Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности

14.00.36 - аллергология и иммунология

Левкович Марина Аркадьевна

Ростов - на - Дону 2009

Список сокращений

ЛAK - Лимфокин активированные киллеры

ИКК - Иммунокомпетентные клетки

ЛПС - Липополисахарид

СЭФР - Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ЦИК - Циркулирующие иммунные комплексы

ТТГ - Тиреотропный гормон

17-ГОП-17 - гидроксипрогестерон

ДГЭА-С - Дегидроэпиандростерон

Th-Т - хелперы

IL - Интерлейкин

TGF-в - Трансформирующий фактор роста-в

NК - Натуральные киллеры

CD - Кластеры дифференцировки

TLR - Толл-рецепторы

PGE - Простогландин Е

TNF-б - Фактор некроза опухоли-б

IFN-г - Интерферон-г

HPV - Вирус папиломы человека

CMV - Цитомегаловирус

HSV - Вирус простого герпеса

EBV - Вирус Эпштейна-Барр

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

В современном обществе проблема охрана здоровья матери и ребенка имеет первостепенное значение для формирования здорового поколения с самого раннего периода жизни, являясь важной составляющей частью здравоохранения (Кулаков В.И., 2005). В условиях демографического кризиса в России становится крайне актуальным создание оптимальных условий для сохранения здоровья женщины, решения вопросов рациональной тактики ведения беременности и родов (Абрамченко В.В., 2004; Сидельникова В.М., 2005).

В последние годы всё чаще приходится констатировать, что частота осложненного течения беременности остается довольно высокой (Серов В.Н., 2002). Одной из наиболее важных проблем в современной медицине, оказывающей отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины, является преждевременное прерывание беременности (Краснопольский В.И. и соавт., 2003; Апресян С.В., 2003; Несяева Е.В., 2005). По данным многих авторов, частота данного осложнения, не имеющая тенденции к снижению на протяжении последних 20 лет, составляет 10-25% от всех беременностей (Тетруашвили Н.К., 2008; Genazzi A.R., 2003). Длительная угроза прерывания беременности вследствие нарушения метаболизма и воспалительных изменений ткани плаценты может приводить к возникновению плацентарной недостаточности, которая является важнейшей причиной перинатальной заболеваемости и смертности, при этом частота гипоксически-ишемических поражений ЦНС значительно выше, чем при неосложненной беременности (Кулаков В.И. и соавт, 2003; Орлов А.В., 2006). На протяжении последних десятилетий лидирующими факторами, приводящими к осложненному угрозой прерывания течению беременности являются: персистирующие бактериальные и вирусные инфекции, гормональные нарушения, хронические воспалительные экстрагенитальные заболевания (Ширшев С.В., 2002; Сотникова Н.Ю., 2005; Carolyn B., 2000).

На сегодняшний день очевидно, что в исходе беременности важную роль играют иммунологические взаимоотношения между материнским организмом и плодом, однако причины нарушения клеточных и цитокин-опосредованных механизмов, обеспечивающих физиологическое течение беременности и приводящих к акушерской патологии, до настоящего времени остаются недостаточно изученными (Симбирцев А.С., 2002; Loke Y.W., King A., 2000; Vince G.S., Johnson P.M., 2000). Так, практически отсутствуют сведения об экспрессии активационных маркеров на поверхности основных субпопуляций Т-лимфоцитов и натуральных киллеров при угрозе прерывания беременности различного генеза. Важной представляется оценка роли апоптоза в качестве основного проявления негативного ответа Т-лимфоцитов. Нет однозначного мнения о диагностической значимости неоптерина, являющегося маркером активации клеточного иммунитета и отражающего совместное действие различных цитокинов. Недостаточно изучены механизмы врожденного иммунитета, представляющие первую линию защиты организма от различных патогенов. Также дискуссионной является роль активина - А и TGF-в при угрозе прерывания беременности.

Для более полного раскрытия роли иммунной системы в механизмах угрозы прерывания беременности различного генеза важное значение может иметь изучение, как системных параметров, так и местных компонентов иммунной системы, что позволит оценить уровень иммунологической резистентности и направленность иммунного ответа при воздействии патологических агентов. Представляется необходимым более углубленное изучение особенностей функционирования иммунной системы с целью выявления закономерностей реализации перинатальных осложнений. В этой связи, приоритетной задачей, направленной на снижение репродуктивных потерь, детской заболеваемости и смертности является предупреждение угрозы прерывания беременности путем поиска cкрининговых маркеров, позволяющих выявить доклинические формы будущей патологии и предусмотреть меры, препятствующие её дальнейшему распространению. Своевременная диагностика и разработка алгоритмов прогнозирования угрозы прерывания беременности с учетом этиопатогенеза позволит доносить беременность до срока, снизить перинатальные потери, что и побудило нас к проведению настоящего исследования, определило его цель и задачи.

Цель исследования: Выявление патогенетически значимых изменений иммунной системы и разработка иммунологических критериев диагностики и прогнозирования угрозы прерывания беременности с целью снижения частоты перинатальных осложнений.

Основные задачи исследования.

Определить роль процессов позитивной активации клеток иммунной системы, молекул межклеточной адгезии на основании изучения CD25+, CD69+, CD71+, HLA-DR+, CD11b+, CD54+ у пациенток с угрозой прерывания беременности при персистирующих формах урогенитальной инфекции, гормональных нарушениях, хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях.

Установить характер нарушений процессов негативной активации (апоптоз) клеток иммунной системы на основании определения CD95+, AnnexinV+, PI+ у пациенток с угрозой прерывания беременности инфекционного и гормонального генеза.

Изучить эффекторные функции иммунной системы, включая секрецию неоптерина, определение про- и противовоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-г, TNF-б, IL-4, IL-10 в биологических жидкостях (сыворотке крови и слизи цервикального канала) и рецепторов к IL-2, IL-4, IL-6 при персистирующих формах урогенитальной инфекции, гормональных нарушениях, хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях.

Определить роль экспрессии TLR - рецепторов (CD282+, CD284+) на мононуклеарах периферической крови при угрозе прерывания беременности различной этиологии.

Выявить диагностическую значимость продукции активина-А и TGF-в у беременных с угрозой прерывания при персистирующих формах урогенитальной инфекции, гормональных нарушениях, хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях.

На основании патогенетических нарушений иммунного гомеостаза разработать алгоритмы диагностики и прогнозирования риска угрозы прерывания беременности различного генеза.

Научная новизна работы.

- Впервые разработан способ прогнозирования угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции, обусловленный повышением уровня неоптерина и IFN-г в сыворотке крови и слизи цервикального канала, что отражает интенсивность воспалительного процесса (Патент на изобретение № 2281504 от 10.08.2006).

- В основу прогнозирования невынашивания беременности при урогенитальной инфекции легло повышение уровня IL-12 в цервикальной слизи, коррелирующее с повышением содержания CD16+ (Патент на изобретение №2341799 от 20.12.2008 г.).

- Впервые установлено, что значимыми причинами угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции и хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях является увеличение экспрессии TLR -2 и TLR -4 рецепторов, приводящих к TLR- опосредованному апоптозу трофобласта и синтезу провоспалительных цитокинов, способствующих нарушению нормального течения беременности за счёт изменения динамического иммунологического баланса в системе мать-плацента-плод.

