Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре Среднего Поволжья

Рис.2. Распространенность табакокурения среди женщин с незаконченным средним, средним, средне-специальным и высшим образованием, %

Среди всех обследованных мужчин курят 42,35% состоящих в браке и 59,09% одиноких. Среди обследованных женщин курят 10,38% замужних и 18,61% не состоящих в браке. Результаты исследования показывают, что больший процент курящих во всех возрастных группах у мужчин и женщин наблюдается среди не состоящих в браке, что свидетельствует о том, что данный семейный статус, во многом сопровождающийся бытовой и социальной неустроенностью, способствует увеличению распространенности табакокурения в популяции.

Полученные нами результаты совпадают с данными о высокой распространенности табачной зависимости среди мужчин в Западной Европе и других крупных промышленных центрах Российской Федерации, где распространенность табакокурения довольно велика и охватывает более половины взрослого населения (Вануццо Д.,Пилотто Л., 2000). В то же время среди женщин в странах Европы уровень табакокурения более высок, чем в нашем исследовании, что объясняется, по всей видимости, тем, что антикурительные компании в западных странах не были адресованы женщинам, а распространение табакокурения среди российских женщин сдерживалось историческими ментальными традициями (Аарва П., Пиетила И., Максимова Т. с соавт., 1999).

Интересен факт отношения к табакокурению курящих в настоящее время. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент мужчин считающих курение вредным (79,14%) и высокий процент желающих бросить курить (70,22%). Среди курящих в настоящее время женщин считают курение вредным 74,04%, но хотят бросить курить только 67,66% от общего числа курящих.

Выявлено, что среди мужчин-врачей курят 47,37%, ранее курили 16,54%, 36,09% никогда не курили. Анализ интенсивности табакокурения среди мужчин-врачей показал, что 14,29% курят до 10 сигарет в сутки, 50,79% курят 10-20 сигарет, 34,92% - более 20 сигарет в сутки. Среди женщин-врачей курят 25,99%, курили ранее - 13,66%, никогда не курили - 60,35%. Среди курящих женщин-врачей 38,98% курят до 10 сигарет в сутки, 47,46% - 10-20 сигарет, 13,56% - более 20 сигарет.

При анализе распространенности курения среди студентов-медиков выявлено, что среди юношей 58,6% курят в настоящее время, 9,1% курили ранее и 32,3% никогда не курили. Анализ интенсивности курения юношей-студентов показал, что 29,2% из них курят до 10 сигарет в сутки, 55,8% -10-20 сигарет в сутки и 14,9% более 20 сигарет в сутки. Среди проанкетированных девушек-студенток медицинского вуза курят 20,3%, ранее курили 9,3% и 70,4% никогда не курили. Из курящих в настоящее время девушек-студенток 70,9% курят до 10 сигарет, 21,5% 10-20 сигарет и 7,6% свыше 20 сигарет.

Интересно, что среди курящих врачей считают курение вредным 95,24% мужчин-врачей и 96,61% женщин-врачей, но хотят бросить курить только 46,03% курящих мужчин-врачей и 57,62% курящих женщин-врачей. Среди студентов-медиков 83,8% курящих юношей и 89,9% девушек считают курение вредным и, несмотря на это, только 63,6% юношей и 68,4% девушек, курящих в настоящее время, хотят бросить курить. Обращает на себя внимание, что среди студентов меньшее число считает курение вредным, но большее количество хочет бросить курить.

Среди 78 медицинских сестер (все женщины) курят 37,17%, курили ранее 16,67%, никогда не курили 46,15% обследованных. При этом до 10 сигарет в сутки курят 27,59% от числа курящих, 10-20 сигарет - 37,93%, более 20 сигарет - 34,48%.

