Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона представляет собой ургентную ситуацию в практике детского онколога, связанную с цитостатическим лечением, которая может развиться как во время полихимиотерапии с применением винкристина, цисплатина, циклофосфамида, так и в период септических осложнений и привести к смертельному исходу. Частота этого осложнения, выявляемая по мониторингу электролитов в сыворотке крови, при проведении стандартной химиотерапии достигала 6,9% случаев. Эффективным методом профилактики этого синдрома явилась ежедневная оценка клинического состояния во время проведения химиотерапии, в ранний цитостатический период, а также исследование электролитов сыворотки крови на предмет выявления гипонатриемии.

Высокие дозы метотрексата (5 г/м²) удовлетворительно переносились детьми грудного возраста (от 6 до 12 мес.), толерантность к метотрексату была выше, чем у детей более старшего возраста, без выраженной токсичности или отсроченной метотрексатовой экскреции. Эти данные позволяют обсуждать интенсификацию химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей раннего возраста, которые из-за биологических особенностей опухолей имеют наихудший прогноз. Важно при этом, что риск увеличения токсичности лечения, по-видимому, будет минимален. Ускоренная элиминация метотрексата у детей раннего возраста явилась ключом к пониманию безопасности применения более высоких доз препарата.

Для профилактики реакций гиперчувствительности на введение блеомицина проводилась гипосибилизирующая премедикация, состоящая из антипиретиков, глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов. В нашем исследовании проведение подобных мероприятий снизило частоту реакций гиперчувствительности на 50-85%. Что не требовало отмены блеомицина в последующие курсы химиотерапии.

В исследовании показано абсолютное преимущество трансфузий отмытых эритроцитов перед эритроцитарной массой по эффективности и числу осложнений. Глубокая тромбоцитопения (менее 10 х 10⁹/л) требовала заместительной ТКТ. Умеренная тромбоцитопения (менее 25 х 10⁹/л), сопровождающаяся геморрагическим синдромом, сепсисом, нарушением мозгового кровообращения также требовала немедленной заместительной ТКТ. Расчет количества доз проводили исходя из массы или площади поверхности тела пациента. Клиническими критериями эффективности переливания тромбоцитарного концентрата явились прекращение спонтанной кровоточивости и отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых. Клинически наблюдаемый гемостаз являлся важнейшим критерием эффективности и адекватности дозы перелитых донорских тромбоцитов, хотя при этом зачастую не происходило рассчитанного и ожидаемого увеличения количества тромбоцитов в циркуляции. Среди реакций на ТКТ следует, прежде всего, отметить фебрильные реакции, в анализируемом клиническом материале они встречались в 14% трансфузий.

Описанная тактика предоперационной подготовки пациентов при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью позволила: обеспечить высокий показатель выживаемости у данной категории больных, ранее считавшихся инкурабельными, провести отсроченную диагностическую торакотомию с биопсией опухоли и правильно верифицировать морфологический диагноз. Данный методологический подход позволил однозначно определиться с морфологическим диагнозом и включить пациента в соответствующую лечебную программу.

В нашем исследовании установлено, что рентгенологические изменения в органах грудной полости в первые сутки развития фебрильной нейтропении выявлялись лишь у больных, имеющих синдром дыхательных расстройств. С учетом патофизиологического механизма формирования воспалительных инфильтратов и гранулем во внутренних органах сделано заключение о том, что проведение рентгенографии органов грудной полости наиболее информативно на этапе «выхода» из аплазии кроветворения. Также целесообразно проведение рентгенографических исследований пациентам с длительной лихорадкой, резистентной к эмпирической антибактериальной терапии.

Для анализа эффективности мер сопроводительного лечения во время программной полихимиотерапии у детей, страдающих солидными опухолями, были построены кривые дожития по Каплан-Мейер (см.рис.6).