- Установлено, что повышение экспрессии маркеров апоптоза при угрозе прерывания беременности на фоне урогенитальной инфекции свидетельствует об участии Fas -системы в реализации иммунного ответа на воспаление.

- Впервые показано, что наиболее значимыми причинами угрозы прерывания беременности на фоне гормональных нарушений фетоплацентарного комплекса является дисбаланс процессов активации и апоптоза. Установлено, что повышение содержания неоптерина, смещение цитокинового баланса в сыворотке крови в сторону продукции провоспалительных цитокинов при угрозе прерывания беременности на фоне гормональных нарушений ассоциировано со снижением экспрессии рецепторов к IL-4, повышением рецепторов к IL-2 и повышением продукции активина - А.

- Выявленные корреляционные взаимосвязи между иммунологическими параметрами на местном и системном уровне позволили создать концептуальную модель, отражающую патогенетические механизмы формирования угрозы прерывания беременности различной этиологии и разработать алгоритмы прогнозирования невынашивания беременности.

Теоретическая и практическая значимость.

1. Расширены представления о патогенетической роли иммунных изменений при угрозе прерывания беременности, обусловленных нарушением процессов дифференцировки, активации, апоптоза и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, что отражается в изменении уровня про- и противовоспалительных цитокинов, активации процессов межклеточного взаимодействия, нарушении экспрессии TLR-рецепторов, процессов апоптоза.

2. Усовершенствованы методы диагностики угрожающего течения и исхода беременности различного генеза для отбора женщин в группу риска, своевременного назначения профилактических и лечебных мероприятий.

3. На основании сравнительного анализа уровней изучаемых параметров определены предикторы риска угрозы прерывания беременности: при урогенитальной инфекции - повышение уровней неоптерина, IL-6 в сыворотке крови и цервикальной слизи, IL-12 в цервикальной слизи, соотношения IL-8/IL-10 в сыворотке крови, уровня экспрессии CD126+, CD25+, CD14+ CD282+; при гормональной дисфункции фетоплацентарного комплекса - повышение уровней неоптерина, TNF-б в сыворотке крови, экспрессии CD4+, CD16+; при хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях - повышение уровней неоптерина, TNF-б, IL-1в сыворотке крови.

4. Разработанные алгоритмы могут быть использованы для прогнозирования угрозы прерывания беременности и анализа эффективности проводимой терапии в женских консультациях, центрах охраны материнства и детства, что позволит повысить уровень лечебно-диагностического процесса и приведет к снижению перинатальных осложнений и плодовых потерь.

Положения, выносимые на защиту.

У беременных с урогенитальной инфекцией ведущим в формировании адаптивного иммунного ответа при угрозе прерывания беременности является нарушение процессов дифференцировки, активации, пролиферации, апоптоза и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, что отражается в увеличении клеток с супрессорно-цитотоксической активностью, повышении маркеров активации CD69+, CD25+, HLA-DR+ на их поверхности, повышении CD25+ на поверхности NK клеток, повышении маркеров апоптоза лимфоцитов CD95+, AnnexinV+, AnnexinV+PI+, увеличении экспрессии молекул адгезии CD11b+, CD54+, повышении количества TLR-2 и TLR-4 рецепторов на мононуклеарах периферической крови, усилении продукции неоптерина и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-8, IL-6, IL-12, TNF-б, IFN-г в сыворотке крови и цервикальной слизи.

Выраженность воспалительного процесса родовых путей при урогенитальной инфекции обусловлена дисбалансом продукции IL-8, IL-6, IL-12, IFN-г и неоптерина в цервикальной слизи, что имеет большое значение в генезе угрозы прерывания беременности.

Для беременных с гормональными нарушениями при угрозе прерывания беременности характерен дисбаланс в клеточном и гуморальном звене иммунной системы, верифицируемый увеличением клеток с хелперно-индукторной активностью CD4+, повышением активационных маркеров CD69+, CD25+ на их поверхности, снижением количества лимфоцитов, несущих маркеры апоптоза CD95+, AnnexinV+, AnnexinV+PI+, повышением уровня ЦИК, усилением продукции неоптерина и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-12, TNF-б, IFN-г в сыворотке крови.

Иммунологические нарушения при угрозе прерывания беременности на фоне хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваний сопровождаются усилением экспрессии маркеров активации CD69+, HLADR+ в субпопуляциях лимфоцитов, обладающих цитотоксическими свойствами CD8+ и хелперно-индукторными свойствами CD4+, повышением уровня ЦИК, повышением маркеров апоптоза лимфоцитов CD95+, AnnexinV+, AnnexinV+PI+, повышением содержания неоптерина и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF-б в сыворотке крови.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные результаты внедрены в практику работы консультативной поликлиники, отделения патологии беременных ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются в лекционных курсах на семинарах врачей ЮФО, на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС РостГМУ.

Апробация работы и личное участие автора.

Основные положения работы представлены:

- на Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 г.г.; I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы», Сочи, 2003г; Объединенном иммунологическом форуме, Екатеринбург, 2004г.; I, II Республиканской научной конференции «Иммунология репродукции», Иваново, 2005 г., Сочи, 2007 г.; Международном конгрессе «Иммунитет и болезни - от теории к терапии», Москва, 2005 г.; II Российской конференции по иммунотерапии и иммунореабилитологии, Москва, 2005 г.; Всероссийском форуме «Мать и дитя», Москва, 2005, 2007 г.г.; VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Москва 2006 г.; V симпозиуме с международным участием «Физиология иммунной системы. Перспективные подходы к диагностике и терапии иммунопатологий и аллергических заболеваний», Москва, 2006 г.; XII международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Дубай, 2008 г.; Объединенном иммунологическом форуме, Санкт-Петербург, 2008г.; Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология-междисциплинарные проблемы», Москва, 2008 г.; Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы», Москва, 2008 г.; VII съезде союза аллергологов и иммунологов СНГ и Всемирном форуме по астме и респираторной аллергии, Санкт-Петербург, 2009г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 42 печатные работы, из них, в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ -24 публикации, получено 4 патента на изобретения, подготовлено 2 медицинских технологии.

2. Содержание диссертационной работы

Общая характеристика материалов и методов исследования.

Для решения поставленных задач на базе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, было проведено комплексное обследование 641 беременной женщины, наблюдаемых по программе обследования «Акушерский мониторинг», организованной в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии с 2000 года. Наблюдение в рамках этой программы включало динамическое клиническое, гормональное, биохимическое, генетическое, ультразвуковое и допплерометрическое обследование беременных с учетом специфики каждого триместра. При первоначальном обследовании пациенток получали информированное согласие о включении женщины в программу «Акушерского мониторинга». Помимо этого одобрение на проведение исследований было получено от локального этического комитета Ростовского НИИ акушерства и педиатрии. При обследовании использовали общепринятые методы: сбор анамнеза, общелабораторные исследования. При сборе анамнеза особое внимание обращалось на наличие клинических признаков иммунопатологических состояний (инфекционный синдром, аллергический синдром, аутоиммунный синдром, лимфопролиферативный синдром) (Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., 1997). Изучался наследственный и семейный анамнез, паритет родов, абортов, особенности течения постабортных и послеродовых периодов, перенесенные гинекологические заболевания. Обращалось также внимание на бесплодие в анамнезе и способы его коррекции, наличие у женщины соматических заболеваний, эндокринной патологии, профессиональных вредностей.

