Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей

Выявляемая при лечении доксорубицином в эквивалентных дозах поздняя (отсроченная) кардиомиопатия, в наших наблюдениях при сроках наблюдения 12-34 мес. (в среднем 28,6 мес.) не выявлены. При динамическом проведении ЭхоКГ даже после кумуляции дозы эпирубицина от 450 до 600 мг/м² не выявлено расширения полостей сердца, снижения сократительной способности миокарда и фракции выброса ниже нижней границы возрастной нормы. При суммарной дозе эпирубицина 450-600 мг/м² признаков антрациклиновой кардиотоксичности не выявлено ни у одного больного, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата и его высоком профиле безопасности в плане развития кардиотоксичности. Изменения на ЭКГ были обратимы и связывались с теми патологическими состояниями, которые сопутствовали течению заболеванию у ребенка - опухолевой интоксикацией, электролитными нарушениями, анемией, фебрильной лихорадкой в период нейтропении, сепсисом.

В исследовании проведен ретроспективный анализ токсичности высоких доз цисплатина (120 мг/м² поверхности тела) при лечении 48 пациентов, страдающих остеосаркомой длинных трубчатых костей в возрасте от 6 до 17 лет (медиана 12,3 года), которым проводилась пред- и послеоперационная химиотерапия. Проанализировано 246 курсов химиотерапии АС. На рисунке 2 схематично представлен режим химиотерапии в блоке АС.

Рисунок 2 . Схема блока химиотерапии АС

Комплексная тактика сопроводительного лечения включала: профилактику тошноты и рвоты блокаторами серотониновых рецепторов в стандартных дозах, причем при проведении 83 курсов (33,8%) требовалось потенцирование противорвотного действия дексаметазоном в разовой дозе 10-20 мг внутривенно болюсно; использование режимов гипергидратации с форсированием диуреза маннитом; мониторинг баланса введенной и выделенной жидкости; коррекцию электролитов при лабораторных признаках электролитных нарушений.

В 179 случаях (73%) исследования клиренса по эндогенному креатинину этот показатель составил более 100 мл/мин. Перед 67 курсами (27%) он колебался от 70 до 100 мл/мин. Это требовало проведения редукции доз цисплатина на 50% при сохранении режимов гипергидратации и форсирования диуреза маннитом. Острые токсические эффекты цисплатина проанализированы во всех 246 курсах химиотерапии АС, проведенных 48 больным. Частота острых токсических эффектов цисплатина приведена в таблице 10.

Таблица 10. Острые токсические эффекты цисплатина (n=246)

Побочное действие	Количество курсов ХТ	%
Тошнота	22	8,94
Рвота	239	97,15
Нефрит	12	4,8
Нейтропения/агранулоцитоз	167	67,89
Анемия	70	28,46
Тромбоцитопения (менее 20х109/л)	98	39,83
Полиневрит	16	6,5
Гипокальциемия	79	32,11
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона	4	1,62
Артериальная гипотензия	14	5,69
Нефротоксичность: Повышение креатинина в сыворотке крови	74	30,08
Снижение клиренса креатинина	69	28,05

Среди побочных явлений превалировали: рвота (97,2%), гематологическая токсичность (67,9%), нефротоксичность (30,1). Также отмечались полиневрит в 6,5%, цитостатический нефрит в 4,8%, снижение артериального давления в 5,7% случаев.

Более углубленный анализ острой токсичности цисплатина был проанализирован по следующим показателям: кратность рвоты; отрицательный баланс выделенной почками жидкости; гематологическая токсичность; необходимость назначения антибиотиков; необходимость назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; факт отсрочки проведения последующего блока ПХТ; количество трансфузий эритроцитарной массы; количество трансфузий тромбоцитарной массы; снижение клиренса по эндогенному креатинину после блока AC. Зависимость острых токсических эффектов цисплатина от выраженности тошноты и рвоты представлена в таблице 11.

При анализе полученных данных (табл.11) выявлено, что задержка мочи (в 11,8% случаев), гематологическая токсичность 3-4 степени (в 29,3% случаев), частота развития фебрильных нейтропений (в 40,4%), потребность в трансфузиях компонентов крови (36,6%) после курса химиотерапии цисплатином были наивысшими в случаях недостаточности противорвотной терапии. На рисунке 3 отражено возрастание частоты гематологической токсичности, требующей назначения антибиотиков, колониестимулирующих факторов, отсрочки в проведении последующего блока химиотерапии и заместительной трансфузионной терапии от выраженности рвотного синдрома. Чем выраженнее рвота во время курса химиотерапии, тем выше частота развития нейтропении, анемии, тромбоцитопении, снижения клиренса эндогенного креатинина, тем больше объем дополнительного лечения осложнений (антибактериальная терапия, колониестимулирующие факторы, трансфузии компонентов крови).

Таблица 11. Зависимость острых токсических эффектов от выраженности тошноты и рвоты (n=246)

	Гематологическая токсичность	Отрицат. водный баланс	Назначение АБ	Назначение ГКСФ	Кол-во трансфузий ЭМ	Кол-во трансфузий ТК	Снижение КК	Отсрочка блока ХТ
	II ст.	III ст.	IV ст.
Тошнота	2	4	0	0	3	0	3	0	0	3
n/ %	0.8%	1.6%	0%	0%	1.2%	0%	1.2%	0%	0%	1.2%
Рвота 1-3 раза	13	23	28	5	28	0	10	3	0	17
n/ %	5.3%	9.4%	11.4%	2.0%	114%	0%	4.1%	1.2%	0%	6.9%
Рвота 4-6 раз	0	10	55	12	37	6	19	21	15	42
n/ %	0%	4.1%	22.4%	4.9%	15.0%	2.4%	7.7%	8.5%	6.1%	17.1%
Рвота >6 раз	8	6	97	29	99	72	58	46	54	96
n/ %	3.3%	2.4%	39.4%	11.8%	40.2%	29.3%	23.6%	18.7%	21.9%	39.0%
Итого	23	43	180	46	167	78	90	70	69	158
n/ %	9.3%	17.5%	73.2%	18.6%	67.9%	31.7%	36.6%	28.5%	28.1%	64.2%

АБ-антибиотики, ГКСФ-гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ЭМ - эритроцитарная масса. ТК - тромбоконцентрат, КК - клиренс креатинина, ХТ - химиотерапия.

