Клинико-патогенетические аспекты формирования церебральных нарушений при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков

доктор медицинских наук, профессор Логачев Михаил Федорович

доктор медицинских наук, профессор Болотова Нина Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Полевиченко Елена Владимирована

Ведущая организация:

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д 208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент В.А. Шовкун

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В связи с оптимизацией за последние годы методов лечения сахарного диабета 1-го типа (СД), внедрения федеральных целевых программ (И.И. Дедов, 2007), ожидается снижение уровня инвалидизации от поздних осложнений этого заболевания и увеличение ожидаемой продолжительности жизни данного контингента пациентов. Приоритетными становятся вопросы, связанные с улучшением качества жизни больных с СД, вовлечением их в полноценную активную трудовую деятельность, поэтому проблемы оптимального состояния церебральных функций выходят на первый план. Однако многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о разнообразных нарушениях состояния ЦНС при этом заболевании, которые расцениваются как проявления диабетической энцефалопатии (ДЭ) (В.М. Прихожан, 1981, Н.А. Швыркова и соавт., 1995, И.А. Строков и соавт., 1998, И.Г. Рудакова, 2003, Е.В. Суркова и соавт., 2003, P.J. Lustman et al., 1991, 1997, A.A. Sima et al., 2004, G.S. Mijnhout et al., 2006, J. Beauquis et al., 2008, R.R. Radermecker et al., 2008). Церебральные нарушения у больных диабетом не только затрудняют социальную адаптацию больных, но и неблагоприятно влияют на течение и исходы самого заболевания (B. Brosig et al., 2001, G. Vila, et al, 2002, M.A. Van Tilburg et al., 2001, K.S. Bryden et al., 2001, E.H. Lin et al., 2004, L. Fisher, 2008).

Чрезвычайно важное значение проблема формирования ДЭ приобретает у детей и подростков, больных СД, когда еще продолжается развитие головного мозга и становление его функций. Однако большая часть публикаций на эту тему посвящена изучению клинических проявлений ДЭ при длительном и некомпенсированном течении СД (М.И. Мартынова и соавт., 2002, Г.И. Чуваков, 2003, G. Vila et al., 1997, S. Bargagna et al., 1997, M.J. Martinez Chamorro et al., 2002, T.M. Davis et al., 2005, T. Hershey et al., 2005, D.C. Perantie et al., 2008), тогда как комплексные исследования состояния центральной нервной системы, раскрывающие патогенетические механизмы формирования диабетической энцефалопатии у детей подростков с оптимальным и субоптимальным метаболическим контролем заболевания до настоящего времени отсутствовали.

Согласно современным представлениям, развитие ДЭ обусловлено хроническими метаболическими и сосудистыми нарушениями, присущими СД (С.В. Котов и соавт., 2000, И.Г. Рудакова, 2003, Y. Harati, 1996, G.J. Biessels et al., 2002, K.Pierzchala, 2002, A.M. Brands et al., 2003 и др.). При диабете в детском и подростковом возрасте изменения в ЦНС связывают как с повышенным уровнем гликогемоглобина, длительностью заболевания и наличием микроциркуляторных осложнений (E.A. Northam et al., 2001, A.M. McCarthy et al., 2002, G. Vila et al., 2002, C.M. Ryan, 2002, L. Hyllienmark et al., 2005), так и с возможным влиянием врожденных и перинатальных факторов (H. Halonen et al., 1983, G. Bax et al., 1995, M.A. Uberall et al., 1996, N. Uzun et al., 2006). Однако конкретные патогенетические механизмы, способствующие манифестации и прогрессированию церебральных расстройств при сахарном диабете у детей и подростков, на сегодняшний день не исследованы. Влияние основных патофизиологических последствий гипергликемии, таких как тканевая гипоксия, эндотелиальная дисфункция, активация ангиогенеза, на их формирование практически не изучена. Не уточнена роль конституциональных и преморбидных факторов, модулирующих патогенное влияние сахарного диабета на ЦНС в детском и подростковом возрасте. Не разработаны объективные критерии диагностики, оценки тяжести и выбора наиболее оптимальной тактики лечения диабетической энцефалопатии.

В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является изучение патогенеза ДЭ с позиций определения роли нейроспецифических белков, нейротрофических, эндотелийзависимых факторов, а также особенностей взаимодействия между ними в развитии клинических, нейропсихологических и нейрофизиологических изменений у детей и подростков при сахарном диабете. Полученные данные позволят углубить существующие представления о процессах, лежащих в основе поражения ЦНС при СД у детей и подростков, и обосновать новые подходы к диагностике, профилактике и коррекции церебральных нарушений, что будет способствовать оптимизации ныне существующих принципов реабилитации больных СД и улучшению их качества жизни в долгосрочной перспективе.

Цель работы:

Определить патогенетические закономерности формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа и оптимизировать подходы к ее диагностике и коррекции.

Основные задачи исследования:

1. Определить частоту и характер церебральных нарушений по данным клинико-неврологического и нейропсихологического обследования детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

2. Оценить функциональное состояние центральной нервной системы у данного контингента пациентов на основании изучения особенностей структуры и событий ночного сна по данным полисомнографического исследования, а также исследования параметров акустических стволовых (коротколатентных) вызванных потенциалов мозга.

3. Исследовать особенности мозговой гемодинамики у детей и подростков с сахарным диабетом при помощи ультразвуковой транскраниальной допплерографии.

4. Изучить содержание нейропептидов в сыворотке крови у детей и подростков с СД: белка S-100В, нейроспецифической енолазы (НСЕ), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) и орексина А, - определив их патогенетическую и клинико-диагностическую роль в формировании церебральных нарушений.