Особое внимание уделялось инфекционному статусу пациенток до наступления беременности и в течение периода гестации. Изучение анамнеза показало, что практически у каждой обследованной пациентки имелся комплекс причин, влияющих на способность к вынашиванию беременности. Однако результаты лабораторного и клинического обследования позволили выделить доминирующий фактор, приводящий к нарушению репродуктивной функции. Формирование клинических групп проведено по нескольким признакам: наличию или отсутствию маркеров урогенитальной инфекции, гормональных нарушений фетоплацентарного комплекса, хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваний, характеру течения беременности, ее исходам. Контрольную группу - составили 64 женщины с физиологическим течением беременности. Маркеры урогенитальной инфекции были выявлены у 319 женщин (I группа).

Угроза прерывания беременности в этой группе отмечена у 280 женщин, из них в I триместре обследовано 67 женщин, во II триместре -130, в III триместре -83 (Iа подгруппа). У 39 женщин беременность протекала без выраженных осложнений (Iб подгруппа). Гормональные нарушения фетоплацентарного комплекса были выявлены у 152 женщин (II группа). Угроза прерывания беременности в этой группе отмечена у 124 женщин, из них в I триместре обследовано 59 пациенток, во II триместре -37, в III триместре -28 (IIа подгруппа). У 28 женщин беременность протекала без выраженных осложнений (IIб подгруппа). Хронические воспалительные экстрагенитальные заболевания были выявлены у 106 женщин (III группа), угроза прерывания беременности в этой группе отмечена у 75 женщин, из них в I триместре обследовано 26 пациенток, во II триместре -15, в III триместре -35 (IIIа подгруппа). У 31 женщины беременность протекала без выраженных осложнений (IIIб подгруппа). Диагностика угрозы прерывания беременности основывалась на данных акушерского обследования, ультразвуковой хорион - и плацентометрии, допплерометрии, а также гормональных исследований.

Определяли популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, уровень экспрессии маркеров активации, молекул адгезии, рецепторов к цитокинам, TLR -рецепторов методом одно- и двухпараметрического фенотипирования, используя реагенты фирмы Immunotex (Франция), Caltag (США), HyCultbiotechnology (Нидерланды): FITC (изотиоцианат флуоресцеина) - меченые CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, СД19+, СD284 , CD286+, CD54+, CD11b+ и PE(фикоэритрин) - меченые CD 95+, CD25+, CD69+, CD71+, НLA-DR+, CD122+, CD124+, СD126+, CD14+. Количество лимфоцитов, вступивших в апоптоз выявляли с использованием диагностического набора, включающего Аннексин-V+, меченый FITC и пропидиум йодид (PI+), меченый PE (Caltag, США). Для удаления эритроцитов пробоподготовку проводили с использованием лизирующего раствора OptiLise C фирмы Immunotex (Франция). Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре BECKMAN COULTER EPICS XL-II (США), используя стандартные протоколы. Для корректного исключения из зоны анализа всех частиц, которые не соответствовали по размерам и гранулярности живым лимфоцитам, вводили необходимые логические ограничения в гистограммы распределения частиц по малоугловому, боковому светорассеянию и CD45.

Количественное содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et al., 1965). Интенсивность кислородзависимого метаболизма определяли в НСТ-тесте по Пинегину Б.В. и соавт. (1989). Количество ЦИК определяли методом преципитации сыворотки в ПЭГ (Haskova et al.,1978). Определение содержания цитокинов в сыворотке крови и цервикальной слизи проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Реакцию проводили согласно рекомендациям производителя. IL-1в, IL- 2, IL- 4, IL-6, TNF-б, IFN-г с использованием тест-систем фирмы Цитокин (С-Петербург, Россия), IL-8- с использованием тест-систем Bender Medsistems (Австрия), IL-12, IL-10, TGF-в1 с использованием тест-систем Biosource (США), активина - А с использованием тест-систем DSL (США), неоптерина - с использованием тест-системы IBL (Германия). Учет реакции проводили на многофункциональном программируемом счетчике для иммунологических исследований с компьютером и программным обеспечением 1420 Multilabel Counter Victor (Финляндия).

С целью установления инфекционного статуса пациенток использовались следующие методы: бактериологический, полимеразной цепной реакции, иммуноферментного анализа (ИФА). При культуральном исследовании определяли видовой и количественный состав всех ассоциатов микроценоза изучаемых образцов. Посев материала проводили на набор стандартных питательных сред для выделения облигатных и факультативных анаэробов, микроаэрофилов, включая U. urealiticum, G.vaginalis, Candida и T.vaginalis. Видовую идентификацию, выделенных возбудителей проводили с помощью компьютерной программы и идентификационных наборов фирмы Becton Dickinson BBL Crystal Systems. Метод полимеразной цепной реакции использовали для выявления Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, T.vaginalis, а также вирусов герпеса (HSV- 1/2), вируса цитомегалии (CMV), вируса Эп-штейна - Барр (EBV), вируса папиломы (HPV). Обнаружение вышеперечисленных возбудителей методом ПЦР проводилось с использованием наборов реагентов производства НПФ «Литех» при НИИ ФХМ (Россия). Определение антигена Chlamydia trachomatis проводили методом ИФА (Вектор-бест, Россия). В качестве материала для исследования у беременных служили соскобы эпителия влагалища и цервикального канала. Определение в сыворотке крови специфических антител к Chlamydia trachomatis класса А, G выполнялось методом ИФА с использованием диагностических наборов фирмы МБС, (Россия), определение IgG к МОМР+ pgp3 Chlamydia trachomatis, Ig М, Ig G к HSV- 1/2 и CMV, Ig G к T.vaginalis с использованием диагностических наборов фирмы Вектор-бест, (Россия), определение IgM к капсидному антигену (VCA) и IgG к ядерному антигену (EBNA) EBV c использованием наборов фирмы BCM DIAGNOSTIC (США).

Диагностика урогенитальной инфекции основывалась на комплексной оценке клинической картины заболевания и результатах лабораторных исследований. Диагноз хронической хламидийной инфекции ставился при выявлении IgG к МОМР + плазмидному белку pgp3, IgG и IgА к Chlamydia trachomatis, определении ДНК Chlamydia trachomatis , а также хламидийного антигена. Диагноз трихомониаза ставился на основании определения антител класса G к T.vaginalis, результатов цитологического мазка, определении ДНК T.vaginalis, положительных результатов бактериологического исследования. Диагноз персистирующей герпетической инфекции ставился на основании частых реактиваций, определения специфических антител к HSV(1,2) и их динамики, определении ДНК HSV.