Проблема легочной токсичности рассмотрена на примере блеомицина. Применение блеомицина в программном лечении больных герминогенными опухолями имеет принципиальное значение: режим химиотерапии ВЕР является одной из наиболее эффективной комбинацией цитостатиков, при помощи которой возможно достижение более чем 95% показателя 3-х летней бессобытийной выживаемости. Проанализирована группа, состоящая из 29 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 16 лет, получавших химиотерапию по поводу герминогенных опухолей. В 1 случае отмечен ранний рецидив опухоли у больной крестцово-копчиковой тератобластомой в возрасте 2 г. 2 мес. и больной было проведено противорецидивное лечение в виде 8 альтернирующих курсов химиотерапии АСЕ (актиномицин Д, циклофосфамид, этопозид) и РОМВ (цисплатин, винкристин, метотрексат, блеомицин).

Рисунок 3 . Ассоциация рвоты с токсическими эффектами высоких доз цисплатина

АБ-антибиотики, ЭМ - эритроцитарная масса, ТКТ-трансфузия концентрата тромбоцитов, КК - клиренс креатинина, ХТ - химиотерапия, ГКСФ - гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор

Кумулятивная доза блеомицина составила 60-90 мг/м² (в среднем 74,2 мг/м²поверхности тела) у 27 больных и 210 мг/м² поверхности тела у одной больной с рецидивом опухоли.

В группу по изучению блеомициновой легочной токсичности мы также включили одного пациента 13 лет с пресакральной тератобластомой и метастазами во внутригрудные лимфатические узлы, которому в другом учреждении была проведена непрограммная полихимиотерапия с кумулятивной дозой блеомицина 240 мг/м² поверхности тела с консолидацией эффекта лучевой терапией на область средостения в суммарной очаговой дозе 18 Грей. Блеомициновая легочная токсичность развилась у 2 пациентов: у больной в возрасте 2 лет и 2 мес. и больного 13 лет. Кумулятивная доза блеомицина составила 210 мг/м² и 240 мг/ м² соответственно.

Клинические симптомы, развившиеся в течение 2-4 недель после окончания полихимиотерапии блеомицином, проявлялись интерстициальным пульмонитом с исходом в легочный фиброз.

При анализе клинического материала заострена проблема ранее не описанной в отечественной литературе вегетативной нейропатии у детей раннего возраста, которая является грозным осложнением, требующим проведения дифференциальной диагностики с широким кругом заболеваний и осложнений химиотерапии.

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 31 пациента раннего возраста (от 3 месяцев до 4 лет), которым проводилось лечение по поводу нейрогенных опухолей. Особенностью протоколов лечения нейрогенных опухолей является более частое, чем обычно, введение винкристина.

Проанализировано 60 курсов химиотерапии, которые в протоколах NB94A (CAV) и VP16/Carbo-CADO практически идентичны, состоят из 5-ти дневного курса, в состав которых входит циклофосфамид 300 мг/м² 1- 5 дни внутривенно капельно, доксорубицин в курсовой дозе 60 мг/м² внутривенно капельно и винкристин, который вводится в стандартной дозе 1,5 мг/ м² поверхности тела внутривенно струйно в 1и 5 дни курса химиотерапии. Характеристика пациентов, включенных в анализ по развитию вегетативной нейропатии, представлена в таблице 12.

Проанализировано развитие нейротоксичности вегетативной нервной системы в 60 курсах химиотерапии CAV и CADO. Переносимость лечения у всех больных была удовлетворительной, однако во всех случаях (100%) развивалась гематологическая токсичность 3- 4 степени по шкале ВОЗ.

Развитие пареза кишечника различной степени выраженности, вплоть до паралитического илеуса, выявлено после 37 курсов химиотерапии (61,7%), что соответствовало двум введениям винкристина в стандартной дозе.

Таблица 12. Характеристика пациентов, включенных в анализ по развитию вегетативной нейропатии (n=31)

Возраст	3 мес. - 4 года (1,9 лет)
Пол (М:Ж)	2,3:1
CADO (винкристин, циклофосфан , доксорубицин)	16 курсов
CAV (циклофосфан, винкристин, доксорубицин)	34 курса
Локализация опухоли: Забрюшинное пространство Средостение Голова/шея Малый таз	14 (45,8%) 12 (38,7%) 4 (12,9%) 2 (6,5%)

Адинамический илеус (паретический) развился в 8 случаях (13,3%) и характеризовался значительным ухудшением состояния больных. Клинические проявления включали полный отказ от еды, аускультативное ослабление или полное отсутствие кишечной перистальтики, увеличение в размерах живота за счет метеоризма и растяжения петель кишечника, перкуторно определяющимся тимпаническим звуком. Лабораторные исследования включали определение уровней Na⁺, К⁺, Са²⁺ и Mg²⁺, полной формулы крови, активности амилазы.

При рентгенографии органов брюшной полости (в вертикальном положении) выявлялись диффузное распределение газа по кишечнику, иногда выявлялись чаши Клойбера. Характеристика клинических симптомов паралитического илеуса представлена в таблице 13.

Для исключения других причин паретического илеуса проводилась дифференциальная диагностика с внутрибрюшинным воспалительным процессом, перфорацией полого органа брюшной полости, гипокалиемией, гипомагнезиемией, сепсисом, обтурационной, спастической, странгуляционной непроходимостью, плевропневмонией.

