Особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфопролиферативных заболеваниях

Таблица 3

Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных лимфопролиферативными заболеваниями до лечения(M±m)

Несомненный вклад в рост сывороточной концентрации провоспалительных интерлейкинов при ЛПЗ вносят сами опухолевые клетки, являющиеся одними из основных продуцентов цитокинов, в первую очередь, IL-6 (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Mantovani G. et al., 1996; Luo I. S. et al., 1997; Peters M. et al., 2001; Elaraj D.M. et al., 2006).

Следует отметить, что повышение IFN- и IL-6 у больных ЛПЗ до начала лечения регистрировалось в 100% и 92,5% случаев соответственно, тогда как IL-1в и TNF- были повышены у 58,5% и 75,4 % пациентов. Уровень изучаемых цитокинов, за исключением IL-6, колебался в широких пределах: IL-1в от 33,5 до 258,6 пкг/мл, TNF- - от 28,9 до 294,0 пкг/мл, IFN- - от 54,0 до 505,5 пкг/мл. IL-6 - от 19,1 до 118,5 пкг/мл. Уровень цитокинов у здоровых людей в крови также характеризуется широкой вариабельностью, что в значительной степени обусловлено генетической гетерогенностью популяции по аллельным генам цитокинов и влиянием таких физиологических факторов, как возраст и интенсивность нормальных реакций иммунитета в ответ на изменения внешней и внутренней среды организма (Коненков В.И. и др., 2005; Останин А.А. и др., 2005; Yagood P. et al., 1999).

Анализ результатов определения цитокинов в РЖ показал, что у здоровых людей (контроль) их уровень был ниже, чем в сыворотке крови. Так, уровень провоспалительного цитокина IL-1в в РЖ здоровых людей в среднем составил 14,0±2,9 пкг/мл, что был в 3,25 раза ниже, чем сыворотке. Содержание IL-1в в РЖ больных группы сравнения в среднем составило 72,0±8,1 пкг/мл, что в 5 раз было выше, чем в контроле (p<0,001). В то же время у больных ЛПЗ выявлен наибольший уровень IL-1в в РЖ (278,2±45,5 пкг/мл), который в 19,9 раза и в 3,8 раза превышал уровень данного цитокина в контрольной группе и у больных группы сравнения соответственно (p<0,001).

Подобные, но менее значимые изменения выявлены при определении содержания IL-6 в РЖ больных ЛПЗ и ХГП. Так, у здоровых людей содержание IL-6 в РЖ в среднем составило 9,3±1,1 пкг/мл. В то же время у больных группы сравнения уровень данного цитокина превышал контрольные цифры в 3,8 раза и в среднем составил 35,3±5,1 пкг/мл (p<0,001). Как и IL-1в, содержание IL-6 в РЖ больных ЛПЗ было наибольшим, и его уровень соответственно в 6,6 раза и 1,7 раза превышал аналогичный показатель в группе контроля и у больных группы сравнения (p<0,01 и p<0,05 соответственно).

При оценке уровня противовоспалительного цитокина IL-4 в РЖ обследованных больных выявлена была выявлена та же динамика как при определении содержания IL-1в и IL-6. Так, у больных группы сравнения уровень IL-4 в РЖ в среднем составил 13,5±2,9 пкг/мл, что было выше контрольных величин, но эти значения статистически значимо не различались (контроль - 9,4±2,3 пкг/мл). В то же время, у больных ЛПЗ, уровень IL-4 в РЖ варьировал в широких пределах - от 9,7 до 68,4 пкг/мл и в среднем составило 28,6±7,3 пкг, что было статистически значимо выше, чем в контроле (p<0,05).

Стоит отметить, что у больных ЛПЗ увеличение уровня IL-4 преимущественно наблюдались у пациентов с высоким содержанием IL-1в, что, возможно, связано с компенсаторным ростом противовоспалительного цитокина.

Расчет коэффициента соотношения IL-1в/IL-4 в РЖ у больных обследованных групп показал, что у пациентов с ЛПЗ превалирует уровень провоспалительного цитокина. У больных ХГП коэффициент соотношения IL-1в/IL-4 в среднем составил 5,54±0,27 усл.ед, что в 3,7 раза было выше, чем в контрольной группе (1,5±0,09 усл.ед). Наибольшее значение коэффициента соотношения IL-1в/IL-4 в РЖ было выявлено у больных ЛПЗ, среднее значение которого было 9,72±0,78 усл.ед., что в 6,48 раза и в 1,75 раза было выше, чем в группах контроля и ХГП, соответственно (p<0,001 и p<0,05 соответственно).

Анализ результатов расчета коэффициента соотношения IL-6/IL-4 в РЖ выявил несколько иную картину, чем IL-1в/IL-4. В этом случае наибольшее значение коэффициента соотношения IL-6/IL-4 наблюдалось у больных группы сравнения, средняя величина которого составила 2,69±0,83 усл.ед., что значительно превышало контроль (0,99±0,13 усл.ед.). У больных ЛПЗ коэффициент соотношения IL-6/IL-4 в РЖ был ниже, чем у больных группы сравнения и в среднем составил 2,14±0,72 усл.ед.

Как известно, про- и противовоспалительные цитокины участвуют в патогенезе различных процессов (особенно, иммунных, воспалительных и опухолевых), обеспечивая взаимную регуляцию (Кетлинский С.А. и др., 1992). Результаты расчета коэффициента соотношения IL-1в/IL-4 свидетельствует об активности воспалительного процесса в пародонте пациентов с ХГП и, особенно, у больных с ЛПЗ.

Что касается отличий в изменениях коэффициента соотношения IL-6/IL-4 то, известно, что IL-6 способен подавлять выработку IL-1 и TNF-б. Эта особенность IL-6 определяет его двойственную роль в развитии воспаления: являясь по своим эффектам типичным провоспалительным цитокином, он оказывает также контрвоспалительное действие, ограничивая выработку других провоспалительных цитокинов (Ярилин А.А., 1999). В таком случае, можно предположить, что более высокое значение коэффициента соотношения IL-6/IL-4 в ротовой жидкости больных ХГП может свидетельствовать об усилении компенсаторных процессов, направленных на снижение регуляторного влияния провоспалительных медиаторов, что не наблюдается у пациентов с ЛПЗ.

