Влияние реперфузионной терапии и клеточной кардиомиопластики на структурно-функциональные изменения сердца, клиническое течение и отдаленные исходы у больных острым первичным трансмуральным передним инфарктом миокарда

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Влияние реперфузионной терапии и клеточной кардиомиопластики на структурно-функциональные изменения сердца, клиническое течение и отдаленные исходы у больных острым первичным трансмуральным передним инфарктом миокарда

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Синдром хронической сердечной недостаточности (ХСН) частая причина заболеваемости и смертности (Агеев Ф.Т. и соавт., 2004; Арутюнов Г.П., 2003). Прогноз при ХСН плохой, поскольку 50% больных, умирает в течение 4 лет после постановки диагноза, а 50% больных умирают в течение 1 года в случае тяжелой ХСН (Ryden L. et al., 1999). При этом острый инфаркт миокарда (ОИМ) - ведущая причина, приводящая к развитию ХСН, несмотря на то, что прогноз и госпитальная летальность улучшены (Guidry U.C., 1999). Отдаленная летальность оставляет желать лучшего: от 17 до 35% больных умирают в течение 5 лет (Ndrepepa J. et al., 2004).

Ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) после ОИМ важное звено патогенеза ХСН. Однако основные закономерности этого процесса выявлены в период времени до широкого внедрения различных методов экстренной реперфузионной терапии ОИМ, а также препаратов обеспечивающих нейрогормональную разгрузку ЛЖ (Pfeffer M.A., 1985). Эхокардиография, выполненная на современной ультразвуковой системе, позволяет решить многие вопросы, связанные с оценкой прогноза болезни, структурного и функционального состояния камер сердца.

Вместе с тем, в ряде случаев результаты исследования зависят от качества серошкального изображения, которое не всегда оптимально (Алехин М.Н., 2004; Врублевский А.В. и соавт., 2007; Никитин Н.П. и соавт., 2000; Павлюкова Е.Н., 2002). Продолжается разработка и поиск технологий, которые бы позволяли выполнять количественную оценку регионарной и глобальной систолической функции ЛЖ. Режим тканевой допплерографии (ТМДЭхоКГ) - новое направление в современной эхокардиографии (Алехин М.Н., 2004; Врублевский А.В. и соват., 2007; Никитин Н.П., 2000; Павлюкова Е.Н., 2007). Вместе с тем, результаты работ, касающихся использования ТМДЭхоКГ для оценки систолической функции ЛЖ противоречивы, не всегда воспроизводимы, и пока, не определили значение, возможности и место данной технологии в кардиологии (Алехин М.Н. и соавт. 2005; Берштейн Л.Л., 2006; Sutherlend G.R. et al. 2006; Vinereanu D. et al., 1999).

Между тем в процессе развития медицинских технологий, накопления данных и знаний, произошла эволюция взглядов на патофизиологические модели прогрессирования ХСН: кардиальная, кардиоренальная, циркуляторная и нейрогуморальная (Беленков Ю.Н., 2004; Белоусов Ю.Б. 2001; Карпов Р.С., 2005; Мареев В.Ю., 2000). Одним из новых патофизиологических направлений, является возможная роль активации иммунной системы в патогенезе ХСН (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2001; Насонов Е.Л. и соавт., 2004). И надо отметить, что здесь есть определенные достижения, но, в, то, же время, остается много открытых вопросов, касающихся патогенетической взаимосвязи ХСН и активности иммунной системы.

Вместе с тем, именно ухудшение насосных свойств сердца, в результате потери части кардиомиоцитов, т.е. миокардиальной недостаточности - основа инициации и прогрессирования ХСН. Экстренная реперфузия миокарда способна предупредить появление необратимых повреждений сердца и возникновение ХСН в случае, если пациент поступил в стационар в течение первых 3 - 6 ч от начала ОИМ (Glover M.B., 2008). Внедрение современных чрескожных эндоваскулярных вмешательств (ЧКВ) у больных ОИМ, определило некоторые перспективы в этом направлении. Показаны преимущества методик в отношении профилактики повторных коронарных событий и ХСН, определяемые полноценностью восстановления кровотока в инфарктсвязанной коронарной артерии (ИСКА) (Ганюков В.И. 2006; Bolognese L., 2002; Bonnefoy E., 2002; Schomig A., 2000). Вместе с тем, данные, касающиеся процессов постинфарктного ремоделирования после ЧКВ неоднозначны. Не ясно, происходит ли ремоделирование сердца в этом случае, и в какой степени оно выражено. Открыт вопрос о влиянии отсроченной ангиопластики и стентирования ИСКА, процедуры наиболее часто применяемой в условиях российской действительности, на процессы структурно-функциональной перестройки миокарда ЛЖ при ОИМ.

Вместе с тем, очевидно, что ни тромболитики, блокаторы бета-адренорецепторов и иАПФ, ЧКВ и АКШ не стали решением проблемы больных ОИМ и ХСН. В лучшем случае удается добиться снижение риска смерти на 35% (Мареев В.Ю. и соавт., 2003). В этой связи надежды возлагаются на возможность восполнения утраченного объема кардиомиоцитов (Беленков Ю.Н., 2003; Бокерия Л.А. и соавт., 2004; Бочков Н.П., 2006; Рахмат-Заде Т.М. и соавт., 2007; Шахов В.П. и соавт., 2004; Шевченко Ю.Л., 2005; Шумаков В.И. и соавт., 2003).