Среди средних медицинских работников считают курение вредным меньшее количество курящих, чем среди врачей - 68,97%, хотят бросить курить - 58,62% медицинских сестер. Таким образом, нами определена достаточно широкая распространенность табачной зависимости среди медицинских работников. Это ставит задачу оптимизации антитабачной пропаганды в данной профессиональной группе, что, несомненно, важно в рамках Национального проекта «Здоровье». Необходим запрет курения не только в медицинских учреждениях, но и на различных конференциях, симпозиумах, съездах врачей, что уже давно используется Европейскими медицинскими ассоциациями. Кроме того, необходим отказ всех структур здравоохранения от финансовой поддержки, предоставляемой им табачной промышленностью, что будет способствовать более активному участию медицинских работников в профилактике курения и эффективному противодействию извращению научных фактов, финансируемому табачной индустрией.

Проведенный анализ жалоб, результатов физикального исследования больных с различной степенью тяжести хронической обструктивной болезни легких и хроническим бронхитом пылевой и токсико-химической этиологии показал, что хотя выраженность клинических проявлений и зависит от выраженности и генеза заболевания, но в то же время не позволяет прогнозировать развитие и течение заболеваний легких профессиональной и непрофессиональной этиологии.

При исследовании функции внешнего дыхания при ХОБЛ, хроническом пылевом бронхите, хроническом бронхите токсико-химической этиологии установлено, что форсированная жизненная емкость легких (FVC) достоверно отличалась от контрольной группы во всех группах обследуемых (р<0,001). При этом наблюдались достоверные различия между легким и средне-тяжелым течением ХОБЛ (р<0,001), средне-тяжелым и тяжелым (р<0,001), легким и тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких (р<0,001).

Обьем форсированного выдоха за первую секунду (FEV1) также был достоверно снижен во всех основных группах обследуемых по сравнению с контролем (р<0,001). Индекс Тиффно (FEV1/FVC%) достоверно снижен при всех степенях тяжести хронической обструктивной болезни легких, хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии по сравнению с контрольной группой (р<0,001).

Пиковая скорость выдоха (PEF) достоверно снижена при легком, среднетяжелом, тяжелом течении ХОБЛ, хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии (р<0,001).

Скорость выдоха на уровне мелких бронхов -MEF25%VC, достоверно снижена при всех степенях тяжести ХОБЛ, хроническом бронхите, пылевом бронхите, хроническом бронхите токсико-химической этиологии (р<0,001). MEF50%VC и MEF75%VC с высокой достоверностью снижены во всех основных группах обследуемых (р<0,001).

ВДС - комплексный показатель, характеризующий бронхиальную проходимость - повышен во всех группах при ХОБЛ и профессиональном бронхите (р<0,001). Также отмечаются достоверные различия между легким и средне-тяжелым течением ХОБЛ (р<0,01), средне-тяжелым и тяжелым течением ХОБЛ (р<0,001), легким и тяжелым течением ХОБЛ (р<0,001).

Вязкостное дыхательное сопротивление представляет собой сумму двух сопротивлений: аэродинамического и тканевого сопротивления легких, а учитывая то, что при интерстициальных процессах в легких тканевое сопротивление составляет значительную часть ВДС, на что указывают В.С.Лотков (2000), Е.В.Сивакова (2006), увеличение данного показателя при профессиональных формах бронхита, по нашему мнению, отражает не только развитие обструктивных процессов, но и снижение эластичности легких вследствие развития пневмофиброза.

Таким образом, по нашему мнению, с целью ранней диагностики гиперреактивности бронхов у лиц, контактирующих на производстве с промышленными фиброгенными аэрозолями, и уточнения степени функциональных нарушений при хронической обструктивной болезни легких и хроническом бронхите пылевой и токсико-химической этиологии необходимо проводить определение таких показателей форсированного выдоха как FEV1, FEV1, FEV1%VC, PEF, MEF25%VC, MEF50%VC, MEF75%VC и ВДС, изменения которых могут служить первичным физиологическим маркером преморбидных изменений при хронической бронхолегочной патологии и должны использоваться при диспансерном наблюдении при заболеваниях легких профессиональной и непрофессиональной этиологии.

