Клинико-патогенетические аспекты формирования церебральных нарушений при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков

Таким образом, сахарный диабет влияет на структуру сна через ряд сложных механизмов, затрагивая деятельность различных нейрофизиологических и нейрохимических процессов, связанных с функциональным назначением отдельных стадий сна, а возрастание структурных нарушений и гипоксических событий в период ночного сна у пациентов по мере увеличения выраженности церебральных нарушений подтверждает наличие патогенетической взаимосвязи между дисфункцией систем ЦНС, регулирующих сон-бодрствование, и формированием диабетической энцефалопатии.

Исследование особенностей мозговой гемодинамики и паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга было проведено у 88 детей и подростков с сахарным диабетом, из них 27 пациентов были с отсутствием клинико-неврологических проявлений и мнестических дисфункций (1-я группа), 33 человека - с наличием легких МД и/или нарушений внимания при отсутствии клинических ЦН (2-я группа) и 28 человек - с клиническими синдромами проявлений ЦН (3-я группа).

При проведении допплерографического исследования церебрального кровотока было установлено, что в общей группе пациентов с СД показатели средней скорости кровотока были снижены по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена в средней мозговой артерии (СМА) [72,0 (68,0;81,5) см/сек и 76,0(70,3;89,9) см/сек, р=0,0815] и задней мозговой артерии (ЗМА) [41,5 (39,3;44,0) см/сек и 50,0 (45,0; 54,8) см/сек, р=0,0454]. Индексы резистентности в общей группе больных СД по сравнению с контролем были значимо повышены в СМА [0,58 (0,54;0,61 и 0,52 (0,48;0,55), р=0,0221] и ЗМА [0,56 (0,54;0,59) и 0,54 (0,52;0,57), р=0,0736], тогда как в передней мозговой (ПМА) и базилярной артерии (БА) они достоверно не отличались от контрольных значений. Таким образом, мозговая гемодинамика у пациентов с СД характеризовалась различной степенью снижения кровенаполнения и повышением индекса резистентности артериального русла.

С учетом наличия изменений венозного оттока было выявлено преимущественно 3 типа ангиодистонических изменений:

1-й тип изменений церебрального кровотока по данным транскраниальной допплерографии (ТДГ 1), отмечавшийся у 22,7% пациентов, характеризовался начальными проявлениями венозной дисгемии, определявшейся ретроградным кровотоком по глазничным венам, иногда несколько ускоренным (до 6-8 см/сек), усилением оттока по внутренним яремным и позвоночным венам, то есть экстракраниальным компенсированным типом церебральной венозной дисгемии;

2-й тип изменений церебрального кровотока (ТДГ 2), выявлявшийся у 32,9% больных, расценивался как церебральная венозная дисгемия по интракраниальному типу 2-й степени, определявшейся гиперкинетическим кровотоком в базальных венах, прямом синусе, в ряде случаев, сочетающегося с ретроградным кровотоком по глазничным венам;

3-й тип изменений церебрального кровотока (ТДГ 3), отмечавшийся у 32,9% пациентов с СД, был представлен гипертонически-гипокинетическим вариантом кровотока в артериях основания головного мозга, характеризовавшимся снижением конечной диастолической и средней линейной скорости кровотока при повышении индекса резистентности в сочетании с признаками церебральной венозной дисгемии 1-й - 2-й степени (ускоренный кровоток по прямому синусу, ретроградный кровоток по верхнеглазничным венам).

Было установлено (рис. 7), что варианты 3-го типа церебрального кровотока встречались только среди больных 2-й (р 1-2=0,0029) и 3-й группы (р 1-3=0,00001), отмечаясь среди последних в 2,6 раза чаще, чем во второй группе (р 2-3=0,0368). У пациентов 1-й группы нормальные варианты церебрального кровотока встречались в 2 раза чаще, чем у пациентов 2-й группы (р=0,0361) и в 9 раз чаще, чем у пациентов 3-й группы (р=0,00001). При этом у последних норма ТДГ определялась в 4,7 раза реже, чем у больных СД с субклиническими церебральными изменениями (р=0,0095).

В нашем исследовании выявлены существенные различия в частоте распределения различных вариантов допплерографических изменений церебрального кровотока в зависимости от степени нарушений микроциркуляции на глазном дне: наиболее неблагоприятные варианты церебрального кровотока определялись чаще у лиц с наличием микроциркуляторных нарушений на глазном дне (58,3% и 17,5%, соответственно, р=0,0002). По данным нейровизуализационных исследований, патологические изменения в ретинальных артериях развиваются параллельно с изменениями в мелких церебральных сосудах (T.Y.Wong, 2004, V.I. Kwa et al., 2002, N. Patton et al., 2005) и характеризуются типичными для микроангиопатии ультраструктурными изменениями (S.A. Moore et al., 1985), сопровождаясь, в частности, повреждением области базальных ганглиев (S.C. Ferguson et al., 2003), которые являются частью системы, обеспечивающей селективность психических процессов (Ю.Д. Кропотов, 2005).

При анализе допплерометрических характеристик церебрального кровотока с учетом наличия мозговых дисфункций (табл.2) выявлено статистически значимое снижение средней скорости кровотока у пациентов 3-й группы в ПМА и ЗМА по сравнению с 1-й группой (р=0,0382 и р=0,0445, соответственно), а также достоверное повышение индекса резистентности по сравнению с 1-й группой передней мозговой (р=0,0232) и основной артерии (р=0,0326).

Рис.7. Частота основных вариантов допплерографических изменений (ТДГ) в группах пациентов с различной выраженностью церебральных нарушений

Установлено статистически значимое снижение средней скорости кровотока у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й группой в ПМА (р=0,0453) и БА (р=0,0431). Тенденции к снижению скорости кровотока и повышению индекса резистентности у пациентов 1-й группы по сравнению со здоровыми лицами были наиболее выражены в ПМА и ЗМА, не достигая, однако, статистически значимых различий (р>0,05).