Как известно, IFN-г, продуцируемый преимущественно лимфоцитами и фагоцитирующими клетками (макрофагами, нейтрофилами) является одним из наиболее мощных макрофаг-активирующих факторов (Маянский Д.Н., 2007). Активация макрофагов при воспалительных и опухолевых процессах предполагает приобретение ими цитотоксических свойств - противомикробных и противоопухолевых (Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д., 1990). Уровень IFN-г в РЖ здоровых людей (контроль) в среднем составил 18,0±4,3 пкг/мл. Тогда как, в РЖ больных ХГП среднее значение данного медиатора составило 49,2±6,3 пкг/мл, что было в 2,7 раза выше, чем в контроле (p<0,01). В то же время, у больных ЛПЗ уровень IFN-г в РЖ в среднем составил 25,7±1,6 пкг/мл, что было статистически значимо ниже, чем у пациентов группы сравнения (p<0,05).

Анализ результатов оценки уровня sIgA в РЖ выявил сходную картину с IFN-г. У лиц контрольной группы уровень sIgA в РЖ в среднем составил 150,3±23,4 мг/мл. У больных группы сравнения содержание sIgA в РЖ в среднем составил 407,6±38,2 мг/мл, что было в 2,7 раза выше, чем в контроле (p<0,01). В то же время содержание sIgA в РЖ больных ЛПЗ в среднем составило 337,2±28,5 мг/мл, что в 2,2 раза было выше контрольных цифр (p<0,01), но в 1,3 раза ниже, чем у больных группы сравнения (p>0,05).

Таким образом, как абсолютные значения уровня про- и противовоспалительных цитокинов, а также коэффициенты их соотношения свидетельствуют о активности воспалительного процесса в пародонте больных ХГП и ЛПЗ. Судя по коэффициенту соотношения IL-6/IL-4, при ХГП наблюдается более выраженная компенсаторная реакция, чем у больных ЛПЗ. В отличие от пациентов с ХГП низкие уровни IFN-г и sIgA в ротовой жидкости могут свидетельствовать о "слабости" включения репаративных процессов в зоне поражения (в пародонте) у больных ЛПЗ.

Кроме того, повышенный уровень IL-1в, IL-6, TNF- вносит определенный вклад в развитие и поддержание окислительного стресса при опухолевых заболеваниях (Мурзина Т.Ю., 2003; Roy D. et al., 2006). Однако характер взаимодействия процессов СРО и механизмов антиоксидантной защиты с основными цитокинами, играющими патогенетическую роль в развитии структурно-функциональных нарушений в тканях ротовой полости при ЛПЗ, в том числе при ЛГМ и НХЛ, фактически остается не изученным.

Для уточнения характера взаимодействия цитокинового и прооксидантно-оксидантного гомеостаза был проведен корреляционный анализ уровней провоспалительных цитокинов и показателей, характеризующих АОС, в РЖ больных ЛПЗ. При проведении корреляционного анализа с расчетом коэффициента Пирсона были выявлены значимые положительные и отрицательные связи между цитокинами и показателями антиоксидантного статуса до начала ПХТ. Между данными цитокинами и коэффициентом ПОА/АОА РЖ, рост которого отражает сдвиг окислительно-антиокислительного баланса в сторону ПОА, корреляционная связь была положительной IL-1в (r=+0,61), IL-6 (r=+0,58), а с IL-4 РЖ - отрицательной (r=-0,48).

В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что нарушения АОС у больных ЛПЗ связаны с дисбалансом цитокинового профиля. Известно, что провоспалительные цитокины стимулируют образование супероксид-радикала, синглетного кислорода и других активных кислородных метаболитов макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эндотелиальными и NK-клетками. Индукция "кислородного взрыва" является одним из механизмов, обеспечивающих такую важную функцию иммунокомпетентных клеток как цитотоксичность (Ярилин А.А., 1999; Зубова С.Г., Окулов В.Б., 2001; Недоспасов С.А., 2002; Меньщикова Е.Б. и др., 2006; Lo Y.Y. et al., 1998). Однако длительное и чрезмерное повышение тестируемых цитокинов, особенно TNF- и IL-1, приводит к проявлению их системного действия и углублению окислительного стресса за счет гиперпродукции активных кислородных метаболитов и активации СРО (Зенков Н.К. и др., 2001; Gurgul E. et al., 2004). Отсюда, при НХЛ и ЛГМ патогенетическое значение высоких концентраций IL-1в, IL-6 и TNF- заключается не только в изменении регуляторной роли этих цитокинов в межклеточных взаимодействиях, но и в их участии в формировании нарушений про- и антиоксидантного гомеостаза.

Таким образом, основными событиями, определяющими механизм развития клинических проявлений воспаления в ротовой полости у больных ЛПЗ, судя по полученным результатам, а также данными научной литературы могут быть:

1) Структурно-функциональные изменения слизистой оболочки рта в виде расширения межклеточных пространств, уменьшение количества десмосом в шиповатом слое эпителия, набухания и снижения функциональной активности клеток, слабо выраженной мононуклеарной инфильтрации;

2) Усиление активности СРО с развитием окислительного стресса на фоне снижения факторов антиоксидантной системы (АОС) защиты;

3) Повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1в, IL-6 и TNF- с компенсаторным повышением противовоспалительного цитокина IL-4, продуцируемые не только эффекторными клетками воспаления, но и самими опухолевыми клетками.

4) Развитие эндогенного токсикоза, вызванного течением опухолевого процесса и обусловленного влиянием опухоли на метаболизм хозяина (Уманский М.А. и др., 1979; Лосева М.И. и др., 2005).

В последние десятилетия современная противоопухолевая терапия гемобластозов увенчалась значительными успехами. Использование эффективных ПХТ программ, в которых имеются определенные сочетания цитостатических препаратов, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, стероидных гормонов позволило значительно улучшить прогноз для данной категории больных. Вместе с тем хорошо известны побочные влияния цитостатических препаратов на многие органы и системы, что приводит к углублению иммунодепрессии и развитию множественных осложнений, нередко являющихся причиной смертельных исходов. Не обладая высокой селективностью, противоопухолевые препараты действуют как на опухолевые, так и на нормальные быстро пролиферирующие ткани (Переводчикова Н.И., 1993; Гершанович М.Л. и др., 1999; Лосева М.И. и др., 2000; Гершанович М.Л., 2004).