В течение последних 15 лет выполнены экспериментальные работы, изучавших возможности клеточной терапии в различных моделях ОИМ (Казаков А.В., и соавт., 2005; Шахов В.П. и соавт., 2005; Bolli R., 2002; Olivetti G. et al., 1996; Orlic D. et al, 2001; Orlic D., 2002). Особенности данных исследований не позволяют получить однозначных результатов, однако, признается факт, что эффект от введения клеток при экспериментальном ИМ есть.

Выполнены первые клинические исследования по эффективности и безопасности клеточной кардиомиопластики, которые свидетельствуют об обнадеживающих результатах (Казаков А.В. и соавт., 2005; Шахов В.П. и соавт., 2005; Bolli R., 2002; Olivetti G. et al., 1996; Orlic D., 2001; Orlic D., 2002).

В то же время результаты клинических рандомизированных исследований поставили под сомнение безусловную эффективность клеточной терапии, всё чаще обсуждается вопрос о поспешности сформулированных ранее выводов (Lunde K. et al., 2006; Schдchinger V. et al., 2006; Wollert K.C. et al., 2004). Кроме того, не изучено влияние этого вида терапии на процессы воспаления и иммунную систему при ОИМ. Спорными остаются вопросы о безопасности и эффективности применения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга (МККМ) у больных ОИМ.

Таким образом, актуальность исследования обусловлена необходимостью дальнейшего изучения патофизиологических механизмов постинфарктной структурно-функциональной перестройки миокарда ЛЖ, понимание которых, несомненно, будет способствовать появлению новых патогенетически обоснованных методов коррекции этого процесса, что, в конечном итоге, будет способствовать профилактике развития ХСН и приведет к снижению летальности у этой тяжелой категории больных.

Цель исследования. Изучить динамику и взаимоотношения структурно-геометрических и функциональных показателей левого желудочка у больных после острого переднего инфаркта миокарда, используя серийное ультразвуковое исследование сердца в ранние и отдаленные сроки (5 лет) заболевания, а также оценить значение иммунологических механизмов в процессе постинфарктного ремоделирования сердца и формирования сердечной недостаточности. В сравнительном аспекте исследовать влияние на клинико-эхокардиографические параметры миокарда левого желудочка вида экстренной реперфузионной терапии, а также безопасность и клиническую эффективность, влияние на процессы постинфарктного ремоделирования сердца трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга клеток костного мозга.

Задачи исследования

1. Провести анализ динамики показателей геометрии и функции левого желудочка у больных после острого первичного трансмурального инфаркта миокарда передней локализации в ранние и отдаленные (5 лет) сроки заболевания.

2. Оценить взаимосвязь между изменением структурных (геометрических) и функциональных параметров левого желудочка в ранние и отдаленные сроки острого первичного трансмурального инфаркта миокарда передней локализации.

3. По результатам длительного наблюдения (5 лет) после острого инфаркта миокарда определить особенности динамики функциональных и геометрических показателей левого желудочка в ранние сроки заболевания в зависимости от исходов болезни.

4. На основании многократного ультразвукового исследования сердца определить диагностическое значение параметров тканевой допплерографии в оценке нарушений систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.

5. В зависимости от вида реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии определить особенности клинико-эхокардиографических параметров у больных после острого переднего инфаркта миокарда.

6. Изучить состояние системы цитокиновой регуляции в ответ на повреждение миокарда в результате острого инфаркта миокарда и взаимоотношение ее активности с клинико-эхокардиографическими показателями.

7. Исследовать динамику и взаимоотношение с клинико-эхокардиографическими параметрами сердечной формы белка переносчика свободных жирных кислот у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда.

8. Разработать способ выделения мононуклеарных клеток костного мозга человека, изучить безопасность и переносимость внутрикоронарной трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокарда.

9. Оценить распределение в организме человека аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга после их внутрикоронарного введения у больных острым инфарктом миокарда.

10. По результатам проспективного 6-месячного наблюдения изучить влияние трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на клиническое течение инфаркта миокарда, процессы структурно-функциональной перестройки миокарда левого желудочка и состояние миокардиальной перфузии.

Научная новизна

Впервые при длительном проспективном (5 лет) наблюдении выполнен анализ динамики функции сердца у больных после острого переднего первичного инфаркта миокарда в условиях современной реперфузионной и разгрузочной терапии используя серийное ультразвуковое исследование сердца. Представлена комплексная характеристика процессов постинфарктной структурно-функциональной перестройки миокарда левого желудочка в зависимости от различных клинико-анамнестических факторов.

В рамках сравнительного клиникоэхокардиографического исследования получены новые данные об особенностях ремоделирования сердца в зависимости от способа реперфузионной терапии острого инфаркта миокарда. Впервые показано эквивалентное профилактирующее влияние на ремоделирование сердца традиционного и ускоренного способа введения половинной дозы стрептокиназы больным острым первичным инфарктом миокарда. Установлено впервые, что при инвазивной стратегии лечения больных острым инфарктом с подъемом сегмента ST независимо от первичного или отсроченного вмешательства, поздняя дилатация левого желудочка выражена в меньшей степени в сравнении с группами консервативной терапии.

Установлено, что стратегия не самого экстренного чрескожного вмешательства, после своевременно выполненного тромболизиса, может быть альтернативой первичной ангиопластике и стентированию.

Получены новые данные о значении системы цитокиновой регуляции в ответ на повреждение миокарда в результате острого инфаркта миокарда. Впервые выявлена широкая вариабельность индивидуальных значений сывороточного уровня ФНО б и ИЛ-1 у больных острым инфарктом миокарда. Обнаружены взаимосвязи содержания в периферической крови провоспалительных цитокинов с различными клинико-анамнестическими параметрами больных. Установлено что, старший возраст, меньшая площадь поверхности тела, более продолжительный стаж стенокардии, наличие постинфарктной стенокардии, наличие признаков острой сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и большая величина КДИ ЛЖ на 21-е сутки ИМ факторы, ассоциирующиеся с низким уровнем содержания ФНО б в периферической крови.