Таким образом, выявленные в нашем исследовании наиболее значимые изменения церебральной гемодинамики у больных диабетом были представлены в ПМА и ЗМА. Сосудистый бассейн ПМА обеспечивает кровоснабжение медиальных отделов лобных и части теменных долей мозга, передних и средних отделов мозолистого тела, передних отделов подкорковых образований и гипоталамуса. Глубокие ветви ЗМА питают крышу среднего мозга, гиппокамп, таламус, большую часть гипоталамуса. Поэтому при стенозе в бассейне ПМА и ЗМА формируется комплекс нейропсихологических симптомов, включающий в себя патологические феномены, происхождение которых обусловлено дефицитом кровоснабжения мозговых зон, объединенных данными сосудистыми бассейнами. Центральное место в клинической нейропсихологической картине такой недостаточности занимают нарушения памяти, которые по своей структуре соответствуют описанным выше мнестическим расстройствам, связанным с поражением диэнцефально-гипоталамической области.

Таблица 2

Показатели средней скорости кровотока и индекса резистентности в артериях мозга в анализируемых группах пациентов с СД (медианы, квартили)

Примечание: р - статистические различия между группами: р 1-1-й и 2-й; р 2 -1-й и 3-й; р 3-2-й и 3-й.

Ухудшение показателей кровотока в магистральных сосудах мозга, выявленное у пациентов с сахарным диабетом, может быть обусловлено несколькими возможными патофизиологическими причинами: развитием микроангиопатии сосудов, питающих стенку крупных сосудов (vasa vasorum); нарушениями механизмов центральной регуляции церебральной гемодинамики (G. Rodriguez et al., 1993), в том числе, из-за поражения автономных центров ствола мозга; формированием диабетической полинейропатии вегетативных волокон nervi vasorum (автономной нейропатии) крупных церебральных сосудов (Т.Е. Чернышова и соавт., 2005); развитием атеросклеротического процесса церебральных сосудов крупного и среднего калибра (A. Chan et al., 1983); нарушением гемодинамики в результате колебания уровня гликемии (R.B. Duckrow, 1990, M. Wakisaka et al., 1990); поражением церебральных венозных сосудов, приводящих к нарушениям венозного оттока по позвоночным сплетениям и регионарными изменениями тонуса внутричерепных вен. Не исключено, что развитие диабетической микроангиопатии ведет к нарушению мозгового кровотока не только через расстройства миогенной и метаболической регуляции, но также и через нарушения нейрогенной и нейрогуморальной регуляции тонуса крупных мозговых сосудов (O.B. Paulson et al., 1990).

При изучении паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга (КСВП) было установлено, что у пациентов с СД определялось удлинение времени латентных периодов пиков КСВП по сравнению с нормой, достоверное по времени ответа при контрлатеральной стимуляции для IV [5,01(4,77;5,12) мс 4,79 (4,68;5,02) мс, р=0,0071], V [5,73 (5,51;5,92) мс и 5,55 (5,41; 5,66) мс, р=0,0422] и VI пика [6,83 (6,47;7,13) мс и 6,43 (6,21; 7,01) мс, р=0,0015].

Изучение характеристик КСВП с учетом наличия и выраженности проявлений церебральных дисфункций (табл. 3), позволило выявить достоверное по сравнению с пациентами без ЦН удлинение латентного периода ответа V пика у пациентов 3-й группы (р=0,0341) и длительностей интервалов III-V (р=0,0482) и I-V (р=0,0311), а также снижение соотношений амплитуд V/I (р=0,0318). В группе больных с субклиническими ЦН отмечалось статистически значимое по сравнению с пациентами без ЦН удлинение латентного периода ответа V пика (р=0,0455) и снижение соотношений амплитуд V/I (р=0,0478). Показатели КСВП у пациентов 1-й группы достоверно не отличались от контрольных значений за исключением длительности латентного периода ответа IV и VI пика (р=0,0423 и р=0,0432). Таким образом, установлено замедление проведения слухового импульса у больных с СД, имеющих субклинические признаки церебральных нарушений в виде мнестических дисфункций и/или нарушений функции внимания, что позволяет применять данный метод для объективизации доклинических изменений в ЦНС.

Проведенный корреляционный анализ между параметрами КСВП и допплерографическими характеристиками мозгового кровотока позволил установить наличие достоверных положительных корреляций между индексом резистентности ПМА и длительностью латентного периода ответа IV и V пика (R=0,707, р=0,016, R=0,721,р=0,018, соответственно), а также длительностью интервала III-V (R=0,775, р=0,004). Определялись также положительные корреляции индекса резистентности СМА с длительностью латенций V пика КСВП (R=0,601, р=0,041) и амплитудным соотношением V/I (R=0,805, р=0,002). Выявлены положительные корреляции индекса резистентности ЗМА с длительностью межпиковых интервалов III-V (R=0,663, р=0,027) и I-V (R=0,621, р=0,042) КСВП. В основной артерии ИР прямо коррелировал с длительностью интервалов III-V (R=0,625, р=0,036) и I-V КСВП (R=0,605, р=0,049).

Эти данные указывали на прогрессирование нарушений проведения импульса между стволовыми и мезэнцефальными структурами по мере ухудшения показателей церебрального кровотока.

Таблица 3

Показатели коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) в анализируемых группах пациентов с СД (медианы, квартили)

Примечание: р - статистические различия между группами: р 1 - 1-й и 2-й группой; р 2 - 1-й и 3-й группой; р 3 - 2-й и 3-й группой.

С целью изучения патогенетической роли нейропептидов в формировании поражения ЦНС при сахарном диабете 1-го типа у 88 детей и подростков с СД, прошедших клинико-неврологическое, нейропсихологическое, допплерографическое и электрофизиологическое обследование, было изучено содержание следующих мозгоспецифических пептидов в сыворотке крови: белка S-100В, нейроспецифической енолазы (НСЕ), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ), орексина А. Контрольную группу составили 20 здоровых детей и подростков.