Из когорты изученных пациентов (318 чел.) были выделены 2 группы. Так, общая выживаемость 232 больных, получивших адекватное и своевременное сопроводительное лечение, составила 82,9%, тогда как 86 пациентов, которым сопроводительное лечение проводилось бессистемно, имели более низкий показатель - 28,3%. (рис.5). Несмотря на то, что объем сопроводительного лечения при химиотерапии не относится к общепринятым факторам прогноза, таким как нозологическая форма, гистологический вариант, стадия заболевания, возраст пациента и пр., рассмотрение данного аспекта представляется интересным с точки зрения правильности научного поиска.

Рисунок 6. Общая выживаемость детей в зависимости от адекватности проведения сопроводительного лечения

1- адекватная сопроводительная терапия N = 232 (82,18% + 0,4)

2- неадекватная сопроводительная терапия (до 1997г) N = 86 (28,31% + 0,4) р = 0,0001

Как и следовало ожидать, различия между двумя кривыми возникают в первые 6-12 месяцев лечения, т.е. приходятся на этап программного лечения. Показатель выживаемости продолжает снижаться и по истечении 12 месяцев - эти события можно отнести к смерти от прогрессирования заболевания, связанной с несколькими причинами. Среди них можно предположить недостаточность, и даже ущербность первичного лечения (увеличение интервалов между курсами химиотерапии, уменьшение их количества, вынужденное снижение курсовых доз цитостатиков, недостаточный патоморфоз опухоли после предоперационной химиотерапии и пр.). Все эти аспекты должны послужить поводом для научного анализа в последующем. Тем не менее, как видно из рисунка 5, несистематизированный фактор прогноза - адекватность проведения сопроводительного лечения - значительно влиял на различия в показателях общей выживаемости больных, что демонстрирует оценку важности проделанной работы.

Систематизированные данные научно-обоснованного поэтапного плана профилактики и лечения осложнений химиотерапии солидных опухолей у детей приведены в таблице 29.

Таблица 29. Этапы профилактики и лечения осложнений цитостатической терапии в педиатрической практике

Заложенные в работе предпосылки в создании системы методов и средств проведения высокотехнологичной медицинской помощи - совершенствования химиотерапии злокачественных новообразований у детей - являются обобщением основных клинических синдромов, с которыми приходится сталкиваться в повседневной работе онкологам и педиатрам, когда им надлежит оказывать помощь больным злокачественными новообразованиями. Профилактика и лечение осложнений цитостатического лечения отдельных неопухолевых заболеваний у детей (ювенильный ревматоидный артрит, гломерулонефрит и пр.) должны проводиться аналогично таковым при злокачественных новообразованиях. Цитостатическое лечение пациентам с неонкологическими заболеваниями должно проводиться педиатром, имеющим опыт проведения такого лечения и знающим основы сопроводительного лечения - профилактики и лечения осложнений цитостатического лечения.

Выводы:

1. Наилучшие показатели полной защиты от острых тошноты и рвоты при высокоэметогенных режимах химиотерапии достигаются комбинацией блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном. Антиэметогенный потенциал каждого из рассмотренных препаратов в отдельности (дексаметазона и гранисетрона) на 20% ниже их сочетания. Профилактика отсроченной рвоты, индуцированной химиотерапией, обеспечиваются назначением глюкокортикоидов, либо их сочетанием с блокаторами серотониновых рецепторов.

2. Не выявлено зависимости между электрокардиографическими нарушениями ритма, проводимости и контрактильной способностью миокарда, размерами полости левого желудочка в процессе и по окончании химиотерапии с использованием эпирубицина гидрохлорида в кумулятивной дозе 450-600 мг/м², что говорит о его высоком профиле безопасности в плане развития антрациклиновой кардиомиопатии в эквивалентных доксорубицину дозах.

3. Реакции анафилактического типа на введение блеомицина наблюдались в 57% случаев, что требовало проведения гипосенсибилизирующих мероприятий, снижающих частоту и выраженность этого осложнения на 50-75%. Отмены блеомицина после развитии анафилактической реакции не требовалось.