При иммунологическом обследовании у больных ХОБЛ и хроническим бронхитом пылевой и токсико-химической этиологии выявляется повышение уровня лейкоцитов, абсолютного и относительного уровня лимфоцитов. Число лейкоцитов в крови больных ХОБЛ легкого течения в 1,27 раза превышало их содержание у здоровых доноров, при ХОБЛ средне-тяжелого течения и ХПБ - в 1,41 раза, при тяжелой ХОБЛ - в 1,77 раза, при хроническом бронхите токсико-химической этиологии - в 1,43 раза.

Наблюдается значимое увеличение абсолютного числа лимфоцитов при средне-тяжелом, тяжелом течении ХОБЛ, хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии.

При ХОБЛ легкого течения абсолютный уровень клеток, экспрессирующих CD3+ маркер на своей поверхности, находится в пределах нормы, при ХОБЛ средней степени тяжести недостоверно увеличен (р>0,05).

При тяжелой форме ХОБЛ содержание СD3+ лимфоцитов, было максимальным, достигая высоко достоверных различий в сравнении с контрольной группой (р=0,004). При хроническом пылевом бронхите и бронхите токсико-химической этиологии абсолютный уровень клеток, экспрессирующих СD3+ маркер, был увеличен недостоверно (р>0,05 для каждой группы).

Мы считаем, что повышение CD3+ лимфоцитов в кровотоке у наблюдаемых больных может свидетельствовать об их недостаточной миграции в очаг воспаления в респираторном тракте, что является неблагоприятным прогностическим признаком при ХОБЛ.

Обращает на себя внимание достоверное снижение относительного уровня (%) клеток, экспрессирующих СD3+ маркер, при всех степенях тяжести ХОБЛ и профессиональных формах бронхита.

Также отмечается достоверное снижение уровня лимфоцитов, экспрессирующих СD4+ маркер (абсолютного и относительного числа) при ХОБЛ легкого, средне-тяжелого и тяжелого течения (р<0,001), а также при хроническом пылевом бронхите (р<0,001) и хроническом бронхите токсико-химической этиологии (р<0,001).

Снижение относительного уровня СD3+ лимфоцитов, абсолютного и относительного уровня клеток, экспрессирующих СD4+ маркер (клеток с хелперными функциями), свидетельствует о напряженных реакциях клеточного иммунитета при ХОБЛ, а также косвенно - о снижении пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов (CD4+ обладает данным действием).

Абсолютный уровень клеток, экспрессирующих СD8+ маркер (клеток с супрессорной активностью), недостоверно (р>0,05) повышен при легком и среднетяжелом течении ХОБЛ, достоверно (р<0,001) - при тяжелом течении ХОБЛ и недостоверно (р>0,05 для каждой группы) при хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии. Относительный уровень СD8+-клеток повышен (р<0,001) при всех степенях тяжести ХОБЛ, более выраженное повышение отмечено при тяжелом течении и профессиональных формах бронхита.

Таблица 3. Средние значения иммунологических показателей изучаемых групп (дескриптивная статистика)

Абсолютное и относительное число клеток, экспрессирующих СD19+ маркер, было повышено при ХОБЛ легкого (Р<0,001), среднетяжелого (Р<0,001) и тяжелого течения (Р<0,001), пылевом бронхите (Р<0,001) и хроническом бронхите токсико-химической этиологии (Р<0,001).

Абсолютный и относительный уровни CD16+лимфоцитов достоверно снижены при хроническом бронхите токсико-химической этиологии (р=0,001). Относительный уровень этих клеток повышен при легком течении (р=0,001), средне-тяжелом (р=0,003), тяжелом течении ХОБЛ (р=0,002). СD16+ лимфоциты играют важную роль в противоопухолевом иммунитете, поэтому у обследованных имеет место напряжение защитной киллерной функции лимфоцитов в отношении возможного развития онкологических процессов на фоне пневмофиброза от воздействия промышленных аэрополлютантов.

Также отмечается снижение соотношения CD4+/CD8+ - резкий дисбаланс иммунорегуляторного индекса при всех степенях тяжести ХОБЛ и профессиональном бронхите.