Был проведен анализ уровней изучаемых нейропептидов при различной длительности болезни с учетом наличия церебральных изменений. У пациентов 3-й группы (с клинически выраженными церебральными нарушениями) содержание S-100В в крови (рис.8) было достоверно выше на всех стадиях болезни (длительность СД менее 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) как по сравнению с контролем (р=0,0002, р=0,0311, р=0,0005, соответственно), так и по сравнению с группой больных без церебральных нарушений (р=0,0252, р=0,0429, р=0,0106). У пациентов 2-й группы (с субклиническими церебральными дисфункциями) уровень S-100В в крови был также выше по сравнению с 1-й группой на всех этапах СД, достигая достоверности различий при длительности СД более 6 лет (р=0,0327). Медиана концентрации белка S-100В в крови в 1-й группе была повышена в 1,7 раза по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и референтными его значениями при длительности СД до 3 лет и более 6 лет (р=0,0351 и р=0,0124, соответственно).

Астроциты и микроглия могут играть двоякую роль в отношении нейронов, как защищая их от повреждения через активацию нейротрофических факторов, так и индуцируя их дегенерацию через образование токсичных молекул (C. Reali et al., 2005). S-100В может оказывать токсический (дозозависимый) эффект на культуру астроцитов, опосредуемый через активацию индуцибельной NO-синтазы посредством активизации транскрипции фактора NFkappaB (A.G. Lam et al., 2001) и стресс-активированных киназ p38 и JNK. (G. Esposito et al., 2005), вызывая увеличение интенсивности и числа клеток, подвергающихся апоптозу (J. Hu, L.J. Van Eldik, 1996). Повышение уровня S-100B в крови у больных СД можно рассматривать как результат развития реактивного глиоза и повышенной проницаемости ГЭБ, вызванных гипергликемией и церебральной гипоксией.

Выявленная определенная динамика интенсивности данного процесса на различных этапах эволюции сахарного диабета может объясняться выраженной реакцией глиальных структур в дебюте СД, прежде всего в определенных зонах лимбико-ретикулярного комплекса, на метаболический аффект, вызванный манифестацией заболевания, последующей адаптацией к нему со снижением этой интенсивности этой реакции, и усилением активации астроцитоза при длительном течении болезни в связи с развитием микроциркуляторных осложнений СД.

Рис.8. Содержание белка S-100В в сыворотке крови пациентов с СД с учетом наличия и выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

Клиническое проспективное наблюдение за детьми с отсутствием клинических и нейропсихологических признаков церебральных расстройств показало, что манифестация церебральных дисфункций у пациентов с исходным уровнем S-100В более 140 нг/л происходила в 3 раза чаще, чем у больных с уровнем S-100В менее 140 нг/л (р=0,018). Эти результаты позволили предложить уровень S-100В 140 нг/л в крови в качестве критерия группы риска по формированию церебральных нарушений при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков.

Определялась достоверная отрицательная корреляция уровня S-100В со средней скоростью кровотока в задней мозговой артерии (R=-0,4279, р=0,0395). Проведение корреляционного анализа концентрации данного нейропептида в крови с основными характеристиками КСВП позволило выявить наличие достоверной прямой корреляционной зависимости между уровнем белка S-100В в крови и длительностью латентного периода ответа V и VI пика при контралатеральной стимуляции, а также длительностью интервала I-V КСВП (R=0,3310, р=0,0498; R=0,4262, р=0,0133; R=0,4959, р=0,0033, соответственно). Это свидетельствовало о роли процессов реактивного астроцитоза в формировании нейрофизиологических нарушений в срединных структурах мозга.

Таким образом, повышение уровня белка S-100В связано, преимущественно, с дисциркуляторными нарушениями в зоне структур ЛРК, что подтверждает с высокой степенью вероятности преимущественную активацию реактивного глиоза при сахарном диабете именно в этой области мозга.

Выявленная достоверная отрицательная корреляция уровня S-100В в сыворотке крови с показателями средних уровней сатурации в фазах медленного и быстрого сна, а также с минимальным уровнем сатурации (R=-0,6767, р=0,0398, R=-0,6377, р=0,0430, R=-0,8986, р=0,0143) указывала на взаимосвязь между нарастанием гипоксии в период сна и увеличением содержания данного нейропептида в крови. Объяснений этому факту может быть предложено несколько: во-первых, оба данных процесса являются следствием хронической тканевой гипоксии, присущей сахарному диабету, приводящей как к реактивному глиозу и повышению уровня S-100В в крови, так и к снижению падения уровня кислорода в крови при оксиметрии; во-вторых, повышение гипоксических событий периода сна вследствие нарушения центральной регуляции акта дыхания является одним из симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, поэтому их выраженность и частота, так же как и уровень S-100В в крови увеличивается по мере нарастания ее тяжести; в-третьих, возрастание экспрессии S-100В может быть не только следствием, но и причиной патогенного воздействия на структуры мозга (F. Malchiodi-Albedi, et al., 2001), что, не исключено, оказывает нейротоксическое воздействие, в том числе, на центры регуляции дыхания.

Наличие отрицательной корреляции между уровнем S-100В и возрастом при манифестации СД (R=-0,4067, р=0,0042) указывало на более значительное повреждение глиальных структур мозга у лиц, заболевших СД в раннем возрасте. Гипоксические факторы (гипер-, гипогликемии), воздействующие на мозг ребенка, при прочих равных условиях нарушают его созревание тем больше, чем более незрелы его структуры. И поскольку важную роль в процессах дифференцировки нервных клеток и становлении когнитивных функций играет инсулин (W. Kern et al., 2001), то при его дефиците будут страдать более интенсивно развивающиеся участки ЦНС (т.е. чем меньше возраст ребенка).

Повышение уровня НСЕ у пациентов 3-й группы (рис.9), как и белка S-100В было достоверно выше по сравнению с контролем на всех этапах (длительность СД менее 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) заболевания (р=0,0002, р=0,0004, р=0,0001, соответственно) и по сравнению с пациентами без церебральных нарушений при длительности СД до 3 лет (р=0,0323). У больных 2-й группы повышение уровня НСЕ также носило достоверный характер по сравнению с контролем при всех сроках длительности диабета (р=0,0058, р=0,0063, р=0,0036, соответственно) и по сравнению с пациентами с СД 1-й группы при небольшом стаже болезни (р=0,0452). У пациентов 1-й группы уровень НСЕ был также повышен по сравнению с контролем на всех этапах СД (р=0,0321, р=0,0058, р=0,0033).