На этапе обследования с целью оценки гормонального состояния фетоплацентарного комплекса беременных проводилось определение концентрации уровня гормонов в сыворотке крови - стероидных гормонов: эстриола, прогестерона, хорионического гонадотропина, альфа-фетопротеина, плацентарного лактогена, эстрадиола, а также 17-ГОП, ДГЭА-С, тестостерона и тиреоидных гормонов (Т₃, Т₄, ТТГ) иммунофлюоресцентным методом с использованием тест-систем Delfia (Wallac Oy, Turku, Finland).

Для формирования базы данных и при проведении статистического исследования использовались возможности табличного процессора Excel 2003 и пакетов прикладных программ («Мегастат» и Statistica 6.0). При определении статистической обоснованности различия исследуемых групп применялся критерий Манна-Уитни для независимых групп и критерий Вилкоксона для зависимых групп при максимально допустимом уровне ошибки первого рода р=0,05. Показатели описательной статистики представлены в виде выборочной средней и стандартного отклонения (М ± s). Для анализа различия частот в двух независимых группах применялся точный критерий Фишера-Ирвина с принятым уровнем ошибки первого рода р=0,05. Для оценки тесноты связи отдельных показателей использовался коэффициент корреляции по Спирмену, при р<0,05 принимается гипотеза о наличии линейной связи (Реброва О.Ю., 2005; Thomas W., 1996). Для выявления значимых признаков соответствующих клиническим группам был применен метод «деревьев решений» (дискриминантное одномерное деление по категориальным предикторам). Этот метод позволяет выявить следственную связь между признаками и получить точки раздела клинических групп, в отдельных случаях применялся метод ROC-Lines. Формирование диагностических правил осуществлялось методом логит-регрессии, расчет проводился в среде Statistica 6.0. С целью оценки точности, чувствительности и специфичности полученного правила использовались возможности табличного процессора Excel 2003.

Считаем приятным долгом выразить глубокую благодарность за консультативную помощь при анализе материала и написании работы директору ФГУ “РНИИАП Росмедтехнологий”, доктору медицинских наук, профессору, Заслуженному деятелю науки РФ Орлову Владимиру Ивановичу.

3. Результаты исследования и их обсуждение

При изучении данных у наблюдаемых женщин I группы определены патогенетические факторы, способствующие угрозе прерывания беременности.

С целью выявления состояния микробиоценоза и наличия связи между биотопами в организме женщины с верифицированной урогенитальной инфекцией и угрозой прерывания беременности, нами проведено обследование микроценоза генитального тракта здоровых беременных и пациенток высокого перинатального риска. Наиболее благоприятный микробный пейзаж отмечен в группе с физиологическим течением беременности, у всех обследуемых которой выявлялся нормоценоз. Изучение показателей микробиоценоза у беременных Iа подгруппы, в отличие от обследуемых Iб подгруппы и группы с физиологическим течением беременности, выявило абсолютное отсутствие пациенток с нормальным состоянием микрофлоры генитального тракта. Изменения микрофлоры влагалища и цервикального канала в этой подгруппе сопровождались преимущественно воспалительной реакцией (вагиниты, цервициты).

Количество пациенток с диагностированными вагинитами было в 6,9 раз больше, чем у беременных Iб подгруппы. Данный факт подтвердили результаты статистического анализа, выявившего обоснованные различия, по частоте встречаемости специфических и неспецифических вагинитов. Важно отметить, что в Iа подгруппе практически в 18,2% случаев воспалительный процесс из влагалища распространялся на цервикальный канал, вызывая неспецифические цервициты, а в 37,1% - специфические цервициты. Данная ситуация не отмечалась в подгруппе с неосложненным течением беременности. Оценка среднего уровня интенсивности микробной колонизации в подгруппе Iа составила 6,3±0,5 lg КОЕ/мл, что превышало показатели в подгруппе Iб (3,1±0,5 lg КОЕ/мл) и группе с физиологическим течением беременности (2,8±0,7 lg КОЕ/мл) (р<0,05). Анализ спектра патогенной урогенитальной микрофлоры показал, что в подгруппе Ia в соскобах из влагалища и цервикального канала методом ПЦР хламидии выявлялись у 16,1% женщин, у 4,3 % были обнаружены возбудители гонореи, у 7,9 % выявлялись возбудители трихомониаза. В подгруппе Iб патогенные урогенитальные возбудители не были выявлены.

Согласно нашим исследованиям, в подгруппе Ia наблюдалась значительно более высокая частота выделения CMV (у 10,7% женщин), HSV (у 15,0%), EBV в подгруппе Ia выявлялся у 6,8% , HPV у 8,9% обследованных, данные патогены не были обнаружены при неосложненном течении гестации. Таким образом, проведенный сравнительный анализ состояния биоценоза родовых путей у беременных с выявленной урогенитальной инфекцией и различным клиническим течением гестации установил, что при угрозе прерывания беременности обследуемые имеют более инфицированные половые пути, как за счет увеличения числа и интенсивности колонизации микроорганизмами, так и за счет увеличения частоты их выделения. Бактериологическое и ПЦР-исследование показало, что при угрозе прерывания беременности в подгруппе Iа у 51,4% женщин отмечено формирование многокомпонетных вирусно-бактериальных ассоциаций, в то время как при неосложненном течении беременности данная ситуация не была отмечена ни в одном случае.

В последние годы вопросы патогенеза различных осложнений беременности рассматриваются с позиций клинической иммунологии. Состояние иммунной системы является одним из важных составляющих полноценности функциональных гомеостатических механизмов беременной, обеспечивающих динамическое равновесие в системе мать-плацента-плод. В этой связи, для определения роли иммунных изменений в генезе угрозы прерывания беременности было проведено их определение на системном и локальном уровнях. В результате проведенных исследований установлено, что развитие угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции сопровождалось значительными изменениями показателей иммунного статуса - в нашей работе документирована редукция содержания CD 4+ лимфоцитов в I триместре в сочетании с достоверным повышением лимфоцитов, экспрессирующих CD8+ по сравнению с группой с физиологическим течением беременности во всех триместрах гестации (достоверные различия выявлены по абсолютным значениям), (табл.1).

Таблица 1 Показатели иммунного статуса у женщин I группы при угрозе прерывания беременности и группы с физиологическим течением беременности