5. Изучить характер эндотелиальной регуляции и роль ангиогенеза при нарушениях в ЦНС у детей и подростков с СД на основании изучения содержания эндотелиальных факторов (эндотелина-1, метаболитов оксида азота - общих нитритов, сосудисто-эндотелиального фактора роста) в сыворотке крови.

6. Выявить корреляционные взаимосвязи между содержанием нейропептидов, эндотелиальных регуляторов в сыворотке крови и клинико-неврологическими, нейропсихологическими, нейрофизиологическими изменениями в ЦНС с последующим обоснованием патогенетической концепции развития диабетической энцефалопатии при сахарном диабете у детей и подростков. диабетический энцефалопатия патогенетический

7. Разработать алгоритм диагностики диабетической энцефалопатии у детей и подростков с обоснованием оптимальной тактики ее коррекции на основе изученных патогенетических механизмов формирования данного осложнения сахарного диабета.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые:

- проведено репрезентативное комплексное обследование детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, включавшее клинико-неврологическое, нейропсихологическое, полисомнографическое, нейрофизиологическое, допплерографическое исследование, а также изучение содержания нейроспецифических белков, орексина А, нейротрофических и эндотелиальных (вазоактивных, ростовых) факторов, позволившее установить принципиально новые закономерности формирования диабетической энцефалопатии;

- показано, что изменения в регуляции церебральных механизмов обеспечения ночного сна и нарушения регуляции акта дыхания в период сна являются не только маркером, но и важным патогенетическим компонентом формирования церебральных дисфункций при сахарном диабете, в том числе, на доклинической стадии;

- выявлено, что изменения паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга (КСВП), свидетельствующие о поражении нейронов и их отростков слуховых проводящих путей на центральном (преимущественно, понто-мезэнцефальном) уровне, формируются уже на стадии субклинических церебральных дисфункций и достигают наибольшей выраженности у пациентов с клиническими синдромами нарушений ЦНС;

- установлено патогенетическое значение дисциркуляторных процессов в мозге в развитии клинических, нейропсихологических и нейрофизиологических дисфункций при сахарном диабете в результате формирования гипертонически-гипокинетического варианта церебрального артериального кровотока и венозной дисгемии;

- определено, что в патогенезе развития как клинических, так и субклинических форм церебральных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом, ведущее место занимают процессы астроцитарного и нейронального повреждения, которые сопровождаются повышением содержания мозгоспецифических пептидов - белка S-100В и нейроспецифической енолазы (НСЕ) в крови - и находятся в прямой связи с ухудшением характеристик церебрального кровотока и параметрами проведения слухового импульса;

- доказана роль недостаточной активации нейротрофического обеспечения, характеризующегося относительным снижением реактивной экспрессии мозгового нейротрофического фактора в крови, в формировании неврологических, нейропсихологических нарушений и нейрофизиологических нарушений, прежде всего, в срединных структурах мозга, а также доказано негативное влияние активации реактивного астроцитоза на уровень нейротрофической защиты в ЦНС при сахарном диабете;

- установлено патогенетическое значение повышения экспрессии орексина А в развитии поражения ЦНС при сахарном диабете, находящейся в прямой связи с нарушением гемодинамических и нейрофизиологических характеристик в области срединных структур мозга, а также с показателями эндотелиальной дисфункции;

- выявлено, что процессы астроцитарного и нейронального повреждения, активации орексиновой системы, а также снижения уровня нейротрофического обеспечения мозга находятся в прямой взаимосвязи с изменениями нормальной структуры ночного сна, а также с усилением респираторной гипоксии в период сна у больных диабетом, способствующих, в свою очередь, формированию вторичных патогенных влияний на структуры неспецифической регуляции головного мозга;

- определено наличие прямой корреляционной взаимосвязи повышения продукции вазоактивных субстанций - сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), метаболитов оксида азота и эндотелина-1 - с усилением проявлений церебральных дисфункций и с ухудшением показателей гемодинамики в артериях мозга, подтверждающее участие активации ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции в формировании церебральной дисциркуляции при сахарном диабете;

- установлено, что при оптимальном и субоптимальном метаболическом контроле СД, факторами, способствующими формированию поражения мозга у детей и подростков с сахарным диабетом, является наличие нестабильного уровня гликемии, возраста при манифестации СД до 7 лет, наличие микроциркуляторных осложнений СД на глазном дне, неблагоприятных событий анте-, интра- и перинатального периода, а также наследственной предрасположенности к церебральной патологии;

- в результате проведенных клинических, биохимических и нейрофизиологических сопоставлений сформирована клинико-патогенетическая концепция развития диабетической энцефалопатии, формирующейся с преимущественным поражением структур лимбико-ретикулярного комплекса и проявляющейся как на клиническом уровне в виде различных неврологических синдромов, так и на субклиническом уровне в виде нейропсихологических дисфункций в когнитивной сфере;

- оптимизированы критерии ранней диагностики поражения ЦНС у детей и подростков с СД, основывающиеся на результатах нейропсихологического тестирования и исследования показателей коротколатентных вызванных потенциалов мозга, а также определения содержания белка S-100В в крови, уровень которого более 140 нг/л является маркером доклинической диагностики церебральных нарушений; разработан критерий оценки степени тяжести церебральных нарушений при сахарном диабете у детей и подростков, основанный на повышении соотношения (S-100В + СЭФР)/МНТФ;

- разработаны алгоритмы диагностики и лечения церебральных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом с учетом групп риска и основных патогенетических механизмов развития ДЭ.

Практическая значимость

Оптимизированы подходы к ранней диагностике церебральных нарушений у детей и подростков при сахарном диабете на основании разработанных рекомендаций по проведению комплексного нейропсихологического, нейрофизиологического и биохимического обследования данного контингента детей.