Рис.9. Содержание нейроспецифической енолазы в сыворотке крови пациентов с СД с учетом наличия и выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

Высокий уровень НСЕ у пациентов с клинико-неврологическими проявлениями церебральных дисфункций свидетельствует о более выраженном гипоксическом повреждении ЦНС у них по сравнению с лицами без ЦН, поскольку более тяжелое поражение ЦНС сопряжено с повышением уровня НСЕ в крови (P. Marangos, D. Schmechel, 1987; T. Wallimann et al., 1992).

Выявленные положительные корреляции уровня НСЕ в сыворотке с длительностью латенции VI пика (R=0,6500, р=0,0420), интервала III-V (R=0,6142, р=0,0468) и I-V КСВП (R=0,6857, р=0,0284) позволили констатировать, что изменения параметров КСВП крови у пациентов с СД, свидетельствующие о нарушениях в мезэнцефальной области, пропорциональны степени нейрональной гипоксии, оцениваемой по концентрации НСЕ. Подобная связь между центральными нейрофизиологическими нарушениями и повышенным уровнем НСЕ показана при билирубиновой энцефалопатии (I. Akman, et al., 2004).

В общей группе больных СД наблюдалось реактивное повышение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (рис.10) по сравнению со здоровыми лицами, вызванное, очевидно, активизацией процессов нейротрофической защиты в условиях нарушения энергетического обеспечения вследствие хронической гипергликемии и колебания уровня глюкозы в крови. Данный процесс можно рассматривать как защитно-приспособительный, так как повышение МНТФ улучшает ГАМК-ергическую и глицинергическую передачу в нейронах (M.A. Carrasco et al., 2007), приводит к активизации перестройки цитоскелета и длительной потенциации, лежащей в основе формирования памяти. (G. Lynch et al., 2008).

Рис.10. Содержание мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови пациентов с СД с учетом выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

В то же время у больных 3-й группы определялось снижение уровня данного нейропептида по сравнению с детьми без церебральных нарушений как при длительности СД менее 3 лет (р=0,0323), так и болеющих от 3 до 6 лет (р=0,0434), а также более 6 лет (р=0,0443). У длительно болеющих пациентов с клиническими проявлениями ЦН определялось достоверное снижение уровня МНТФ по сравнению с детьми с субклиническими церебральными нарушениями (р=0,0445). У детей 2-й группы реактивное повышение уровня МНТФ по сравнению с контролем было значимым на всех стадиях болезни (р=0,0337, р=0,0175 и р=0,0036, соответственно), но при этом ниже, чем у пациентов 1-й группы на ранних стадиях СД (р=0,0490). Наиболее значительным было реактивное усиление продукции МНТФ на всех стадиях болезни у пациентов с СД, не имеющих церебральных нарушений (р=0,0145, р=0,0074, р=0,0002, соответственно)

Полученные данные, вероятно, отражают декомпенсацию процессов нейротрофического обеспечения у лиц с формирующейся энцефалопатией. Действительно, в литературе приводится множество подтверждений о неблагоприятном значении сниженной продукции МНТФ в отношении церебральных структур при различных патологических процессах (A. Nitta et al., 2002, J.M. Gatt, 2007, T.L. Huang et al., 2007, S.R. Joca et al., 2007). Установленная в нашем исследовании достоверная отрицательная корреляция уровня МНТФ с длительностью интервалов III-V КСВП (R=-0,4273, р=0,0175), позволяет предположить определенное нейрофизиологическое значение сниженной экспрессии данного фактора в проведении импульса между нижним мостом и средним мозгом.

В исследовании установлена отрицательная корреляция уровня МНТФ с латентным периодом 2-й стадии фазы медленного сна, (R=-0,7500, р=0,0321) и фазы быстрого сна (R=-0,6785, р=0,0437), общим количеством и продолжительностью апноэ/гипопноэ в период сна (R=-0,7785, р=0,0437, R=-0,7071, р=0,0482), а также индексом апноэ/гипопноэ (R=-0,8857, р=0,0188). Последний факт может объясняться несколькими причинами: во-первых, повышение гипоксических событий периода сна вследствие нарушения центральной регуляции акта дыхания является одним из симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, прогрессирующих по мере нарастания ее тяжести, также как и снижение реактивной активации нейротрофической защиты коррелирует со степенью выраженности церебральной патологии, обусловленной СД; во-вторых, снижение экспрессии МНТФ может усиливать нейротоксичное действие доноров NO и астроцитарную активацию, в том числе, на центры регуляции дыхания; в-третьих, ухудшение центральной регуляции акта дыхания при прогрессировании поражения ЦНС усугубляет гипоксическое повреждение глиальных структур, что может нарушать протективную роль последних в отношении нейронов, снижая уровень активации нейротрофических факторов (C. Reali et al., 2005).

Выявленная достоверная отрицательная корреляция между уровнем белка S-100В и уровнем МНТФ (R=-0,2672, р=0,0245) может, с одной стороны указывать на возможную патогенетическую роль сниженного уровня нейропротекции, обеспечиваемую нейротрофическим фактором, в отношении повреждении астроцитарных структур, а с другой стороны, на возможное патогенное значение гипоксического повреждения глиальных структур в отношении снижения нейротрофического обеспечения нейронов.