Показатель	I триместр	II триместр	III триместр
	I а	Физ. течение	I а	Физ.течение	I а	Физ.течение
Лейкоциты	7,4±0,3*	6,0±0,1	9,0±0,4*	5,9±0,2	9±0,5*	6,2±0,2
Лимфоциты	24±1,8	19±2,4	22,5±0,9	21±1,1	21±1,4	21±1,0
10 9/л	1,8±0,1*	1,1±0,1	2,0±0,1*	1,2±0,1	1,9±0,2*	1,3±0,1
СD 3+, %	70,0±1,0	70,1±2,1	70,1±2,9	71,9±2,3	71,8±3,5	72±0,9
10 9/л	1,2±0,02*	0,8±0,02	1,4±0,06*	0,9±0,01	1,4±0,1*	0,9±0,01
CD 4+,%	37,1±0,6*	44,4±2,2	45,2±7,6	50±2,1	50,1±2,9	52,9±2,5
10 9/л	0,6±0,01	0,5±0,02	0,9±0,2	0,6±0,02	0,9±0,1	0,7±0,03
CD 8+,%	26,7±0,7	25,4±1,2	27,6±0,9*	24,4±0,9	25,1±1,1	24,4±1,7
10 9/л	0,5±0,01*	0,3±0,01	0,6±0,02*	0,3±0,01	0,5±0,02*	0,3±0,02
CD4:CD8	1,4±0,1	1,7±0,2	1,8±0,9	2±0,3	1,9±0,1	2,1±0,3
CD 16+,%	12,5±0,8*	6,1±0,5	10,8±0,6*	6,8±0,2	8,1±0,4*	6,4±0,3
10 9/л	0,2±0,01*	0,1±0,01	0,2±0,01*	0,1±0,01	0,2±0,01*	0,1±0,03
CD 19+,%	7,2±0,6	7,3±0,8	7,4±0,6	7,4±0,5	6,8±0,7	6,9±0,6
10 9/л	0,1±0,01	0,1±0,01	0,1±0,01	0,1±0,01	0,1±0,01	0,1±0,01
IgG, г/л	9,9±0,4	9,9±0,9	9,1±0,4	9,4±0,9	10±0,7	9,2±0,7
IgA , г/л	1,7±0,1	1,4±0,2	1,6±0,1	1,4±0,2	1,6±0,2	1,5±0,2
IgM , г/л	2,4±0,1*	0,9±0,2	2,1±0,9*	1,2±0,1	2,1±0,2*	1,2±0,2
НСТ спонт.	109±10,8	90±12,7	89±9,1	100±15,3	89±9,2	80,2±6,2
НСТ стим.	185±12,4*	147±17,3	152,5±12,1	140±18,2	200±30,3	160±9,2
К нст	1,8±0,2	1,6±0,2	1,7±0,2	1,4±0,2	2,2±0,1	2,0±0,1
цик 3 %,у.е.	21±2,4	20±1,5	22±2,1	20±2,4	24,9±1,7	25,9±0,5
цик 4%,у.е.	36±2,8	36,0±3,5	54,5±4,0*	30,5±5,9	119,5±2,3*	44,6±0,6
К цик	1,7±0,3	1,8±0,2	2,4±0,6*	1,4±0,3	4,8±0,2*	1,7±0,01

Примечание: * - p<0,05, достоверность различий показателей по сравнению с группой женщин с физиологическим течением беременности (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни).

Известно, что на ранних этапах физиологической беременности отмечается резкое снижение в крови численности CD16+ NK-клеток, т.к. CD16+ является единственным Fc_г-рецептором, ответственным за антителозависимую клеточную цитотоксичность NK- и Т-лимфоцитов (Воробьев А.А. и соавт., 2006). Анализируя показатели содержания натуральных киллеров (CD16+ лимфоцитов) в подгруппе Iа отмечено достоверное увеличение их относительного и абсолютного количества, а также усиление экспрессии маркеров ранней активации CD25+ на их поверхности по сравнению с группой с физиологическим течением беременности во всех триместрах.

При этом в I триместре выявлена прямая корреляционная зависимость между количеством СD16+ и содержанием в сыворотке крови TNF-б (r_s=0,46, p=0,03) и IFN-г (r_s=0,50, p=0,05), что можно объяснить усилением цитолитической функции, направленной, в том числе, и на клетки трофобласта. Наши данные согласуются с данными литературы о повышении содержания NK - клеток с цитотоксической активностью в децидуальной ткани и периферической циркуляции у женщин с самопроизвольными выкидышами (Emmer P.M. et al., 2000; Andalib A. et al., 2005) и указывают на неблагоприятное влияние урогенитальной инфекции на иммунобиологический симбиоз матери и плода.

Анализ функционального состояния клеток иммунной системы показал, что в подгруппе Iа по сравнению с группой с физиологическим течением беременности во все сроки наблюдения достоверно повышалось содержание лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности маркеры ранней активации CD69+ и CD25+ (табл.2). При этом в III триместре выявлена прямая корреляционная зависимость между количеством лимфоцитов, экспрессирующих CD69+ и содержанием IL-6 в слизи цервикального канала (r_s= 0,83, p=0,006). Увеличение количества лимфоцитов, несущих маркер CD25+ отражает их готовность к пролиферации, может свидетельствовать об активации Th1-типа иммунного ответа. Повышение указанных показателей может способствовать нарушению нормального течения беременности за счёт изменения динамического иммунологического баланса в системе мать-плацента-плод.

Примечательно, что у женщин в подгруппе Iа по сравнению с группой с физиологическим течением беременности во всех трех триместрах увеличивалось количество лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности маркеры пролиферации СD71+, определяющих возможность иммунокомпетентных клеток к делению в ответ на активирующий стимул (табл.2), при этом в I триместре выявлена корреляционная зависимость между количеством лимфоцитов, экспрессирующих CD71+ и содержанием IFN-г в сыворотке крови (r_s=0,41, p=0,02). Аналогичные данные получены и по содержанию НLA-DR+ лимфоцитов, характеризующих поздние этапы активации лимфоцитов, их повышение отмечено во все сроки наблюдения беременных, при этом во II триместре выявлена связь между количеством лимфоцитов, экспрессирующих маркеры поздней активации HLA-DR+ и содержанием TNF -б в сыворотке крови (r_s=0,41, p=0,05), что также является показателем активированного состояния Т-лимфоцитов.

Таблица 2 Функциональная активность лимфоцитов у женщин I группы при угрозе прерывания беременности и группы с физиологическим течением беременности

Показатель	I триместр	II триместр	III триместр
	I а	Физ. течение	I а	Физ.течение	I а	Физ.течение
CD69+,%	3,7±0,7*	1,6±0,2	4,1±0,4*	0,8±0,4	4,5±0,8*	0,8±0,3
10 9/л	0,1±0,01*	0,01±0,002	0,1±0,01*	0,01±0,004	0,1±0,02*	0,01±0,004
CD 25+,%	3,7±0,6*	1,1±0,4	3,5±0,8*	1±0,2	5,6±0,9*	1,3±0,3
10 9/л	0,1±0,01*	0,01±0,004	0,1±0,02*	0,01±0,002	0,1±0,02*	0,02±0,004
CD 71+,%	3,2±0,6*	2,1±0,5	4,1±0,8*	2,5±0,3	3,3±0,7*	1,2±0,4
10 9/л	0,1±0,01*	0,02±0,01	0,1±0,02*	0,03±0,003	0,1±0,01*	0,02±0,01
HLADR+,%	12,2±0,7*	6,4±0,9	11,4±0,8*	8,9±1,0	12,9±1,4*	8,7±1,0
10 9/л	0,2±0,02*	0,1±0,01	0,2±0,02*	0,1±0,01	0,2±0,03*	0,1±0,01
CD11b+,%	14,7±1,2*	5,7±0,8	13,2±1,2*	7,9±0,9	15,6±1,1*	8,1±0,8
10 9/л	0,2±0,02*	0,1±0,01	0,3±0,02*	0,1±0,01	0,3±0,02*	0,1±0,01
CD 54+, %	13,2±2,0*	6,5±0,7	13,8±1,9*	8,1±1,1	15,5±2,7*	8,4±1,1
10 9/л	0,2±0,1*	0,1±0,01	0,3±0,04*	0,1±0,01	0,3±0,1*	0,1±0,01

Примечание: * - p<0,05, достоверность различий показателей по сравнению с группой женщин с физиологическим течением беременности

Выявлено достоверное усиление процессов ранней и поздней активации в субпопуляциях лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (CD4+CD69+ и СD4+ НLA-DR+), кроме того, отмечено повышение маркеров ранней (CD69+, CD25+) и поздней активации (НLA-DR+) на поверхности CD8+ по сравнению с группой с физиологическим течением беременности во всех исследуемых триместрах (табл.3).