Выявлено повышение уровня CD25+ клеток (абсолютное и относительное число) при всех стадиях ХОБЛ и профессиональных формах бронхита.

Абсолютные величины СD95+ лимфоцитов достоверно увеличены только при ХБТХЭ (р<0,001), относительные - при тяжелом течении ХОБЛ (р<0,01) и ХБТХЭ (р<0,001). Известно, что экспрессия рецептора СD95+ является маркером апоптоза. Этот показатель отражает прежде всего готовность к гибели, а не обязательный запрограммированный апоптоз (гибель клетки). Также отмечается повышение при ХОБЛ и профессиональных формах бронхита абсолютного и относительного уровней HLA-DR лимфоцитов.

Из элиминационных механизмов в процессе иммунного ответа нами были изучены фагоцитарная активность лейкоцитов, отражающая фазу поглощения чужеродных частиц, фибронектин, способствующий синтезу коллагеновых волокон в легочной ткани и развитию фиброза, а также активность миелопероксидазы лимфоцитов, характеризующая кислородную фазу фагоцитоза, в которую происходит киллинг захваченных микробов и частиц.

Уровень фагоцитарной активности лейкоцитов снижен при ХОБЛ легкого (р=0,001) средне-тяжелого и тяжелого течения (р<0,001 для каждой группы), хроническом пылевом бронхите (р<0,001), хроническом бронхите токсико-химической этиологии (р<0,001). При этом максимальное снижение фагоцитарной активности лейкоцитов наблюдается при ХОБЛ тяжелого течения и хроническом пылевом бронхите. По всей видимости, снижение уровня фагоцитарной активности лейкоцитов свидетельствует о главенствующем месте нарушений фагоцитоза наравне с дефектами клеточных факторов в патогенезе ХОБЛ. Кроме того, исходное угнетение иммунитета (истощение ранних механизмов иммунной защиты) у больных ХОБЛ, проявляющееся явлениями дисфункции фагоцитоза, по всей видимости, связано с угнетающим влиянием гнойного воспаления при тяжелом течении ХОБЛ, реализующегося в результате феномена антигенспецифической депрессии фагоцитоза.

Уровень миелопероксидазы достоверно был повышен (р<0,001) при легком, средне-тяжелом течении ХОБЛ. Уровень миелопероксидазы достоверно ниже при тяжелом течении ХОБЛ, чем при легком и средне-тяжелом течении, сохраняя достоверно увеличенный уровень по сравнению с контрольной группой (р<0,001). При хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии выявлено достоверное повышение уровня миелопероксидазы в сравнении с контрольной группой (р<0,001). Миелопероксидаза, относящаяся к лизосомальным ферментам, обладает антибактериальной активностью, повышение ее активности ведет к повреждению бронхов и легких, нарушению бронхиальной проходимости. Снижение активности миелопероксидазы при тяжелой ХОБЛ косвенно о снижении антибактериальной защиты организма, что способствует возникновению и развитию воспаления дыхательных путей.

Отмечается значительное повышение уровня фибронектина, который может служить маркером воспаления при ХОБЛ легкого, средне-тяжелого и тяжелого течения и пылевом бронхите (Р<0,001); менее значимо это показатель увеличен при хроническом бронхите токсико-химической этиологии (Р=0,003). Увеличение уровня фибронектина, по всей видимости, обусловлено тем, что первичная реакция альвеолярных макрофагов на инородные частицы всегда сопровождается усилением синтеза фибронектина, являющегося хемотаксическим фактором для фибробластов, а также универсальным опсонином.

Отмечается повышение IgA при средне-тяжелом и тяжелом течении ХОБЛ, относительное снижение концентрации данного иммуноглобулина при переходе к тяжелому течению (достоверность различий между второй и третьей группами (р<0,001). Уровень IgA повышен при хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии. Снижение IgA при тяжелом течении ХОБЛ по сравнению со средне-тяжелым может быть объяснено угнетением системы фагоцитоза. Другой возможной причиной снижения уровня IgA при тяжелой ХОБЛ является увеличение при данной степени тяжести ХОБЛ количества бактериальных антигенов и токсинов, с которыми IgA специфически связывается.