У пациентов с неблагоприятным анте- и перинатальным анамнезом было отмечено достоверное повышение уровня белка S-100В и нейроспецифической енолазы в крови по сравнению с детьми без перинатального неблагополучия при длительности СД до 3 лет [S-100 - 221,2 (154,2;278,5) нг/л и 173,4 (132,5;247,3)нг/л, соответственно] [НСЕ - 20,3 (16,7; 27,0) мкг/мл и 11,5 (10,2;12,9) мкг/мл, соответственно], а также более выраженное снижение уровня МНТФ при длительности СД более 6 лет [5362 (5149;5717) пг/мл и 5707 (5543;6180) пг/мл, соответственно], что подтверждало повышенную уязвимость нейрональных и глиальных структур ЦНС в дебюте сахарного диабета и более выраженную декомпенсацию нейротрофического обеспечения мозга при длительном стаже болезни у данного контингента детей. Следовательно, тяжесть поражения ЦНС при данном заболевании в определенной мере обусловлена особенностями реакции структур мозга на гипоксию и метаболический стресс, делающих определенные участки ЦНС (прежде всего мезэнцефальные) наиболее уязвимыми при прочих равных условиях. К таким особенностям следует отнести не только сохраняющуюся длительно субклиническую альтерацию клеточных мембран ЦНС у пациентов, перенесших перинатальную гипоксию (Э.Ф. Яворская, 1990, Г.Н. Федоров и соавт., 2006), но и, по нашему мнению, избыточную продукцию белка S-100В, оказывающую нейротоксическое действие, а также более выраженную недостаточность активации нейротрофического обеспечения.

Кроме того, воздействие сильного и/или продолжительного стресса на развивающийся мозг в антенатальном периоде способно привести к программированию гиперактивации системы ответа на стресс, что приводит к повышению реактивности структур лимбико-ретикулярного комплекса, нарушению механизма отрицательной обратной глюкокортикостероидной связи (хронической относительной гиперкортизолемии в последующем периоде онтогенеза (E. Charmandari et al., 2003). Следовательно, у больных диабетом, подвергшихся неблагоприятным антенатальным воздействиям, наличие преморбидно обусловленной гиперергической реактивности ЛРК на стресс (как метаболический, так и психоэмоциональный) способно приводить к более выраженному выбросу контринсулярных гормонов, усилению продукции вазоконстрикторных субстанций в ответ на гипогликемию и текущие стрессовые жизненные события, создавая патофизиологическую основу для лабильного течения болезни и для более выраженного повреждения в этих условиях соответствующих структур мозга.

Новым и относительно малоизученным нейропептидом, принимающим значимое участие в регуляции пищевого поведения, цикла сон-бодрствование, нейроэндокринной и автономной нервной системы является орексин (D. Burdakov et al, 2005, H. Davidowa, A. Plagemann, 2005, A.E. Kelley et al, 2005). У пациентов 3-й группы (рис.11) повышение орексина А в крови по сравнению с контролем носило статистически достоверный характер на всех стадиях заболевания (р=0,0042, р=0,0005, р=0,0002, соответственно), а по сравнению с детьми без церебральных нарушений - при длительном течении болезни (р=0,0403). У детей, имеющих субклинические проявления ЦН, повышение содержания орексина А по сравнению с контролем также отмечалось на всех стадиях болезни (р=0,0052, р=0,0031, р=0,0022), а у пациентов без церебральных изменений повышение содержания орексина А по сравнению с контролем достигало достоверности различий при длительном течении болезни (р=0,0051).

Рис.11. Содержание орексина А в сыворотке крови пациентов с СД с учетом выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

У пациентов с оптимальным метаболическим контролем СД часто определяется тенденция к нестабильному уровню гликемии в течение дня, поскольку у таких больных повышена вероятность легких гипогликемий, и соответственно, контррегуляторных эффектов. В то же время, орексин является частью глюкосенсорной сети и играет определенную роль в поддержании стабильного уровня глюкозы, повышаясь при гипогликемии, стимулируя синтез глюкокортикостероидов и катехоламинов (R. Ouedraogo, et al., 2003, O. Johren et al., 2004), что может объяснять выявленное в работе повышение его уровня у больных диабетом.

Полученные нами данные, выявившие повышение уровня орексина у больных 2-й и 3-й группы, особенно, у длительно болеющих лиц, подтверждают вероятную роль изменения активности орексиновой системы мозга в формировании церебральных нарушений при сахарном диабете. Известны данные о модулирующем влиянии эндогенного орексина на когнитивные функции (L.B. Jaeger et al., 2002, S.A. Deadwyler et al., 2007), эмоциональную сферу (L. Brundin et al., 2007), мотивационное поведение (G.C. Harris et al., 2005), развитие нейроэндокринных нарушений (S.A. Farr, et al., 2005, Zwirska-Korczala K et al., 2007), формирование аддиктивного поведения (B. Boutrel, de L. Lecea, 2008).

Выявленная достоверная отрицательная корреляция уровня орексина А со средней скоростью кровотока в ПМА (R=-0,4354, р=0,0308), ЗМА (R=-0,4810, р=0,0432) и БА (R=-0,4767, р=0,0223) подтверждала связь ухудшения гемодинамического обеспечения определенных структур мозга с активацией орексиновой системы. Отмечено также повышение уровня орексина А у пациентов с пролонгированной длительностью интервала I-V КСВП (более 4,2 мс) по сравнению с больными, имеющими нормальную длительность данного интервала [889 (693;1869) и 1019 (902,5;2088,5), р=0,0967, соответственно], что указывало на связь изменения активности орексиновой системы с замедлением проведения импульса по проводящим путям среднего и промежуточного мозга, чему имеются экспериментальные подтверждения (T.L. Horvath et al., 1999, M. Wu et al., 2002), так как область передней и задней части паравентрикулярного ядра таламуса обильно снабжается волокнами орексиновых нейронов (G.J. Kirouac, et al., 2005).

Усиление выработки орексина может служить причиной нарушения структуры сна, его повышенной фрагментации. Выявленная у больных СД достоверная отрицательная корреляция уровня орексина А с латентным периодом 4-й стадии медленного сна (R=-0,8571, р=0,0136), продолжительностью ФБС (R=-0,7207, р=0,0376) подтверждает участие орексиновой системы в регуляции длительности и чередования стадий и фаз сна. Тесной взаимосвязью орексиновых нейронов с допаминергической системой в мезолимбической зоне (M. Narita et al., 2007) можно объяснить наблюдавшуюся в нашем исследовании редукцию стадии "сонных веретен", характерную для больных с недостаточностью дофамина (R. Manni, et al., 2007).