В настоящее время большое внимание уделяется изучению взаимодействия клеток иммунной системы при различных иммунопатологических состояниях. Одним из важнейших их свойств является способность к миграции, что позволяет им осуществлять основную функцию иммунного надзора и реализуется при помощи молекул адгезии, способствующих более эффективному взаимодействию с клетками-мишенями. Анализ количества лимфоцитов, экспрессирующих молекулу CD11b+, участвующих в иммунном воспалении через механизм межклеточной адгезии, выявил их значительное увеличение в подгруппе Iа во всех трех триместрах гестации (табл.2).

Особенно выраженные отличия отмечены в I триместре - содержание CD11b+ повышалось в 2,6 раза по сравнению с показателями в группе с физиологическим течением беременности.

Таблица 3 Экспрессия маркеров активации в субпопуляциях Т-лимфоцитов и NK у женщин I группы при угрозе прерывания беременности и группы с физиологическим течением беременности

Показатель	I триместр	II триместр	III триместр
	I а	Физ. течение	I а	Физ.течение	I а	Физ.течение
CD4+CD69+ , %	1,5±0,1*	0,2±0,01	1,5±0,1*	0,2±0,01	1,2±0,2*	0,2±0,05
CD4+CD25+, %	0,7±0,2	0,5±0,01	0,8±0,2	0,5±0,01	0,7±0,2	0,5±0,01
CD4+DR +, %	1,8±0,1*	0,2±0,02	1,9±0,1*	0,2±0,03	1,8±0,1*	0,2±0,01
CD8+CD69 +, %	2,3±0,2*	0,3±0,03	2,3±0,2*	0,3±0,02	2,4±0,2*	0,3±0,02
CD8+CD25 +, %	1,4±0,2*	0,5±0,08	1,4±0,1*	0,5±0,01	1,2±0,2*	0,5±0,01
CD8+DR+ , %	1,3±0,1*	0,6±0,07	1,3±0,1*	0,6±0,06	1,1±0,1*	0,5±0,08
CD16+CD69+, %	0,4±0,1	0,2±0,01	0,3±0,1	0,2±0,01	0,4±0,08	0,2±0,01
CD16+CD25+, %	1,4±0,1*	0,4±0,01	1,5±0,1*	0,4±0,01	1,5±0,1*	0,6±0,02
CD16+ DR+ , %	0,4±0,1	0,3±0,04	0,5±0,01	0,3±0,04	0,4±0,02	0,2±0,05

Примечание: * - p<0,05, достоверность различий показателей по сравнению с группой женщин с физиологическим течением беременности

При этом количество лимфоцитов, экспрессирующих CD11b+ прямо коррелировало, как с содержанием в сыворотке крови IL-8 (r_s= 0,43, p=0,04), так и с уровнем IL-1 в (r_s= 0,47, p=0,026). Увеличение экспрессии CD11b+ при угрозе прерывания беременности может свидетельствовать о значительной напряженности иммунных реакций на фоне урогенитальной инфекции. К межклеточным взаимодействиям в иммунной системе прямое отношение имеют интегрины. Анализ количества лимфоцитов, экспрессирующих CD54+(IСAM-1) показал их повышение в подгруппе Iа по сравнению с группой с физиологическим течением беременности всех трех триместрах гестации (табл.2). Возможно, что CD54+ (IСAM-1) экспрессируется под влиянием цитокинов IL-1 в, TNF-б, IFN-г , что коррелирует с активностью инфекционного воспаления и активизацией процессов межклеточного взаимодействия.

Значительную роль в механизмах сохранения клеточного баланса, регулируемой клеточной гибели играет апоптоз. С помощью механизма апоптоза удаляются аутоспецифичные клоны и клетки, реализуется клеточно-опосредованный цитолиз (Сотникова Н.Ю. и соавт., 2005; Galan A. et al., 2000). Учитывая важное значение процессов апоптоза в поддержании гомеостаза, было проанализировано содержание лимфоцитов, экспрессирующих Fas рецептор CD95+, как маркер поздней активации, характеризующий готовность к апоптозу. Оказалось, что в подгруппе Iа по сравнению с группой с физиологическим течением беременности отмечалось достоверное повышение CD95+ как в общей популяции, так и в субпопуляции СD4+ уже в I триместре (11,9±0,9% и 6,6±0,1%, соответственно), аналогичные сдвиги отмечены во II и III триместре. Известно, что система Fas-/FasL способствует ограничению избыточного иммунного ответа. Таким образом, обнаруженное нами при угрозе прерывания беременности повышение CD95+ может указывать на возможное участие Fas -системы в реализации иммунного ответа на воспаление. Проведенное сравнение содержания СD95+ в субпопуляциях лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+ и CD16+) отметило тенденцию к снижению в подгруппе с угрозой прерывания, однако статистически значимых различий в группах, оппозитных по течению беременности не было выявлено.

Кроме оценки уровня экспрессии лимфоцитами СD95+, нами определялось количество клеток, вступивших в апоптоз, на основании их способности фиксировать на своей поверхности AnnexinV+ и PI+. Полученные результаты свидетельствуют о том, что в периферической крови женщин в подгруппе Iа по сравнению с группой с физиологическим течением беременности выявлено достоверное повышение как ранних (AnnexinV+), так и поздних (AnnexinV+ PI+) маркеров апоптоза во все сроки наблюдения, наиболее выраженные отличия отмечены в III триместре (14,2±2,0% против 6,2±0,5% и 1,3±0,3% против 0,7±0,1%, соответственно). Возможно, что реакция усиления апоптоза обусловлена необходимостью элиминации активированных лимфоцитов при урогенитальной инфекции.