В результате проведенного изучения клинико-лабораторных показателей у больных ЛПЗ выявлено, что только у 6,7% обследованных в период индукции ремиссии проведение ПХТ не приводило к развитию побочных эффектов. Наиболее частыми осложнениями ПХТ у больных НХЛ и ЛГМ были миелодепрессия, токсико-медикаментозное поражение печени, токсическая кардиопатия и диспепсический синдром в виде тошноты/рвоты. Повышению частоты осложнений цитостатической терапии способствовал анемический синдром, имевшийся более чем у половины больных до начала лечения и сохранявшийся на протяжении всего индукционного периода у 43,3% пациентов. Анемия, несмотря на то, что может развиваться вследствие действия противоопухолевых препаратов, в большей мере является патогенетическим звеном самого опухолевого заболевания и в определенной степени может служить маркером тяжести и дополнительным фактором риска, влияющим на эффективность лечения и качество жизни больных ЛПЗ.

Осложнения ПХТ приводили к ухудшению субъективного состояния пациентов, о чем свидетельствовал рост частоты ряда жалоб, в том числе стоматологического характера. При этом на первый план выступали жалобы, связанные с развитием геморрагического синдрома, присоединением бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, снижением функциональной активности слюнных желез, изменением вкусовой чувствительности.

Исследование клинических проявлений поражения слизистой оболочки рта показало, что в процессе ПХТ те или иные изменения встречались у 93% в целом в группе ЛПЗ, из них у 100% больных НХЛ и у 82% пациентов, страдающих ЛГМ.

К моменту полной или частичной КГР у всех больных ЛПЗ регистрировались изменения слизистой оболочки рта. Наиболее часто в процессе ПХТ наблюдалась отечность слизистой (75,9%), причем количество таких пациентов увеличивалось в 2 раза по сравнению с группой больных до лечения (табл. 4). К периоду КГР данный показатель практически не менялся. Отечность была особенно характерна для слизистой щек и языка. Вторым по степени выраженности в динамике лечения был налет на дорзальной поверхности языка, который выявлялся в 62,1% случаев в процессе ПХТ и в 65,2% случаев после ее окончания. Сухость слизистой оболочки рта на фоне ПХТ отмечена у 44,8%, что в 1,8 раз чаще, чем до ПХТ. К периоду КГР количество пациентов с сухостью слизистой полости рта продолжало увеличиваться и превышало данный показатель до лечения в 2,5 раза (60,87%).

Таблица 4

Частота и структура клинических проявлений поражения слизистой оболочки рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне ПХТ

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с больными до ПХТ (p<0,05)

Анализ особенностей стоматологического статуса у больных ЛПЗ на фоне противоопухолевого лечения свидетельствует о значительных патологических нарушениях в полости рта. В отличие от острой фазы заболевания, до начала химиотерапии, когда клиническая симптоматика не ярко выражена и доминируют симптомы имеющихся заболеваний пародонта и интоксикации, в период ПХТ у больных нарастают клинические проявления отрицательного влияния противоопухолевой терапии: увеличивается отечность, сухость, атрофия слизистой оболочки рта, нарушается вкусовая чувствительность, увеличивается выраженность хронического воспаления пародонта, снижается скорость секреции ротовой жидкости, ухудшается гигиеническое состояние полости рта, повышается интенсивность кариеса зубов (табл. 5).

Таблица 5

Основные показатели стоматологического статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне ПХТ (М±m)

Примечание: VСРЖ - скорость секреции ротовой жидкости.

* - статистически значимые различия по сравнению с больными до ПХТ (p<0,05), ** - статистически значимые различия по сравнению с больными до ПХТ (p<0,001)

При сравнительном морфологическом исследовании состояния десны у больных ЛПЗ к периоду полной или частичной КГР обнаружено значительное увеличение размеров межэпителиальных пространств и снижение численной плотности десмосом, что свидетельствовало об усилении межклеточного отека. Данные изменения способствовали повышению проницаемости эпителия, что на фоне ухудшения гигиенического состояния полости рта закономерно приводило к возрастанию содержания бактерий, которые контактировали с эпителием, проникали в собственную пластинку слизистой оболочки десны и выявлялись в интерстиции и просветах кровеносных капилляров. По мнению В.Л. Быкова (1997) усиление адгезивных характеристик эпителиоцитов слизистой оболочки рта приводит к ослаблению барьерных свойств эпителиального пласта, а эпителиоциты с очень высоким числом прикрепленных к ним микробных клеток можно рассматривать как возможные участки развития инвазивных процессов.

Снижение численной плотности прикрепленных рибосом в эпителиальных клетках десны больных ЛПЗ с возрастанием количества курсов ПХТ сопровождалось снижением объемной плотности цистерн гранулярного эндоплазматического ретикулума. Учитывая, что синтез веществ на "экспорт" осуществляется на рибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума (Ченцов Ю.С., 1995), вероятно, это обусловливало снижение синтеза гликопротеидов, составляющих основу базальной мембраны эпителия (Terranova V.P., Lyall R. M., 1986). Известно также, что эпителиоциты десен, кроме гликопротеидов базальной мембраны, синтезируют эпидермальный фактор роста (Haigler H.T. et all., 1980), тимоцитактивирующий фактор, во многом определяющий хемотаксические свойства десневой жидкости, рост и деление лимфоцитов, локализующихся в соединительнотканном слое десны (Mergenhagen S.E., 1984). Это дает основание предположить, что возможное снижение внешнесекреторной активности эпителиальных клеток десен при проведении ПХТ может привести к снижению хемотаксических свойств десневой жидкости. Отсюда, вероятно, наблюдается снижение миграционной активности клеток эффекторов воспаления в ткань пародонта, обусловливая "слабость" воспалительной инфильтрации в них.

Принимая во внимание, что эпителиоциты десен также синтезируют пептиды, обладающие мощным противомикробным действием (Быков В.Л., 1996), можно предположить, что низкая внешняя синтетическая активность эпителиоцитов способствовала снижению барьерных свойств эпителия десен. По мнению ряда авторов, эпителиоциты обладают значительным эффекторным потенциалом в реакциях воспаления и иммунитета, реализуя его в ответ на стимулирующие воздействия экзогенной (микроорганизмы, аллергены, поллютанты) и эндогенной (цитокины) природы (Polito A.J., Proud D., 1998; Mills P.R. et al.,1999). Мукозальные эпителиоциты экспрессируют, а при активации усиливают секрецию цитокинов (провоспалительных цитокинов, хемокинов, ростовых и гемопоэтических факторов), эйкозаноидов (аутокоидов), оксида азота, эндотелинов и других пептидных медиаторов, дефенсинов, ингибиторов провоспалительных агентов, цитокиновых рецепторов, молекул главного комплекса гистосовместимости и межклеточных взаимодействий (Polito A.J., Proud D., 1998). Благодаря этому мукозальные эпителиоциты способны вступать в кооперацию с "профессиональными" индукторами и эффекторами воспаления и иммунитета, такими как нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, дендритные клетки, макрофаги, Т - и В-лимфоциты. Это превращает их в активных участников каскадных и сетевых взаимодействий, определяющих развитие и регуляцию воспалительных и иммунных процессов (Svanborg С. et al., 1999; Godaly G. et al., 2001; Rastogi D. еt al., 2001).

Обнаруженное в эндотелиальных клетках последовательное уменьшение на фоне ПХТ численной плотности свободных рибосом свидетельствовало о снижении синтеза клеточных органелл, что подтверждалось уменьшением в цитоплазме объемной плотности тонофибрилл. Снижение концентрации крист митохондрий при неизменной численной плотности можно рассматривать как показатель снижения их функциональной активности на фоне ПХТ.

По данным Я.Л. Караганова, В.В. Банина (1986) сосудистый эндотелий обладает сложной, сбалансированной системой продукции веществ, препятствующих агрегации форменных элементов крови, посредством которой регулируется агрегатное состояние тонкого пристеночного слоя плазмы, омывающего эндотелиальную выстилку. V.M. Miller, P.M. Vanhoutte (1986) показали, что эндотелиальные клетки способны секретировать фактор, суживающий сосуды и тем самым воздействующий на состояние гемодинамики в сосуде. В связи с этим можно предположить, что обнаруженные структурные признаки прогрессирующего снижения функциональной и синтетической активности на "экспорт" в эндотелии капилляров десен у больных ЛПЗ в процессе ПХТ обусловливают сохраняющуюся повышенную агрегацию форменных элементов крови. В пользу снижения функциональной активности эндотелиоцитов кровеносных капилляров десен, у пациентов данной группы, вероятно, также свидетельствует снижение численной плотности свободных полисомальных рибосом.

В фибробластах десны на фоне ПХТ наблюдались менее значимые изменения. В периоде КГР наблюдалось увеличение объемной плотности и уменьшение концентрации крист митохондрий при неизменной их численной плотности, что, вероятно, свидетельствовало о снижении функциональной активности последних. В то же время следует отметить, что доля фибробластов в воспалительном инфильтрате у больных ЛПЗ в период наблюдения была большей, чем у пациентов, не получавших цитостатическую терапию, что, по-нашему мнению, являлась признаком более активно идущих процессов склерозирования стромы и, соответственно, процессов формирования атрофии у этих больных.

Подобные данные были получены Г.С. Солдатовой (2001) при исследовании слизистой оболочки органов ЖКТ больных ЛПЗ в динамике противоопухолевого лечения. Автор приходит к выводу, что при хронических поражениях слизистых оболочек ЖКТ возникает своеобразный синдром регенераторно-пластической недостаточности, поддерживающий хроническое течение воспалительного процесса, которое, как правило, завершается активацией соединительнотканных элементов и развитием склероза.

Таким образом, отмеченные нарушения ультраструктурной организации эпителия десны с редукцией цитоплазматических органелл, снижением функции клеток и коллагенизацией стромы у больных к периоду полной или частичной КГР, проявлялись в виде преимущественно дистрофических изменений с нерезко выраженными воспалительными явлениями.

При воздействии цитостатической терапии возникает своеобразный комплекс структурных изменений в слизистой оболочке десны. Ведущим в нем является атрофия эпителия, снижение метаболических и пролиферативных процессов в клеточных структурах слизистой оболочки, развитие склероза стромы, относительная недостаточность микроциркуляторного русла.

Наряду со структурными нарушениями слизистой оболочки рта у больных ЛПЗ при проведении ПХТ установлены также выраженные изменения в составе микрофлоры ротовой полости, главным образом за счет увеличения удельного веса патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, что может повышать вероятность развития инфекционных осложнений.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что в динамике проведения ПХТ ПОА сыворотки крови больных ЛПЗ значительно возрастала по сравнению с исходными данными до лечения. Так, среднее значение ПОА сыворотки крови больных ЛПЗ в динамике ПХТ возрастало до 0,17±0,009 х 103 имп/Нф/мин, что было в 1,9 раза больше, чем до лечения (0,089±0,01 х 103 имп/Нф/мин, p<0,001). В период КГР ПОА сыворотки крови больных ЛПЗ снижалась в 3,1 раза до 0,055±0,004 х 103 имп/Нф/мин, оставаясь выше контрольных величин в 2,75 раза (контроль - 0,02±0,003 х 103 имп/Нф/мин).

Характер изменения ПОА РЖ больных ЛПЗ на фоне ПХТ и в период КГР практически совпадал с этими же показателями в сыворотке периферической крови. Так, относительно исходных значений (до лечения) у больных ЛПЗ ПОА РЖ в процессе ПХТ возрастала в 1,5 раза, достигая 0,15±0,006 х 103 имп/Нф/мин. В период КГР у больных ЛПЗ ПОА РЖ снижалась до 0,069±0,007 х 103 имп/Нф/мин, что соответственно в 1,4 и в 2,1 раза было ниже, чем до лечения и на фоне ПХТ. Однако, среднее значение ПОА РЖ не достигало контрольных величин, оставаясь в 2,1 раза выше (контроль - 0,033±0,002 х 103 имп/Нф/мин).

Таким образом, на фоне ПХТ у больных ЛПЗ возрастет ПОА сыворотки крови и РЖ, а в период КГР - снижается, но остается на достаточно высоком уровне. Эти результаты свидетельствуют об усилении свободно-радикальных процессов под действием цитотостатических препаратов, как на системном, так и на местном уровне.