Концентрация IgМ в сыворотке крови не изменена при легком течении ХОБЛ, повышена при средне-тяжелом и тяжелом течении ХОБЛ, хроническом пылевом бронхите, хроническом бронхите токсико-химической этиологии (р<0,001). Ранее подобные изменения гуморальных факторов иммунитета выявлены у рабочих, имеющих производственный контакт с микробными ферментами (Щербо И.М., 2000), в нашем же исследовании это может косвенно свидетельствовать о достаточно высокой микробной обсемененности бронхиального дерева при ХОБЛ и профессиональных формах бронхита. Кроме того, повышение концентрации IgA в сыворотке крови при ХПБ является достаточно характерным изменением при пылевых заболеваниях легких.

Уровень IgG не изменен при легком течении ХОБЛ, снижен при средне-тяжелом течении ХОБЛ, ХПБ (р<0,001), повышен при тяжелом течении ХОБЛ (р<0,001), не изменен при хроническом бронхите токсико-химической этиологии.

По всей видимости, снижение уровня IgG в сыворотке крови, выявленное нами при ХОБЛ средне-тяжелого течения и хроническом пылевом бронхите, следует трактовать как уменьшение потребности в опсонизации бактерий и реакции связывания комплемента. В какой-то степени это может быть результатом десенсибилизации за счет элиминации микробных агентов. Уменьшение IgG возможно и за счет прямого связывания с протеинами микроорганизмов в респираторном тракте.

При средне-тяжелом течении ХОБЛ и хроническом пылевом бронхите существует стойкое снижение IgG, что свидетельствует об истощении защитной роли антител этого класса при антигенном воздействии на организм различных аэрополлютантов, в том числе, неорганической пыли.

Обращает на себя внимание повышение уровней общего IgЕ в сыворотке крови у всех обследованных групп пациентов. Максимальное увеличение концентрации общего IgE выявлено при ХПБ и особенно при ХБТХЭ, до величин, характерных для аллергической сенсибилизации (р<0,001)

Проведенные нами исследования дополняют и объясняют полученные ранее данные о повышении уровня общего IgE при некоторых бронхолегочных заболеваниях профессиональной этиологии (Артамонова В.Г., 1996, Миронова И.В., 2001).

На наш взгляд, повышение уровня общего IgE при профессиональном бронхите связано с тем, что в последнее время в производственной среде все большее распространение получают промышленные аэрозоли сложного состава, содержащие, кроме диоксида кремния, различные полимерные смолы и химические вещества, обладающие раздражающим и сенсибилизирующим действием.

При формировании асептического гранулематозного типа воспаления при профессиональных заболеваниях легких происходит перекрестное связывание поливалентным промышленным аллергеном специфического IgE, фиксированного на высокоафинных IgE-рецепторах 1-го типа, что вызывает активацию тучных клеток и базофилов, которые индуцируют и поддерживают аллергическую реакцию в верхних и нижних отделах респираторного тракта с помощью IgE-зависимого механизма.

При ХОБЛ повышение общего IgE, по всей видимости, объясняется формированием сенсибилизации за счет воздействия компонентов табачного дыма, химических веществ, аэрополлютантов атмосферного воздуха и бактериальной сенсибилизации.

Нами было обнаружено снижение основного показателя системы комплемента СH50 (одним из его основных биологических эффектов является функция иммунного цитолиза мембран различного происхождения) при средне-тяжелом и тяжелом течении ХОБЛ и хроническом пылевом бронхите (р<0,001 для каждой группы). Эти результаты свидетельствуют о том, что максимальные изменения гемолитической активности комплемента СН50 отмечаются при тяжелых формах ХОБЛ с выраженным иммунологическим дисбалансом и массивной микробной агрессией. У наблюдаемых нами больных имеет место хронический воспалительный процесс в бронхолегочной системе, и поэтому, сложно провести грань между первичной дисфункцией фагоцитоза, способствующей персистенции инфекционного агента, или его вторичным угнетением с развитием «порочного» круга хронизации воспалительной реакции в легких.