В последние годы большой интерес вызывает изучение механизмов врожденного иммунитета, представляющих первую линию защиты организма от различных патогенов. Распознающими рецепторами врожденной иммунной системы являются TLR - рецепторы, которые экспрессируются на клетках моноцитарной системы и распознают связанные с патогенами паттерны, присутствующие на инфекционных агентах (Flo T. H. et al., 2001; Haruta Y. et al., 2007). Клетки врожденного иммунитета важны при нормальной беременности для обеспечения успешной имплантации и для разрешения инфекции в зоне мать-плацента-плод, они же могут способствовать развитию осложнений беременности (Макаров О.В., 2007). В нашем исследовании в подгруппе Iа выявлено достоверное повышение экспрессии TLR -2 (CD282+) и TLR - 4 (CD284+) на моноцитах периферической крови во всех исследуемых триместрах. При этом в I триместре уровень экспрессии TLR-2(CD282+) составил 77,1±4,7% против 39,3±4,2% в группе с физиологическим течением беременности и коррелировал с маркерами раннего апоптоза (r_s=0,90, p=0,03). Возможно, что грамм-положительные бактерии, экспрессирующие пептидогликан или липотейхоевую кислоту могут вызывать гибель клеток трофобласта через активацию TLR -2 (Abrahams V.M., 2005). Во II триместре количество моноцитов, экспрессирующих рецепторы к TLR-4(CD284+) составило 67,4±4,3% против 30,8±3,5% в группе с физиологическим течением беременности, была выявлена взаимосвязь с содержанием IL-1 в (r_s= 0,9, p=0,03). Наши данные согласуются с исследованиями Ковальчук Л.В. и соавт. (2005), сообщающих, что в раннюю фазу врожденного иммунного ответа взаимодействие микроорганизмов с TLR - 4 индуцирует синтез активационных молекул, хемокинов, провоспалительных цитокинов опасных для состояния беременности. На основании полученных данных можно заключить, что обнаруженное нами усиление экспрессии TLR -2 и TLR -4 может обусловливать их непосредственное участие в развитии угрозы прерывания беременности.

По данным современных исследований, основными медиаторами взаимодействия клеток иммунной системы между организмом матери и плода являются цитокины, играющие важную роль в репродукции - имплантации, росте и развитие эмбриона. Посредством цитокинов и их рецепторов происходит взаимодействие между трофобластом и децидуальными клетками, что обеспечивает толерантность между организмом матери и плодом (Zhang J. et al., 2003). Результатом межклеточного взаимодействия является экспрессия про- и противовоспалительных цитокинов. Несмотря на интенсивные исследования в области иммунологии репродукции, до настоящего времени остается не до конца изученной роль различных цитокинов в генезе физиологической беременности, окончательно не решены вопросы определения скрининговых маркеров ее патологического течения.

Известно, что IL-1 в является центральным медиатором локальных и системных воспалительных реакций (Симбирцев А.С., 2002). Связывание IL-1 в с рецепторами в материнском организме является необходимым для имплантации, стимулирует пролиферацию клеток, образующих плацентарный барьер, избирательно активирует процессы синтеза и секреции стероидных гормонов, уровень которых оказывает влияние на течение беременности (Coulam C.,2000). С другой стороны, для IL-1 в характерна способность стимулировать продукцию простагландинов, тем самым запускать механизмы преждевременного отторжения плода (Dinarello C.A., 2002; Xia H. et al., 2006).

В нашем исследовании в подгруппе Iа по сравнению с группой с физиологическим течением беременности уже в I триместре отмечается достоверное повышение содержания IL-1в в как сыворотке крови, так и в цервикальной слизи имеющее прогрессирующее увеличение в динамике гестации (табл.4). Интересные данные получены в I триместре об обратной корреляционной зависимости между содержанием в цервикальной слизи IL-1в и IL-10 (r_s=-0,51, p=0,004). Возможно, что повышенная секреция IL-1 в при инфекционной патологии приводит к провоспалительному каскаду, тем самым запуская механизмы преждевременного отторжения плода, а супрессия IL-10 отменяет ингибирующие эффекты клеточно-опосредованного иммунитета, который несовместим с формированием и развитием фетоплацентарной единицы. Согласно данным Л.В. Ковальчука и соавт. (2006), определение в сыворотке крови высоких уровней цитокинов наблюдается при выраженных патологических процессах и свидетельствует о нарушении функционирования цитокиновой сети.

По данным литературы, IL-6 секретируясь трофобластом, способствует успешной имплантации (Ширшев С.В., 2002; Сухих Г.Т., Ванько Л.В, 2003). Активируя супрессорное звено лимфоцитов, может затруднять реализацию эффекторных реакций иммунной системы матери по отношению к плоду (Margni R. et al., 2001; Zenclussen A., 2002). С другой стороны IL-6 является главным медиатором белков острой фазы, активирует коагуляционные реакции, может привести к нарастанию продукции простагландинов и преждевременному развитию родовой деятельности (Тетруашвили Н.К., 2000). Анализируя результаты исследования содержания IL-6, нам удалось установить следующие факты: в подгруппе Iа по сравнению с группой с физиологическим течением беременности выявлено достоверное однонаправленное повышение IL-6, как в сыворотке крови, так и в цервикальной слизи в динамике гестации. Наиболее выраженное увеличение содержания IL-6 отмечено в цервикальной слизи (табл.4).

Таблица 4 Средние значения содержания про- и противовоспалительных цитокинов у женщин I группы при угрозе прерывания беременности и группы с физиологическим течением беременности

Показатель, пг/мл	I триместр	II триместр	III триместр
	I а	Физ. течение	I а	Физ. течение	I а	Физ. течение
IL-8, сыворотка крови	168,1±15,0*	33,1±4,4	187,3±33,5*	34±13,2	192,9±28,1*	39±6,5
IL-8, цервик. слизь	1376±129,7*	117±17,6	1390±259,9*	170±37,8	1450±292,6*	220±56,5
IL-6, сыворотка крови	57,3±4,3*	8,1±3,1	83,2±13,6*	8±3,0	87±19,8*	6±1,4
IL-6 , цервик. слизь	230,3±25,5*	15,2±1,9	257±55,2*	20±3,8	320±47,6*	24±5,7
TNF-б, сыворотка крови	75,6±9,9*	35±4,7	102,4±32,1*	28±4,6	155±39,1*	28±5,3
TNF- б , цервик. слизь	88,5±8,5*	23±4,4	100±31,9*	22±5,5	120±35,0*	29±7,9
IL-1-в, сыворотка крови	79±8,1*	22±7,1	97±7,2*	55±9,4	107±26,5*	25±5,7
IL-1-в , цервик. слизь	48,3±7,0*	15±3,4	70,1±16,8*	22,8±9,7	77±20,9*	24,6±6,7
IL-2 , сыворотка крови	28,9±8,7	17±4,6	54,2±19,0	35±7,7	57,6±20,4	33±5,6
IFN-г, сыворотка крови	159±28,5*	36,1±7,4	134±13,2*	18±7,1	72,4±16,6*	25±3,1
IFN-г-, цервик. слизь	80,8±10,4*	33,1±5,2	62,8±29,0	29±4,1	33,8±10,1	22±3,9
IL-12, сыворотка крови	162,5±15,5*	70,4±11,6	170,7±19,1*	55,5±8,5	190±24,4*	58±7,7
IL-12 , цервик. слизь	93±7,7*	24,5±8,2	106,5±15,7*	23,4±8,0	134,2±18,3*	30±6,4
IL-4, сыворотка крови	68,9±6,9	70,4±11,1	90,1±20,5	65±5,2	120±17,2*	45±7,8
IL-4, цервик. слизь	99,3±12,7*	50,2±11,4	160±23,4*	51,1±12	129,6±29,9*	46±7,7
IL-10, сыворотка крови	3,2±0,4*	8,5±1,3	3,2±0,3*	11,7±1,4	3,1±0,7*	9,2±0,9
IL-...