Анализ результатов исследования показал, что у больных ЛПЗ в динамике ПХТ и в период КГР отмечалось изменение антиоксидантного статуса. При этом до начала лечения у всех больных ЛПЗ регистрировались значительные нарушения антиоксидантного статуса не только в сыворотке крови, но и в ротовой полости. При проведении ПХТ наблюдалась тенденция к повышению АОА сыворотки крови и ее снижение в РЖ. В период КГР АОА в этих биосредах повышалась. Так, на фоне ПХТ АОА сыворотки крови больных ЛПЗ возрастала до 3,11±0,31 усл.ед., но это повышение статистически значимо не отличалось от исходных величин до лечения (2,78±0,26 усл.ед.). В период КГР АОА сыворотки крови статистически значимо повышалась по сравнению с исходными данными до лечения и в среднем достигала 4,12±0,14 усл.ед. (p<0,001). При этом среднее значение АОА сыворотки крови больных ЛПЗ в период КГР оставалось ниже контрольных величин в 1,9 раза (p<0,001).

У больных ЛПЗ на фоне ПХТ АОА РЖ снижалась с 5,12±0,78 усл.ед. (до лечения) до 4,22±0,35 усл.ед. В период КГР среднее значение АОА РЖ возрастало до 6,15±0,55 усл.ед. Однако, величина АОА РЖ у больных ЛПЗ, как на фоне ПХТ, так и в период КГР оставалась статистически значимо ниже, чем в контроле.

В динамике ПХТ коэффициент соотношения ПОА/АОА сыворотки крови больных ЛПЗ значительно возрастал и в среднем составил 5,47±0,63 усл.ед., что было статистически значимо выше, чем до лечения. В период КГР у больных ЛПЗ коэффициент соотношения ПОА/АОА сыворотки крови снизился до 1,33±0,22 усл.ед., что было в 4,1 раза ниже, чем в период проведения ПХТ и 2,4 раза по сравнению с результатами до лечения. В то же время в период КГР среднее значение коэффициента соотношения ПОА/АОА сыворотки крови оставалось в 2,2 раза выше контрольных величин данного показателя.

При анализе коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ выявлен аналогичный характер изменений. Как и в сыворотке крови, коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ возрастал в процессе проведения ПХТ. Так, на фоне ПХТ среднее значение коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ составило 3,44±0,27 усл.ед., что было в 1,86 и 11,9 раза выше, чем до лечения и в контроле соответственно (p<0,001). Однако, в период КГР коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ больных ЛПЗ снизилось в 3,1 раза до 1,12±0,17 усл.ед. (p<0,001). В период КГР данный показатель был статистически значимо ниже, чем до лечения, но относительно контрольных величин оставался на высоком уровне, превышая их в 3,86 раза (p<0,001).

Таким образом, изменения АОА при лимфопролиферативных заболеваниях до начала лечения характеризовались системным (в циркулирующей крови) и местным (в ротовой полости) подавлением антиоксидантных механизмов защиты и активацией процессов СРО, судя по уровню ПОА. Под действием цитостатиков при проведении ПХТ у больных ЛПЗ происходило снижение АОА РЖ, но в период КГР, напротив, наблюдалось ее повышение, которое не достигало контрольных величин данного показателя. На фоне ПХТ, судя по результатам расчета коэффициента соотношения ПОА/АОА, у больных ЛПЗ развивался выраженный системный и местный окислительный стресс, обусловленный активацией процессов свободно-радикального окисления и снижением антиоксидантной системы защиты. В период КГР отмечалось ослабление окислительного стресса, но сохранялось напряжение в системе "оксидант-антиоксидант". Развитие окислительного стресса под влиянием ПХТ согласуется с известными данными о способности цитостатических препаратов индуцировать образование активных метаболитов кислорода и одновременно ингибировать антиоксидантную систему (Yokomizo A. et al., 1995; Kaufmann S.H., Earnshaw W.C., 2000; Shachter E. et al., 2000; Cooper R., Gent P., 2002; Conklin K.A., 2004).

В целом, проведение ПХТ, являющейся основным методом лечения лимфом, способствует прогрессированию окислительного стресса, который, в свою очередь, играет значительную роль в формировании синдрома эндогенной интоксикации. В условиях развития СЭИ и окислительного стресса увеличивается частота и тяжесть осложнений цитостатической терапии и снижается ее эффективность (Шварцбурд П.М., 1997; Байкова В.Н. и др., 2005; Ray G., Husain S. A., 2001).

Результаты исследования показали, что проведение ПХТ сопровождалось тенденцией к нормализации цитокинового профиля в сыворотке крови и РЖ, что выражалось в снижении повышенных уровней провоспалительных цитокинов IL-1в, TNF-, IL-6 и IFN- уже на фоне ПХТ и дальнейшем их уменьшении в случае наступления полной или частичной КГР.

При сопоставлении уровней изучаемых цитокинов у всех обследованных больных ЛГМ и НХЛ статистически значимых различий в величине показателей не обнаружено, поэтому анализ изменения концентрации цитокинов в процессе лечения проводился без учета нозологической формы ЛПЗ.

Как было установлено ранее, до начала ПХТ уровни IL-1в, IL-6, TNF- и IFN- в сыворотке крови больных ЛПЗ были повышенными. В динамике ПХТ сывороточная концентрация цитокинов у больных ЛПЗ достоверно уменьшалась. При этом уровень IL-1в в сыворотке крови больных ЛПЗ на фоне ПХТ статистически значимо снизился с 99,4±6,2 пкг/мл до 65,4±4,5 пкг/мл (p<0,01). В период КГР содержание IL-1в в сыворотке крови достигло 58±3,45 пкг/мл, но оставалось выше контрольных величин (45,6±5,68 пкг/мл) (рис. 1).

Рис. 1. Изменение концентрации IL-1в в сыворотке крови больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

* - статистически значимые различия по сравнению с контролем; Х - по сравнению с результатами до лечения.

Анализ результатов определения IL-6 и TNF-б в сыворотке крови больных ЛПЗ на фоне ПХТ и в период КГР выявил практически однотипное изменение с IL-1в. При проведении ПХТ содержание IL-6 в сыворотке крови больных ЛПЗ снизилось в 1,8 раза с 60,5±3,4 пкг/мл до 34,32±2,73 пкг/мл (p<0,01). В период КГР уровень данного цитокина еще более снизился и достиг 29,4±2,79 пкг/мл. В этот период исследования содержание IL-6 в сыворотке крови больных ЛПЗ было статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы (21,0±3,12 пкг/мл, p<0,05) (рис. 2А).

На фоне ПХТ содержание TNF-б в сыворотке крови больных ЛПЗ снизилось в 1,6 раза с 108,7±6,8 пкг/мл до 68,2±5,23 пкг/мл (p<0,01). В период КГР уровень TNF-б по сравнению с предыдущим сроком исследования несколько снизился, достигнув 58,7±4,66 пкг/мл. В этот период исследования содержание TNF-б в сыворотке крови больных ЛПЗ было выше, чем у лиц контрольной группы (46,7±5,89 пкг/мл), но эти различия не были статистически значимыми (рис. 2Б).

Содержание IFN- в сыворотке крови больных ЛПЗ в динамике ПХТ и в период КГР статистически значимо снизилось по сравнению с уровнем до лечения. Так, в процессе противоопухолевого лечения уровень IFN- в сыворотке крови больных ЛПЗ снизился с 248,8±17,1 пкг/мл до 187±18,4 пкг/мл (p<0,05), а в период КГР в среднем составил 171,8±15,2 пкг/мл (p<0,001). Однако, содержание данного медиатора в сыворотке крови больных ЛПЗ как в динамике ПХТ, так и в период КГР оставалось на высоком уровне по сравнению с контролем (38,7±3,1 пкг/мл) (p<0,001).

Эти данные являются дополнительным косвенным подтверждением того, что высокие концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-б и IL-6) являются результатом продукции их опухолевыми клетками (Osaka S. et al., 1998; Woods K.V. et al., 1998; Elaraj D.M. et al., 2006). Уменьшение объема опухолевой ткани при проведении ПХТ способствует сокращению опухолевых клеток, продуцирующих эти цитокины и, соответственно, снижается их содержание не только в сыворотке крови, но и в ротовой жидкости. При наступлении КГР концентрация провоспалительных цитокинов была существенно ниже, чем до начала лечения и в процессе противоопухолевого лечения.

На фоне ПХТ и в период КГР содержание провоспалительных цитокинов в РЖ больных ЛПЗ (кроме INF-г) закономерно снижалось, но оставалось выше соответствующих значений у лиц контрольной группы (табл. 6).

Так, на фоне ПХТ уровни провоспалительных цитокинов IL-1в и IL-6 в РЖ больных ЛПЗ снизились в 2,4 и в 1,88 раза соответственно по сравнению с их содержанием до лечения (p<0,001). В то же время уровень INF-г в РЖ больных ЛПЗ на фоне ПХТ, напротив, вырос в 1,49 раза относительно его концентрации до лечения (p<0,001). В период КГР содержание INF-г в ротовой жидкости больных ЛПЗ практически не отличалось от контроля (табл. 6).

При определении содержания противовоспалительного цитокина IL-4 в РЖ больных ЛПЗ выявлено увеличение его уровня как на фоне ПХТ, так и в период КГР. Так, по сравнению с содержанием IL-4 в РЖ больных ЛПЗ до лечения, на фоне ПХТ уровень данного цитокина незначительно, а в периоде КГР существенно вырос (p<0,05). При этом стоит отметить, что уровень IL-4 в РЖ больных ЛПЗ во все периоды исследования оставался статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы (табл. 6).

Таблица 6

Изменение содержания провоспалительных цитокинов в ротовой жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии (М±m)

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контролем;

Х - по сравнению с результатами до лечения, # - по сравнению с результатами в динамике ПХТ

Результаты исследования соотношения про- и противовоспалительных цитокинов выявил снижение коэффициента соотношения IL-1в/IL-4 и IL-6/IL-4 в ротовой жидкости больных ЛПЗ как в динамике ПХТ, так и в период КГР. Так, соотношение IL-1в/IL-4 на фоне ПХТ снизилось в 2,74 раза по сравнению с данными до лечения (p<0,001), а в период КГР - в 6 раз (p<0,001). Коэффициент соотношения IL-1в/IL-4 в ротовой жидкости больных ЛПЗ в период КГР не отличался от контрольных цифр (табл. 7).

Таблица 7

Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии (М±m)

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контролем; Х - по сравнению с результатами до лечения.

Анализ результатов расчета коэффициента соотношения IL-6/IL-4 выявил более существенное изменение. Так, соотношение IL-6/IL-4 в РЖ больных ЛПЗ на фоне ПХТ снизилось в 2,15 раза по сравнению с данными до лечения, а в период КГР - в 6,94 раза (p<0,05). При этом стоит отметить, что значение соотношения IL-6/IL-4 в РЖ больных ЛПЗ достигало контрольных величин уже в процессе проведения ПХТ, а в период КГР - было даже в 2,75 раза ниже, чем в контроле (p<0,001) (табл. 7).

Результаты расчета соотношения про- и противовоспалительных цитокинов свидетельствуют о том, что на фоне ПХТ и в период КГР происходит смещение их баланса в сторону усиления противовоспалительного потенциала в ротовой полости.

Таким образом, проведение программной ПХТ сопровождалось тенденцией к нормализации цитокинового профиля в сыворотке крови и РЖ, что выражалось в снижении повышенных уровней провоспалительных цитокинов IL-1в, TNF-, IL-6 и IFN- уже на фоне ПХТ и дальнейшем их уменьшении в случае наступления полной или частичной КГР. Снижение провоспалительных цитокинов в РЖ сопровождалось повышением противовоспалительного цитокина IL-4.

Сохранение достаточно высокого уровня IFN- в сыворотке крови и в РЖ больных ЛПЗ, по-видимому, отражает активацию Th-1 лимфоцитов, наиболее активно участвующих в противоопухолевом иммунитете. Об умеренном повышении уровня IFN- в период ремиссии как о благоприятном факторе при неходжкинских лимфомах сообщают и другие авторы (Gergely L. et al., 2004).

При проведении корреляционного анализа с расчетом коэффициента Пирсона были выявлены значимые положительные и отрицательные связи между цитокинами и показателями антиоксидантного статуса до начала ПХТ. Повышение АОА сыворотки крови и РЖ сопровождалось снижением уровней всех провоспалительных медиаторов соответственно: IL-1в (r= -0,58 и -0,71, p<0,05), IL-6 (r= -0,57 и -0,49, p<0,05), TNF- (r= -0,59, p<0,05). В РЖ между противовоспалительным цитокином IL-4 и АОА корреляционная связь была положительной (r=+0,53, p<0,05).

Между данными цитокинами и коэффициентом ПОА/АОА, рост которого отражает сдвиг окислительно-антиокислительного баланса в сторону ПОЛ, корреляционная связь была положительной IL-1в (r= +0,58 и +0,61, p<0,05), IL-6 (r= +0,69 и +0,58, p<0,05), TNF- (r= +0,59, p<0,05), а с IL-4 в РЖ - отрицательной (r=-0, 48, p<0,05).

В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что нарушения АОС у больных лимфомами связаны с дисбалансом цитокинового профиля.

Правильная интерпретация системных процессов, понимание их сущности и основных закономерностей развития играют важную роль в выборе патогенетической терапии, что необходимо учитывать при определении диагностической и лечебной тактики. На это необходимо обращать внимание до цитостатической терапии и проводить превентивную коррекцию возможного повреждения слизистой оболочки рта, особенно у лиц, имеющих изменения в полости рта в период постановки диагноза гематологического заболевания. Имеющиеся изменения микробиоциноза полости рта, воспалительные изменения увеличивают риск повреждения слизистой оболочки рта, как в период проведения цитостатической терапии, так и в период ремиссии.

С учетом особенностей патогенеза воспалительного процесса в ротовой полости у больных ЛПЗ, а также влияния ПХТ на его течение в схему комплексной терапии включили иммунокррегирующий препарат Имудон и препарат Кудесан, обладающий антиоксидантными свойствами. Эффективность лечения оценивали после лечения и на отдаленных сроках наблюдения (через 6 месяцев).

Включение иммуномодулирующего препарата Имудон, приготовленного из смеси лизатов штаммов наиболее частых бактериальных и грибковых возбудителей патологических процессов в полости рта, в схему лечения больных ЛПЗ приводит к антигенной стимуляции, вызывая стойкий иммунитет к этим патогенным штаммам (Максимовский Ю.М. и др., 2000). Терапевтический эффект Имудона заключается в увеличении фагоцитарной активности, повышении уровня лизоцима, стимуляции и увеличении числа иммунокомпетентных клеток, ответственных за выработку антител и Ig A в слюне.

Кроме того, в связи с тем, что в ходе настоящего исследования получены данные о нарушении баланса про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и РЖ больных ЛПЗ, а также исходя из данных литературы о эффективности использования антиоксиданов для снижения побочного действия цитотоксического лечения, в комплексную терапию воспалительного процесса в ротовой полости был включен препарат Кудесан, содержащий коэнзим Q10. В настоящее время доказана не только способность коэнзима Q10 предотвращать повреждения, вызываемые свободными радикалами, нормализовать течение иммунологических реакций, но и уменьшать токсичность лекарств, используемых в противоопухолевом лечении (Побежимова Т.П., Войников В.К., 1999; Чайковская Е.А., Гришко О.П., 2000; Lass A., Sohal R.-S., 2000, Schopfer F. et al., 2000).

Данные проведенного клинического исследования свидетельствуют о высокой эффективности сочетанного применения Имудона и Кудесана в комплексном лечении хронического воспалительного процесса в полости рта больных ЛПЗ на фоне ПХТ, как в ближайшие, так и отдаленные сроки наблюдения. Так, после проведения лечения по предложенной схеме больные отмечали исчезновение болей в деснах, снижение кровоточивости десен, усиление слюноотделения, что, вероятно, связаны с наличием в составе препаратов в качестве наполнителя лимонная кислота. Данный ингредиент способен усиливать саливацию, снижать показатели вязкости слюны. Более того, лимонная кислота, а вернее ее соль (цитрат), является антикоагулянтом и способна улучшать микроциркуляцию в воспаленных тканях и тем самым устранять отек, гиперемию слизистой оболочки полости рта (Шумский А.В., 2000).

Включение Имудона и Кудесана в комплексную терапию воспалительного процесса в полости рта у больных ЛПЗ привело к улучшению гигиенического состояния полости рта, снижению распространенности и интенсивности воспаления десен по индексу РМА, уменьшению кровоточивости десен по сравнению с аналогичными показателями до лечения. Кроме того, наблюдалось статистически значимое увеличение скорости секреции ротовой жидкости (табл. 8).

Следует отметить, что отдаленные результаты лечения были более стабильными у больных, получавших комплексную терапию с использованием Имудона и Кудесана на фоне ПХТ. У этих пациентов сохранялось лучшее гигиеническое состояние полости рта (p<0,05), меньшая величина индексов РМА (p<0,001) и ИКД (p<0,01), более высокая скорость секреции (p<0,01) по сравнению с больными, получавшими только этиотропное лечение (табл. 8).

После проведения ПХТ у больных ЛПЗ отмечено заметное ослабление окислительного стресса за счет снижения ПОА и роста АОА РЖ. При этом у больных ЛПЗ, которым на фоне ПХТ проводили комплексную терапию воспалительного процесса в полости рта с использованием Кудесана и Имудона, ослабление окислительного стресса было более значимым.

До лечения ПОА РЖ больных всех 3-х групп (I-я, II-я и III-я группа) была практически равной и в среднем соответственно составляла 0,094±0,007, 0,093±0,004 и 0,096±0,007 х 103 имп/Нф/мин, что было в 2,8 раза выше контрольных величин (контроль - 0,033±0,003 х 103 имп/Нф/мин).

ПОА РЖ больных ЛПЗ после лечения с использованием иммунокоррегирующего препарата Имудон (II-я группа) относительно исходных данных до лечения снизилась в 1,75 раза, а у пациентов III группы (Имудон+Кудесан) - в 2,18 раза и в среднем соответственно составила 0,053±0,005 и 0,044±0,004 х 103 имп/Нф/мин (p<0,001). В то же время у больных ЛПЗ, которым проводилась только этиотропное лечение (I-я группа), ПОА РЖ снизилась лишь в 1,36 раза и в среднем составила 0,069±0,007 х 103 имп/Нф/мин (p<0,01), а через 6 месяцев отмечена тенденция к ее росту до 0,074±0,009 х 103 имп/Нф/мин.

У больных II-й группы, у которых в комплексном лечении использовали Имудон, ПОА РЖ оставалась ниже исходных значений, но несколько выросла относительно данных, зафиксированных после лечения (0,068±0,007 х 103 имп/Нф/мин). Подобные, но менее выраженные изменения выявлены у больных III-й группы.

Таблица 8

Основные показатели стоматологического статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями до и после комплексного лечения на фоне полихимиотерапии (М±m)

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с данными до лечения; Х - по сравнению с данными после лечения.

*,Х-р<0,05; **, ХХ- р<0,01; ***, ХХХ - р<0,001.

После лечения с использованием в комплексной терапии иммунокоррегирующего препарата Имудон АОА ротовой жидкости на всех сроках исследования закономерно возрастала, тогда как у больных I-ой группы, которым проводилась только этиотропное лечение, данный показатель практически не менялся. Стоит отметить, что исходное значение АОА ротовой жидкости во всех группах больных до начала лечения было одинаково низким по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев (контроль). После лечения в I-ой группе больных АОА ротовой жидкости возросла с 5,12±0,78 усл. ед. до 6,15±0,55 усл. ед.

У больных II-й группы, которым на фоне ПХТ наряду с этиотропной терапией проводили иммунокоррегирующее лечение Имудоном, наблюдалось повышение АОА РЖ с 5,33±0,45 усл. ед. до 7,22±1,11 усл. ед. (p<0,05). В то же время у пациентов III-й группы, которых лечили Имудоном в комплексе с Кудесан, повышение АОА РЖ было более значимым, чем у больных I-й и II-й группы. Среднее значение АОА РЖ больных III-й группы после лечения в среднем составило 9,73±0,98 усл. ед., что было в 1,84 раза выше, чем до лечения (5,28±0,33 усл. ед., p<0,01).

Через 6 месяцев после ПХТ АОА РЖ у больных I-й группы имела тенденцию к снижению, а у пациентов II-й группы, напротив, продолжала расти и достигла 8,36±1,4 усл. ед. В то же время у пациентов III-й группы величина АОА РЖ несколько снизилась, но оставалась выше, чем у больных I-й и II-й групп (8,55±0,78 усл. ед.). При этом через 6 месяцев после лечения АОА РЖ во всех группах наблюдения оставалась статистически значимо ниже, чем в контроле (11,3±0,74 усл.ед.).

До начала лечения средние значения коэффициента соотношения ПОА/АОА ротовой жидкости во всех группах больных были практически равными и составляли 1,84±0,32 (I-я группа), 1,74±0,44 (II-я группа) и 1,82±0,34 усл. ед. (III-я группа), при этом статистически значимо превышая аналогичный показатель в группе контроля (0,29±0,04 усл.ед., p<0,001). После лечения в I-й группе значение коэффициента соотношения ПОА/АОА ротовой жидкости снизилось до 1,12±0,17 усл.ед., у пациентов II-й группы - до 0,60±0,07 усл. ед., у больных III-й группы - до 0,45±0,04 усл. ед.

Через 6 месяцев после лечения у больных I-й группы коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ несколько возрастал (1,28±0,12 усл. ед.), у пациентов II-й группы - продолжалось его снижение до 0,45±0,02 усл.ед. У пациентов III-й группы коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ вырос до 0,71±0,04 усл.ед. Следует отметить, что на всех сроках исследования значение коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ во всех группах больных оставалось выше контроля.

Таким образом, при расчете коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ во всех группах больных до начала лечения выявлено смещение баланса в системе "оксидант-антиоксидант" в сторону усиления прооксидантного потенциала на фоне снижения антиоксидантной системы защиты, что свидетельствует о развитии окислительного стресса в тканях ротовой полости. После проведенного лечения у больных ЛПЗ отмечено заметное ослабление окислительного стресса за счет снижения ПОА и роста АОА РЖ. При этом у больных ЛПЗ, у которых в комплексной терапии использовали Имудон и Кудисан, ослабление окислительного стресса было более значимым. Ослабление окислительного стресса было обусловлено прямым антиоксидантным действием препарата Кудесан.

С другой стороны, ослабление окислительного стресса, возможно, связано с тем, что включение в лечение воспалительного процесса в полости рта препарата Имудон приводит к более эффективному изменению цитокинового профиля, что выражалось в снижении повышенных уровней провоспалительных цитокинов IL-1в и IL-6, а также в повышении содержания IFN- и противовоспалительного цитокина IL-4, которое стабильно сохранялось при обследовании больных через 6 месяцев после лечения.

Так, до начала лечения, содержание провоспалительного цитокина IL-1в в ротовой жидкости больных во всех группах было примерно равными, и в среднем составило у лиц I-й группы - 276,5±47,4, II-й - 282,2±44,3 и III-й - 279,3±38,3 пкг/мл. При этом содержание данного цитокина в ротовой жидкости в этих группах больных в 19,7, 20,15 и 19,9 раза соответственно превышало контрольную величину (14±2,9 пкг/мл) (во всех случаях p<0,001). После проведенного лечения уровень IL-1в в ротовой жидкости больных I-й, II-й и III-й групп снижался в равной степени и в среднем соответственно составил 113,6±17,3, 116,5±13,7 и 117,3±11,7 пкг/мл. Через 6 месяцев после проведенного лечения уровень IL-1в в ротовой жидкости больных I-й, II-й и III-й групп существенно снизился соответственно до 78,5±6,8, 45,3±3,6 и 41,5±5,6 пкг/мл. Следовательно, у больных через 6 месяцев после лечения с включением в схему терапии иммунокоррегирующего препарата Имудон и препарата Кудесан, обладающего антиоксидантными свойствами, на фоне ПХТ уровень IL-1в в ротовой жидкости был соответственно в 1,7 и 1,89 раза ниже, чем у пациентов I-й группы (рис. 3).