Определены факторы риска развития диабетической энцефалопатии у детей и подростков при сахарном диабете при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля заболевания.

Разработаны объективные методы ранней диагностики и определения степени тяжести поражения центральной нервной системы при сахарном диабете.

Разработаны принципы профилактических и коррекционных мероприятий у детей и подростков, больных сахарным диабетом, направленные на снижение риска прогрессирования у них церебральных нарушений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Сахарный диабет 1 типа в детском и подростковом возрасте уже на ранних стадиях болезни сопровождается развитием диабетической энцефалопатии (ДЭ), которая приобретает черты хронической цереброваскулярной патологии и проявляется как клиническими неврологическими синдромами, так и субклиническими нарушениями деятельности ЦНС, выявляющимися при нейропсихологическом, нейрофизиологическом и биохимическом исследовании.

2. Развитие ДЭ происходит с преимущественным поражением структур лимбико-ретикулярного комплекса мозга в результате сложного взаимодействия патологических процессов - нейрональной гипоксии, реактивного глиоза, повышения проницаемости ГЭБ, снижения нейротрофической защиты, активации продукции орексина А, эндотелиальной дизрегуляции, приводящих к ухудшению цереброваскулярного обеспечения и нейрофизиологических процессов в срединных структурах мозга, повышению уровня гипоксии в период ночного сна.

3. К факторам, потенцирующим развитие диабетической энцефалопатии при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля СД, следует отнести нестабильный уровень гликемии, возраст при манифестации диабета до 7 лет, наличие микроциркуляторных осложнений СД на глазном дне, а также отягощенного перинатального анамнеза.

4. Для оптимизации диагностики диабетической энцефалопатии у детей и подростков с отсутствием клинических церебральных изменений необходимо проведение нейропсихологического тестирования, исследования показателей коротколатентных вызванных потенциалов мозга и определения содержания белка S-100В в крови, уровень которого более 140 нг/л является маркером доклинической диагностики церебральных нарушений; а у пациентов с наличием клинических проявлений ДЭ целесообразно исследование соотношения (S-100В + СЭФР)/МНТФ, позволяющего дифференцировать ее легкие и среднетяжелые формы.

5. При сахарном диабете у детей и подростков необходимо проведение дифференцированного лечения диабетической энцефалопатии с учетом клинических форм, патогенетических механизмов и факторов риска ее формирования, направленное на предотвращение развития тяжелых форм данного осложнения.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на: IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (С.- Петербург, 2001), 4-м съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2002), 9-ом Конгрессе педиатров России (Москва, 2004), Научно-практической конференции Южного федерального округа "Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты" (Ростов-на-Дону, 2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), III Всероссийской конференции детских эндокринологов с международным участием (Москва, 2005), III Всероссийской конференции детских эндокринологов с международным участием (Москва, 2005), ХIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2006), 5-м Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва,2006), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, май, 2006), заседании Ростовской областной ассоциации эндокринологов (Ростов-на-Дону, 2006, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием "Обмен веществ при адаптации и повреждении" (Ростов-на-Дону, 2007), V научно-практической конференции Южного федерального округа "Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты" (Сочи, 2007), ХI конгрессе педиатров России (Москва, 2007), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 8 в журналах, рекомендованного Перечнем ВАК МО и науки РФ, получены 2 приоритетные справки на заявки на изобретения "Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей" (№2008128340 от 8.07.2008), "Способ диагностики степени тяжести диабетической энцефалопатии у детей и подростков" (№2008128337 от 11.07.2008).

Внедрение в практику здравоохранения

Полученные данные внедрены в работу отделения детской эндокринологии и поликлинического отделения ФГУ "РНИИАП Росмедтехнологий", Городского эндокринологического центра МЛПУЗ "Городская больница № 4" г. Ростова-на-Дону, поликлинического отделения МЛПУЗ "Городской деткой больницы № 1" г. Ростова-на-Дону, МЛПУЗ "Консультативно-диагностический центр" г. Ростова-на-Дону, МУЗ "Детская городская больница" г. Таганрога Ростовской области; используются при проведении семинаров с учебными ординаторами ФГУ "РНИИАП Росмедтехнологий", врачами ФУВ ГОУ ВПО РостГМУ и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров и детских эндокринологов Южного Федерального Округа.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста, состоящего из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Работа иллюстрирована 68 таблицами, 33 рисунками, 3 схемами. Библиографический указатель содержит 558 источников, из них 152 отечественных и 406 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Общая характеристика материалов и методов исследования

Проведено обследование 174 пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа (СД), из них 74 ребенка (42,5%) и 100 подростков (57,5%), при этом лица женского пола составили 49,4% обследованных пациентов, мужского пола - 50,6%. Длительность заболевания составляла от 3 месяцев до 11 лет, при этом у 41,4% больных она была менее 3 лет; у 33,9% - от 3 до 6 лет; у 24,7% - более 6 лет. Все пациенты находились в состоянии оптимального (HbA1c<7,5%) или субоптимального (HbA1c< 9,0%) гликемического контроля сахарного диабета на момент проведения исследования (согласно ISPAD Consensus Guidelines, 2000).

Критериями исключения пациентов были: наличие декомпенсации углеводного обмена на момент проведения исследования; наличие тяжелых органических неврологических, психических или соматических заболеваний; отсутствие возможности проведения регулярного самоконтроля уровня гликемии; наличие некомпенсированного гипотиреоза; происхождение из асоциальной среды.

Клинические исследования включали оценку жалоб, данных анамнеза (в том числе, по анализу амбулаторных карт развития детей), неврологическое обследование с выделением ведущих синдромов нарушений ЦНС, исследование состояния сосудов глазного дна методом офтальмоскопии при расширенном зрачке.