4. Легочная токсичность блеомицина проявляется при превышении кумулятивной дозы 200 мг/м² и сопровождается интерстициальным пульмонитом с исходом в легочный фиброз. Одновременное или отсроченное с химиотерапией блеомицином проведение лучевой терапии на область легочных полей, средостения недопустимо.

5. Доминирующим эффектом, влияющим на фармакокинетику высоких доз метотрексата, является возраст пациента. Анализ фармакокинетики сублетальных доз метотрексата 5г/м² у детей различных возрастных групп показал, что клиренс метотрексата в сыворотке крови снижался у детей в возрасте старше 10 лет в сравнении с детьми более раннего возраста (6,6/час/м² против 10,1/час/м²). Этим объясняется удовлетворительная толерантность к метотрексату у детей раннего возраста.

6. Во время химиотерапевтического лечения солидных опухолей развивались специфические неотложные состояния, требующие междисциплинарного взаимодействия, а именно:

· развитие вегетативной периферической нейропатии вплоть до развития паралитического илеуса наблюдалось у 61,7% пациентов с нейробластомой;

· синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона во время полихимиотерапии и в период септических осложнений наблюдался в 6,9% случаях;

· циторедуктивная химиотерапия при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью у 11 больных, позволившая: прижизненно верифицировать морфологический диагноз, обеспечить отсутствие послеоперационной летальности, провести отсроченную торакотомию с биопсией опухоли.

7. Недостаточный контроль над рвотой, индуцированной химиотерапией высокими дозами цисплатина (120 мг/м²), приводил к прямо-пропорциональному усилению гематологической токсичности, снижению фильтрационной способности почек и требовал значительного большего объема сопроводительного лечения (лечения фебрильной нейтропении, трансфузий компонентов крови, электролитных нарушений), способствовал отсрочке в проведении очередного этапа лечения.

8. Объективная потребность в трансфузиях концентрата тромбоцитов в раннем цитостатическом периоде зарегистрирована в 11,8% курсах миелотоксичной химиотерапии. Число фебрильных негемолитических реакций при проведении заместительной трансфузионной терапии отмытыми эритроцитами снизилось с 14,2% до 2,5% в сравнении с трансфузией эритроцитарной массы, а аллергических реакций с 8,1% до 1,9%, что позволяет обеспечить более высокий уровень безопасности трансфузионной терапии в период индуцированной аплазии кроветворения.

9. Рентгенологические изменения в органах грудной полости в первые часы возникновения фебрильной нейтропении, индуцированные химиотерапией, документированы лишь в 4,8% случаях и только у пациентов, имеющих клинические признаки легочного дистресс-синдрома. Проведение рентгенографии органов грудной полости в постцитостатическом периоде наиболее информативно на этапе «выхода» из аплазии кроветворения.

10. С помощью проективных методик определены индивидуальные психологические факторы адаптации детей к цитостатическому лечению, которые способствуют преодолению социальной депривации и эмоциональной реабилитации пациентов.

Практические рекомендации:

1. Для наилучшей профилактики острой тошноты и рвоты у детей, которым проводится высокоэметогенная химиотерапия, целесообразно использовать сочетание блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном, за исключением тех случаев, когда назначение кортикостероидов противопоказано по сопутствующей или фоновой патологии у больного.

2. Рекомендуем регистрировать ЭКГ до и после каждого курса лечения. Уплощение или инверсия зубца T, депрессия сегмента S-T или начинающаяся аритмия (обычно временная и обратимая) не обязательно являются абсолютными показаниями к прерыванию лечения эпирубицином. Преходящее снижение вольтажа QRS-комплекса может быть следствием электролитных нарушений, анемии, нарушения реологических свойств крови, септицемии, неизбежно сопровождающих химиотерапию у детей. Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, проявляется стойким снижением вольтажа QRS, удлинением систолического интервала. Контроль функции сердечной мышцы на предмет развития антрациклиновой кардиомиопати следует проводить неинвазивными методами (ЭхоКГ) до начала химиотерапии и перед каждым введением антрациклиновых антибиотиков с оценкой объема полостей сердца, фракции выброса левого желудочка и контрактильной способности миокарда. Превосходящий профиль безопасности эпирубицина в эквивалентных доксорубицину дозах следует использовать для интенсификации химиотерапии у пациентов высокого прогностического риска по опухолевому процессу.