Впервые выполнено рандомизированное контролируемое исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга при остром первичном трансмуральном инфаркте миокарда.

Получены новые данные о распределении аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга в организме больных острым инфарктом миокарда после их внутрикоронарного введения, о влиянии трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в периферической крови у больных острым первичным инфарктом миокарда.

В условиях клинического исследования оценен эффект трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на насосную и сократительную функцию левого желудочка у больных острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда.

Впервые изучена вариабельность повторных измерений и повторного исследования средней скорости смещения сегментов при тканевой цветовой допплерэхокардиографии, установлена вариабельность показателей нормы в зависимости от анатомической области. Показаны возможности и ограничения метода в оценке нарушений систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.

Практическая значимость

На основе полученных данных расширены представления о механизмах структурно-функциональной перестройки миокарда левого желудочка у больных острым первичным передним инфарктом миокарда и значении современной реперфузионной терапии острого инфаркта миокарда.

Результаты исследования, установившие низкую приверженность к рекомендованной разгрузочной нейрогормональной и липидснижающей терапии, а так же низкой частоты процедур реваскуляризации при 3-сосудистом поражении венечного русла у больных после острого переднего первичного инфаркта миокарда свидетельствуют о необходимости более агрессивной тактики ведения этой категории больных на амбулаторном этапе наблюдения.

Обоснована возможность применения технологии цветовой тканевой допплерографии у больных инфарктом миокарда, установлено, что средняя от всех отделов фиброзного кольца митрального клапана систолическая скорость смещения позволяет оценивать глобальную продольную функцию ЛЖ в ситуациях с неоптимальным серошкальным изображением эндокарда левого желудочка.

Выполненный анализ данных позволил констатировать факт, что такие инструменты определения размера поражения ЛЖ как QRS индекс стандартной ЭКГ и индекс нарушения локальной сократимости ЛЖ не потеряли своего значения в условиях современной кардиологии и по-прежнему могут использоваться для оценки степени поражения миокарда ЛЖ при остром инфаркте миокарда.

Выявленные особенности содержания провоспалительных цитокинов и их динамики у больных острым инфарктом миокарда необходимо учитывать при решении вопросов связанных с цитокинотерапией у этой категории больных. При этом динамика содержания ФНО б и его взаимоотношения с клинико-эхокардиографическими параметрами свидетельствует о том, что его повышение в ранние сроки инфаркта миокарда не является показанием с терапии направленной на подавление его активности, поскольку видимо, он оказывает протективную и координирующую роль в процессах заживления при остром инфаркте миокарда.

Определенная кинетика белка переносчика свободных жирных кислот определяет перспективы его использования для диагностики рецидивов инфаркта миокарда и реокклюзий симптомзависимой артерии после реперфузионной терапии острого инфаркта миокарда.

На основании результатов сравнительного клинического исследования обосновано применение ускоренного способа введения половинной дозы стрептокиназы, поскольку способ оказывает одинаковое профилактирующее влияние на ремоделирование ЛЖ после острого первичного инфаркта миокарда.

Впервые показано, что инвазивная стратегия лечения больных независимо от первичного или отсроченного вмешательства, оказывает выраженный профилактический эффект на развитие поздней дилатации левого желудочка у больных после первичного инфаркта миокарда, а фармакоинвазивная стратегия у больных первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST является оптимальной.

Разработанный способ выделения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга и способ лечения больных инфарктом миокарда могут быть использованы для дальнейших исследовательских разработок нового направления в кардиологии регенерационной терапии. Это, в свою очередь, в последующем поможет определиться с выбором оптимального типа клеток, сроков и показаний к проведению клеточной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Структурно-функциональная перестройка миокарда левого желудочка в условиях реперфузионной и разгрузочной терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST носит адаптивный характер в течение длительного 5-летнего периода наблюдения и направлена на восстановление функциональных параметров сердца.

2. Развитие позднего ремоделирования левого желудочка дезадаптивного характера, обусловлено повторными коронарными событиями, и является морфологическим субстратом хронической сердечной недостаточности у больных после острого первичного переднего инфаркта миокарда.

3. Клинические преимущества инвазивной стратегии ведения больных с острым первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST выявляются в отдаленный период наблюдения, поскольку фибринолитическая терапия связана с большим риском повторных коронарных событий. При этом стратегия не самого экстренного чрескожного коронарного вмешательства, после своевременно выполненного тромболизиса, может быть альтернативой первичной ангиопластике.

4. Клеточная кардиомиопластика аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга является безопасным методом лечения не вызывает дополнительного повреждения миокарда, не провоцирует появления злокачественных аритмий. Трансплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда не влияет на частоту развития признаков коронарной недостаточности, степень выраженности хронической сердечной недостаточности и летальность в течение госпитального и 6-месячного периодов наблюдения.

5. Трансплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга способна восстановить правильный баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами у больных острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда.

6. Терапия аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга не оказывает влияния на динамику сократительной и насосной функции сердца по данным эхокардиографического обследования больных в течение 6-месячного периода наблюдения после острого первичного трансмурального инфаркта миокарда.

Внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертационной работы явились основным разделом 2 тем НИР основного плана ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, отражены в 2 научных проектах, поддержанных грантовым финансированием регионального и федерального характера. Основные положения работы используются в клинической практике и научной деятельности ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Росздрава г. Томска.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждались на: Российском национальном конгрессе кардиологов, (Москва, 2001); Международном конгрессе «International Congress on Coronary Artery Disease - from Prevention to Intervention», (Прага, 2001); Ежегодных съездах специалистов по сердечной недостаточности, (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004); Х Конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2003); V Российской конференции «Реабилитация больных сердечно-сосудистой патологией», (Москва, 2003); X Международной конференции «Ангиодоп - 2003» (Москва, 2003); X научно-практической конференции с международным участием, (Тюмень, 2003); 4-м Всероссийском съезде специалистов по ультразвуковой диагностики, (Москва, 2003); IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, (Москва, 2003); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии, (Барнаул, 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам, (Томск, 2004); Региональной конференции посвященной 25-летию ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, (Томск, 2005); Региональной конференции «Фармакологическая регуляция стволовой клетки», (Томск, 2005); Региональной конференции «Клинические и фундаментальные проблемы клеточных биотехнологий», (Новосибирск 2005); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2006); X Всероссийском научном форуме с международным участием «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской и международной конференции «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении», (Москва, 2006); Российской конференции «Новые технологии повышения эффективности вмешательств в кардиологии и кардиохирургии», (Москва, 2006); XV Всемирном Конгрессе Международного Кардиологического Допплеровского Общества совместно со Всероссийской научно-практической конференцией по сердечной и ресинхронизирующей терапии и кардиоверсии-дефибрилляции, (Тюмень, 2006); Российской конференции «Методы лечения ишемической болезни сердца - взгляд в будущее», (Новосибирск, 2006); I конгрессе терапевтов России «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», (Москва, 2006); Ежегодной Всероссийской и международной конференции «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении», (Москва, 2006); Конференции «Новые технологии повышения эффективности вмешательств в кардиологии и кардиохирургии», (Москва, 2006); Ежегодной международной конференции «Сердечная недостаточность», (Хельсинки, Финляндия, 2006); Ежегодной международной конференции «EUROECHO 10», (Прага, 2006); I конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности, (Москва, 2006); II съезде кардиологов Сибирского федерального округа, (Томск, 2007); отчётной научной сессии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (1997-2007 гг.) (Томск, 2007); Международной конференции «Новые подходы к терапии и профилактике ишемических и реперфузионных повреждений сердца, (Томск, 2008); III съезд кардиологов Сибирского федерального округа, (Красноярск, 2008) Заседании областного общества кардиологов (Томск, 2008).

Содержание работы

миокард инфаркт желудочек кардиомиопластика

Во введении обоснована актуальность исследования, представлены его цель, задачи, раскрыты научная новизна и практическая значимость работы, сформулированы положения, выносимые на защиту.

Первая глава посвящена проблеме структурно-функциональной перестройки миокарда ЛЖ в условиях современной реперфузионной терапии ОИМ. В разделе 1.1. изложен обзор научной литературы. Описание объекта исследования и его основных этапов изложены в разделе 1.2. Обследовали пациентов с ОИМ последовательно поступавших в отделение неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН с января 1997 г. по ноябрь 2007 г. Основанием для установления диагноза ОИМ служили рекомендации ВОЗ. Критериями включения пациентов в исследование были: возраст до 75 лет, первый крупноочаговый ИМ, локализация некроза в передней стенке ЛЖ, срок поступления в отделение в первые 12 часов ОИМ. Критерии исключения пациентов из исследования: неудовлетворительная визуализация сердца при его УЗИ, острая сердечная недостаточность (ОСН) IV ФК, гипотония - систолическое АД ниже 100 мм рт. ст., синусовая брадикардия - ЧСС ниже 50 уд. в мин, внутрижелудочковая (QRS > 0,11 сек.) и атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, анамнез ХСН III-IV ФК, пороки сердца, тяжелая сопутствующая патология.

На момент поступления в отделение вышеуказанным условиям соответствовали 200 больных. Однако, у 20 из них не сформировался крупноочаговый ИМ, хотя на исходной ЭКГ были признаки типичного синдрома STEMI; у 11 больных была неоптимальная визуализация сердца; 1 пациентка переведена в хирургический стационар. В итоге в исследовании включено 168 больных. У всех получено информированное согласие на проведение исследований.

В качестве реперфузионной терапии применяли системный тромболизис или при наличии противопоказаний к тромболитической терапии (ТЛТ), первичное ЧКВ и стентирование венечной артерии. Системную ТЛТ проводили стрепокиназой 1500000 ЕД в/в капельно в течение 45-60 минут или по ускоренной методике - 750000 ЕД в/в струйно в течение 10 мин; проурокиназой 2000000 ЕД, альтеплазой по схеме рекомендованной европейским обществом кардиологов. В случае применения ТЛТ части больным выполняли отсроченное ЧКВ на 7-21-й день болезни.

Факт реперфузии ИСКА устанавливали по косвенным критериям (Schroder R. et al., 1994), части больным определяли прямым методом - контрастной коронарной ангиографией.

Коронарную ангиографию (КАГ) выполняли по единой схеме на ангиографическом комплексе «Coroscop-U» фирмы «Siemens» (Германия) и компьютерной системе «ACOM» той же фирмы. Учитывали количество пораженных коронарных артерий, степень и локализацию поражения. Стенозирующий атеросклероз регистрировался при наличии сужения просвета коронарной артерии на 50% и более.

Всем больным при отсутствии противопоказаний была назначена медикаментозная терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель, иАПФ, антиангинальные препараты назначали в соответствии со стандартной практикой.