Оценка степени компенсации углеводного обмена осуществлялась на основании исследования уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и гликемического профиля, для характеристики нестабильности показателей гликемии использовался индекс MAGE, отражающий амплитуду наибольших колебаний уровня глюкозы за сутки с выведенным средним арифметическим за семь дней (по данным дневника самоконтроля).

Нейропсихологические методы включали исследование слухоречевой памяти при помощи пробы на запоминание "10 слов" (Рогов Е.И., 1999), функции внимания с помощью методики Тулуз-Пьерона, являющейся одним из вариантов "корректурной пробы" (Л.А. Ясюкова, 2002), изучение нарушений сна по данным анкеты шкалы оценки качества сна (D.J. Buysse et al., 1989, Л.Ф. Бурлачук, 2007). У подростков проводилось исследование эмоциональной сферы: тревожность оценивалась по методике Ч.Д. Спилбергера в адаптации Ю.Л. Ханина (А.Ф. Ануфриев, С.Н. Костромина, 1997), наличие депрессивных расстройств определялось по шкале депрессии НИИ им. Бехтерева (Т.А. Барабанщикова, А.Н. Рыжкова, 2007).

Инструментальные исследования включали изучение мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии у 88 пациентов по стандартной методике при помощи ультразвукового допплерографического прибора " Multi-Dop" T2 DWL - 2.55 MDT фирмы Elektronische Systeme GmbH с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2; 4 и 8 Гц, исследование коротколатентных слуховых вызванных потенциалов у 88 пациентов на аппарате "Нейромиан ИМ 02" (Россия, Таганрог), а также полисомнографическое обследование 32 пациентов на компьютерных полисомнографах Sagura-2000 и Leonardo, производства фирмы SCHLAFLABOR GmbH (Германия).

Содержание белка S-100В в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы CanAg S100 EIA (Швеция), нейроспецифической енолазы (НСЕ) - наборами фирмы CanAg Diagnostics (Швеция), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) - наборами ChemiKine TM Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Sandwich ELISA Kit (США/Канада), орексина А - наборами фирмы BACHEM GROUP (USA), сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) - наборами BIOSORCE (Бельгия), стабильных метаболитов оксида азота - нитритов и нитратов (NOх) - наборами Parameter TM фирмы R&D Systems (США), уровня эндотелина-1 в сыворотке крови пациентов - наборами "Endotelin (1-21)" фирмы BIOMEDICA (Австрия).

Cтатистическая обработка осуществлялась с использованием Еxcel-2003 и пакета прикладных программ STATISTICA - версия 6.0 (Stat-Soft, 2001). Проведенная оценка исходных данных по виду распределения не позволила использовать параметрические методы исследования, так как не все сравниваемые группы имели нормальное распределение данных. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна-Уитни (показатель U). Для сравнения относительных показателей применяли точный двусторонний критерий Фишера. При исследовании корреляционной зависимости использовался коэффициент Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При проведении неврологического обследования детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, у 91 пациента (52,3%) были выявлены различные клинические синдромы церебральных нарушений (ЦН) (рис.1). Самым частым из них был астенический симптомокомплекс, отмечавшийся у 56,0% больных с ЦН, развитие которого связано с истощением функциональных возможностей нервной системы вследствие аутоинтоксикации, нарушений кровоснабжения мозга и обмена в мозговой ткани (Б.В. Лебедев, 1995). Вегетативные расстройства, которые отмечались у 52,7% пациентов с клиническими синдромами ЦН, проявлялись, чаще всего, в нескольких анатомо-физиологических системах, сопровождаясь активными жалобами соматического характера. Другим весьма распространенным неврологическим нарушением является цефалгический синдром, выявлявшийся у 38,5% обследованных больных, формирование которого обусловлено дезинтеграцией неспецифических систем мозга под воздействием провоцирующих факторов: стрессов, дисгормональных нарушений, а также колебаний уровня гликемии. В основе развития неврозоподобных состояний, встречавшихся у 27,5% обследованных пациентов с ЦН, лежит дисфункция функциональных систем мозга, регулирующих психомоторную и вегетативную деятельность организма - гипоталамической области, ретикулярной формации, лимбической системы на фоне врожденной, в том числе наследственной их неполноценности (О.В. Воробьева, А.М. Вейн, 1999, Д.Р. Штульман, О.С. Левин, 1999). Синдром клинически выраженных когнитивных нарушений, который диагностировался при наличии жалоб пациентов и/или их родителей на плохую сообразительность, забывчивость, неустойчивое внимание, отмечался у 24,2% детей с ЦН. Диссомнические расстройства, которые фиксировались при наличии жалоб на трудности засыпания, поверхностный сон, иногда чувство разбитости после сна, сонливость в дневное время, выявлялись у 19,8% пациентов с ЦН. Существование клинически выраженных нейроэндокринных нарушений, выявленных у 16,5 % пациентов с СД, также объясняется декомпенсацией нейротрансмиттерных дефектов гипоталамической регуляции под влиянием метаболических и микроциркуляторных расстройств, присущих СД. Эмоциональные нарушения, проявляющиеся беспокойством, психической неуравновешенностью, вспыльчивостью, раздражительностью, плаксивостью, пониженным настроением, а у детей младшего возраста - гиперактивностью, двигательной расторможенностью, выявлялись у 14,3% пациентов с ЦН.

Рис.1. Частота клинических синдромов церебральных нарушений у детей и подростков с СД

Поскольку основными клиническими проявлениями диффузного поражения мозга, характерного для дисциркуляторно-дисметаболической энцефалопатии, являются когнитивные нарушения (С.В. Котов и соавт., 2000, Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, 2002), изучение последних составило основу нейропсихологической части нашего исследования. Использование "Пробы на запоминание 10 слов", применявшейся в нашем исследовании, позволило получить информацию о процессах произвольной слухоречевой механической памяти.