Установленная отрицательная корреляция уровня орексина А с уровнем сатурации как в фазе медленного (R=-0,6296, р=0,0498), так и в фазе быстрого сна (R=-0,7377, р=0,0343), предполагает наличие связи между усугублением гипоксии и активацией орексиновой системы у больных диабетом. Возможно, лабильность уровня гликемии, а также скрытые ночные гипогликемические состояния, столь часто отмечающиеся у детей и подростков с СД при оптимальном контроле заболевания, стимулируя выработку орексина, вызывают также дисфункцию нейронов ЦНС, регулирующих процессы дыхания. Также нельзя исключить, что нейроны орексиновой системы при их избыточной активации могут воздействовать на близлежащие нейроны других структур регуляции (G.J. Kirouac, et al., 2005), в том числе, акта дыхания.

Одним из серьезных патофизиологических последствий сахарного диабета является формирование дисбаланса регуляторов эндотелиально-вазальной системы, в частности, изменения синтеза и рилизинга оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (S. Moncada еt al., 1991, H. Li, U. Forstermann, 2000), что является составной частью патогенеза формирования диабетической микроангиопатии (М.В. Комкова, 2006, C. Dacou-Voutetakis et al., 1998, H.C. Lam et al., 2003).

У пациентов 2-й и, особенно, 3-й группы (рис.12) отмечалась тенденция к возрастанию уровня эндотелина в сыворотке крови на всех стадиях диабета, хотя статистическая достоверность его повышения по сравнению с группой пациентов без церебральных изменений была зафиксирована только у пациентов 3-й группы с длительностью диабета более 6 лет (р=0,0408). Это свидетельствовало об усилении вазоконстрикторных влияний при более выраженных проявлениях поражения мозга.

Рис.12. Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови в анализируемых группах пациентов с СД при различной длительности заболевания

У больных 3-й группы повышение уровня общих нитритов (рис.13) по сравнению с 1-й группой было достоверным на всех стадиях СД (до 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) (р=0,0354, р=0,0008, р=0,0204, соответственно), а также по сравнению с 2-й группой у пациентов со стажем болезни от 3 до 6 лет (р=0,0451). Повышение уровня общих нитритов у больных с церебральными изменениями отражало компенсаторный характер усиления продукции оксида азота в стремлении поддержать равновесие между вазоконстрикторными и вазодилататорными влияниями с постепенной декомпенсацией последних на более поздних стадиях диабета.

Тенденция к повышению уровня общих нитритов у пациентов 2-й группы по сравнению с лицами без церебральных дисфункций была достоверной у длительно (свыше 6 лет) болеющих пациентов (р=0,0309). Следовательно, дисбаланс продукции вазоактивных субстанций у детей с субклиническими проявлениями ЦН был выражен меньше, чем в 3 группе, но степень напряженности системы эндотелиальной регуляции у них была, несомненно, выше по сравнению с лицами без церебральных нарушений.

Рис.13. Содержание общих нитритов в сыворотке крови в анализируемых группах пациентов с СД при различной длительности заболевания

Анализ содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови (рис. 14) у пациентов с различной выраженностью мозговых дисфункций при различной длительности сахарного диабета показал, что у пациентов 3-й группы уровень СЭФР в крови на всех стадиях СД (до 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) был достоверно выше, чем в у лиц без церебральных нарушений (р=0,0354, р=0,0008, р=0,0204, соответственно).

Отмечалось также повышение уровня СЭФР у пациентов данной группы по сравнению с пациентами, имеющих субклинические церебральные изменения, при длительности заболевания от 3 до 6 лет и более 6 лет (р=0,0452, р=0,0493, соответственно). У пациентов с субклиническими проявлениями церебральных нарушений (2-я группа) отмечалось достоверное повышение уровня СЭФР по сравнению с пациентами без церебральных нарушений при длительности заболевания менее 3 лет и более 6 лет (р=0,0195, р=0,0480, соответственно).

Рис.14. Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови в анализируемых группах пациентов при различной длительности СД

Установлена также определенная связь содержания изучаемых эндотелиальных медиаторов у лиц с показателями средней скорости кровотока, полученными по данным ТКДГ, в передней и задней мозговых артериях. Так при снижении скорости кровотока в ПМА менее 60 см/сек медиана содержания общих нитритов составила 292,1 мкмоль/л (145,4;349,6), а при большей скорости кровотока - 187,4 (139,8;230,0) мкмоль/л (р=0,0456), уровня СЭФР, соответственно, - 412,4 (290,4;544,0) пкг/мл и 107,4 (79,2; 184,2) пкг/мл (р=0,0273). При снижении скорости кровотока в ЗМА менее 50 см/сек медиана содержания СЭФР составила 433,4 (187,9;566,2) пкг/мл, а при большей скорости кровотока - 152,8 (105,2;395,6) пкг/мл (р=0,0450). Различия в уровне эндотелина у пациентов со сниженной и нормальной скоростью церебрального кровотока в исследуемых артериях были статистически недостоверными.

Кроме того, проведение корреляционного анализа содержания эндотелиальных факторов в крови с характеристиками церебрального кровотока позволило выявить достоверную отрицательную корреляцию уровня СЭФР со средней скоростью кровотока в ПМА (R=-0,4447, р=0,0443), в ЗМА (R=-0,6694, р=0,0023), в БА (R=-0,4104, р=0,0496) и положительную связь с индексом резистентности в СМА (R=0,4924, р=0,0378) и в ЗМА (R=0,5109, р=0,0302). Эти данные свидетельствовали о тесной связи нарастания дисбаланса эндотелиальных регуляторов и ангиогенеза с ухудшением показателей кровотока в магистральных артериях мозга, осуществляющих кровоснабжение срединных структур ЦНС.