Таблица 13. Характеристика пациентов и клинические симптомы при развитии паралитического илеуса, индуцированного химиотерапией винкристином (n=8)

Признак	Абс. числа	%
Возраст	3 мес. -4 года
Пол (М:Ж)	5:3
Опухоль забрюшинного пространства	6	75
Другая локализация нейрогенной опухоли	2	25
Беспокойство (боли в животе)	8	100
Отказ от еды	8	100
Рвота	8	100
Вздутие живота	8	100
Ослабление/отсутствие перистальтики	8	100
Гипокалиемия	4	50
Повышение альфа-амилазы	1	12,5
Нейтропения	7	87,5
Лихорадка	8	100
Синдром дыхательных расстройств	6	75

Консервативное лечение паралитического илеуса, индуцированного винкристином, включало: коррекцию водно-электролитных нарушений, гипокалиемии и гипомагниемии; коррекцию кислотно-щелочного равновесия; восстановление объема циркулирующей крови; декомпрессию желудка и кишечника назогастральным зондом; активацию кишечной перистальтики; детоксикационную и антибактериальную терапию; сердечно-сосудистую терапию; профилактику и устранение синдрома дыхательных нарушений. Перистальтика кишечника на фоне интенсивного лечения возобновлялась в тонкой кишке через 24-72 часов, толстой кишке -- через 3-5 суток. В таблице 14 представлена рентгенологическая семиотика паралитического илеуса, индуцированного винкристином.

Клинические проявления винкристиновой вегетативной нейропатии обладали выраженным полиморфизмом, причем наибольшую опасность представляла вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитическим илеусом. Знание клинической симптоматики этого вида нейропатии, своевременной и правильной оценки комплекса симптомов и правильной интерпретации лабораторных данных одновременно с назначением посиндромного лечения способствовала благоприятному исходу при этом ургентном осложнении цитостатического лечения. Смертей от паралитического илеуса не было.

Таблица 14. Рентгенологические признаки паралитического илеуса, индуцированного химиотерапией винкристином у 8 больных

Клинический признак	Скиаскопический признак	Абс.ч	%
Газ в кишечнике	Значительное количество газа, распределенного диффузно по кишечнику	8	100
Газ в толстой кишке	Увеличенное количество по всей толстой кишке	6	75
Уровни жидкости в кишке	Часто много и повсеместно	6	75
Наличие опухоли	В забрюшинном пространстве	3	37,5
Перитонеальный экссудат	Отмечается при перитоните, асците	1	12,5
Диафрагма	Приподнята, движение ограничено	8	100

В работе освещен малоизвестный вопрос в детской онкологической практике - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (НСАДГ). При ретроспективном анализе историй болезни умерших больных, получавших химиотерапию до эры внедрения полноценного сопроводительного лечения при химиотерапии, в 4 случаях установлен прижизненно невыявленный синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Характеристика указанных больных и клинические симптомы синдрома НСАДГ представлены в таблице 15.

При анализе клинических данных обращало внимание то, что прогрессирующая симптоматика развивалась в течение 18-36 часов. Первыми симптомами были, как правило, анорексия, рвота, жажда, т.е. те симптомы, которые можно было принять за обычные осложнения химиотерапии. Во всех случаях одновременно отмечалась слабость, адинамия.

Неврологические симптомы развивались постепенно, в течение 1-3 часов и проявлялись судорогами, спутанностью сознания, комой. Все больные были переведены в отделение реанимации, где проводилась искусственная вентиляция легких, назначались диуретики, кардиотоники. Проводилась дифференциальная диагностика с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому или геморрагическому типу.

Однако в связи с прогредиентным прогрессированием неврологической общемозговой и стволовой симптоматики проводимые реанимационные мероприятия успеха не имели. При аутопсиях, проведенных в трех случаях, выявлены отек и набухание головного мозга при отсутствии инфарктов или кровоизлияний в вещество головного мозга. Сопоставляя патоморфологические данные и лабораторно выявленную выраженную гипонатриемию, посмертно или ретроспективно были сделаны выводы о наличии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, приведшие к смерти больных.

Таблица 15. Характеристика больных с посмертно установленным синдромом НСАДГ

Возраст, пол	Диагноз	Предполагаемый этиологический фактор	[C]Na мгЭкв/л	Клинические симптомы (в порядке прогрессирования)
Д., 9 мес.	Нефробластома	Винкристин (10 недель еженедельного введения)	124	Анорексия Судороги Кома Смерть
Д., 12 лет	В-клеточная неходжкинская лимфома	Сепсис Винкристин	122	Рвота Гипорефлексия Спутанное сознание судороги Смерть
Д., 7 лет	Рецидив неходжкинской лимфомы	Сепсис Винкристин Отмена глюкокортикоидов	126	Отказ от еды Кома Судороги Смерть
М., 4 лет	Медуллобластома червя мозжечка	Винкристин Цисплатин Несбалансированная инфузионная терапия	126	Жажда Головная боль Судороги Кома Смерть

Таким образом, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона в данных клинических наблюдениях носил молниеносный характер, был обусловлен общей тяжестью состояния больных, недооценкой клинических данных и недостаточным лабораторным обследованием при начальных клинических признаках этого синдрома.

Таблица 16. Клиническая характеристика пациентов с развитием гипонатриемии

Диагноз	Возможная причина гипонатриемии	Число больных	Число эпизодов гипонатриемии
Нефробластома	Винкристин	4	9
Нейрогенные опухоли	Вторичный пиелонефрит, сепсис	3	3
Нейрогенные опухоли	Винкристин, цисплатин, циклофосфан	3	4
Медуллобластома	Винкристин, цисплатин	1	2
Опухоли ЦНС	Винкристин, Высокие дозы метотрексата, гиперинфузия, септическое состояние, отмена глюкокортикоидов	2	5
Рак коры надпочечника	Сольтеряющая форма, ранний послеоперационный период	1	1
Саркома мягких тканей	Фебрильная нейтропения	3	3
Саркома Юинга	Фебрильная нейтропения	2	2
Остеосаркома	Цисплатин, фебрильная нейтропения	3	3

В последнее время (1997-2008гг.) эпизоды гипонатриемии во время проведения химиотерапии, при развитии септических осложнений находятся под пристальным вниманием детского онколога и подлежат коррекции немедленно после регистрации таковых.