Максимального (не ниже 9-10 баллов) объема непосредственного воспроизведения (НВ) теста достигли 77,0% обследованных пациентов, из них у 76,1% больных объем отсроченного воспроизведения (ОВ) при интерференции счетом не был снижен, а у 23,9% детей регистрировалось снижение ОВ при интерференции счетом, характерное для дисфункции гипоталамо-гипофизарной области мозга (Н.К. Корсакова, Л.И. Московичюте,1988).

У 37,3 % пациентов с нормальным объемом НВ и ОВ и у 62,5% с нормальным объемом НВ и сниженным объемом ОВ (рис.2) отмечалось введение более одного повторяющегося слова при воспроизведении теста, свидетельствовавшее о функциональной недостаточности височно-базальных отделов мозга. Среди этих больных в 24,1% случаев также регистрировалось введение одного дополнительного слова при воспроизведении пробы. У 37,5% пациентов с нормальным объемом НВ и со сниженным ОВ введения повторов зафиксировано не было, что является характерным для дисфункции медиальной области височных долей мозга.

Рис.2 Характеристика результатов пробы на запоминание 10 слов у пациентов с СД с максимальным объемом непосредственного воспроизведения

Нормальный объем НВ и ОВ при отсутствии введения повторов или добавочных слов трактовался как отсутствие мнестических дисфункций (64 человека - 36,8%). Пациенты с нормальным объемом НВ, но со снижением ОВ и/или с наличием повторов, а также наличием единичных дополнительных слов при воспроизведении теста составили группу с легкими мнестическими дисфункциями (70 человек - 40,2%).

У 40 пациентов с СД (23,0%) выявлено снижение объема непосредственного воспроизведения на уровне нижних пределов возрастных норм или даже менее 7- 8 баллов, из них в 65,0% случаев отмечалось снижение объема воспроизведения при интерференции счетом, а в 82,5% случаев - введение более одного дополнительного слова при воспроизведении теста. Данный вид нарушений расценивался как выраженные мнестические дисфункции (МД). Нарушение механизма избирательности воспроизведения с введением побочных ассоциаций обусловлено изменением функционального состояния медиальных отделов лобных долей мозга.

В группе без клинических церебральных изменений пациенты с отсутствием мнестических дисфункций встречались в 2,3 раза чаще, чем среди больных с установленными диагнозами нарушений ЦНС (55,4% и 19,8%, соответственно, p=0,0001). Мнестические дисфункции легкой степени среди больных без клинических церебральных проявлений отмечались почти с такой же частотой, как и в группе пациентов с их наличием (37 чел.- 44,6% и 33 чел.- 36,3%, р>0,05). Выраженные МД определялись только в группе пациентов с установленными диагнозами нарушений ЦНС (43,9%, p=0,0001). Практически все пациенты, у которых отмечались клинические проявления нарушений памяти, вошли в состав этой группы.

В результате проведенного исследования функции внимания было установлено, что у больных СД патологические и низкие значения точности внимания определялись в 44,3 % случаев, при этом (табл.1) у больных с клинико-неврологическими синдромами нарушений ЦНС они отмечались в 2 раза чаще, чем у пациентов без таковых (p=0,0001). Наблюдалось повышение частоты патологических и низких значений точности внимания в 2,4 раза в группе пациентов без клинических ЦН с наличием МД по сравнению с пациентами без МД (р=0,026). В то же время у 17,4% пациентов без ЦН и без МД определялись сниженные показатели точности внимания.

Таблица 1

Частота различных показателей точности внимания в тесте Тулуз-Пьерона у пациентов с СД с учетом наличия клинических церебральных нарушений и мнестических дисфункций (МД)

Примечание: в числителе - абсолютные значения; в знаменателе - относительные значения (в %);

р - статистические различия между группами больных: р 1 - с наличием и отсутствием клинико-неврологического диагноза; р 2 - с наличием и отсутствием МД в группе без клинико-неврологического диагноза

Таким образом, по данным клинико-неврологического и нейропсихологического обследования у 78,2% детей и подростков с СД выявлялись церебральные нарушения, характерные для поражения структур, относящихся к лимбико-ретикулярному комплексу, из них у 66,9% пациентов они проявлялись в виде клинических синдромов, а у 33,1% - в виде когнитивных дисфункций. Полученные данные позволили разделить обследуемых пациентов на 3 группы.

1-ю группу составили 38 больных (21,8%), не имевших клинико-неврологических нарушений, а также признаков мнестических дисфункций и нарушений показателей внимания;

2-ю группу составили 45 больных (25,9%) с наличием мнестических дисфункций и нарушений внимания по данным тестирования;

3-я группа состояла из 91 пациента (52,3%) с наличием клинических неврологических синдромов и выраженными мнестическими дисфункциями.

Последующий анализ психологических, нейрофизиологических и биохимических изменений проводился с учетом этих трех выделенных групп.

Нарушения сна по типу инсомний (расстройства инициации и поддержания сна) или парасомний (различных феноменов, возникающих в процессе сна) по результатам шкалы оценки качества сна диагностировались при сумме баллов более 12. Диссомнии выявлялись у 27% детей и подростков с СД, при этом в 1-й группе их зафиксировано не было, во 2-й группе - они определялись у 24,4% больных (р 1-2=0,0007), а в 3-й - у 39,6% пациентов (р 1-3=0,00001). Таким образом, частота нарушений сна по данным анкетирования превысила частоту диссомний, выявленную по результатам активных жалоб пациентов и/или их родственников, у больных с субклиническими церебральными дисфункциями в 2,5 раза, а с клиническими - в 4 раза.