3. Профилактика нефротоксичности цисплатина и прочих видов токсичности, в первую очередь гематологической, напрямую зависит от контроля над тошнотой и рвотой. Эффективный контроль эметогенного действия высоких доз цисплатина и ранних проявлений нефротоксичности значительно уменьшает объем сопроводительного лечения, способствует своевременности проведения этапов лечения.

4. Эффективных методов лечения блеомициновой токсичности не разработано, а эффективная профилактика повреждения блеомицином эндотелия капилляров легких у детей до настоящего времени отсутствует. Это диктует необходимость проведения химиотерапии блеомицином только в специализированных отделениях врачами, имеющим опыт проведения химиотерапии блеомицином. Для профилактики реакции гиперчувствительности на введение блеомицина необходимо проведение гипосенсибилизирующих мероприятий непосредственно перед введением цитостатиков. В состав внутривенной премедикации должны включаться антигистаминные препараты и глюкокортикоиды. Тем самым достигается удовлетворительный профилактический эффект на возможную анафилаксию на введение блеомицина.

5. Знание клинической симптоматики вегетативной винкристиновой нейропатии, проявляющейся развитием паралитического илеуса, своевременной оценки комплекса симптомов и правильной интерпретации лабораторных данных одновременно с правильно проведенным посиндромным лечением способствуют благоприятному исходу при данном виде осложнений цитостатического лечения.

6. Проведение химиотерапии сверхвысокими дозами метотрексата требует обязательного фармакокинетического исследования элиминации препарата. Этим обеспечивается лучшая толерантность к высоким дозам метотрексата.

7. При анемии следует проводить заместительную трансфузионную терапию отмытыми эритроцитами, что обеспечивает высокий уровень безопасности трансфузионной терапии. Трансфузии концентрата тромбоцитов должны проводиться только по строгим показаниям.

8. Психологическое консультирование стало неотъемлемой частью комплексной проблемы лечения солидных опухолей. Введение психотерапевтичекой работы способствует нивелированию негативного психологического фона в системе «врач-пациент-родители». С целью оптимизации переносимости химиотерапевтического лечения необходимо создать, нормативно утвердить и внедрить работу по психологическому консультированию и проведению психокоррекционной работы с этой категорией пациентов, их родителями. Тесная взаимосвязь врача, среднего медицинского персонала и психолога способствует преодолению кризисных ситуаций, связанных с лечением детей и подростков от раковых опухолей.

9. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии при лечении неопухолевых заболеваний должно предусматривать разработанный комплекс мер по профилактике и лечению осложнений химиотерапии при солидных злокачественных опухолях.

10. Разработанные в ходе исследования конкретные программы профилактики, ранней диагностики и сопроводительной терапии осложнений химиотерапии отдельных видов солидных опухолей, систематизированные в работе, могут быть рекомендованы для поэтапного проведения сопроводительного лечения в зависимости от вида цитостатического воздействия, нозологической формы солидной опухоли и возраста пациента. Использование элементов химиотерапии при лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей должно проводиться педиатрами, имеющими опыт проведения сопроводительного лечения при цитостатической терапии.

СПИСОК ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Махонова Л.А., Петерсон И.С., Копосов П.В. и др. Злокачественный гистиоцитоз у детей // Журн. Вопр. онкол. - 1990. - Т.36, №9 - С. 1063-1067.

2. Махонова Л.А., Тупицын Н.Н., Копосов П.В. и др. Гистиоцитарные пролиферативные заболевания у детей // Журн. Педиатр. - 1992. - №2. - С. 20-24.