Определяли и оценивали следующие клинические параметры: клинико-демографические параметры, факторы риска коронарного атеросклероза (артериальная гипертония, курение, сахарный диабет, дислипопротеинемия, семейный анамнез ИБС, избыточная масса тела (индекс Кетле = масса тела(кг)/рост(м²) при его значении ?30)), тяжесть ОСН при поступлении и во время госпитального периода наблюдения определяли по классификации T. Killip (1967), оценку тяжести ХСН осуществляли при выписке больных из стационара и при дальнейшем наблюдении по критериям функциональных классов NYHA, оценку признаков коронарной недостаточности определяли по стажу стенокардии до ОИМ, наличию и продолжительности предынфарктной стенокардии, возникновению приступов постинфарктной стенокардии и потребности в сублингвальном приёме нитроглицерина, по развитию рецидивов и повторных ИМ, эпизодов нестабильной стенокардии в течение госпитального и проспективного наблюдения, летальные исходы, развитие осложнений ИМ (нарушений ритма и проводимости сердца, сердечной недостаточности, эпистенокардического перикардита, аневризмы сердца, тромбоэндокардита, синдрома Дресслера, рецидивирования ИМ, разрыва сердца.) определяли на основании общепринятых критериев (Крыжановский В.А., 2001; Руда М.Я., 1981; Сыркин А.Л., 1998), качество жизни пациентов оценивали с помощью Миннесотского опросника качества жизни у больных с ХСН, адаптированного к условиям нашей страны (Гендлин Г.Е. и соавт., 2000). Исходно, через 6 и 12 мес после ОИМ определяли ТФН с помощью теста 6-минутной ходьбы.

Для удобства анализа использовали такое понятия, как «конечная точка». Конечными точками (первичными критериями оценки) были определены следующие документированные события: смерть, рецидивирующий или повторный ИМ нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, рестеноз стентированной ИСКА, степень тяжести ХСН.

Все данные аккумулировали в разработанной базе данных для больных ОИМ с помощью редактора баз данных MS Access 2003. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA» for Windows (version 6.0).

Полное обследование прошли 168 больных в возрасте от 25 до 72 лет с первым ОИМ передней локализации. Анамнестические и исходные клинические данные больных представлены в табл. 1. Преобладающую долю больных (81%) составили мужчины. Большинство пациентов принадлежали к средней и пожилой возрастным группам. Более половины больных (54%) не имели в анамнезе клинических проявлений ИБС. В изученной группе больных, более половины (56%) доставлены в отделение неотложной кардиологии в пределах первых 3 ч от начала ОИМ. В первые 6 ч госпитализированы 139 (83%) больных. Время поступления больных в среднем по группе составило 2,5 ч. Вместе с тем 1/3 больных поступала в отделение поздно. В связи с этим необходимо обратить внимание, что изученная группа пациентов представляет собой несколько смещенную выборку от общей популяции больных ОИМ, т.е. отличается от нее по ряду параметров (Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998). Больные вошедшие, представляли категорию больных с относительно невысоким риском развития осложнений ОИМ. С другой стороны изученная популяция больных наиболее близка к выборкам больших многоцентровых исследований, что позволило выполнить анализ полученных данных с учетом результатов других исследовательских групп. И в то же время, по нашему мнению, это позволило приблизиться к более валидной оценке ремоделирования сердца после ОИМ в условиях экстренной реперфузионной терапии исключив, значение множества факторов, сопровождающих и отличающих клинические исследования от моделируемых испытаний.

Клиническое течение и методы лечения первичного переднего ОИМ описаны в разделе 1.3. Экстренная реперфузионная терапия выполнена 146 (87%) больным, причем в 95% случаев она была эффективной. Надо отметить, что в половине случаев проходимость ИСКА верифицирована экстренной коронарной ангиографией. Время реперфузии ИСКА составило 5,5±3,2 ч. В 1/3 случаев в качестве экстренной реперфузионной терапии применен метод ускоренного в/в введения стрептокиназы (Марков и соавт., 1987). Традиционное в/в введение стрептокиназы выполнено 47 больным, что составило 28%. В 2 (1%) случаях использовали проурокиназу, а 9 (5%) больным ТЛТ выполнена альтеплазой. Надо отметить, что в 7% случаев реперфузионную терапию не выполняли, поскольку у больных были признаки спонтанной реканализации ИСКА.

Как мы уже отмечали 68 (46%) больным выполнена экстренная коронарная ангиография. Причем в 13 (8%) случаях она завершилась первичным ЧКВ и стентированием ИСКА, а у 6 (4%) больных спасительной ангиопластикой и стентированием ИСКА. Следует отметить, что в исследованной группе больных, части из них 12 (7%) выполнена только первичная ангиопластика, а в 6 (4%) случаях спасительная ангиопластика ИСКА.

Среди осложнений ОИМ основную долю составили СН и нарушения сердечного ритма и проводимости. Также достаточно часто развивались аневризма ЛЖ и перикардит (рис. 1). Один больной умер на 10-е сутки ОИМ в результате рецидивирующего ИМ и наружного разрыва миокарда. Завершая этот фрагмент описания группы обследованных больных, следует подчеркнуть что, частота наблюдаемых осложнений в целом соответствует их встречаемости в общей популяции больных ОИМ (Крыжановский В.А., 2001; Руда М.Я., 1981; Сыркин А.Л., 1998).