Признаки легкой и маскированной депрессии, согласно результатам обследования по шкале депрессии НИИ им. Бехтерева, встречались у 33,3% пациентов 2-й группы и у 45,8% детей 3-й группы, в то время как среди пациентов 1-й группы подобных особенностей психоэмоциональной сферы обнаружено не было (р 2-1= =0,0018 и р 3-1=0,0001). Поскольку патогенетические механизмы депрессии связаны с дисбалансом функциональной активации полушарий головного мозга, функциональным дефицитом серотонинергической системы и нарушением регуляции норадренергической системы (И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов, 1996; Н.М.van Praag, 1994; К.J. Ressler, Ch.D. Nemeroff, 2000), то полученные данные свидетельствуют о нарастании дисфункции данных структур при формировании поражения мозга у больных сахарным диабетом.

По данным теста Спилбергера-Ханина показатели высокой личностной тревожности определялись у 44,4% подростков с субклиническими и у 50,0% подростков с клиническими проявлениями ЦН, тогда как у больных 1-й группы - только у 20,0% (р 2-1=0,0799 и р 3-1=0,0223). Достаточно высокий уровень личностной тревожности у большинства пациентов с СД свидетельствует об их конституциональной восприимчивости к стрессу и склонности переживать негативные эмоции в связи с различными трудностями гораздо острее, чем у детей с низким уровнем тревоги. Это может приводить у них к более лабильному течению СД и, следовательно, более выраженному поражению систем неспецифической регуляции мозга, в частности, структур мозга, входящих в лимбическую систему, являющуюся анатомическим субстратом эмоций (А.Б. Смулевич, 2001, Е.В. Вербицкий, 2003, E. Ofek, H. Pratt, 2005). Кроме того, длительное перенапряжение нервной деятельности с постоянным раздражением структур лимбико-ретикулярного комплекса (ЛРК) как в результате психоэмоционального стресса, вызванного фактом наличия неизлечимой болезни, так и вследствие постоянного воздействия метаболического стресса, приводит к усилению активности гиппокампа при ослаблении контроля со стороны передних областей коры головного мозга (З.А. Зорина и соавт., 1999). Увеличение количества пациентов с высокой личностной тревогой во 2-й и 3-й группах по сравнению с пациентами свидетельствует о нарастании дисфункции вышеназванных структур мозга при формировании церебральных нарушений у больных диабетом.

У 16,5% пациентов 3-й группы были зафиксированы поведенческие девиации, укладывающиеся в понятие синдрома лимбической системы. Для последнего характерными являются психопатоподобное поведение с чертами истероидности и ипохондричности, неадекватное поведение с элементами демонстративности, лживости, иногда расторможенность инстинктивных форм поведения: булимия, гиперсексуальность, агрессивность. Подтверждением повышенного риска психопатизации среди подростков с СД является выявленное в нашем исследовании стремление у 13,2% пациентов испытать особое измененное состояние сознания при гипогликемиях, которое свидетельствует о тенденции к аддиктивному поведению у данной категории больных.

Выявленное нами повышение частоты церебральных нарушений у детей на начальных (до 3 лет) стадиях болезни (рис.3) по сравнению с болеющими 3-6 лет (р=0,052), очевидно, связано с реакцией нейрональных структур в дебюте СД на метаболический аффект, вызванный манифестацией заболевания (прежде всего в определенных зонах ЛРК), а также последующим снижением интенсивности этой реакции вследствие адаптации к стрессу и проведения терапевтической коррекции.

Рис.3. Относительное количество пациентов с различной выраженностью церебральных нарушений с учетом длительности сахарного диабета

Отмеченное возрастание частоты клинически выраженных церебральных дисфункций у пациентов с длительным (более 6 лет) стажем болезни (р=0,0047) подтверждало существующую точку зрения о том, что неврологические нарушения у части больных при СД неуклонно прогрессируют, несмотря на полноценность гипогликемизирующей терапии СД (С.В. Котов и соавт., 2000). Очевидно, тканевые метаболические нарушения сохраняются постоянно, независимо от уровня гликемии, и, по-видимому, в определенной степени генетически детерминированы. Кроме того, при длительном течении болезни происходит развитие микроциркуляторных осложнений СД, в том числе в ЦНС, а также нарушение гемодинамики в магистральных сосудах мозга вследствие развития микроангиопатии vasa vasorum (J. Shen et al., 2002). Показанное в нашем исследовании увеличение частоты случаев (рис.4) с изменениями сосудов на глазном дне в 1,8 раза среди детей с клиническими церебральными проявлениями, а также в 1,4 раза среди детей с субклиническими ЦН по сравнению с пациентами без таковых (р 2-1=0,0322 и р 3-1=0,3583) подтвердило связь ретинальной микроангиопатии с формированием диабетической энцефалопатии.

Рис.4. Частота пациентов с микроциркуляторными осложнениями сахарного диабета на глазном дне в анализируемых группах

Проведение анализа силы влияния основных характеристик углеводного обмена на формирование церебральных нарушений не выявило существенных различий в частоте клинических и нейропсихологических дисфункций при оптимальном (HbA1c до 7,5%) и субоптимальном (HbA1c от 7,5% до 9,0%) контроле заболевания. В то же время показатели максимальной амплитуды колебаний гликемии, будучи минимальными у пациентов 1-й группы [медиана 7,1 (5,7;9,5) ммоль/л], возрастали у больных 2-й [8,5 (6,3;10,4) ммоль/л] и, особенно, 3-й группы [10,9 (7,5;12,2) ммоль/л] (р 2-1=0,5612, р 3-1=0,0324, р 3-2= 0,0681). По мнению многих диабетологов, HbA(1c), отражая средние значения гликемии, существенным образом не соотносится с гликемической нестабильностью (R. Derr, E. Garrett, 2003), тогда как последняя может иметь для формирования микроциркуляторных осложнений гораздо более патогенное значение, чем сама по себе хроническая гипергликемия (A.Сeriello, et al., 2008). Выявленная тенденция к повышению максимальной амплитуды колебаний гликемии у пациентов с субклинической и, особенно, с клинической формой поражения ЦНС, по сравнению с пациентами без таковых свидетельствует о взаимосвязи церебральных нарушений с лабильным течением заболевания, которая может носить обоюдный характер. С одной стороны, нестабильность уровня гликемии может обладать более выраженным повреждающим действием на структуры лимбико-ретикулярного комплекса (ЛРК), чем хроническая, но стабильная гипергликемия. С другой стороны, при нарушении регуляторных процессов на уровне структур ЛРК течение СД у детей приобретает ряд клинических особенностей, характеризующихся повышенной избыточной контррегуляторной гипергликемией, значительными колебаниями уровня постстрессорной гликемии, приводящими, в итоге, к увеличению амплитуды среднесуточной гликемии и, значит, к более лабильному течению сахарного диабета (В.Brosig et al., 2001). Кроме того, особенности эмоциональной сферы пациентов с СД, в виде усиления тревожно-депрессивных тенденций, могут оказывать влияние на долгосрочный метаболический контроль заболевания, воздействуя негативным образом на личностные характеристики ребенка, его обучаемость в школе сахарного диабета, соблюдение режима и комплаентность (S. Bargagna, et al., 1997, G. Vila et al., 1997, M. Nakazato, et al., 2000, M.J. Martinez Chamorro et al., 2002).

При длительности СД более 6 лет признаки клинически выраженных церебральных нарушений выявлялись у всех пациентов, заболевших до 7-летнего возраста, в то время как среди детей с той же длительностью болезни, но манифестировавших в более старшем возрасте, они отмечались в 67,7% случаев (р=0,0403). Средний возраст при выявлении СД у больных 3-й группы был достоверно ниже, чем у пациентов 1 группы [8,5 (6,9;10,2) лет и 9,3 (7,9;12,4) лет, соответственно, р=0,035].

Анализ анамнестических данных обследуемых пациентов выявил повышение частоты неблагоприятных факторов анте- и перинатального периода у больных с церебральными дисфункциями: так во 2-й группе такие указания имелись у 31,1% больных (р 2-1=0,0681), а в 3-й группе - у 65,9% детей (р 3-1=0,0001), в то время как у пациентов 1-й группы указания на подобные особенности перинатального периода отсутствовали. Считается, что перенесенная перинатальная гипоксия, даже при отсутствии клинических проявлений со стороны ЦНС в неонатальном возрасте, может в последующем периоде онтогенеза под воздействием экзогенных или эндогенных стрессоров стать причиной срыва адаптации, задержки биологического созревания ЦНС, формирования высших функций головного мозга, а также развития пограничной нервно-психической патологии (Н.Б. Андреева и соавт.,1990, А.А. Афонин,1993, Н.Н. Лагодина, 1998, А.Ю. Ратнер, 2005), что и происходит у таких детей при заболевании сахарным диабетом.

В настоящее время достигнуто понимание того, что формирование многих патологических процессов обусловлено или взаимосвязано с нарушениями нормальной физиологии сна. Изменения структуры сна у 66,7% пациентов с СД, по данным полисомнографического исследования (ПСИ), характеризовались наличием феноменов атипичного распределения представленности глубокого сна с равномерным распределением или даже постепенным увеличением его представленности в течение ночи. У лиц без нарушений углеводного обмена наибольшая представленность глубокого (3-я и 4-я стадии медленноволновой фазы) сна наблюдается в первом цикле сна с постепенным убыванием его представленности в цикле сна к утру, что является характерным для нормального сна (Г.В. Ковров, А.М. Вейн, 2004). Вероятно, эти проявления обусловлены нарушением функции нейронов орексиновой системы регуляции сна, имеющих также отношение к контролю метаболизма глюкозы.

Полисомнографическое исследование выявило также повышение частоты сегментации у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми лицами как медленноволновой (75,0% и 33,3%, соответственно, р=0,0027), так и парадоксальной фазы сна (78,1% и 25,0%, соответственно, р=0,0001), которая проявлялась многочисленными переключениями из одной стадии в другие и возвращением в исходную стадию сна (рис.5). Это свидетельствовало о нестабильности в работе центральных механизмов поддержания стадий сна, что считается одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений (A.R. Braun et al., 1997, P. Maquet 1997). Нарушение закономерного распределения стадии дельта-активности в периоде ночного сна, характерно и для депрессии, что указывает на взаимосвязь нарушений механизмов регуляции сна и развития депрессии (N. Breslau, 2006).

Рис. 5. Гипнограмма и другие события сна пациента с СД 1 типа

Обозначения: вверху - гипнограмма, отражающая глубину сна, посредством чередования фаз медленного сна (стадии - Stage 1 - 4) и фаз быстрого сна (REM); ниже - изменения частоты интегрального показателя ЭЭГ сна (EEG-P) в Гц; внизу - события сна, включающие: изменения электромиограммы (EMG), появления веретен сна (Spindle), пиков в ЭЭГ сна (Spike) и др.

Кроме того, ниже событий сна показаны изменения амплитуд отдельных частотных диапазонов ЭЭГ: Delta, Delta2, Theta, Alpha, Sigma, Beta, а также электромиограммы (EMG).