При электролитном мониторинге, являющимся рутинным методом при проведении химиотерапии, зарегистрировано 32 эпизода гипонатриемии менее 132 мгЭкв/л ([C]_Na=125-132 мгЭкв/л) у 22 пациентов (табл. 16). Причины гипонатриемии были разнообразны и связаны, в основном, с назначением цитостатичесих препаратов, диуретиков, гипотонических инфузионных растворов, септическими осложнениями.

Клинические симптомы при выявленной минимальной гипонатриемии неспецифичны и проявлялись в виде вялости, адинамии, снижения аппетита.

Таблица 17. Группа риска пациентов по развитию синдрома НСАДГ

Диагноз/осложнение/состояния	Причина включения	Контроль
Нефробластома	Еженедельное введение винкристина	Ежедневный контроль над состоянием больного: степенью его активности, отрицательного баланса введенной и выведенной жидкости, наличием олигурии, пастозности лица, отеков, прибавки веса. Регулярное исследование электролитов в сыворотке крови на предмет выявления гипонатриемии
Винкристиновая нейропатия	Токсическое действие винкристина на периферическую нервную систему
Опухоли ЦНС Остеосаркома Герминогенные опухоли	Назначение цисплатина, петлевых диуретиков во время химиотерапии
Нейробластома	Назначение винкристина, циклофосфана
Наличие хронического пиелонефрита, цистита	Необходимость проведения химиотерапии
Нарушение функции тазовых органов	Необходимость проведения химиотерапии
Септические осложнения	Назначение инфузионной и антибактериальной терапии
Болевой синдром Операционная травма	Назначение наркотических анальгетиков
Бактериальные и грибковые инфекции	Назначение инфузионной и антибактериальной терапии, амфотерицина В
Отмена глюкокортикоидов	Электролитные нарушения
Все опухоли	Периоды аплазии кроветворения, фебрильной нейтропении, при завершении лечения винкаалколоидами и глюкокортикоидами

На основании обобщения клинического опыта выделена группа пациентов высокого риска по развитию синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, которая представлена в таблице 17. Лечение заключалось в ограничении поступления жидкости, назначении инфузии физиологического раствора натрия хлорида 500 мл/м²/24 часа с дополнительным возмещением текущих потерь жидкости с мочой физиологическим раствором. В случае развития неврологических симптомов (судороги или рвота) назначалась инфузия гипертонических солевых растворов (200 мл 1.5% раствора NaCl в течение 6-8 часов, затем медленнее до нормализации показателей в течение 24-72 часов). Для поддержания диуреза использовался фуросемид в дозе не более 1 мг/кг. В 1 случае спутанности сознания, судорог и развития комы больному проводилась коррекция электролитов в реанимационном отделении при искусственной вентиляции легких.

Проблема анафилактических реакций на цитостатики рассмотрена на примере наиболее анафилактогенного цитостатика - блеомицина гидрохлорида у 28 последовательных пациентов при применении схемы ВЕР. В первый день первого курса химиотерапии какой-либо премедикации перед внутривенным болюсным введением блеомицина не проводилось. Реакции гиперчувствительности на внутривенное введение блеомицина развились у 16 пациентов, что составило 57,1%. Спектр клинических проявлений реакций гиперчувствительности в первый день первого курса химиотерапии ВЕР представлены в таблице 18.

Основными клиническими проявлениями реакций гиперчувствительности немедленного типа был резкий подъем температуры до и выше фебрильных цифр (93,8%), нередко с потрясающим ознобом с появлением инспираторной одышки (75%), тахикардией (87,5%). Снижение артериального давления зарегистрировано у половины пациентов, имевших признаки анафилаксии. Эритема кожных покровов (75%) сопровождалась кожным зудом. Осиплость голоса, появление крапивницы явились минимальными проявлениями среди всех зарегистрированных реакций гиперчувствительности и составило 18,8% и 25% соответственно.

Таблица 18. Клинические проявления реакций гиперчувствительности в первое введение блеомицина (n=16)

Клинические проявления	Число больных	%
Озноб	15	93,8
Резкий подъем температуры тела выше фебрильных цифр	15	93,8
Тахикардия	14	87,5
Инспираторная одышка	12	75
Эритема кожных покровов	12	75
Снижение артериального давления	8	50
Головная боль	7	43,8
Покраснение и отечность лица	9	37,5
Крапивница	4	25
Осиплость голоса	3	18,8

Проявления гиперчувствительности у 16 пациентов требовали немедленного лечения: назначения антигистаминных препаратов, всем больным, по меньшей мере, однократно были назначены глюкокортикоиды внутривенно. Все клинические проявления после назначения антигистаминных препаратов претерпевали обратное развитие в течение 20-180 минут. В последующем 16 больным, имевшим анафилаксию во время проведения первого курса химиотерапии ВЕР, проведено от 3 до 5 курсов химиотерапии ВЕР, всего проведено 104 курса аналогичного режима. Перед введением блеомицина в последующие курсы химиотерапии больным обязательно проводилась премедикация, состоящая из внутривенного введения антигистаминных препаратов в возрастных дозировках и глюкокортикоидов непосредственно перед болюсной инфузией блеомицина. В таблице 19 представлены данные по уменьшению частоты анафилактических реакций после проведения премедикаций.

Таким образом, как видно из таблицы 19, использование премедикации перед повторным введением блеомицина у больных с зарегистрированной ранее анафилактической реакции на этот препарат, уменьшил частоту побочных эффектов: лихорадки на 89%, эритемы кожных покровов на 74,1%, приступов удушья на 69,3%, падения артериального давления на 46,2% .

Проведение профилактических мероприятий сделало возможным окончание программного лечения у всех 16 больных (100%), имевших реакцию гиперчувствительности немедленного типа на блеомицин.

Таблица 19. Клинические проявления анафилактических реакций после премедикации при повторных введениях блеомицина (n=104)

Клинические проявления	Число эпизодов	%	Уменьшение частоты (%)
Эритема кожных покровов	1	0.9	74,1
Крапивница	1	0.9	24,1
Озноб	13	12.5	81,3
Резкий подъем температуры тела выше фебрильных цифр	5	4.8	89,0
Головная боль	18	17.3	25,5
Тахикардия	21	20.2	57,3
Снижение артериального давления	4	3.8	46,2
Покраснение и отечность лица	6	5.7	31,8
Инспираторная одышка	6	5.7	69,3
Осиплость голоса	3	2.9	15,9

Фармакокинетические исследования при применении высоких (сублетальных) доз метотрексата в детской онкологической практике используются рутинно. Проведен ретроспективный анализ концентрации метотрексата в сыворотке крови у больных страдающих опухолями центральной нервной системы, получавшим лечение по протоколу HIT-91, а именно той его части, где проводится терапия высокими дозами метотрексата (5г/м²/24часа). Характеристика пациентов, получавших терапию высокими дозами метотрексата, представлена в таблице 20.

В настоящее исследование включены 63 ребенка с опухолями головного мозга, которым проводилась полихимиотерапия с включением высоких доз метотрексата (5г/м²) в соответствии с протоколом HIT-91, HIT-2000 (Рис.4.). Больным в соответствии с протоколом проведено по 4 курса высокодозного метотрексата. Таким образом, общее число проанализированных курсов химиотерапии составило 252. В связи с высокой опасностью проведения краниального облучения у детей в возрасте до 36 месяцев, последним лучевая терапия не проводилась, а в дни химиотерапии вводился метотрексат в дозе 2 мг интравентрикулярно через резервуар Омайя, либо интратекально (протокол HIT-91 в модификации SKK). Метотрексат вводился в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов (1/10 общей дозы - в течение первых 30 минут, остальные 9/10 дозы в течение последующих 23,5 часов).

Во время химиотерапии высокими дозами метотрексата все пациенты имели нормальные гематологические показатели, печеночные пробы (трансаминазы, глютаминтрансферазу, билирубин) и нормальную функцию почек (электролиты, креатинин, мочевина, клиренс по эндогенному креатинину). Инфузии метотрексата предшествовала гиперинфузия с защелачиванием мочи в течение, как минимум, 12 часов. В качестве противорвотного «прикрытия» использовались блокаторы серотониновых рецепторов в стандартных возрастных дозировках. Инфузия метотрексата начиналась и продолжалась при рН мочи более 7,5 и при положительном диурезе. Кальциевая соль фолиевой кислоты (лейковорин) вводилась из расчетов концентраций метотрексата в сыворотке крови. Лейковорин вводился внутривенно струйно в дозе 15 мг/м² поверхности тела и выше, начиная с 42 часа от начала введения метотрексата каждые 6 часов 6-ти кратно в соответствии с диаграммой соответствия доз лейковорина концентрации метотрексата в сыворотке крови. Клинические проявления токсичности высоких доз метотрексата представлены в таблице 21.

Рисунок 4. Дизайн протокола HIT-91

IFO - ифосфамид, MESNA-уромитексан, VP16 - этопозид, HD MTX - высокие дозы метотрексата, LV- лейковорин, ARA-C - цитозина арабинозид, CeeNU - ломустин, VCR - винкристин, CDDP - цисплатин

Таблица 20. Характеристика пациентов, которым проведен анализ фармакокинетики высоких доз метотрексата

Число пациентов	63
Пол: Муж. Жен.	28 35
Возраст	6 мес.- 16 лет
Возрастные группы: До 1 года 1-3 года 3-10 лет старше 10 лет	4 16 31 12
Количество курсов высоких доз метотрексата	252
Гистологическая структура опухоли: Медуллобастома Супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли Анапластическая астроцитома Глиобластома	29 11 14 9

Таблица 21. Клинические проявления токсичности высоких доз метотрексата в 252 курсах химиотерапии

	Степень 0	Степень 1	Степень 2	Степень3	Степень4
	Абс.ч	%	Абс.ч	%	Абс.ч	%	Абс.ч	%	Абс.ч	%
Анемия	239	94,8	4	1,6	6	2,38	1	0,4	0	0
Тромбоцитопения	221	87,7	12	4,8	11	4,4	8	3,2	0	0
Нейтропения	207	82,1	26	10,3	18	7,1	1	0,4	0	0
Рвота	218	86,5	16	6,3	18	7,1	0	0	0	0
Анорексия	206	81,7	34	13,4	12	4,8	0	0	0	0
Гингивит	169	67,0	39	15,5	32	12,7	12	4,8	0	0
Глоссит	173	68,6	36	14,3	38	15,1	4	1,6	1	0,4
Стоматит	175	69,4	31	12,3	34	13,5	12	4,8	0	0
Диарея	226	89,7	11	4,4	14	5,6	1	0,4	0	0
Печеночная токсичность	247	98,0	2	0,8	3	1,2	0	0	0	0
Кожная токсичность	190	75,3	34	13,5	26	10,3	2	0,8	0	0

Фармакокинетические исследования инфузии высокодозного метотрексата проведены как часть клинического протокола. Шестьдесят три пациента с опухолями головного мозга были разделены на 4 возрастные группы: дети до 1 года (n=4), 1-3 года (n=16), 3-10 лет (n=31) и старше 10 лет (n=12). Исследования концентрации метотрексата в сыворотке крови проводили на 24, 42, 48 и 72 часе от начала инфузии метотрексата.

Всего проанализировано 252 инфузии высоких доз метотрексата. Образцы крови центрифугировали и проводили иммуноферментное исследование концентрации метотрексата (TDX, Abbot laboratories) минимальный лимит чувствительности - 0,1 ммоль/л.

Клиренс метотрексата (Clp, 1/час/м² или 1/час/кг) рассчитывался исходя из внутривенно введенного (458,9ммоль/м²/час), деленный на стационарную концентрацию метотрексата, измеренную на 24-й час от начала инфузии. В связи с тем, что разовая доза метотрексата рассчитывалась исходя из г/м² поверхности тела и могла быть значительно выше у пациентов младшего возраста, показатели клиренса были выражены как в расчете на квадратные метры поверхности тела, так и на килограмм массы тела. Фармакокинетические параметры высоких доз метотрексата у детей разного возраста суммированы в таблице 22.

Как видно из таблицы 21, выраженность токсических проявлений высоких доз метотрексата 5г/м²/24 час была минимальной и ограничивалась, в основном 1-2 степенью. Наиболее частыми проявлениями были мукозиты полости рта (25,8%), нейтропения (17,4%) и тромбоцитопения (9,2%). Эти осложнения требовали симптоматического лечения и не приводили к исключению высокодозного метотрексата из программы лечения. Очередной курс химиотерапии был отложен на 2-5 дней только в 12 (4,8%) случаях.

Таблица 22. Фармакокинетические параметры высокодозного метотрексата (5г/м² 24- часовая инфузия) у детей различного возраста

	0-1 год (4)	1-3 года (16)	3-10 лет (31)	10-16 лет (12)
	Значения + S.D.	медиана	Значения + S.D.	медиана	Значения + S.D.	медиана	Значения + S.D.	Медиана
C[MTX] 24ч	57,8 +42,1*	39,5	57,9 +28,2**	51,8	57,7 +30,4**	50	102,5 +68,1	73
Cl (1/ч/м 2)	10,7 +5**	11,6	9,6 +4,3*	8,8	9,5 +3,8*	9,1	6,6 +3,8	6,3
Cl (1/кг)	0,61 +0,29**	0,71	0,45 +0,2**	0,43	0,39 +0,16*	0,4	0,25 +0,12	0,19

*- Р<0,05; ** - P<0,01 vs. группы 10-14 лет (тест Дункана)

В каждой возрастной группе рассчитан средний и медианный показатели концентрации стационарного метотрексата в сыворотке крови, т.е. исследованный на 24-й час от начала инфузии препарата (C_{[MTX] 24ч}), системные клиренсы метотрексата из расчета на квадратный метр поверхности тела [Cl (1/ч/ м²)] и килограмм массы тела [Cl (1/ч/кг)].

При анализе данных (таблица 22) получено, что в старшей возрастной группе в сравнении с пациентами других групп концентрация метотрексата C_{[MTX] 24ч} достигала наивысших значений (102,5 ммоль/л). Более того, обнаружено, что клиренс метотрексата становился ниже с увеличением возраста.

Системный клиренс метотрексата у детей различного возраста во время последовательных курсов химиотерапии представлен в таблице 23.

Общий клиренс выражали в двух видах: из расчета на квадратный метр поверхности тела и на килограмм массы тела. При анализе полученных данных выявлено, что наименьший клиренс метотрексата был выявлен у пациентов старше 10 лет (0,2 vs. 0,61 1/ч/кг или 6,6 vs.10,7 1/ч/м²).

Вариантный анализ выявил статистически достоверное снижение клиренса в старшей возрастной группе на 1/3 в сравнении с другими группами (P<0,01).

Таблица 23. Значения клиренса (1/час) высоких доз метотрексата у детей различного возраста во время четырех последовательн

курс		0-1 год (4)	1-3 года (16)	3-10 лет (31)	10-16 лет (12)
		Значения + S.D.	медиана	Значения + S.D.	медиана	Значения + S.D.	медиана	Значения + S.D.	Медиана
1	Cl /м2	10,7 + 5**	11,6	9,6 +4,3**	8,8	9,5 + 3,8*	9,1	6,6 +3,8	6,3
	Cl /кг	0,61 +0,29**	0,71	0,45 +0,2**	0,43	0,39 +0,16*	0,04	0,25 +0,12	0,19
2	Cl /м2	10,6 +5,2*	8,4	12,5 + ,6**	10,4	10,2 +5,06*	9	8,8 +4,2	6,4
	Cl /кг	0,58 +0,26**	0,55	0,6 + 0,2**	0,5	0,41 +0,21**	0,36	0,2 +0,15	0,2
3	Cl /м2	10,3 +3,9*	12,4	13,04 +7,3*	10,8	12 + 6,5**	10,5	7 +4	5,8
	Cl /кг	0,57 +0,23**	0,66	0,59 + 0,3**	0,5	0,5 +0,3*	0,45	0,2 +0,13	0,2
4	Cl /м2	11,9 +4,5 **	10,5	13,6 + 6,3**	11,6	10,5 + 4,6**	10,2	6,6 +2,9	6,3
	Cl /кг	0,6 +0,3**	0,5	0,62 + 0,3**	0,5	0,4 +0,2**	0,4	0,21 +0,1	0,2

*- P<0,05; ** - P<0/01 vs.группы 10-14 лет (Тест Дункан)

Проведенный анализ фармакокинетики высоких доз метотрексата у детей различных возрастных групп показал, что клиренс метотрексата в сыворотке снижается у детей в возрасте старше 10 лет в сравнении с детьми более раннего возраста: клиренс 10,7 1/час/ м² у грудных детей прогрессивно снижается у более старших пациентов, достигая 6,6 1/час/ м² у подростков.

В работе проанализирована эффективность трансфузионной терапии компонентами крови. Подвергнуты анализу у 146 последовательных пациентов в возрасте от 5 месяцев до 16 лет (медиана 5,4 года), которым было проведено 224 трансфузии эритромассы с целью коррекции анемии, индуцированной цитостатической терапией.

Одновременно проведен анализ 157 трансфузий отмытых эритроцитов у 32 пациентов в возрасте от 8 месяцев до 17 лет. Расчет доз количества эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов составлял 5-10 мл/кг.

При трансфузиях отмытых эритроцитов в сравнении с трансфузией эритроцитарной массы (табл. 24) отмечено значительное снижение фебрильных негемолитических трансфузионных реакций (2,5% против 14,2%), аллергических реакций (1,9% против 8,1%) и аллоиммунизации (0% против 0,45%).

Это констатирует факт более высокой безопасности трансфузий отмытых эритроцитов в сравнении с эритроцитарной массой. Случаи развития температурных неспецифических реакций и иммунных реакций негемолитического типа были минимальными в группе трансфузий отмытыми эритроцитами и сократились в 4-5 раз в сравнении с первой изучаемой группой и связаны, видимо, с бактериальной контаминацией трансфузируемой среды.

Таблица 24. Трансфузионные реакции на эритроцитарную массу и отмытые эритроциты

Трансфузионные реакции	Трансфузия эритроцитарной массы (n=224)	Трансфузия отмытых эритроцитов (n=157)
	Абс.ч.	%	Абс.ч.	%
Гемолитическая трансфузионная реакция	0	0	0	0
Фебрильная негемолитическая трансфузионная реакция	32	14,2	4	2,5
Аллергическая реакция	18	8,1	3	1,9
Аллоиммунизация	1	0,45	0	0

Проблема трансфузий концентрата тромбоцитов (ТКТ) в период цитостатически индуцированной тромбоцитопении остается актуальной. В исследование вошли 86 пациентов в возрасте от 1 до 16 лет, страдающих солидными опухолями и получающих цикловую полихимиотерапию.

Проанализировано 368 миелотоксичных блоков химиотерапии с включением стандартных доз винкристина, циклофосфамида, ифосфамида, доксорубицина, актиномицина Д, цисплатина, карбоплатина, блеомицина, высоких доз метотрексата, высоких доз цитарабина. В 314 случаях (85,3%) зарегистрирована тромбоцитопения менее 75х10⁹/мкл, развившаяся на 7-23 дни от начала блока химиотерапии. В 37 случаях (11,8%) тромбоцитопения составила менее 10 х 10⁹/л.

Геморрагический синдром зарегистрирован в 8 (21,6%) случаях, бессимптомная тромбоцитопения - в 29 (78,4%) случаях. Профилактику кровотечений проводили в соответствии с рекомендациями Gmur et al, 1991.

Трансфузии концентрата тромбоцитов проводились в 36 эпизодах тромбоцитопении, как с профилактической, так и с лечебной целью.

Пациентам проведено 114 ТКТ (от 1 до 6 трансфузий, в среднем 2,7). ТКТ проводились из расчета 1 доза (0,5-0,75 х 10¹¹ тромбоцитов) на 10 кг массы тела больного или 4 дозы на 1 м² поверхности тела больного.

Критериями эффективности трансфузионной терапии служили: клинические признаки остановки кровотечения, уменьшение геморрагических проявлений, увеличения числа тромбоцитов, исследованных через 24 часа после трансфузии.

В резистентных к трансфузиям случаях использовался показатель скорректированного прироста числа тромбоцитов (СПЧТ), рассчитываемый по формуле:

Абсолютный прирост числа тромбоцитов Х площадь поверхности тела (м²) N доз тромбоцитов х 0,6х10¹¹

Отрицательные значения СПЧТ в нашем наблюдении не встречалась. Таким образом, рефрактерность не была связана с аллоиммунизацией.

Относительная рефрактерность к трансфузиям тромбоцитов наблюдалась в 4 случаях тромбоцитопении (3,5%) и была обусловлена наличием у пациента сепсиса (3 наблюдения) и дыхательным дистрес-синдромом, развившимся на фоне легочного пневмоцистоза (1 случай). При ТКТ в 18 случаях (15,8%) отмечены побочные реакции.

В 16 случаях (14,0%) отмечалась фебрильная реакция - подъем температуры тела до фебрильных цифр во время трансфузии или непосредственно после нее, в 2 случаях (1,75%)- появление уртикарной сыпи, купируемой введением антигистаминных препаратов. Анафилактического шока не было зарегистрировано ни разу.

Лабораторные признаки эффективности заместительной терапии переливания тромбоцитарного концентрата заключались в увеличении количества циркулирующих тромбоцитов в русле крови реципиента через час после трансфузии (при эффективном переливании их число достигает 50 - 60 х 10⁹/л).

Особенностью ведения больных с синдромом компрессии органов переднего средостения интраторакально расположенной опухолью в практике детского онколога является необходимость морфологической верификации диагноза в виду различных подходов в программном лечении больных при различных нозологических формах опухоли. В наблюдаемой нами группе больных было проанализировано 11 пациентов с изолированными опухолями переднего средостения и гемиторакса в возрасте от 9 месяцев до 16 лет (медиана 4,3 года).

Клинические симптомы включали: выраженную дыхательную недостаточность, боль в груди, стридорозный кашель, ортопноэ, развитие коллатеральных вен на грудной стенке, отечность лица, сопор, снижение насыщения кислородом капиллярной крови.

Клинические симптомы синдрома компрессии верхней полой вены представлены в таблице 25. Тяжесть состояния больных определялась выраженной дыхательной и сердечной недостаточностью, требовавшая проведение вспомогательной искусственной вентиляции легких у 6 (54,5%) больных.

Таблица 25. Клинические проявления синдрома компрессии верхней полой вены у 11 детей

Клинические симптомы	Число пациентов	%
Отечность или пастозность лица	11	100
Покраснение или цианоз лица, шеи и верхних конечностей	9	81,8
Инъецированность конъюнктив	9	81,8
Развитие коллатеральных вен на передней грудной ...

Подобные документы

• Методы и средства общего лечения заболеваний пародонта у детей

  Анализ показаний к применению стимулирующей терапии: снижение показателей реактивности, отсутствие эффектов от лечения. Характеристика методов общего лечения заболеваний пародонта у детей. Знакомство с физиотерапевтическими методами лечения пародонта.
  
  презентация [370,3 K], добавлен 16.05.2014
  

• Нетрадиционная медицина в лечении рака

  Причины и этапы возникновения рака, его клиническая диагностика. Традиционные и нетрадиционные подходы к лечению онкологических заболеваний. Классификация осложнений химиотерапии злокачественных опухолей. Представления населения о методах лечения рака.
  
  курсовая работа [53,7 K], добавлен 11.12.2010
  

• Реабилитация больных после хирургического лечения, химиотерапии и лучевой терапии опухолей женской мочеполовой системы

  Влияние хирургических операций, интенсивной лучевой, цитостатической и гормональной терапии, используемых в онкологической практике, на функционирование организма и качество жизни пациента. Цели и методы восстановительного лечения онкологических больных.
  