Был проведен анализ корреляционных взаимосвязей содержания эндотелиальных медиаторов в сыворотке крови у обследуемых пациентов с данными их полисомнографического обследования. Выявлена умеренная положительная корреляция уровня эндотелина со средней продолжительностью гипопноэ периода сна (R=0,6666, р=0,1019) и отрицательная - со средней сатурацией периода быстрого сна (R=-0,7537, р=0,0835). Установлена прямая умеренная корреляционная связь уровня общих нитритов с продолжительностью и представленностью 3-й стадии ФМС (R=0,7387, р=0,0578) и достоверная прямая связь с показателями средней сатурации периода бодрствования внутри сна (R=0,8827, р=0,0198). В то же время отмечалась достоверная обратная связь содержания общих нитритов с длительностью (р=0,0407) и процентной представленностью (р=0,0084) периода бодрствования внутри сна, а также сильная отрицательная связь с общей продолжительностью периода апноэ/гипоноэ (R=-0,6914, р=0,0823).

Уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) у больных диабетом положительно коррелировал со средним уровнем сатурации периода бодрствования внутри сна (R=0,7944, р=0,0405), а также длительностью и представленностью 3-й стадии медленного сна (R=0,7748, р=0,0415), при этом отмечена достоверная отрицательная связь с длительностью и процентной представленностью периода бодрствования внутри сна (р=0,0407, р=0,0008, соответственно). Это свидетельствовало о возможной положительной роли увеличения продукции нитритов и активации ангиогенеза в противодействии гипоксии и сегментации структуры ночного сна у больных диабетом.

Активация сосудистых ростовых факторов может быть причиной повышенной проницаемости микрососудов, избыточного их новообразования при диабете, например, в области сетчатки глаза (Cukiernik M, et al., 2004), становится причиной развития пролиферативной ретинопатии, приводящей в дальнейшем к слепоте. В то же время процесс ангиогенеза имеет и большое приспособительное значение в условиях хронической гипоксии, к которой приводят обменные и сосудистые диабетические нарушения, предотвращающее ишемическое повреждение важных жизненных органов. Эта протективная роль СЭФР может осуществляться благодаря стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников нейронов (T.D. Palmer, et al., 2000), его пермиссивному воздействию на стимуляцию продукции мозгового нейротрофического фактора (A. Louissaint, et al., 2002), а также в качестве агента, обеспечивающего быстрое прохождение глюкозы через ГЭБ в условиях острой гипогликемии, и предотвращающего, таким образом, неблагоприятные последствия нейрогликопении (D. Dantz et al., 2002).

Установленная в работе прямая связь концентрации СЭФР с уровнем МНТФ (R=0,3123, p=0,0031) и обратная связь с уровнем НСЕ (R=-0,3454, p=0,0412) подтверждала определенное протективное значение повышения продукции СЭФР при церебральных нарушениях вследствие его потенцирующего воздействия на нейротрофическое обеспечение мозга.

Наличие положительной корреляции уровня орексина с концентрацией эндотелина (R=0,2752, p=0,0081), а также отрицательной связи уровня орексина с концентрацией оксидов азота (R=-0,2558, p=0,0174) позволило связать изменения уровня данного нейропептида со степенью выраженности эндотелиальной дисфункции, хотя, скорее всего, эта связь носит опосредованный характер. В частности, повышение уровня орексина в ответ на метаболический стресс запускает механизм активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (M. Kuru et al., 2000), который может являться одним из ключевых патогенетических звеньев формирования микроангиопатии при диабете (А.С. Ефимов, 1989), индуцируя соответствующие изменения уровней эндотелиальных регуляторов. Однако известны данные о непосредственном участии орексина в регуляции тонуса сосудов через взаимодействие с нитрергической системой (C.D. Shih, Y.C. Chuang, 2007), поэтому выявленные корреляционные связи орексина с содержанием вазоактивных субстанций в крови могут являться отражением части механизма поддержания стабильного сосудистого тонуса при сахарном диабете.

Полученные результаты, свидетельствовавшие о существовании прямой зависимости тяжести клинических и нейрофизиологических изменений у детей с СД с уровнем белка S-100В и СЭФР в крови, и обратной зависимости - с уровнем МНТФ, а также уровня S-100В в крови с уровнем МНТФ, послужили поводом для анализа частоты и характера церебральных дисфункций с учетом коэффициента соотношений данных пептидов в крови (S-100В + СЭФР) / МНТФ=К. Анализ частоты встречаемости различных значений К в анализируемых группах пациентов показал, что среди пациентов 1-й группы, куда вошли больные, не имеющие субклинических и клинических признаков церебральных дисфункций, частота случаев с К менее 0,06 достигала 77,8%, что было в 3 раза выше, чем среди больных 2-й группы с субклиническими ЦН (р=0,0002). Случаи со значениями К свыше 0,11 в этой группе вообще не встречались. Во 2-й группе большинство пациентов (72,7%) составили больные с уровнем К=0,06-0,11, что было в 3 раза больше, чем в 1-й группе (р=0,0002). В 3-й группе большинство пациентов имели К>0,11 (85,7%) при отсутствии случаев с К<0,06.

При этом тяжесть установленных клинико-неврологических диагнозов в этой группе нарастала при увеличении значений К. Так, если у больных с К= 0,06 - 0,11 эти диагнозы были представлены преимущественно непостоянными проявлениями астенического синдрома и/или нейроциркуляторной дистонией, то у пациентов с К>0,11, эти проявления носили более стойкий характер, и кроме того, отмечались неврозоподобные, цефалгические, дисфорические и когнитивные нарушения. На основании приведенных данных, впервые было установлено, что показатель соотношения К=(S-100В + СЭФР)/МНТФ, может служить объективным биохимическим высокоинформативным критерием тяжести церебральных нарушений у детей и подростков с СД, позволяя классифицировать легкие (К=0,06 - 0,11) и среднетяжелые их клинические формы (К > 0,11) ("Способ диагностики степени тяжести диабетической энцефалопатии у детей и подростков" (№2008128337 от 11.07.2008).