Другой особенностью медленного сна пациентов с диабетом было увеличение времени микроактиваций и движений во время сна по сравнению со здоровыми лицами [29,5 (25,5; 35,5) мин и 14,5(10,5;22,5) мин, р=0,0327]. У пациентов с диабетом также на 62,2% была выше общая продолжительность времени бодрствования периода ночного сна [50,0 (38,0;62,0) мин и 24,0 (20,0;38,0) мин, р=0,0051]. Увеличение числа микроактиваций, движений и общей продолжительности времени бодрствования внутри сна свидетельствует об уменьшении глубины сна. Подобные феномены регистрируются при тревожных расстройствах с той разницей, что при данных состояниях обычно имеет место сокращение периода дельта-сна. (Е.В., Вербицкий, 2006, M.G. Craske et al., 2002, T.M. Brown, T.W. Uhde, 2003, G.N. Papadimitriou, P. Linkowski, 2005). При этом основным патогенетическим фактором является дисбаланс ингибирующих и активирующих неспецифических систем мозга (избыточная активность системы пробуждения, недостаточность синхронизирующих механизмов), что сочетается с надсегментарной вегетативной активацией и гипофункцией парасимпатической иннервации в кардиоваскулярной системе (J.L. Abelson et al., 2007).

Характерной особенностью сна пациентов с диабетом по данным ПСИ являлась частая регистрация случаев нарушений дыхания, большая часть из которых соответствовала синдрому апноэ/гипопноэ сна легкой степени тяжести (А.Л. Калинкин, 2004). Так количество апноэ/гипопноэ у больных СД по сравнению со здоровыми детьми было повышено в 4 раза [1467 (258;2147) и 265 (145,335), соответственно, р=0,0114], средняя продолжительность апноэ/гипопноэ - в 2,5 раза [18,0 (12,0;27,0) сек и 9,5 (7,0;14,0) сек, р=0,0355], а индекс апноэ/гипопноэ - в 3 раза [8,0 (1,0; 21,0) эпиз./час и 3,0 (2,5;6,0) эпиз./час, р=0,0418]. Установлено, что у большинства пациентов с диабетом дыхание часто сопровождается посапыванием и похрапыванием, вероятность регистрации которого увеличивается при развитии глубокого сна. Действительно, количество эпизодов храпа и средняя продолжительность храпа были в несколько раз выше, чем у здоровых лиц [784 (592;1476) и 122 (43,5;196,5), соответственно, р=0,0017] и [91(69;162) мин и [27,0 (12,5; 45,0) мин, соответственно, р=0,0027], особенно при развитии глубокого сна, как следствие избыточного ослабления центральных активирующих влияний на соответствующие группы мышц. Снижение амплитуды дыхательных движений - гипопноэ в итоге уменьшает поступление кислорода в артериальную кровь и приводит к десатурациям, индекс которых у пациентов с СД был в несколько раз выше чем у лиц без нарушений углеводного обмена [2,0 (1,0;4,4) эпиз./час и 0,4 (0,1;1,6) эпиз./час, соответственно, р=0,0194], особенно, в фазу медленного сна [1,20 (0,70; 5,90) эпиз./час и 0,6 (0,25; 1,95) эпиз./час, соответственно, р=0,0072]. В итоге минимальный уровень кислородного насыщения у пациентов с СД был достоверно ниже, чем у здоровых лиц [89,0 (82,0;87,0)% и 93,0 (91,0;94,0)%, соответственно, р=0,0026]. Вероятной причиной нарушения дыхания во сне являются нарушения центральной регуляции акта дыхания, считающиеся одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений (J. Robbins et al., 2005). Гипоксия, возникающая вследствие обструктивного апноэ и гипопноэ, приводит к тахикардии и вазоконстрикции церебральных сосудов, включая область гипоталамуса, усугубляя патогенное влияние дисметаболических и дисциркуляторных влияний сахарного диабета на мозг.

Выявленные особенности структуры и событий сна были представлены в наибольшей степени у лиц с наличием клинических проявлений церебральных нарушений (рис.6, табл.1). Так среди больных, отнесенных к 3-й группе, достоверно чаще по сравнению с 1-й и 2-й группами, отмечалось удлинение 2-го и 3-го циклов сна (р=0,0063, р=0,0335, соответственно), атипичная представленность 2-й стадии сна (р=0,0237, р=0,0472, соответственно), увеличенная сегментация ФБС (р=0,0063, р=0,0335, соответственно), а также, по сравнению с пациентами 1-й группы, достоверно чаще отмечалось атипичная представленность глубокого сна (р=0,0237), фазы быстрого сна (р=0,0063) и увеличенная сегментация ФМС (р=0,0237). Кроме того, определялось статистически значимое по сравнению c 1-й и 2-й группами увеличение продолжительности бодрствования внутри сна (р=0,0121, р=0,0442, соответственно), движений во сне (р=0,0381, р=0,0438, соответственно), количества эпизодов храпа (р=0,0095, р=0,0002, соответственно), количества апноэ/гипопноэ (р=0,0116, р=0,0228, соответственно) и индекса десатурации (р=0,0054, р=0,0252, соответственно).

Рис. 6. Частота структурных изменений ночного сна у пациентов с СД 1 типа в анализируемых группах

Таблица 1

Показатели событий сна по данным полисомнографического исследования (ПСИ) в анализируемых группах пациентов с СД

Примечание: р - статистические различия между группами: р 1 - 1-й и 2-й группой; р 2 - 1-й и 3-й группой; р 3 - 2-й и 3-й группой

Однако у пациентов с субклиническими церебральными нарушениями (2-я группа) также определялось статистически значимое по сравнению c 1-й группой увеличение количества эпизодов храпа (р=0,0341), количества апноэ/гипопноэ (р=0,0397) и индекса десатурации (р=0,0443).