3. Павловская А.И., Матвеева И.И., Копосов П.В и др. Изолированное поражение щитовидной железы при Лангергансово-клеточном гистиоцитозе. // Журн. дет. онкол.- 1995. - №1, С.32-35.

4. Koposov P., Pavlovskaya A., Makhonova L. LCH of thyroid masquerating as thyroid tumor in two pts. // “Tenth annual meeting of Histiocyte Society”: abstract book. Paris, France. - 1994. - P. 8.

5. Makhonova L.A., Morozova O.V.. Koposov P.V., et al. The role of interferonotherapy and immunocorrection in the programs of treatment of stage III-IV childnood non-Hodgkin's lymphoma // Med.Ped.Oncol. - 1994. - Vol.- .23, P.229.

6. Kurmashov V., Popa A., Koposov P., et al. Structure of complications and death causes in patients treated by BFM-protocols // Med. and Ped. Oncol. - 1995. - Vol. 25.- p.347

7. Тюкалова Н.Р., Островская А.В., Копосов П.В. и др. Результаты терапии детей с болезнью Ходжкина в условия амбулаторного отделения // Журн. гематол. и трансфузиол. -1999. - Т.44, - №5, С.3-6.

8. Простомолотов О.А, Проценко Р.М., Копосов П.В. Роль ленограстима в программном лечении беркиттоподобных злокачественных неходжкинских лимфом у детей// Журн. гематол. и трансфузиол.-1999. - Т.44,- № 6, С.40.

9. Копосов П.В., Проценко Р.М., Простомолотов О.А.. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор(GM-GSF) сокращает продолжительность нейтропении индуцированной полихимиотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями ЦНС//. 6-й Рос. национ. конгресса «Человек и лекарство»: сб.науч.тр. - 1998. - .С.176-177.

10. Простомолотов О.А., Проценко Р.М., Копосов П.В. и др. Рентгенография, как этап диагностического поиска у онкологических больных с лихорадкой в нейтропении // 2-й междунар. симп. «Диагностическая и интервенционная радиология в педиатрии, Москва 15-16 сентября, 1999 г.»:сб.науч.тр. - С.15.

11. Maschan A.A., Koposov P.V., Protzenko R.M., et al.. A pilot study of Docetaxel in Previously untreated children with solid tumors // Proceedings of ASCO. - 2000 V.19. -P.529.

12. Zorina E.A., Koposov P.V., Kovalev V.I.et al. Solid alveolar rhabdomyosarcoma of the right thigh in a child with Cystic Fibrosis // XIII International Cystic Fibrosis Congress, 4-8 June 2000: abstract book. - 2000- Stockholm, Sweden. - P.46.

13. Бударин М.А., Нажимов В.П., Копосов П.В. и др. Случай сложной морфологической диагностики саркомы Юинга у ребенка // Журн.. Вопр. онкол. - 2000. - №46(1). - С. 90-93.

14. Копосов П.В. Неотложные состояния при злокачественных новообразованиях у детей // Журн. Дет. больница. - 2000. - №1/00. - С. 51-59.

15. Копосов П.В., Карпин Л.Е., Простомолотов О.А. и др. Полустационарная форма оказания медицинской помощи пациентам, страдающим солидными опухолями // Современные проблемы стационарной медицинской помощи детям: сб. науч. тр. - М.- 2000.- С. 144-145.

16. Самочатова Е.В., Островская А.В., Копосов П.В. и др. Значение верификации варианта неходжкинских лимфом у детей для эффективности лечения по современным протоколам // Журн. гематол. и трансфузиол. - 2000. - №6. - С. 9-14.

17. Желудкова О.Г., Копосов П.В., Простомолотов О.А. и др. Результаты комплексного лечения медуллобластом (МБ) у детей с использованием среднедозовой и высокодозной полихимиотерапии (ПХТ)// "Современные технологии в детской краниофациальной хирургии и неврологии": сб.науч.тр. 3-го Международного симпозиума Москва, 23 - 24 ноября 2000 г. - М., 2000. - Эллит-Принт. - С..278.