Рис.15. Патогенез формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Таким образом, сформированная по результатам проведенного исследования концепция патогенеза формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа (рис.15) описывает роль, ранее мало изученных в клинических работах патофизиологических последствий нарушений углеводного обмена в центральной нервной системе, таких как развитие реактивного глиоза, усиление анаэробного гликолиза, нейрональное повреждение, активацию орексиновой системы, недостаточность нейротрофического обеспечения, дисбаланс эндотелиальных регуляторов и активацию ангиогенеза, ведущих к преимущественному повреждению неспецифических структур мозга, входящих в состав лимбико-ретикулярного комплекса. Нарушение функционирования этой системы проявляется на нейрофизиологическом уровне замедлением проведения импульса в срединных структурах мозга, изменением структуры ночного сна, нарастанием гипоксических процессов во сне, дисфункцией надсегментарных вегетативных структур, что ведет к формированию вторичных патогенных влияний на мозг. На уровне высшей нервной деятельности дисфункция систем неспецифической регуляции приводит к развитию вышеописанных неврологических синдромов и нейропсихологических нарушений. Полученные данные позволили выделить как клинически выраженную, так и субклиническую форму диабетической энцефалопатии у детей и подростков, оптимизировать существующие подходы к диагностике и лечению (рис.16,17).

Рис. 16. Алгоритм диагностики и лечения субклинической формы диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Рис. 17. Алгоритм диагностики и лечения клинической формы диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при оптимальном и субоптимальном контроле заболевания церебральные нарушения, характерные для дисфункции неспецифических систем мозга, выявляются в 78,2 % случаев: из них у 66,9% пациентов они проявляются клинически в форме астенического, вегетативного, диссомнического, цефалгического, неврозоподобного, нейроэндокринного синдромов и сочетаются с выраженными мнестическими дисфункциями, а у 33,1% пациентов имеют место субклинические нарушения в виде мнестических дисфункций легкой степени, которые сопровождаются нарушением функции внимания, цикла сон-бодрствование, эмоциональной сферы. Факторами, способствующими формированию нарушений ЦНС у детей и подростков, являются начальный период заболевания и длительное течение СД, нестабильный уровень гликемии, наличие микроциркуляторных осложнений на глазном дне, возраст при манифестации диабета до 7 лет, а также перенесенные неблагоприятные события анте-, перинатального периода.

2. Структура ночного сна у пациентов с СД, по данным полисомнографического исследования, характеризуется изменением нормальной представленности циклов сна, правильного чередования и продолжительности фаз и стадий сна, повышением количества эпизодов десатурации, храпа, микроактиваций и движений внутри сна, что свидетельствует о дисфункции механизмов регуляции ночного сна и дизрегуляции акта дыхания во сне при сахарном диабете. Эти изменения выражены у большинства пациентов с клиническими проявлениями нарушений ЦНС, но определяются также у половины больных с субклиническими проявлениями мозговых дисфункций.

3. Изменения показателей коротколатентных слуховых вызванных потенциалов, характеризующиеся удлинением времени ответа IV, V, VI пика и уменьшением относительной амплитуды V пика, свидетельствуют о нарушении проведения слухового импульса в ЦНС преимущественно в области срединных структур мозга. Данные изменения наиболее выражены у больных с наличием клинических синдромов поражения ЦНС, однако отмечаются также у пациентов с субклиническими мозговыми дисфункциями, что позволяет констатировать ухудшение нейрофизиологических процессов в ЦНС уже на доклинической стадии диабетической энцефалопатии.

4. Изменения церебральной гемодинамики у детей и подростков с СД характеризуются снижением скорости кровотока и повышением индекса резистентности, преимущественно, в передней мозговой, задней мозговой и основной артериях, а также различной степенью венозной дисциркуляции и наиболее выражены у пациентов с клинико-неврологическими синдромами поражения ЦНС. Замедление проведения слухового импульса в срединных структурах мозга коррелирует со снижением скорости кровотока и повышением индекса резистентности в передней мозговой, задней мозговой и основной артериях мозга.

5. Выявленное высокое содержание белка S-100В в сыворотке крови у детей и подростков с СД находится в прямой зависимости от степени выраженности церебральных нарушений и уровня десатурации в период ночного сна, а также временем проведения слухового импульса в срединных структурах мозга и в обратной зависимости от скорости кровотока в передней и задней мозговых артериях, что свидетельствует о патогенетической связи усиленного реактивного астроцитоза при сахарном диабете с гипоксическими, дисциркуляторными процессами и ухудшением нейрофизиологических параметров в ЦНС.

При отсутствии клинических и нейропсихологических церебральных дисфункций у детей уровень S-100В в крови более 140 нг/л может служить объективным критерием ранней диагностики поражения ЦНС.

6. Установленное повышение уровня нейроспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке крови у детей и подростков с СД, прямо коррелирующее с выраженностью мозговых дисфункций, а также наличие достоверной обратной связи между повышением уровня данного нейропептида в крови и скоростью проведения слухового импульса в срединных структурах мозга, свидетельствует о патогенетическом значении активизации анаэробного гликолиза в ЦНС и нарушении проницаемости нейрональных мембран в формировании церебральной патологии при сахарном диабете.

7. Выявлено снижение реактивной экспрессии мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) при возрастании тяжести церебральных дисфункций, прямо коррелирующее с длительностью интервала III-V КСВП и с индексом апноэ/гипопноэ в период ночного сна, что свидетельствует о патогенетической связи ослабления нейротрофического обеспечения с дизрегуляцией акта дыхания во сне и ухудшением нейрофизиологических параметров в срединных структурах при формировании патологии ЦНС у больных диабетом. Наличие достоверной обратной корреляции между концентрацией S-100В и МНТФ в крови подтверждает патогенетическую взаимосвязь активации реактивного глиоза и снижения нейротрофической защиты в ЦНС при сахарном диабете.

8. Повышение содержания уровня орексина А в сыворотке крови у пациентов с субклиническими и, особенно, с клиническими церебральными дисфункциями, наличие обратной корреляционной связи уровня данного нейропептида с уровнем сатурации в периоде ночного сна и изменением нормальной структуры последнего, а также со скоростью кровотока в ПМА, свидетельствует о патогенетической связи активации орексиновой системы с ухудшением регуляции акта дыхания во сне и дисциркуляторными процессами при формировании церебральных осложнений сахарного диабета.