В разделе 1.4. представлена динамика некоторых линейных размеров сердца, функциональных и геометрических показателей ЛЖ у пациентов в ранние сроки после переднего ОИМ. Первая эхокардиография выполнена в через 8,4±5,2 ч, исследование повторяли на 2-е, 3-и, 7е, 10-е, 21-е сутки ОИМ. Исследования выполнены на ультразвуковых аппаратах «Sim 5000 Plus» (Италия) механическим датчиком с частотой 2,5 МГц, «Acuson 128 XP/10»» (США) с помощью электронного датчика, имеющего частоту 2,5 МГц и ультразвуковой системе «VIVID 7», GE.

Для динамической оценки структурно-функционального состояния ЛЖ у больных ОИМ использовали показатели, характеризующие сократительную, насосную, диастолическую функцию ЛЖ, параметры, отражающие геометрическую форму и нарушение локальной сократимости ЛЖ. Обследование выполнено у всех больных, при анализе его результатов в зависимости от эффективности реперфузионной терапии сформировано 2 группы. Первую группу составили больные с восстановленной проходимостью ИСКА, вторую без таковой. Группы были сопоставимы по исходным клиническим и анамнестическим показателям.

Таблица 1. Исходная клинико-анамнестическая характеристика пациентов, n (%), M±SD

Установлено, что при исходно нормальных размерах ПЖ, его величина не претерпевала изменений в независимо от эффективности реперфузионной терапии. Обнаружено, что к 10-ым и 21-ым суткам ОИМ наблюдается истончение базального сегмента МЖП с 9,9±2,1 мм до 9,6±2,0 и 9,3±2,1 мм, р<0,05, только при неэффективной реперфузионной терапии. Динамический контроль за состоянием ЛП выявил, что увеличение его переднезаднего размера наблюдается с 5-ых суток ИМ (35,5±5,3 против 36,9±5,1, р<0,05), достигая максимума на 10-е сутки болезни, дальнейшего к 21-ым суткам его увеличения не происходило. Различий в степени и во времени увеличения ЛП в зависимости от проходимости ИСКА не выявлено.

Увеличение диастолических размеров и объемов ЛЖ относительно 1-х суток ИМ происходило с 5-7-го дня заболевания (табл. 2), преимущественно за счет прироста поперечных диаметров ЛЖ (D 1, D 2, d 2, d 3). «Сферификацию» ЛЖ наблюдали у больных обеих групп, это проявлялось одинаковой степенью уменьшения ИС 1. Это, скорее всего, связано с одновременным приростом как d 1, так и d 2 у больных 2-й группы, тогда как у больных 1-й группы наблюдали увеличение d2.

Изменение поперечных и продольного размеров ЛЖ, обуславливали некоторые различия в величине КДО ЛЖ. У больных 1-й группы увеличение КДО ЛЖ достигало достоверности к 5-7 суткам ОИМ, его прирост на 10-е сутки составил 13%. Дальнейшей дилатации ЛЖ к 21-ым суткам ИМ не происходило, и в конечном итоге перед выпиской больных из клиники КДО ЛЖ увеличивался в среднем на 15%.

У больных 2-й группы увеличение ЛЖ наблюдали уже ко 2-ым суткам ОИМ. Кроме этого в этот же срок болезни КДО ЛЖ становился достоверно большим в сравнении с 1- й группой. Увеличение ЛЖ прогрессировало до 10-х суток ИМ и составило 23%. Максимальное изменение индекса эксцентриситета (ИЭ), наблюдалось на 2-е сутки ИМ и сохранялось в течение всего госпитального периода. Степень выраженности и сроки изменения ИЭ были одинаковыми у больных обеих групп.

Таким образом, нарушение конфигурации ЛЖ у обследованной категории пациентов с первым ОИМ передней локализации характеризовалось его расширением и нарастанием сферичности за счет преимущественного прироста поперечных диаметров ЛЖ в сроки с 5-6-х по 10-е сутки ОИМ.

Изменение гемодинамики и сократительной функции ЛЖ в ранние сроки ОИМ описаны в разделе 1.4.2. Установлено, что максимальные нарушения сократительной и насосной функции ЛЖ у больных с первым ОИМ передней локализации и эффективной реперфузионной терапией отмечали на 2-3-и сутки заболевания, с 5-6-х по 10-е сутки происходило улучшение и стабилизации функционального состояния миокарда ЛЖ (табл. 3). У больных с неэффективной реперфузионной терапией снижение сократительной функции ЛЖ выявляли уже в 1-е сутки болезни, что приводило к снижению насосной функции ЛЖ на 2-е сутки, а последующая стабилизация величины УО и СВ ЛЖ была связана в большей степени с увеличением преднагрузки, а не улучшением локальной сократительной функции ЛЖ. Следует отметить, что у обследованных больных мы не обнаружили таких срочных компенсаторных реакций на повреждение и снижение насосной функции ЛЖ как увеличение ЧСС и УПС, что, видимо, обусловлено современной разгрузочной терапией ОИМ.

В разделе 1.4.3. описаны изменения некоторых показателей диастолической функции ЛЖ и индекса глобальной функции ЛЖ (индекс Tei) у пациентов в ранние сроки ОИМ. В первые сутки ОИМ у всех больных установлено нарушение релаксации ЛЖ, что проявлялось снижением отношения пиков E/A менее 1. Начиная с 5-х, а в случае со 2-й группой с 7-х, установлено увеличение этого показателя более 1. По срокам такая «нормализация» трансмитрального кровотока соответствовала увеличению переднезаднего размера ЛП. Что, скорее всего, свидетельствует о формировании так называемого «псевдонормального» паттерна трансмитрального потока, обусловленного увеличением преднагрузки ЛЖ. Анализ динамики времени изоволюметрического расслабления ЛЖ показал, что на протяжении до 10-х суток ИМ у больных наблюдалось его уменьшение, тогда как на 21-е сутки ОИМ выявлено его увеличение.

Анализ динамики индекса Tei, установил, его увеличение соответствующее умеренному снижению функции ЛЖ на 1-е сутки ИМ. У больных с неэффективной реперфузионной терапией он был большим уже в 1-е сутки ОИМ. При этом далее на 2-е и 3-и сутки ИМ выявлена однотипная динамика этого показателя у всех больных - увеличение. А затем достоверное снижение этого параметра к 10-м суткам болезни. Однако, если в 1-й группе в последующем он не изменялся, то у больных 2-й группы его значение достигало уровня, полученного при первом исследовании.

Взаимоотношение изменений геометрии ЛЖ и его функции в ранние сроки после ОИМ представлены в разделе 1.5. Выявлена отрицательная корреляционная связь между степенью прироста КДО ЛЖ и ИС 1 на 10-е и 21-е сутки ИМ (r=-0,4; p=0,000 и r=-0,44, р=0,0000 соотв.). Иными словами установлено, что пациентов с первым ОИМ передней локализации получивших эффективную реперфузионную терапию расширение ЛЖ ассоциировалось с нарастанием его сферичности. Указанное выше справедливо и в отношении региональной сферичности. Вместе с тем, в выявленных зависимостях между приростом ИС 2 и КДО ЛЖ на 10-е и 21-е сутки ИМ сила связи и ее достоверность были несколько меньшими, а именно (r=-0,2; p=0,09 и r=-0,2, р=0,05 соответственно). Кроме того, установлено, что увеличение ИС (уменьшение сферификации) было прямо пропорционально приросту ФВ (ДФВ) относительно исхода к 10-21-м суткам ОИМ. Другими словами, в ранние сроки заболевания - с 5-х суток ИМ увеличение ФВ ЛЖ, но фоне восстановления локальной сократимости ЛЖ, сопровождалось уменьшением сферификации ЛЖ.

Таким образом, существование тесной взаимосвязи между геометрической формой ЛЖ и его функциональным состоянием не вызывает сомнений, что наглядно продемонстрировано на рис. 2. Установлена отрицательная корреляционная связь между временем реперфузии ИСКА и величиной изменения ИС 1 у больных с передним ОИМ. У больных с локализацией поражения в устье ПНА величина ИС 1 на 21-е ИМ была меньшей (ЛЖ был более сферичен) в отличие от больных с более дистальной локализацией стеноза ИСКА (R=0,2; p=0,02). Интересным представляется и наличие связи между ИММ ЛЖ и ИС на 21-е сутки ИМ. Большая масса миокарда ЛЖ выявленная при поступлении ассоциировалась с большей сферичностью ЛЖ (R=-0,2; p=0,02). Не мене важной является, и выявленная взаимосвязь между, функциональным классом ОСН по T. Killip при поступлении, предложенной автором в 70-е годы прошлого века, для оценки прогноза больных ОИМ, и величиной ИС 1. Выявленная зависимость (R=-0,2; p=0,05) с одной стороны в очередной раз демонстрирует наличие тесной взаимосвязи между геометрией и функцией ЛЖ, с другой подтверждает сохранившуюся прогностическую значимость предложенной классификации и у больных получивших реперфузионную терапию ОИМ.

Анализу взаимоотношений традиционных клинико-анамнестических факторов, определяющих прогноз после ОИМ, с ранним увеличением ЛЖ посвящен раздел 1.6.

Несмотря оптимальную терапию ОИМ в среднем по группе выявлено увеличение КДО ЛЖ до 15% в ранние сроки заболевания. При этом как видно на гистограмме (рис. 3) изменение КДО ЛЖ было разнонаправленным, а именно, наряду с различной степенью его уведичения, существует подгруппа больных, у которых ЛЖ к 21-м суткам болезни уменьшался.

Выделено 4 группы больных ОИМ: 1-я - группа больных, у которых КДО ЛЖ уменьшался к 21-м суткам ОИМ относительно первых суток болезни, 2-я группа больных с 10-процентным увеличением КДО ЛЖ в 21-м суткам ОИМ, 3-я группа больных с увеличением КДО ЛЖ более 10% но менее 20%, 4-я группа

Таблица 2. Динамика индексов эксцентриситета и сферичности ЛЖ больных в ранние сроки (1-й месяц) острого ИМ, (M±SD)

Примечание: ИЭ - индекс эксцентриситета (D1/D2); ИС1 - индекс сферичности ЛЖ (d1/d2); ИС2 - региональный индекс сферичности (d1/d3); * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001 - достоверность различий изменения показателей по отношению к 1-м суткам ИМ при использовании критерия Вилкоксона для парных переменных; # - достоверность различий показателя между 1-й и 2-й группой при использовании критерия Крускала-Уоллиса

Таблица 3. Динамика объемов и ФВ ЛЖ у больных в ранние сроки (1-й месяц) острого переднего ИМ, (M±SD)

Примечание: КДО - конечный диастолический объем ЛЖ; КСИ - конечный систолический объем ЛЖ; ФВ - фракция выброса ЛЖ; * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001, - достоверность различий изменения показателей по отношению к 1-м суткам ИМ при использовании t-критерия Стьюдента для парных переменных или Вилкоксона, ^# - р=0,06; ^## - p<0,05 - достоверность различий показателя между 1-й и 2-й группами согласно критерию Крускала-Уоллиса.больные с неблагоприятным ремоделированием ЛЖ - увеличение КДО ЛЖ более 20% (рис. 4). Как видно из диаграммы у 40% больных наблюдается дилатация ЛЖ на 20% и более, тогда как в остальных 3 группах было примерно по 20% больных.

В изученной группе больных с эффективной реперфузионной терапией и временем реперфузии ИСКА 5,5±3,2 ч взаимосвязи между динамикой КДО ЛЖ и временем реперфузии не выявлено. Вместе с тем этот факт, с одной стороны, подтверждает целесообразность восстановления кровотока в ИСКА в пределах 6-8-часового окна после начала ОИМ с одинаковой профилактической эффективностью в отношении дилатации ЛЖ.

Установлена взаимосвязь между локализацией симптомзависимого стеноза в ПНА и приростом КДО ЛЖ на 21-е сутки ИМ, R=-0,4, p=0,02. У больных с передним ОИМ величина площади поражения ЛЖ, определенная по QRS индексу в 1-е сутки ИМ, а так же степень нарушения локальной сократимости ЛЖ положительно связана со степенью расширения ЛЖ на 21-е сутки ИМ (R=0,3, p=0,01 и R=0,4, p=0,0003).

Среди множества клинико-анамнестических параметров положительная корреляционная связь установлена только с ФК ОСН. Вместе с тем установлена и отрицательная корреляционная связь между степенью прироста КДО ЛЖ на 21-е сутки ОИМ и ИММ ЛЖ (R=-0,3, p=0,01), определенной в 1-е сутки болезни.

Результаты сравнительного анализа клинико-эхокардиографических параметров больных передним ОИМ в зависимости от степени изменения КДО ЛЖ к 21-м суткам ОИМ свидетельствуют, о том, что достоверные различия в изученных показателях получены для 1-й и 4-й групп. Выявлено, что группа больных с уменьшением КДО ЛЖ к 21-м суткам ОИМ характеризовалась большим ИММ ЛЖ (105±30 против 84±28 г./м²; р=0,03) и большим КДО ЛЖ (118±30 против 99±30 мл, р=0,03), у них раньше наступала реперфузия ИСКА (4,6±1,2 против 6,4±4,8 ч, р=0,03), а ИНЛС был меньше при поступлении (1,7±0,2 против 1,9±0,3 у. е., р=0,03). У больных с увеличением КДО ЛЖ более 20% в сравнении с исходными значениями чаще встречалось поражение устья ПНА (85% против 50%), II ФК ОСН (52% против 20%), и размер поражения ЛЖ определенный по QRS индексу был большим (33±12 против 21±14; р=0,03). При этом КДО ЛЖ в 1-е сутки ОИМ был меньшим. Согласно уравнению множественного регрессионного анализа с пошаговым включением переменных, на степень увеличения ЛЖ в ранние сроки ИМ независимое от других факторов с отрицательным вектором воздействия влияют величина УО ЛЖ (R=-0,32; p=0,0002), ДАД (R=-0,25; p=0,003), время поступления в отделение (R=-0,15; p=0,05), локализация поражения ПНА и ЧСС в 1-е сутки ИМ (R=-0,15; p=0,16). Иными словами, чем меньшими были значения указанных параметров, а локализация стеноза в ПНА соответствовала ее проксимальной трети, тем больше увеличивался ЛЖ к 21-м суткам ИМ. А площадь поражения миокарда (R=0,21; p=0,01), 3-сосудистое поражение коронарного русла (R=0,14; p=0,01), величина СВ (R=0,18; p=0,04), и ИЭ (R=0,14; p=0,11) в первые сутки ОИМ ассоциировались большей степенью дилатации ЛЖ через 3 недели ИМ.

Результаты исследования позднего (5 лет) ремоделирования ЛЖ представлены в разделе 1.7. В проспективное 5-летнее наблюдение включено 97 больных передним ОИМ. Поскольку целью данного исследования являлось изучение особенностей структурно-функциональной перестройки миокарда ЛЖ в отдаленные сроки после ИМ передней локализации в условиях эффективной реперфузионной терапии и современной разгрузочной терапии в ранние сроки ОИМ, пациенты (n=16) с неэффективной реперфузионной терапией из анализа материала исключены. Таким образом, через 5 лет после ОИМ с помощью телефонного интервью и по документам ЗАГС (рис. 5) установлено состояние 74 (92%) больных после переднего OИМ, при этом информацию о 7 (8%) из них получить не удалось. Надо отметить, что больные через 6 и 12 мес, а так же 5 лет были обследованы согласно протоколу исследования, описанному ранее.

Установлено, что через 5 лет после переднего ОИМ 20 (24%) больных умерли. Кривая выживаемости представлена на рис. 6. Основная часть летальных исходов наблюдалась в последние 3 года наблюдения. Клинико-анамнестические параметры больных, включенных в 5-летнее наблюдение, соответствовали описанной ранее характеристике больных. Однако, у больных с летальным исходом болезни (группа 2) достоверно чаще было 3-сосудистое поражение коронарного русла. Кроме того, больные этой группы были в среднем на 5 лет старше и несколько чаще имели клинику предынфарктной стенокардии в сравнении с группой выживших больных (группа 1).

В табл. 4 представлены результаты анализа конечных точек через 6, 12 мес и 5 лет в зависимости от исхода болезни через 5 лет после ОИМ. У больных 2-й группы на визите 6 мес чаще была стабильная стенокардия напряжения, чаще развивались повторные ИМ и эпизоды нестабильной стенокардии, а процедуры реваскуляризации достоверно чаще выполнены у больных 1-й группы