18. Проценко Р.М., Нецветаева Т.Э., Копосов П.В. и др. Целесообразность проведения рентгенографии органов грудной полости у больных с лихорадкой при нейтропении, индуцированной полихимиотерапией // Журн. гематол. и трансфузиол.- 2000. - №1. - С.13-16.

19. Ковалев В.И., Копосов П.В., Старостина А.Ю. и др.. Комбинированное лечение саркомы Юинга у детей // “Рентгенорадиология ХХI века. Проблемы и надежды…”: сб.науч.тр. VIII Всерос. съезда рентгенологов и радиологов. - Челябинск-Москва. - 2000. - С.30.

20. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Копосов П.В. и др. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей // II съезд детских онкологов и гематологов России: сб. науч. тр. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.68-69.

21. Копосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и др. Результаты комбинированного лечения саркомы Юинга у детей // II съезд детских онкологов и гематологов России: сб. науч. тр. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.93-94.

22. Копосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и др. Влиняие гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) на продолжительность нейтропении, индуцированной полихимиотерапией у пациентов со злокачественными герминогенными опухолями // II съезд детских онкологов и гематологов России: сб. науч. тр. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.94-95.

23. Ковалев В.И., Стрыков В.А., Копосов П.В. и др. Диагностическая торакоскопия и проблема лечения генерализованных форм злокачественных опухолей у детей // Журн. Дет. хирург. - 2001. - №5. - С. 19-23.

24. Ковалев В.И., Копосов П.В., Ковалев Д.В. и др. Онкологическое отделение детской многопрофильной больницы: современное состояние и перспективы // Журн. Дет. хирург. - 2001. - №5. - С.49-51.

25. Проценко Р.М., Копосов П.В., Простомолотов О.А., и др. Применение доцетаксела в лечении сарком мягких тканей у детей // Журн. Совр. Онкол. - 2001. -Т.3. - №1.- С.19-21.

26. Копосов П.В., Ковалев В.И., Ковалев Д.В. и др. Аддитивные аспекты нефротоксичности цисплатина при химиотерапии у детей с остеогенной саркомой. // Всерос. конф. «Проблемы раннего цитостатического периода»:сб.науч.тр., М., 2002. - С. 112-113.

27. Копосов П.В., Ковалев В.И., Стрыков В.А. и др. Трансфузии концентрата тромбоцитов детям, страдающим солидными опухолями во время полихимиотерапии // Журн. Вопр. онкол.- 2002. -Т.48. - №3. - С.365-368.

28. Лосева М.С., Ковалев Д.В., Копосов П.В. и др. Результаты комбинированного лечения агрессивного фиброматоза у детей // Рос. конф. “Достижения и перспективы детской хирургии”, посвященные 80-летию профессора А.Г. Баирова: сб.науч.тр. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 149.

29. Ковалев В.И., Бородачев А.В., Ковалев Д.В., Копосов П.В. Детская онкология: достижения и новые перспективы. // Рос. конф. “Достижения и перспективы детской хирургии”, посвященные 80-летию профессора А.Г. Баирова: сб.науч.тр. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 143.

30. Ковалев В.И., Копосов П.В., Бородачев А.В. и др. Комбинированное лечение агрессивного фиброматоза абдоминальной локализации у ребенка 5 лет (клиническое наблюдение) // Журн. Анн. пластич., реконстр. и эстет. хирург. - 2002. - №3. - С. 34-40.

31. Ковалев В.И., Ковалев В.И., Копосов П.В. Остеогенная саркома у детей. - М.: Триада-Фарм, 2002. - 168 с.

32. Копосов П.В., Ковалев В.И., Ковалев Д.В. и др. Взаимосвязь острых токсических эффектов цисплатина при химиотерапии остеогенной саркомы у детей // 1-й Всерос. конгр. “Современные технологии в педиатрии и детской хирургии”: сб.науч.тр. - М., 2002. -С.77-78.