Страница:

•  1 
•  2 
•  3 

автореферат "Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности" скачать

Подобные документы

• Аборты

  Аборт - искусственное прерывание беременности, сопровождающееся (или вызванное) гибелью плода. Показания для прерывания беременности. Выбор методов прерывания беременности в зависимости от ее срока. Возможные осложнения беременности, моральные аспекты.
  
  презентация [1,3 M], добавлен 19.02.2011
  

• Искусственное прерывание беременности

  Нравственная оценка искусственного прерывания беременности. Проблем правомерности аборта и его запрета. Социальные медицинские показания для искусственного прерывания беременности. Виды абортов: механические, вакуумные (мини-аборты), химические.
  
  реферат [17,2 K], добавлен 11.12.2007
  

• Беременность и эпилепсия

  Влияние эпилепсии и противосудорожных препаратов на плод. Врожденные пороки развития ребенка. Планирование беременности при эпилепсии. Припадки как факторы риска угрозы прерывания беременности и гипоксии плода. Послеродовый период женщин с эпилепсиями.
  
  реферат [19,1 K], добавлен 25.11.2012
  

• Профилактика искусственных абортов как комплексная социальная, медицинская и педагогическая проблема

  Сущность и методика проведения прерывания беременности. Основные причины аборта. Негативные последствия искусственного прерывания беременности. Морально-этические аспекты проблемы искусственного аборта. Профилактика искусственных абортов в России.
  
  дипломная работа [35,4 K], добавлен 06.05.2011
  

• Роль хламидий в патологии беременности

  Хламидиоз как одна из причин развития плацентарной недостаточности, поражения плода и прерывания беременности. Хламидийный конъюнктивит новорожденных, особенности лабораторной диагностики. Своевременное лечение и профилактика хламидиоза у беременных.
  
  реферат [17,6 K], добавлен 11.02.2012
  

• Подростковая беременность

  Определение оптимального физиологического и психологического возраста для зачатия ребенка. Проблемы со здоровьем при ранней беременности у подростков 13-18 лет. Классификация абортов - искусственного прерывания беременности - медицинский и хирургический.
  
  презентация [990,1 K], добавлен 27.04.2012
  

• Внутриутробное развитие человека и прерывание беременности

  Нравственная сторона вопросов о возможности искусственного прерывания беременности, экспериментов над человеческими эмбрионами, о приемлемости тех или иных репродуктивных технологий и процедур. Статус эмбриона человека в каноническом церковном праве.
  
  реферат [26,9 K], добавлен 07.06.2010
  

• Методы искусственного прерывания беременности в ранние и поздние сроки. Безопасный аборт

  Аборт как прерывание беременности до срока жизнеспособности плода (до 22 недели), показания и противопоказания, техника и принципы проведения, классификация и типы: самопроизвольный, искусственный, несостоявшийся и инфицированный. Осложнения операции.
  
  презентация [595,7 K], добавлен 21.01.2015
  

• Цитомегаловирусная, герпетическая и хламидийная инфекции при беременности

  Основные симптомы цитомегаловирусной инфекции, ее диагностика во время беременности. Вирус простого герпеса как пожизненное инфекционное заболевание. Опасность, формы и симптомы герпеса при беременности. Возможные осложнения инфекции, ее лечение.
  
  презентация [1,1 M], добавлен 25.12.2014
  

• Внебольничный аборт: клиника, диагностика, лечение, профилактика

  Исследование основных симптомов криминального аборта. Изучение клинической картины отравлений препаратами женских половых гормонов и их синтетическими аналогами. Описания септических осложнений, возникающих после искусственного прерывания беременности.
  
  презентация [462,1 K], добавлен 29.10.2012
  

• Гигиена беременности. Профилактика абортов

  Исследование основных правил и особенностей гигиены беременной женщины. Правильное и сбалансированное питание беременной. Благоприятный режим труда и отдыха. Обзор методов прерывания беременности. Профилактические мероприятия для предупреждения абортов.
  
  курсовая работа [28,7 K], добавлен 23.12.2016
  

• Морально-этические и медицинские проблемы аборта

  Суть, виды и профилактика абортов – всякого (медикаментозного или хирургического) вмешательства, с помощью которого производится прерывание беременности. Медицинские последствия абортов и морально-этические проблемы искусственного прерывания беременности.
  
  курсовая работа [32,0 K], добавлен 17.06.2011
  

• Осложнения беременности

  Тошнота и неукротимая рвота при беременности. Опасность преждевременных родов. Особенности развития тромбоэмболии, холецистита, вирусной и протозойной инфекции, заболеваний печени и мочевой системы у беременных. Основные критерии диагностики и лечение.
  
  реферат [23,6 K], добавлен 16.05.2009
  

• Особенности оказания неотложной медицинской помощи на догоспитальном этапе при прерывании маточной беременности на ранних сроках

  Этиология, факторы риска, классификация и клиническая картина самопроизвольного аборта. Жалобы, анамнез, диагностика. Оказание неотложной помощи на догоспитальном этапе, лечение в стационаре. Осложнения прерывания маточной беременности на ранних сроках.
  
  курсовая работа [630,5 K], добавлен 18.02.2017
  

• Порядок оказания медицинской помощи женщинам в период беременности

  Частота наблюдения женщины акушером-гинекологом. Скрининговое УЗИ исследование. Искусственное прерывание беременности. Предупреждение и ранняя диагностика возможных осложнений беременности, родов, послеродового периода и патологии новорожденных.
  
  презентация [643,7 K], добавлен 13.02.2015
  

• Проблема невынашивания беременности в отделении патологии беременных и пути её решения акушеркой

  Исследование причин невынашивания беременности. Анализ роли акушерки в решении проблемы невынашивания беременности. Разработка и обоснование системы мероприятий, выполняемых акушеркой в родильном отделении для профилактики невынашивания беременности.
  
  курсовая работа [1,2 M], добавлен 21.05.2014
  

• Особенности сестринского ухода за пациентками с самопроизвольным прерыванием беременности

  Хрοмοсοмная патοлοгия, частοта кοтοрой дοстигает 82-88% как лидирующий фактοр самοпрοизвοльнοгο прерывания беременнοсти. Знакомство с особенностями сестринского ухода за пацие
  
  курсовая работа [41,9 K], добавлен 27.03.2019
  

• Питание во время беременности

  Основные правила питания женщины при беременности. Железо при беременности. Йод в организме. Хронический дефицит йода в организме. Витамин D, магний и витамины при беременности. Фолиевая кислота. Набор веса при беременности. Диета для будущих мам.
  
  реферат [26,6 K], добавлен 09.12.2014
  

• Острый аппендицит у беременных

  Этиология и патогенез острого аппендицита во время беременности. Особенности течения беременности и родов. Ведения беременности и родов при остром аппендиците. Роль акушерии в анализе частоты развития острого аппендицита во время беременности и родов.
  
  дипломная работа [413,3 K], добавлен 02.12.2014
  

• Внебольничный аборт

  Симптомы криминального аборта, его профилактика. Симптоматика отравления препаратами женских половых гормонов. Его диагностика и лечение. Последствия искусственного прерывания беременности. Осложнения, возникающие при последующих беременностях и родах.
  
  презентация [342,1 K], добавлен 12.11.2013
  

Другие документы, подобные "Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности"

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам