Глава 4. Влияние трансплантации аутологичных МККМ на клинические и эхокардиографические параметры больных после ОИМ. В разделе 4.1. представлен анализ литературы по проблеме. Характеристика обследованных пациентов и протокол исследования влияния трансплантации аутологичных МККМ на клиническое течение ОИМ освещены в разделе 4.2. Обследование и лечение больных проводили в 2004-2006 гг..Дизайн исследования: открытое рандомизированное параллельное контролируемое, представлен на рис. 15, включено 62 пациента с первичным трансмуральным ОИМ, из которых мужчин было 52 (84%). Критерии включения: возраст до 75 лет, острый первичный трансмуральный ИМ, время реперфузии ИСКА не ранее 4 ч после начала первичного трансмурального ОИМ. Критерии исключения: фибрилляция предсердий, постоянная форма, клапанные пороки сердца, тяжелая сопутствующая патология, отказ пациента от проведения необходимых исследований. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (председатель - д.м.н., в.н.с. отделения артерииальных гипертоний Семке Г.В.). Все больные дали информированное согласие на проведение исследований. Первую (основную) группу составили 28 больных (55,3±8,2 лет). В данной группе, проводили трансплантацию аутологичных МККМ, в открытую ИСКА в количестве 93±43х106 на 20±10-й день ОИМ (табл. 20). Вторую группу составили 34 больных (52,9±8,5 лет). По всем основным клиническим, анамнестическим и демографическим показателям группы были сопоставимы. Необходимо отметить, что у 82 и 72% больных основной и контрольной групп, соответственно, был передний ОИМ. В то же время, удовлетворительное состояние при выписке I ФК ХСН отмечали у 68 и 88% пациентов первой и второй групп, соответственно. У 19 пациентов (7 основной и 12 контрольной группы, соответственно) выполнено первичное ЧКВ Остальным больным при поступлении проводили системную ТЛТ стрептокиназой 750000 ЕД.

В разделе 4.3. описан способ выделения аутологичных МККМ. Способ выделения аутологичных МККМ человека, заключается в получении 100 мл аспирата костного мозга во время пункции гребня подвздошной кости с 20 мл гепаринизированного физиологического раствора с концентрацией гепарина 2500 ЕД/мл в шприцах. Далее гепаринизированный аспират костного мозга предварительно отстаивают в течение 30 мин при температуре 18-22^оС, затем собирают верхние 2/3 клеточной взвеси обедненной эритроцитами, после чего эту пробу разводят в 2 раза гепаринизированным фосфатно-забуференным физиологическим раствором (рH 7,2-7,4) с концентрацией гепарина 10 ЕД /мл.

Затем полученную пробу наслаивают на градиент плотности HISTOPAQUE-1077 (SIGMA diagnostics), центрифугируют в течение 30 мин при 400 g и температуре 18-22оС. После чего собирают слой мононуклеарных клеток с границы раздела фаз. Собранные мононуклеарные клетки трехкратно отмывают гепаринизированным фосфатно-забуференным физиологическим раствором с концентрацией гепарина 10 ЕД /мл центрифугированием по 10 мин при 400 g и температуре 18-22оС, после чего доводят клеточность суспензии до нужной концентрации.

Методика проведения клеточной кардиомиопластики аутологичными МККМ изложена в разделе 4.4. Методика заключается во введении взвеси аутологичных МККМ без предварительной культивации в коронарную артерию, питающую область ИМ. Клеточную взвесь в количестве 100 - 150 млн. клеток вводят сразу после стентирования коронарной артерии методом пассивного пассажа без создания окклюзии в ней во время введения клеточной взвеси на 14-й - 21-й дни от начала болезни.

Характер распределения аутологичных МККМ в организме человека после их интракоронарного введения больным ОИМ представлен в разделе 4.5. Для решения этой задачи внутрикоронарное введение МККМ осуществляли 2 способами. Методом пассивного пассажа, когда после катетеризации устья ИСКА взвесь клеток медленно (4 - 8 мл/мин) вводили в артерию в течение 5 мин (1- й способ) или суперселективно (2-й способ) через центральный просвет баллонного катетера после создания окклюзии ИСКА в течение 3 мин (8 - 14 мл/мин). Изучение распределения аутологичных МККМ в организме больного ОИМ, выполняли методом радионуклидной индикации клеточной взвеси с помощью 40-60 мКи 99mТс-HMPAO («Ceretec») в соответствии с руководством для метки лейкоцитов корпорации «Nycomed Аmersham» (Великобритания), непосредственно перед их внутрикоронарным введением. Жизнеспособность меченных МККМ оценивали при помощи витального красителя - трипанового синего. Сцинтиграфическую индикацию распределения меченных МККМ в организме пациента проводили в планарном режиме через 30 мин, 2,5 ч и 24 ч после их введения.

Таблица 20. Сравнительная характеристика больных в исследованных группах М±SD, n (%)

Сцинтиграфические исследования были выполнены на гамма-камере «Омега-500» («Technicare», США-Германия). Регистрация изображений и обработка томограмм проводилась с помощью компьютерной системы «Сцинти» производства НПО «Гелмос» (Россия).

Таблица 21. Степень фиксации меченных аутологичных МККМ в миокарде больных в зависимости от способа их внутрикоронарного введения

Примечания: МККМ - мононуклеарные клетки костного мозга; 1-й способ - введение мононуклеаров в коронарную артерию путем пассивной диффузии; 2-й способ-то же с помощью баллонного катетера;% - уровень накопления от общей введенной радиоактивности.

Все процедуры, связанные с протоколом исследования переносились хорошо, не зарегистрировано осложнений, как во время забора аспирата костного мозга, так и во время и после введения аутологичных МККМ в ИСКА. Вместе с тем, считаем важным, отметить, что у одной больной при суперселективном введении взвеси аутологичных ММКМ через центральный просвет баллонного катетера после создания окклюзии ИСКА, развился тромбоз венечной артерии. Это потребовало выполнение ангиопластики и стентирования места тромбоза. Различий в жизнеспособности аутологичных МККМ между меченными 99mТс-HMPAO и немечеными клетками выявлено не было, она составляла в среднем 96 ± 4%. Установлено, что оба способа введения взвеси МККМ обеспечивают перенос и фиксацию их в миокарде больного (табл. 21).

Вместе с тем, надо отметить, что введение взвеси клеток в случае создания окклюзии в ИСКА приводит к тому, что значимо большая часть клеток остается в миокарде больных. На рис. 16, представлены сцинтиграммы больного после введения МККМ в ПНА. Надо отметить, что чем раньше от начала ОИМ выполнялся перенос клеток в миокард, тем в большем количестве клетки фиксировались в нем. Введение МККМ на 7-е сут. болезни приводило к фиксации 14% клеток в миокарде больного через 30 мин после лечения, тогда как при трансплантации клеток через 5 недель после ОИМ этот показатель соответствовал 1,5% клеток (рис. 17).

Особенности экстракардиального распределения аутологичных МККМ, не адгезированных в миокарде, представлены в табл. 22. Наибольшее количество меченных 99mТс клеток после интракоронарного введения мигрирует из кровяного русла в печень. Внутрипеченочный пул остается максимальным на протяжении всего исследования, однако, с течением времени часть клеток перераспределяется в селезенку и красный костный мозг. Необходимо отметить, что визуально в 90% случаев была отмечена повышенная аккумуляция меченых МККМ в месте пункции гребня подвздошной кости. Анализ сцинтиграфических данных показал, что при 2-м способе интракоронарной клеточной трансплантации (с использованием кратковременной окклюзии ИСКА) в миокарде ЛЖ больных ОИМ на всех сроках наблюдения фиксировалось существенно больше меченных МККМ. Вместе с тем один случай развившегося тромбоза ИСКА при этом способе введения клеточной взвеси стал причиной отказа от его дальнейшего применения в нашей работе, несмотря на то, что данный метод введения обеспечивает большую адгезию аутологичных МККМ в миокарде больных ОИМ.

Таблица 22. Характер экстракардиального распределения меченных МККМ после интракоронарного введения

Таким образом, внутрикоронарное введение аутологичных МККМ методом пассивного пассажа у больных ОИМ обеспечивает их проникновение и фиксацию в пораженном миокарде, является технически выполнимой и безопасной процедурой в условиях современной кардиологической клиники.

Результатам исследования влияния трансплантации аутологичных ММКМ на клиническое течение ОИМ посвящен раздел 4.6. Во время госпитального периода и через 3 месяца ИМ летальных исходов не было ни в одной из групп. Частота неблагоприятных событий в течение 6 месяцев после ОИМ отражена на рис. 18.

В течение 6 месяцев после ОИМ в основной группе умерли 2 (8%) пациента. Причиной смерти одного из них было острое нарушение мозгового кровообращения, второго - внезапная смерть. Причём, у второго пациента наблюдали многососудистое поражение коронарных артерий, и при выписке ему было рекомендовано провести полную реваскуляризацию стентированием или КШ. Связи с применением клеточной терапии с летальным исходом у этих пациентов не выявлено. Статистически значимых различий по частоте летальных исходов получено не было.

Обнаружена высокая частота рестеноза стентированной голометаллическим стентом ИСКА, выявленная при проведении контрольной КВГ у 44 и 43% пациентов основной и контрольной групп, соответственно, через 6 месяцев после ИМ. Следует обратить внимание, что контрольная КВГ, проведённая у трёх (50%) из шести и у семи (78%) из 9 пациентов основной и контрольной групп, соответственно, стентированных стентами с сиролимусным покрытием (Cypher), не показала рестенозов ИСКА ни в одном из случаев.

Таким образом, ККМП аутологичными МККМ не оказала положительного влияния на частоту неблагоприятных событий через 3 и 6 месяцев после ОИМ.

Степень тяжести ХСН через 6 месяцев после ОИМ отражена в табл. 23. У большинства больных через 6 месяцев после перенесенного первичного трансмурального ИМ развилась лёгкая ХСН I ФК по NYHA: у 81 и 85% пациентов основной и контрольной групп, соответственно, в связи, с чем были отмечены достаточно высокие результаты при проведении нагрузочной пробы при выполнении больными теста 6-минутной ходьбы: 543±119 и 569±144 м в первой и второй группах, соответственно. Качество жизни больных при опросе по Миннесотскому опроснику качества жизни у больных с ХСН не изменялось в течение 6 месяцев наблюдения. Следовательно, трансплантация аутологичных МККМ способствовала улучшению динамики ХСН в течение 3 месяцев и не оказывала влияния на частоту развития и степень выраженности ХСН у больных в течение 6 месяцев после острого первичного трансмурального ИМ.

Нами также не было обнаружено статистически значимых различий в концентрации сБСЖК у больных обеих групп после проведения интервенционных манипуляций (табл. 24).

Таблица 23. Выраженность ХСН через 6 месяцев после острого инфаркта миокарда, М±SD, n (%)

В нашем исследовании измерение сБСЖК в плазме крови проводили несколько дольше (на 2-е, 5-е и 12-е сутки ККМП), что позволило исключить более позднее влияние введённых МККМ на проходимость коронарного русла и дальнейшее повреждение миокарда.

Таблица 24. Динамика содержания сердечного белка-переносчика свободных жирных кислот М±SD (нг/л)

Динамическое проведение эхокардиографии в течение 6 мес в нашем исследовании не выявило наличия кальцификатов миокарда в зоне рубца у больных основной группы, также не было обнаружено формирования интрамиокардиальных опухолей, что подтверждает безопасность проведённой терапии. Трансплантация МККМ не провоцировала возникновение рака у больных.

Мы не наблюдали статистически значимых отличий в частоте появления злокачественных аритмий (ЖЭС II-V классов по Lown-Wolff, ЖТ, ФЖ) у пациентов, получавших и не получавших терапию МККМ, ни вскоре после проведения интервенционного вмешательства, ни через 6 месяцев после ИМ.

Отсутствие ухудшения состояния больных обеих групп на протяжении периода наблюдения может быть связано с тем, что большинство пациентов регулярно принимали современную медикаментозную терапию, направленную на профилактику и лечение ХСН, включая в-блокаторы и иАПФ. Так, через 3 месяца после ИМ 88 и 71% больных в основной и контрольной группах, соответственно, продолжали принимать в-блокаторы, а через 6 месяцев - 88 и 82%, соответственно. Ингибиторы АПФ через 3 месяца после ИМ принимали 81 и 67%, а через 6 месяцев 77 и 72% пациентов основной и контрольной групп, соответственно. Статины через 6 месяцев ИМ получали 68 и 65% пациентов первой и второй групп, соответственно. Необходимость в назначении мочегонной терапии сохранялась только у 19 и 15% пациентов первой и второй группы через 6 месяцев после перенесённого ИМ, 8% больных основной группы также принимали сердечные гликозиды.

В основной и контрольной группах мы исследовали содержание в периферической крови ИЛ-1в исходно (89,2±144,4 и 150,9±163,4 пг/мл, соответственно), на 2-е (46,6±75,9 и 131,9±140,9 пг/мл, соответственно), 5-е (81,8±134,8 и 137,6±146,7 пг/мл, соответственно), 12-е сутки (73,7±116,3 и 108,0±128,0 пг/мл, соответственно) после проведения инвазивных вмешательств, через 6 месяцев после ИМ (118,7±256,4 и 71,8±79,4 пг/мл, соответственно).

Концентрацию ФНО-б исходно (63,7±81,0 и 71,0±101,8 пг/мл, соответственно), на 2-е (48,4±63,5 и 58,8±92,4 пг/мл, соответственно), 5-е (51,6±71,3 и 106,1±204,6 пг/мл, соответственно), 12-е сутки (48,7±72,7 и 109,5±256,8 пг/мл, соответственно) после проведения инвазивных вмешательств, через 6 месяцев после ИМ (169,0±448,8 и 27,6±41,9 пг/мл, соответственно), содержание в плазме крови ИЛ-8 исходно (50,7±76,7 и 143,0±210,7 пг/мл, соответственно), на 2-е (137,8±388,0 и 177,4±326,4 пг/мл, соответственно), 5-е (31,7±51,4 и 213,2±421,5 пг/мл, соответственно), 12-е сутки (52,6±84,0 и 144,5±263,6 пг/мл, соответственно) после проведения инвазивных вмешательств, через 6 месяцев после ИМ (84,9±170,8 и 135,4±301,0 пг/мл, соответственно).

Проведение трансплантации аутологичных МККМ способствует снижению уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1в на 2-е сутки (рис. 19) и появлению тенденции к снижению ФНО-б и ИЛ-8 на 5-е сутки после ККМП, не оказывая при этом влияния на их содержание на 12-е сутки после проведения манипуляций и через 6 месяцев после перенесённого острого ИМ.

Помимо провоспалительных цитокинов, важным компонентом любого иммунного ответа являются цитокины, способствующие подавлению воспалительного процесса, к ним относятся ИЛ-4 и ИЛ-10, (Козлов В.А. и соавт., 2004; Мазуров В.И. и соавт., 2005).

Мы исследовали сывороточное содержание ИЛ-4 исходно (94,3±96,9 и 145,1±136,3 пг/мл, соответственно), на 2-е (66,0±102,4 и 135,7±133,2 пг/мл, соответственно), 5-е (68,1±76,1 и 138,2±108,6 пг/мл, соответственно), 12-е сутки (58,2±65,2 и 129,4±138,4 пг/мл, соответственно) после проведения инвазивных вмешательств, через 6 месяцев после ИМ (103,8±238,0 и 205,5±358,6 пг/мл, соответственно), концентрацию ИЛ-10 исходно (3,0±1,0 и 3,1±1,2 пг/мл, соответственно), на 2-е (3,1±1,0 и 7,2±13,4 пг/мл, соответственно), 5-е (4,2±1,7 и 3,4±1,4 пг/мл, соответственно), 12-е сутки (3,4±1,0 и 3,3±1,1 пг/мл, соответственно) после проведения инвазивных вмешательств, через 6 месяцев после ИМ (4,8±2,7 и 2,6±0,8 пг/мл, соответственно).

Нами было обнаружено, что проведение ККМП аутологичными МККМ приводило к снижению содержания в плазме крови ИЛ-4 в подострый период ИМ.

Выявленное нами повышение ИЛ-10 через 6 месяцев (рис. 21) после ОИМ является показателем благоприятного влияния терапии аутологичными МККМ на процессы ремоделирования миокарда благодаря стимуляции ангиогенеза данным цитокином. В то же время, трансплантация аутологичных МККМ не влияла на уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 в подострый период ИМ и ИЛ-4 через 6 месяцев после перенесённого ОИМ.

Исходя из выше изложенного, можно сделать вывод, что трансплантация аутологичных МККМ способна восстановить баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, необходимый для регуляции адекватного иммунного ответа, стабильности атеросклеротической бляшки, задержки процессов ремоделирования миокарда и благоприятного прогноза у пациентов с ОИМ.

Анализ таких параметров сократительной функции ЛЖ, как КСИ, ФВ ЛЖ, ИНЛС представлен в разделе 4.9. В основной и контрольной группах анализ КСИ ЛЖ (исходно 29,9±9,6 и 26,6±10,2, соответственно, через 3 месяца 31,3±11,9 и 29,1±12,1, соответственно, через 6 месяцев 29,9±11,2 и 29,6±13,8 мл/м², соответственно), процента прироста КСИ ЛЖ (через 3 месяца 7,2±27,7 и 10,6±32,9, соответственно, и через 6 месяцев 2,4±31,1 и 12,5±39,3%, соответственно), ФВ ЛЖ (исходно 47,9±11,3 и 51,5±8,1, соответственно, через 3 месяца 51,7±6,7 и 52,8±10,5, соответственно, через 6 месяцев 53,7±9,2 и 52,6±11,3%, соответственно), процента изменения ФВ ЛЖ к 3-му (12,6±23,8 и 2,9±14,3, соответственно) и 6-му месяцу ИМ (16,7±26,4 и 2,9±18,4, соответственно) не выявил каких-либо статистически значимых различий между группами. Ни в одной из групп не было обнаружено статистически значимой динамики КСИ и ФВ ЛЖ через 3 и 6 мес после ИМ.

Мы обнаружили, что у больных основной и контрольной групп произошло улучшение локальной сократимости ЛЖ (1,6±0,3 и 1,7±0,4, соответственно, р<0,05) через 3 месяца и 6 месяцев после ОИМ по сравнению с исходными значениями ИНЛС (1,8±0,2 и 1,8±0,4, соответственно), но разница между группами была недостоверна. Процент изменения ИНЛС ЛЖ к 3-му месяцу в первой и второй группах составил -9,9±14,0% и -5,7±14,7%, соответственно, а к 6-му месяцу -10,2±17,9 и -5,2±12,3, соответственно; статистически значимые различия между группами отсутствовали.

При проведении стресс-эхокардиографии с малыми дозами допамина мы обнаружили улучшение локальной сократимости миокарда у больных в подострый период ИМ (табл. 25), что свидетельствовало о наличии жизнеспособного оглушённого миокарда. В то же время, сохранение нарушения локальной сократимости подтверждало существование некроза миокарда, и уменьшение ИНЛС через 6 месяцев после ИМ в обеих группах, по всей видимости, связано с восстановлением оглушённого миокарда в участках, прилежащих к некрозу.

Таблица 25. Динамика КДИ, КСИ, ФВ ЛЖ, ИНЛС по данным стресс-эхокардиографии на малых дозах допамина исходно и через 6 месяцев острого ИМ М±SD, n

Отсутствие достоверного улучшения сократимости миокарда через 6 месяцев в группе, где проводилась ККМП, можно объяснить, по крайне мере, несколькими причинами. Вероятнее всего, это связано с малым количеством пациентов, включенных в исследование. Хотя, с другой стороны, в уже проведенных рандомизированных исследованиях также не было выявлено достоверного улучшения сократимости миокарда при длительном наблюдении (Janssens S. et al., 2006; Lunde K. et al., 2006; Meyer G.P. et al., 2006).

Неудивительно, что при отсутствии повышения ФВ ЛЖ, нами не было обнаружено повышения насосной функции ЛЖ. В основной группе мы наблюдали лишь тенденцию к статистически значимому повышению УО через 6 месяцев по сравнению с исходными значениями (от 32,5±9,8 до 36,3±9,0 мл, р=0,07), в контрольной группе статистически значимых изменений УО не было (38,1±8,6 и 39,5±7,7 мл, соответственно), статистически значимых различий между группами выявить не удалось. Наблюдаемая нами тенденция к повышению УО ЛЖ в группе ККМП, вполне вероятно, обусловлена процессом неоангиогенеза, в том числе, в зоне гибернированного миокарда, подтверждение этой теории было получено при экспериментальном моделировании ИМ (Kocher A.A. et al., 2001; Lin G.S. et al., 2004; Orlic D. et al., 2001; Tomita S. et al., 1999; Zhang S. et al., 2004). Не исключено, что при проведении более крупных исследований можно было бы получить статистически значимый прирост УО ЛЖ и, тем самым, подтвердить возможное благоприятное влияние МККМ на насосную функцию сердца и, следовательно, участие МККМ в регенерации миокарда. Различий СВ не было зафиксировано исходно в первой и второй группах (2,5±0,9 и 2,7±0,6 л/мин, соответственно), а также через 6 месяцев (2,4 ±0,7 и 2,8±0,7 л/мин, соответственно).

Подтверждением вышеизложенного являются данные, изложенные в разделе 4.10. по влиянию клеточной кардиомиопластики аутологичными МККМ на перфузию миокарда. По результатам перфузионной сцинтиграфии миокарда, выполненной на ранних сроках после эндоваскулярного лечения и клеточной трансплантации, стойкие дефекты фиксации талия обнаружены у всех обследованных пациентов. Их размер варьировал от 11,7% до 36,7% (средняя величина - 25,3±10,9%), а локализация соответствовала бассейну ИСКА.

Таблица 27. Сцинтиграфические показатели больных ОИМ до и после клеточной трансплантации, (M±SD)

Примечание: СД - стабильный дефект перфузии, ПД - преходящий дефект перфузии

Сравнительный анализ результатов перфузионной сцинтиграфии миокарда с таллием 199 показал, что величина стабильного дефекта перфузии миокарда у больных обеих групп к 6-му мес. наблюдения уменьшается, однако у больных основной группы это происходит в большей степени (-12 ± 4,9% против -1,8±5,2%, р=0,1). Сходные данные были получены и B. Strauer c соавт. Следует отметить, что, в той или иной степени, уменьшение размеров стойкого нарушения микроциркуляции миокарда ЛЖ мы наблюдали у всех обследованных больных. Надо отметить, что при этом у больных основной группы увеличивалась величина преходящего дефекта перфузии, тогда как у больных контрольной группы наблюдали уменьшение его размера (табл. 27).

Таким образом, полученные данные позволяют нам предполагать, о наличии так называемого неоангиогенеза в зоне риска некроза миокарда.

Выводы

1. Структурно-функциональная перестройка миокарда левого желудочка в условиях реперфузионной и разгрузочной терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST носит адаптивный характер в течение длительного 5-летнего периода наблюдения и направлена на восстановление насосных свойств сердца.

2. У пациентов в ранние сроки первичного инфаркта миокарда передней локализации с эффективной реперфузионной терапией максимальные нарушения геометрии левого желудочка в виде его дилатации и нарастания сферичности происходят с 5-7-х суток заболевания за счет изменения его поперечных размеров. При этом увеличение КДО ЛЖ достигает 15%.

3. Максимальные нарушения глобальной сократительной и насосной функции ЛЖ У больных с первым острым инфарктом миокарда передней локализации и эффективной реперфузионной терапией развиваются на 2-3-и сутки заболевания, а с 5-6-х по 10-е сутки болезни происходит восстановление и стабилизация функционального состояния миокарда левого желудочка. При этом срочные компенсаторные реакции на повреждение миокарда и снижение насосной функции левого желудочка в виде увеличения ЧСС и удельного периферического сопротивления отсутствовали

4. Нарушение заполнения левого желудочка развиваются в первые сутки острого инфаркта миокарда у всех обследованных больных. Нормализация диастолических свойств левого желудочка происходит одновременно с увеличением переднезаднего размера ЛП, КДО и КСО ЛЖ и стабилизацией насосной функции ЛЖ.

5. По данным 5-летнего проспективного наблюдения установлено 4 варианта ремоделирования сердца: отсутствие увеличения ЛЖ в ранние и поздние сроки ИМ; позднее ремоделирование ЛЖ - увеличение КДО ЛЖ происходит только в отдаленные сроки ИМ; обратимое раннее ремоделирование ЛЖ - вариант, когда после увеличения ЛЖ в ранние сроки наблюдалось, его обратное развитие; прогрессирующая дилатация ЛЖ - увеличение КДО ЛЖ как в ранние, так и отдаленные сроки ИМ.

6. Независимыми факторами, определяющими отдаленное увеличение ЛЖ, у больных острым первичным передним ИМ являются: ИНЛС, КДО ЛЖ, сердечный выброс, определенные на 21-е сутки ИМ, а так же возраст, наличие постинфарктной стенокардии, степень ОЛЖН при поступлении, время реперфузии ИСКА. Величина ИНЛС характеризуется наиболее выраженной и достоверной связью с отдаленным ремоделированием ЛЖ.

7. Раннее ремоделирование левого желудочка наблюдается независимо от вида экстренной реперфузионной терапии острого первичного инфаркта миокарда. Дилатация левого желудочка у 1/3 больных достигает 20% и более, независимо от способа восстановления кровотока.

8. При инвазивной стратегии лечения больных независимо от первичного или отсроченного вмешательства, поздняя дилатация левого желудочка была выражена в меньшей степени в сравнении с группами консервативной терапии. Разные способы введения стрептокиназы оказывали одинаковое профилактирующее влияние на ремоделирование ЛЖ после острого первичного инфаркта миокарда.

9. Ремоделирование левого желудочка в виде увеличение объемов и редукции фракции выброса тесно сопряжено с изменением концентрации сердечной формы белка переносчика свободных жирных кислот - наиболее раннего маркера повреждения миокарда

10. Степень выраженности ремоделирования левого желудочка на 21 сутки ИМ, ассоциировалась с более продолжительным стажем стенокардии, наличием постинфарктной стенокардии, присутствием признаков острой сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и с низким содержанием ФНО б.

11. Клеточная кардиомиопластика аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга у больных острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда, вызывала уменьшение величины стабильного дефекта перфузии через 6 мес после инфаркта миокарда, но не оказала достоверного влияния на клиническое течение острого инфаркта миокарда, и процессы ремоделирования левого желудочка.

Практические рекомендации

1. Индекс нарушения локальной сократимости, КДО ЛЖ и величина сердечного выброса на 21-е сутки ИМ - параметры, которые рекомендуются использовать для стратификации риска развития неблагоприятного отдаленного исхода первичного инфаркта миокарда. При этом наибольшее значение имеет динамика индекса нарушения локальной сократимости.

2. С целью реального улучшения прогноза обследованных больных следует существенно улучшить не только приверженность больных к терапии, но и преемственность врачей амбулаторного звена. Для этого необходимо ставить и решать задачу создания мотивации к лечению и удержанию ее в течение длительного времени после первичного инфаркта миокарда, при этом, понимая, что решение должно быть комплексным, при условии работы учреждений здравоохранения,

3. Для определения наличия систолической дисфункции левого желудочка в случае неоптимального серошкального изображения эндокарда рекомендуется определять среднюю от всех отделов фиброзного кольца митрального клапана систолическую скорость движения. При этом ее значение менее 3,6 см/сек позволяет определить наличие дисфункции левого желудочка с чувствительностью 75%, и специфичностью критерия 92%.

4. В качестве экстренной реперфузионной терапии острого первичного инфаркта миокарда рекомендуется фармакоинвазивная стратегия ведения больных, иными словами, своевременное выполнение фибринолитической терапии с последующим, отсроченным чрескожным коронарным вмешательством.

5. В случае выполнения фибринолитической терапии рекомендуется использовать метод ускоренного введения половинной дозы стрептокиназы, поскольку ее эффективность и профилактический эффект на ремоделирование сердца эквивалентно традиционному способу введения стрептокиназы.

6. Не рекомендуется назначение цитокинотерапии, направленной на снижение содержания в периферической крови фактора некроза опухолей и интерлейкина 1в в ранние сроки инфаркта миокарда.

7. Для диагностики реокклюзий инфарктсвязанной артерии и рецидивов инфаркта миокарда рекомендуется определение содержания в периферической крови сердечной формы белка переносчика свободных жирных кислот.

8. Для выделения жизнеспособных аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, рекомендуется использовать разработанный нами способ.

9. Разработанный протокол клинического исследования рекомендуется использовать для продолжения исследований, направленных на поиск оптимальной для трансплантации в миокард популяции стволовых клеток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Динамика структурно-геометрических и функциональных показателей левого желудочка в ранние и поздние сроки инфаркта миокарда. / Т.Р. Рябова, В.В. Рябов, А.А. Соколов, В.А. Дудко, А.Н. Репин, В.А. Марков, Р.С. Карпов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. №3. С. 54 - 60.

Relations of the geometrical form changes and function of left ventricular in patients with acute anterior myocardial infarction. / T.R. Ryabova, V.V. Ryabov, A.A. Sokolov, V.A. Markov // Monduzzi Editore, 4^th International Congress on Coronary Artery Disease - from Prevention to Intervention», Prague. 2001. P. 475-478.

Взаимосвязь динамики структурно-функциональных показателей левого желудочка у больных в ранние сроки инфаркта миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности в отдаленный период заболевания. / В.В. Рябов, Т.Р. Рябова, А.А. Соколов, В.А. Марков // От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности: тез. докл., 13-14 декабря 2001. Москва. С. 11.

Ремоделирование левого желудочка в ранние и поздние сроки переднего инфаркта миокарда. / Т.Р. Рябова, В.В. Рябов // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2001. №4. С. 65 - 69.

Динамика структурных и функциональных показателей левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда. / Т.Р. Рябова, А.А. Соколов, В.А. Дудко, В.В. Рябов, В.А. Марков // Кардиология. 2002. №9. С. 30-34.

Изменение структурно-геометрических показателей левого желудочка у больных инфарктом миокарда пожилого возраста. / Рябов В.В., Рябова Т.Р., Репин А.Н., Марков В.А. // Сердечная недостаточность: тез. докл., 9-11 декабря 2002. Москва. С. 58. (Рябова Т.Р., Репин А.Н., Марков В.А.).

Динамика структурно-геометрических показателей левого желудочка у больных инфарктом миокарда пожилого возраста. / Рябов В.В., Рябова Т.Р., Репин А.Н., Марков В.А //V Российская конференция «Реабилитация больных сердечно-сосудистой патологией»: тез. докл., 13-15 марта 2003. Москва. С. 64-65.

Случай острого инфаркта миокарда в результате комбинированной тромбофилии. / Рябов В.В., Рябова Т.Р., Репин А.А., Марков В.А. // Сибирский медицинский журнал. 2003. №3.С. 58-60.

Опыт применения небиволола и метопролола у больных инфарктом миокарда. / Рябов В.В., Вершинина Е.А., Репин А.Н., Марков В.А. // X научно-практическая конференция с международным участием тез. докл., 27-28 ноября 2003. Тюмень. С. 98.

Роль раннего ремоделирования левого желудочка в формировании ХСН у больных острым передним инфарктом миокарда. / Т.Р. Рябова, В.В. Рябов, А.А. Соколов, В.А. Марков // Сердечная недостаточность. 2003. №3. С. 130-134.

Клеточная трансплантация в лечении инфаркта миокарда: проблемы и преспективы. / Маслов Л.Н., Рябов В.В., Сазонова С.И. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003. №4. С. 78-86.

Регенерация миокарда. / Маслов Л.Н., Рябов В.В., Сазонова С.И. // Успехи физиологических наук. 2004. №3. С. 50-60. (Маслов Л.Н., Сазонова С.И.).

Аутологичные мононуклеарные клетки костного мозга в терапии больных острым инфарктом миокарда. / Марков В.А., Суслова Т.Е., Рябов В.В., Крылов А.Л., Сазонова С.И., Веснина Ж.В., Ахмедов Ш.Д., Попов С.В., Карпов Р.С // Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам»: тез. докл., 12-14 октября 2004. Томск. С. 310.

Динамика структурно-геометрических показателей левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда. / Рябов В.В., Рябова Т.Р., Соколов А.А., Марков В.А. // Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам»: тез. докл., 12-14 октября 2004. Томск. С. 38.

Изменение структурно-геометрических показателей левого желудочка у больных инфарктом миокарда пожилого возраста. / В.В. Рябов, Т.Р. Рябова, А.Н. Репин, В.А. Марков // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2004. №1. С. 136. Тез. докл. II съезда специалистов ультразвуковой диагностики Сибири 2003 г.

Приобретенный дефицит в системе белков С и S и острый инфаркт миокарда / Рябов В.В., Столяров В.А., Капилевич Н.А., Герболинская Т.А., Марков В.А. // Терапевтический архив. 2004. №6. С. 93-94.

Использование факторов роста и эритропоэтина для профилактики постинфарктного ремоделирования сердца и рестеноза коронарных артерий. / Маслов Л.Н., Рябов В.В., Сазонова С.И., Карпов Р.С. // Клиническая фармакология и терапия 2005. №4. С. 76-80.

Методы радионуклидной индикации в оценке результатов интракоронарного введения аутологичных клеток костного мозга больным с острой коронарной недостаточностью. / Ж.В. Веснина, С.И. Сазонова, А.Л. Крылов, Рябов В.В., Т.Е. Суслова, Ю.Б. Лишманов // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2005. №3. С. 25-28.

Динамика содержания некоторых провоспалительных цитокинов у больных острым инфарктом миокарда. / Рябов В.В. Суслова Т.Е., Марков В.А. // Тез. докл. конференции «Медицинская иммунология», 2005, №2-3, С. 320-321.

Кардиомиопластика с помощью аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокарда. / Рябов В.В., Суслова Т.Е., Крылов А.Л., Попонина Ю.С., Веснина Ж.В., Сазонова С.И., Марков В.А., Попов С.В., Карпов Р.С. // Терапевтический архив. 2006. №8. С. 47-52. ()

Определение белка, связывающего жирные кислоты в диагностике острого инфаркта миокарда. / Рябов В.В., Суслова Т.Е., Марков В.А. // Бюллетень СО РАМН. 2005. №3. С. 26-29.

Способ лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Патент №2324497 от 20.06.2006.

Способ выделения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга. Патент №2292895 от 10.02.07.

Клеточная кардиомиопластика в лечении инфаркта миокарда. / Рябов В.В., Суслова Т.Е., Марков В.А., Попов С.В. // Сибирский медицинский журнал. 2005. №2. С. 91-103.

Аутологичные мононуклеарные клетки костного мозга в процессах восстановительной регенерации при остром инфаркте миокарда. / Карпов Р.С., Попов С.В., Марков В.А., Суслова Т.Е., Рябов В.В., Попонина Ю.С., Крылов А.Л., Сазонова С.И. // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2005. №4. С. 239-243.

Трансплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга и цитокины при инфаркте миокарда. / Рябов В.В., Суслова Т.Е., Попонина Ю.С., Марков В.А., Попов С.В. // Тез. докладов на X Всероссийском научном форуме с международным участием «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии». Санкт-Петербург. 29 мая - 1 июня 2006 г. С 130.

Клеточная трансплантация в лечении и профилактике сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда. / Маслов Л.Н., Рябов В.В., Карпов Р.С., Сазонова С.И // Клиническая фармакология и терапия 2005. №5 С. 58-61.

Intraopertors reproducibility of rate motion of left ventricular segments and its correlation with differents left ventricular pump function and contractility function parametrs. Ryabov V.V., Ryabova T.R., Markov V.A., Karpov R.S.) // Тез.докл. на XV Всемирном Конгрессе Международного Кардиологического Допплеровского Общества совместно со Всероссийской научно-практической конференцией по сердечной и ресинхронизирующей терапии и кардиоверсии-дефибрилляции. Тюмень. 24-26 мая 2006. C. 20.

Autologous mononuclear bone marrow cells take part in repairing of infarcted of myocardium. V. Ryabov, T. Suslova, V Markov, U. Poponina, A Krylov, S Popov, R. Karpov. // Тез. докл. на ежегодной международной конференции «Сердечная недостаточность». Хельсинки, Финляндия. 17-20 июня 2006.

Autologous mononuclear mone marrow cells in acute myocardial infarction. V.V. Ryabov., T.E. Suslova, V.A. Markov, U.S. Poponina, S.V. Popov, R.S. Karpov // Тез. докладов на ежегодной международной конференции «EUROECHO 10». Прага, 06-09 декабря 2006.

Клинический опыт применения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией / Ахмедов Ш.Д., Бабокин В.Е., Рябов В.В., Суслова Т.Е., Чернов В.И., Сазонова С.И., Роговская Ю.В., Коркин Ю.Г., Мотрева А.П., Шипулин В.М., Карпов Р.С. // Кардиология. 2006, №7, С. 10-15.

Влияние цитокинов и аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на процессы восстановительной регенерации при инфаркте миокарда. / Рябов В.В., Марков В.А., Суслова Т.Е., Попонина Ю.С., Крылов А.Л., Попов С.В. // Сибирский медицинский журнал, 2006 №3, С 22-25. ()

Влияние интракоронарной инфузии мононуклеарных клеток костного мозга на сократимость сердца. / Крылов А.Л., Рябов В.В., Попонина Ю.С., Маслов Л.Н. // Клиническая медицина 2006, №9, 2006. С. 31-35.

Регенерация миокарда человека. / Маслов Л.Н., Рябов В.В., Сазонова С.И., Тейлор Д.А. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2006 Jul-Aug (4), C.28-32.

Результаты 6-месячного наблюдения после трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным с острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда. / Карпов Р.С., Рябов В.В., Суслова Т.Е., Марков В.А., Попов С.В. // Креативная кардиология №1-2, 2007, С. 200-205.

Transplantation of autologous mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction: results of 6-month follow up. / Ryabov V.V., T.E. Suslova, V.A. Markov, U.S. Poponina, M.A. Shtatolkina, S.V. Popov, R.S. Karpov // Proceeding of the british - russian workshop in association with the European commission 15 of March 2007 Moscow.

Цитокины и аутологичные мононуклеарные клетки костного мозга в процессах восстановительной регенерации при инфаркте миокарда / Рябов В.В., Марков В.А., Попонина Ю.С., Суслова Т.Е., Крылов А.Л., Попов С.В. Карпов Р.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 6 (5), 2007, C. 79-85.

Разработка и внедрение новых методов лечения острого коронарного синдрома. / В.А. Марков, И.В. Максимов, Рябов В.В., А.Н. Репин, Е.В. Вышлов, Т.М. Попонина, Т.Е. Суслова, А.Г. Сыркина, М.В. Балахонова, С.В. Демьянов, А.Л. Крылов, С.И. Антипов, Ю.С. Попонина, И.В. Кистенева, Е.В. Панфилова, Н.Н. Зимина, М.А. Штатолкина // Сибирский медицинский журнал 2007, №3, С. 10-16.

Значение и динамика содержания CD 117+, CD 133+, CD 34+38-, CD 90+34 - стволовых клеток костного мозга в периферической крови при остром инфаркте миокарда // Тез докл. Российского конгресса кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 7 (6), 2008, C. 418 (Штатолкина М.А., Суслова Т.Е., Марков В.А., Попов С.В.).

Фундаментальные и прикладные аспекты клеточных технологий в кардиологии и кардиохирургии // Бюллетень СО РАМН, №4 (132). С 5-15. (Попов С.В., Суслова Т.Е., Штатолкина М.А., Веснина Ж.В., Крылов А.Л., Афанасьев С.А., Марков В.А., Карпов Р.С.)

Размещено на Allbest.ru