33. Ковалев В.И. Копосов П.В., Бородачев А.В. Рекомендации SIOP по организации отделения детской онкологии (по материалам комитета SIOP по стандартам в подготовке и попечения в детской онкологии) // Рабочее совещание главных детских онкологов регионов России с симпозиумом по проблеме опухолей почек у детей: сб.науч. тр. - М., 2002. - С. 8-9.

34. Копосов П.В., Ковалев В.И., Ковалев Д.В. - Профилактика и лечение осложнений химиотерапии злокачественных опухолей у детей: современные подходы. Руководство для врачей. - М.: Клевер-принт, 2002. - 128 с.

35. Ковалев В.И., Ковалев Д.В., Копосов П.В. и др. Органосохраняющие операции в комбинированном лечении остеогенной саркомы у детей // Журн. Дет. хирург. - 2002. - №3. - С.16-21.

36. Ковалев Д.В., Копосов П.В. - Агрессивный фиброматоз у детей // Журн. Анн. Хирург. - 2002. - №4. - С. 13-16.

37. Ковалев В.И., Копосов П.В., Ковалев Д.В.и др. Онкологическое отделение детской многопрофильной больницы: современное состояние и перспективы // 2-й Рос. конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: сб.науч.тр. -М., 2003, С. 359.

38. Копосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и др. // 2-й Рос. конг. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: сб.науч.тр. -М., 2003, С. 360.

39. Ковалев В.И., Копосов П.В., Ковалев Д.В. и др. Онкологическое отделение детской многопрофильной больницы: исторический очерк, современное состояние и перспективы // Журн. дет. онкол. - 2003. - №4. - С. 24-28.

40. Ковалев В.И., Нажимов В.П., Копосов П.В. Предоперационная подготовка при синдроме компрессии верхней полой вены, вызванной опухолью переднего средостения у детей и подростков // Журн. Вопр. совр. педиатр.- 2004. - Т.3. - Прил.1. - С.202.

41. Копосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и др. Значение сопроводительной терапии в современном лечении злокачественных опухолей у детей // Журн. Вопр. совр. педиатр.- 2004. - Т.3. - Прил.1. - С.213.

42. Ковалев Д.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и др. Результаты аутопластики малоберцовой костью при остеогенной саркоме у детей // Журн. Вопр. совр. педиатр.- 2004. - Т.3. - Прил.1. - С.200.

43. Ковалев Д.В., Ковалев В.И., Копосов П.В. и др. Роль диагностической торакоскопии в ранней диагностике легочных метастазов // Журн. Вопр. совр. педиатр.- 2004. - Т.3. - Прил.1. - С.200

44. .Ковалев В.И., Копосов П.В., Ковалев В.И. и др. Комбинированное лечение агрессивного фиброматоза у детей // Журн. Вопр. совр. педиатр.- 2004. - Т.3. - Прил.1. - С.201.

45. Ковалев В.И., Копосов П.В., Ковалев Д.В. и др. Отделение онкологии в многопрофильной детской клинике: современное состояние и перспективы // Журн. Вопр. совр. педиатр.- 2004. - Т.3. - Прил.1. - С.201.

46. Ковалев Д.В., Копосов П.В., Ковалев В.И. Злокачественные опухоли у детей: учебн. пособие для студ. мед. вузов - М.: Эликском, 2004 - 136 с.

47. Виноградова Е.Ю., Раевский С.О., Копосов П.В. и др. Психологическая работа с детьми и подростками, страдающими злокачественными опухолями // Журн. Дет. онкол. [Электронный ресурс]. 2004. - №2. - разд. 4.8. - 1 электрон.-опт. диск (CD ROM).