  презентация [108,3 K], добавлен 21.06.2017
  

• Причина рака определена

  Недостатки современных методов лечения злокачественных опухолей. "Обучение" иммунной системы организма к распознаванию специфических антигенов - возможный путь лечения рака. Обнаружение нравственно-полевых причин возникновения онкологических заболеваний.
  
  статья [22,5 K], добавлен 16.01.2011
  

• Онкологические заболевания у детей

  Особенности развитие злокачественных опухолей у детей. Роль генетических факторов в формировании опухолевых клеток. Факторы риска, воздействующие на родителей и на детей. Методы профилактики раковых заболеваний и реабилитация в детской онкологии.
  
  курсовая работа [39,5 K], добавлен 05.12.2010
  

• Эндоскопическое лечение рака легкого. Лучевая терапия

  Метод эндоскопического лечебного воздействия на бронхогенную опухоль. Неоперативные методы лечения рака легкого: лучевая терапия, химиотерапия препаратами преимущественно цитостатического действия, иммунотерапия. Перспективы предупреждения болезни.
  
  реферат [14,1 K], добавлен 25.03.2009
  

• Роль медицинской сестры в профилактике аллергических заболеваний у детей

  Причины и формы аллергических заболеваний у детей. Возникновение анафилактического шока у детей с наследственным предрасположением к аллергии. Организация медицинской сестрой обучения детей и их родителей методам профилактики аллергических заболеваний.
  
  дипломная работа [472,7 K], добавлен 08.01.2022
  

• Небулайзерная терапия в лечении заболеваний органов дыхания у детей

  Изучение проблемы лечения заболеваний органов дыхания. Описание повышения эффективности терапии и минимизации побочных эффектов лекарственных средств с помощью ингаляционной терапии. Превращение раствора лекарственного средства в аэрозоль небулайзером.
  
  презентация [6,6 M], добавлен 03.07.2015
  

• Народные средства лечения онкологических заболеваний (лечение рака) с помощью чаги

  Анализ и история применения чаги в лечении и профилактике раковых заболеваний, рецепты приготовления различных лекарственных форм из нее. Особенности применения народной медицины в медикаментозном лечении рака. Характеристика комплексной терапии рака.
  
  реферат [22,0 K], добавлен 03.05.2010
  

• Лекарственные растения и фитопрепараты применяющиеся для лечения детей в возрасте до одного года

  Основные принципы применения лекарственных растений в детской практике. Фитотерапия желудочно-кишечных заболеваний, кожных болезней и простудных заболеваний грудных детей. Лекарственные растения, применение которых ограничено у детей раннего возраста.
  
  курсовая работа [6,3 M], добавлен 24.10.2013
  

• Оценка эффективности неоадъювантная химиотерапии при лечении рака желудка

  Теоретические аспекты лечения рака желудка. Особенности проведения рандомизированных исследований. Обоснование применения неоадъювантной химиотерапии при злокачественных новообразованиях. Методы оценки ответа опухоли на хирургическое вмешательство.
  
  научная работа [2,7 M], добавлен 30.11.2017
  

• Диагностики аллергических заболеваний у детей

  Выявление причин и факторов, способствующих формированию и манифестации аллергических заболеваний. Клинические методы обследования пациентов. Специфическая диагностика аллергических заболеваний. Анализ пищевого дневника. Методы кожного тестирования.
  
  презентация [903,8 K], добавлен 26.02.2017
  

• Рак яичника

  Заболевание раком яичников как наиболее распространенная причина смерти от рака среди гинекологической патологии в Украине. Основные признаки и симптомы рака яичников, особенности диагностики и лечения. Экстирпация матки, проведение химиотерапии.
  
  презентация [1,5 M], добавлен 19.06.2015
  

• Фитотерапия в детской практике

  Использование фитотерапии для лечения детей. Лекарственные растения, применяемые в педиатрии. Применение медико-философских платформ: аллопатическую, гомеопатическую, натуропатическую, аюрведическую. Фитотерапия простудных заболеваний грудного ребенка.
  
  курсовая работа [53,3 K], добавлен 22.05.2014
  

• Роль медицинской сестры в профилактике нарушений осанки у детей дошкольного и школьного возраста

  Особенности костной системы у детей дошкольного и школьного возраста. Обзор заболеваний при нарушениях осанки. Принципы лечения и специфика профилактики этой патологии у детей дошкольного и школьного возраста. Роль медицинской сестры в этом процессе.
  
  курсовая работа [126,0 K], добавлен 11.12.2014
  

• Лимфомы у детей

  Формы и степень распространения лимфомы у детей и подростков. Симптомы злокачественной опухоли лимфоидной ткани. Современные методы диагностики и лечения болезни. Проведение интенсивной комбинированной химиотерапии (цитостатики) и лучевой терапии.
  
  презентация [449,7 K], добавлен 25.05.2014
  

• Лучевая терапия

  Суть радиотерапии или лучевого лечения. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Обеспечение максимального радиационного воздействия на опухолевые клетки при минимальном повреждении здоровых тканей. Методы лечения. Аппараты для дистанционной терапии.
  
  презентация [1,8 M], добавлен 20.03.2019
  

• Использование фитотерапии для лечения детей

  Понятие, преимущества, применение и основные принципы фитотерапии. Дозирование фитопрепаратов, возможные побочные действия, показания к применению. Фитотерапия в педиатрии заболеваний дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.
  
  курсовая работа [76,3 K], добавлен 19.05.2012
  

• Методы лечения доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки

  Противовоспалительное лечение патологии шейки матки, использование моно- и полифармакотерапии. Гормональная терапия для восстановления цикла. Методы лечения доброкачественных и предраковых заболеваний. Химическая коагуляция, диатермоэлектрохирургия.
  
  реферат [27,9 K], добавлен 09.04.2011
  

• Гингивит у детей: особенности диагностики, клинического проявления и лечения

  Классификация стоматологических болезней. Этиология воспалительных заболеваний периодонта. Причины, клинические особенности, дифференциальная диагностика и лечение острого, десквамативного и гиперпластического гингивита у детей, ювенильного периодонтита.
  
  реферат [39,9 K], добавлен 01.12.2013
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам