образом, в наших исследованиях, независимо от величины РФД, распределение мышечной слабости и атрофий у членов семей всегда было нисходящее с «перескакиванием» мышечных поражений от лица, плечевого пояса на перонеальную группу голеней. Почти у всех больных лице-лопаточно-перонеальный фенотип или (лице)- лопаточно-перонеальный фенотип с очень легким вовлеченияем отдельных мимических мышц или их порций, существовал в клинической картине на протяжении многих лет (в среднем 10-12 лет).

Клиническая вариабельность фенотипов, отражающая различные стадии болезни, независимо от величины РФД, всегда была в пределах конечного (полного) фенотипа, а именно - лице-лопаточно-перонео-бедренно (задняя группа мышц)-ягодично (большая ягодичная мышца)-плечевого (двуглавая плеча). В изученных семьях не было больных с постепенно нисходящим распространением мышечных поражений, когда мышцы тазового пояса и бедер тяжело и последовательно вовлекались, раньше мышц перонеальной группы. Полученные нами данные показывают, что лице-лопаточно-перонеальная {(или лице-лопаточно-конечностная, тип 2 мышечная дистрофия (ЛЛПерМД2)} является специальным типом МД.

Проба р13Е-11 может быть использована для выявления РФД между 13-35 кб (двойная рестрикция), сцепленных с хромосомным районом 4q35, для диагностики ЛЛПерМД . Однако если принять во внимание данные о том, что величина делеции в 4q35 полностью не определяет фенотипические проявления и тяжесть ЛЛПМД, и по-видимому существуют еще другие генетические или эпигенетические механизмы, то можно считать, что РФД не может быть критерием для суждения о генетической гетеро-или гомогенности ЛЛПМД и дифференциации ЛЛПМД от ЛЛПерМД.

Получается так, что 4q35 делеция ассоциируется не только с классической ЛЛПМД, но также с ЛЛПерМД. Высказывается мнение, что классическая ЛЛПМД (или ЛЛКМД1, по нашем терминологии) и классическая ЛЛПерМД (или ЛЛПМД2, по нашей терминологии) являются болезнями, обусловленными мутацией разных генов, локализованных в разных хромосомах (Tawil R. et al, 1995, Rowland L., 1996).

Однако известно, что неродственные больные, которые являются носителями одной и той же мутации, могут иметь различные клинические фенотипы (Zatz M. et al., 2000, Emery A.E.H., 2002.). Вполне возможно, что классическaя ЛЛПМД и ЛЛПерМД являются аллельными болезнями и вызваны различными мутациями в одном и том же генном локусе (Jardine P.,Upadhyaya M. et al., 1994, Fisher J, Upadhyaya M., 1997). Однако эта проблема будет полностью решена только после идентификации гена или генов ЛЛПМД и ЛЛПерМД, и характеристики их белковых продуктов

Дифференциальная диагностика

В диссертации приведены критерии для дифференциальной диагностики ЛЛПерМД со сходными болезнями: конгенитальными миопатиями, мышечными дистрофиями, миотонической дистрофией, митохондриальными и метаболическими миопатиями, полимиозитом и спинальными мышечными атрофиями (лопаточно-перонеальная атрофия Кезера, лице-лопаточно-перонеальная атрофия).

Отмечается широкий спектр клинических проявлений ЛЛПМД. Значительные диагностические трудности возникают, когда у больного с 4q35-сцепленной ЛЛПМД наблюдается атипичный миогенный фенотип. На основании анализа литературы нами составлена следующая классификация атипичных фенотипов (ЛЛПМД плюс): 1.Фенотип лопаточно-плечевой дистрофии с или без миалгий, 2. Фенотип конечностно-поясной (тазово-бедренной) дистрофии, 3. Фенотип дистальной миопатии, 4.Фенотип прогрессирующей наружной офтальмоплегии с птозом, 5. Фенотип плечевой плексопатии, 6. ЛЛПМД с вовлечением задней группы мышц шеи (head ptosis), 7. ЛЛПМД с вовлечение бульбарных мышц (мышцы глотки и языка), 8. ЛЛПМД с атрофией одной конечности (monomelic amyoatrophy), 9. ЛЛПМД и преимущественным поражением выпрямителя позвоночника (m. erector trunci), 10. ЛЛПМД с Diplegia facialis (синдром Мэбиуса), 11. ЛЛПМД с ранним началом, эпилепсией и умственной отсталотью, 12. ЛЛПМД с ретинальной васкулопатией и снижением слуха.

Правильный диагноз ЛЛПМД, в случаях с атипичной клинической картиной, можнo установить только при использовании молекулярно-генетических исследований, обнаружения делеции в хромосомном районе 4q35.

Принципы лечения

Отсутствует медикаментозная терапия, которая могла бы остановить прогрессирование болезни или привести к регрессу атрофии и слабости мышц у больных ЛЛПМД. Важным патогенетическим механизмом повреждения мышц у больных мышечными дистрофиями является генерализованный дефект плазматических мембран, что приводит к повышенной проницаемости сарколеммальной мембраны и нарушению функционирования вольтаж - зависимых ионных кальциевых каналов.

Эти патогенетические механизмы делают оправданным длительное (до 1 года) использование витамины Е в дозе 1200-1600 мг в день, который является антиоксидантом и уменьшает чувствительность мембран к повреждающиму действию свободных радикалов (Jackson M.J., Jones D.A., Edwards R.H.T., 1985). Для улучшения окислительного фосфорилирония в митохондриях, а также инактивации свободных радикалов используются коэнзим Q10 (убихинон) по 120-150мг в день, нобен (идебенонон) по 30 - 90 мг 3 раза в день в течение 1 года (Peterson P.L., Martens M.E., Lee C. P., 1988; Ihara Y., Namba R., Kuroda S., 1989). Kissel J.T., McDermott M.P., Natarajan R et al. (1998) выполнили клиническое испытание альбутирола (сальбутамола), который назначали по 8 мг 2 раза в день (16 мг) в течение 3 месяцев. Отмечено статистически значимое увеличение массы тела (за счет нарастания массы скелетных мышц). Tawil R., McDermott M.P., Pandya S. et al (1997) провели пробное лечение преднизоном в дозе 1.5 мг на 1кг массы тела в день в течение 12 недель у 8 больных ЛЛПМД. Не было обнаружено значительных изменений силы мышц или их объема. Двойное-слепое, рандомизированное, многоцентровое исследование MYO-029 (препарат, содержащий человеческие антитела к миостатину) выполнено на 116 больных с различными типами мышечных дистрофий, включая ЛЛПМД (Wagner K.R., Fleckenstein J.L., Amato A.A. et al., 2008 ). MYO-029 вводили в больших дозах в течение 9 месяцев. Не было отмечено нарастание силы и улучшения функции мышц. Отмечена безопасность использования MYO-029. Поднимается вопрос о возможной терапии МД стволовыми клетками (Morgan J.E., 2005, Scheuerbrandt G., 2006). С целью коррекции двигательных нарушений у больных ЛЛПМД широко используются реабилитационные методы: массаж, гимнастика, плавание, растяжение мышечных контрактур, ортезы, фиксирующие голеностопный, коленный и тазобедренный суставы, специальные корсеты для исправления сильного кифоза или сколиоза, хирургические операции для исправления патологической деформации стопы и фиксации лопаток к грудной клетки, кресла на колесах с автоматическим управлением.

1. Эрб, Ландузи и Дежерин описали необычный вариант мышечной дистрофии - нисходящий с “перескакиванием”, который значительно отличался от постепенно нисходящего варианта, который впервые был распознан Дюшенном. Позднее, эти две различные миопатии, с различной последовательностью поражения мышц, были включены в одну группу, которая получила название лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии.

2. Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия является гетерогенной формой болезни. Более правильно ее называть “лице-лопаточно-конечностной мышечной дистрофией (ЛЛКМД)». По данным истории и клиники ЛЛКМД может быть разделена на две нозологические единицы: ЛЛКМД тип 1, постепенно нисходящая с начальным лице-лопаточно-плечевым фенотипом; аутосомно-доминантная (Дюшенн из Булони) и ЛЛКМД тип 2, нисходящая с “перескакиванием”, с начальным лице-лопаточно-перонеальным, аутосомно-доминантная (Erb, Landouzy and Dejerine).”

3. У больных лице-лопаточно-конечностной мышечной дистрофией, тип 2 (ЛЛКМД2) лопаточно-перонеальная топография мышечной слабости предоминирует в клинической картине на протяжении всего периода заболевания. В связи с этим, использование короткого названия этой болезни - лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия вполне оправдано.

4. Лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия является независимой формой мышечной дистрофии с “жесткой” статической и динамической формулами поражения мышц, с относительно легким течением болезни и относительно легким и обычно асимметричным вовлечением отдельных мышц лица или их порций.

6. При КТ и МРТ исследовании больных также выявлена характерная радиологическая формула поражения мышц. Наиболее часто и тяжело вовлекаются мышцы переднего ложа голеней (tibialis anterior, extensor digitorum longus), задней группы бедер (semimebranosus, biceps femoris caput longum и semitendinosus), а также - rectus femoris и несколько позднее также тяжело вовлекаются adductors femoris и gastrocnemius (caput medialе). Mm. quadriceps, gracilis, sartorius, peroneus longus относительно сохранены и полностью сохраняются mm. tibialis posterior et flexor digitorum longus.

7. Формула клинической слабости мышц нижних конечностей на ранней и поздней стадии болезни полностью не соответствует формуле поражения мышц, выявляемой при КТ и МРТ. Чувствительность КТ и МРТ более высокая, чем клиническое обследование для установления поражения отдельных мышц задней группы бедер, отдельных порций четырехглавых и икроножных мышц, а также камбаловидных мышц.

9. При клиническом тестировании обнаружена различная степень слабости на обеих сторонах мышц лица, плечевого пояса и перонеальной группы. МРТ исследование является более информативным для выявления асимметрии степени поражения отдельных мышц передней и задней группы бедер и голеней.

10. Генеалогический анализ собранных больших семей показал, что болезнь передается без пропусков из поколения в поколение. Явлений антиципации и прогрессирующей наследственности обнаружено не было. Однако у родителей с легкой степенью мышечной дистрофии дети могут заболеть более тяжело, и наоборот, у родителей с тяжелой степенью болезни могут появиться дети с легкой и даже абортивной формой

11. Экспрессивность гена лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии широко варьируют. Обнаружен большой процент (52,9%) пресимптоматических больных. Эти пациенты не предъявляют жалобы на двигательные нарушения даже при использовании специального тестированного опроса. Как правило, у таких больных выявляется разная степень атрофии отдельных мышц или их порций, которые вовлекаются на ранней стадии у больных с развитой формой мышечной дистрофии. Изменение нормальной мимики и деформация плечевого пояса (например, опущенные надплечья, впалая грудная клетка и т.д.), возникающие в результате неравномерной атрофии мышц антагонистов, появляются намного раньше, чем двигательные нарушения, заметные для больного.

12. Клиническая вариабельность фенотипов внутри и между семьями, отражающая различными стадии развития болезни, всегда была в пределах идентичного конечного, нисходящего с перескакиванием, фенотипа, именно - лице-лопаточно-перонеально-бедренно (задняя группа мышц бедер)-ягодично (большая ягодичная мышца)-плечевого (двуглавая мышца плеча, часто сохранялась). Среди обследованных не было больных с постепенно нисходящим фенотипом, когда мышцы тазового пояса и бедер вовлекаются в процесс раньше, чем мышцы перонеальной группы голеней.

13. Зонд p13E-11 может быть использован для обнаружения у больных лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией размера фрагментов ДНК (РФД) в пределах 13-35 kb (или 37 kb) (двойное расщепление), обусловленных делецией в хромосомном районе 4q35.

14. Клинический анализ семей, имевших одни и те же или различные размеры фрагментов ДНК (РФД) в пределах 13-35 kb, показал сходную вариабельность фенотипов (статической и динамической формулы мышечной слабости), тяжести болезни и ежедневной двигательной активности внутри и между семьями, независимо от делетируемого РФД.

15. Статистический анализ не выявил значимой корреляции между РФД и фенотипом, между РФД и возрастом начала болезни, между РФД и степенью тяжести болезни и между РФД и длительностью болезни. Коэффициенты корреляции были слабые и статистически не значимы. Отсутствовала также значимая корреляция между РФД и уровнем поглощения радиоактивного изотопа скелетными мышцами, и между РФД и степенью тяжести поражения мышц по данным МРТ.

16. 4q35 хромосомная делеция, связана не только с классической лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофией, но также с лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией, и выявляемый размер фрагмента ДНК (РФД) не может быть критерием для дифференциации этих двух типов мышечной дистрофии. Возможно, что лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия (нисходящий с “перескакиванием” вариант) и лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (постепенно нисходящий вариант) являются аллельными болезнями и обусловлены различными мутациями в одном и том же генетическом локусе в хромосомной районе 4q35.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные клинические диагностические критерии позволяют распознать лице-лопаточно-перонеальную мышечную дистрофию (ЛЛПерМД) на разных стадиях болезни, а также у пресимптоматических больных.

2. КТ и МРТ мышц дают возможность выявить характерную радиологическую формулу вовлечения мышц на ранней и поздней стадиях болезни. Эти методы дают возможность установить поражение отдельных мышц бедер (mm. semimembranosu, semitendinosus, biceps femoris caput longum, rectus femoris) и голеней (m. gastrocnemius caput mediale, soleus), которые при клиническом исследовании развивают полную силу.

3. КТ, МРТ и радионуклидная сцинтиграфия могут быть использованы в отборе определенных участков мышцы для гистологических (биопсия) и электрофизиологических исследований

4. Дифференциальная диагностика ЛЛПерМД проводится с нервно-мышечными болезнями, в клинической картине которых обнаруживается лопаточно-перонеальная локализация поражения мышц: отдельные виды мышечных дистрофий, спинальных мышечных атрофий, конгенитальные, миофибриллярные, митохондриальные миопатии и полимиозит.

5. Молекулярно-генетическое исследование является обязательным для подтверждения диагноза ЛЛПерМД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