48. Ковалев В.И., Копосов П.В., Ковалев Д.В. и др. Результаты комбинированного лечения агрессивного фиброматоза у детей// Журн. Дет. онкол. [Электронный ресурс]. 2004. - №2. - разд. 2.2.3. - 1 электрон.-опт. диск (CD ROM).

49. Ковалев Д.В., Копосов П.В., Ковалев В.И.и др. Факторы прогноза при диагностике и лечении остеогенной саркомы у детей // Журн. Дет. онкол. [Электронный ресурс]. 2004. - №2. - разд. 2.2.9. - 1 электрон.-опт. диск (CD ROM).

50. Ковалев Д.В., Копосов П.В., Ковалев В.И.и др. Источники ошибок в диагностике и лечении злокачественных опухолей длинных трубчатых костей // Журн.. Дет. онкол. [Электронный ресурс]. 2004. - №2. - разд. 2.2.10. - 1 электрон.-опт. диск (CD ROM).

51. Копосов П.В., Ковалев Д.В., Старостина А.Ю., Ковалев Д.В., Бородачев А.В. Сопроводительная терапия в современном лечении злокачественных опухолей у детей// Журн. Дет. онкол. [Электронный ресурс]. 2004. - №2. - разд. 3.10. - 1 электрон.-опт. диск (CD ROM).

52. Ковалев В.И., Ковалев Д.В., Копосов П.В. и др. Реконструктивные операции в комбинированном лечении рабдомиосарком мочевого пузыря // Журн. Дет. онкол. [Электронный ресурс]. 2004. - №2. - разд. 2.5.2. - 1 электрон.-опт. диск (CD ROM).

53. Копосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю.и др. - Результаты лечения экстракраниальных зародышево-клеточных опухолей у детей. // III российск. Конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: сб. науч. тр., М., 2004. - С.408

54. Копосов П.В. - Клиническая оценка кардиотоксичности программной химиотерапии сарком мягких тканей у детей по протоколу CWS-96.- // III российск. Конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: сб. науч. тр., М., 2004. - С. 407-408.

55. Ковалев Д.В., Нажимов В.П., Копосов П.В. и др. Морфологические параллели лучевой и видеоторакоскопической диагностики остеогенной саркомы у детей //Журн. Анн. хирург. -2004. - №3. - С. 68-72.

56. Ковалев Д.В., Ковалев В.И., Копосов П.В. и др. Костная аутопластика и эндопротезирование в комбинированном лечении остеогенной саркомы у детей // Российск. онкол. журн. - 2004. - №3. - С. 4-12.

57. Копосов П.В. Клиническая оценка кардиотоксичности программной химиотерапии сарком мягких тканей у детей по протоколу CWS-96 // Журн.. Дет. онкол. - 2004. - №3-4. - С.2-8.

58. Ковалев Д.В., Ковалев В.И., Копосов П.В. и др Значение диагностической торакоскопии в лечении генерализованных форм злокачественных солидных опухолей у детей // Российск. онкол. журн. - 2005. - №1. - С.29-34.

59. Виноградова Е.Ю., Копосов П.В. Необходимость психологической помощи детям в онкологическом стационаре // Междунар. научно-практич. конф.. (17-19апреля 2006г.): сб.науч.тр. - Уфа, 2006. - С. 126-129

60. Копосов П.В., Когония Л.М. Проявления кожной токсичности при лечении гефитинибом // XI Рос. онкол. конгр.: сб.науч.тр. - , М., 2007. - С. 126-127.

61. Ковалев Д.В., Ковалев В.И., Копосов П.В. и др. - Злокачественные опухоли у детей: Учебн. Пособ. для студ., обучающихся по специальности 060103 (040200) «педиатрия». - М.: Макс-Пресс, 2008. - 112 с.

62. Диагностика и лечение солидных опухолей у детей: Рук. для врачей/Сост. В.И. Ковалев и др.; под ред. проф. А.Г. Румянцева и проф. А.В. Гераськина. - М.: Медпрактика М, 2008, 171 с.

Размещено на Allbest.ru