По нашему мнению, снижение гемолитической активности комплемента в сыворотке крови связано с увеличением его потребления при активации системы комплемента по классическому и альтернативному пути вследствие воспалительных процессов слизистых оболочек респираторного тракта.

При ХОБЛ легкого течения уровень интерлейкина ИЛ-8 повышен в 1,35 раза, также он увеличен при прогрессировании ХОБЛ в 3,83 и 5,35 раз при средне-тяжелом и тяжелом течении соответственно (р<0,001 для каждой группы). При хроническом пылевом бронхите ИЛ-8 увеличен в 3,99 раза (р<0,001), при хроническом бронхите токсико-химической этиологии в 1,54 раза (р<0,001). Известно, что ИЛ-8 продуцируется моноцитами и макрофагами, выполняет роль индуктора острых воспалительных реакций, стимулирует адгезивные свойства и хемотаксис нейтрофилов. Полученные результаты объясняются, по всей видимости, тем, что интенсивные и длительные воспалительные процессы сопровождаются накоплением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов.

Концентрация ИФНг снижена при ХОБЛ средне-тяжелого течения в 1,3 раза (р<0,001) и при хроническом пылевом бронхите в 1,61 раза (Р<0,001). При тяжелом течении ХОБЛ ИФНг увеличен более чем в 1,6 раза (Р<0,001). Трактовка низких величин ИФНг при легком течении ХОБЛ, хроническом бронхите токсико-химической этиологии, его дефицита при средне-тяжелом течении ХОБЛ и хроническом пылевом бронхите исходит, на наш взгляд, из сущности изучаемого показателя. Низкие величины и снижение синтеза ИФНг, выявленные в указанных выше группах, могут свидетельствовать о недостаточной эффективности клеточных факторов иммунитета, что может способствовать персистенции воспалительного процесса.

Увеличение сывороточной концентрации интерферона г при тяжелой ХОБЛ определяется, по нашему мнению, более выраженной антигенной стимуляцией при тяжелом течении хронической обструктивной болезни легких и определяет полноценность защитных функций макрофагов, переход от реакций врожденного иммунитета к реакциям адаптивного иммунного ответа и преобладанию клеточно-опосредованного иммунного ответа.

Мощное противовоспалительное действие ИФНг способствует выработке организмом эффективных средств обратной регуляции его активности в основном в виде образования противовоспалительных цитокинов, например интерлейкина-4. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови повышен при легком течении ХОБЛ в 2,99 раза, средне-тяжелом течении в 1,95 раза и тяжелом течении ХОБЛ в 1,27 раза, ХПБ в 1,70 раза, ХБТХЭ в 1,33 раза. ИЛ-4 является главным интерлейкином, продуцируемым Th2 субпопуляцией лимфоцитов, он стимулирует, в частности, пролиферацию и дифференцировку В-клеток и синтез общего IgE, ингибирует моноциты и макрофаги, продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНОб.

Синтез ИЛ-1б увеличен как при ХОБЛ, так и при профессиональных формах бронхита. Причем цитокин ИЛ-1б является внутрисекреторным, а обнаружение его высокой концентрации в крови можно расценить как маркер повреждения клеток, в первую очередь, - эпителия бронхиальной слизистой.

Уровень ИЛ-1в снижен при ХОБЛ легкого течения - в 4,88 раза, при ХОБЛ средне-тяжелого течения - в 5,86 раза, при тяжелой ХОБЛ - в 3,3 раза по сравнению с контрольной группой. При хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии сывороточная концентрация ИЛ-1в снижена в 5,59 и 4,32 раза соответственно (р<0,001). Снижение активности ИЛ-1в является критерием малой активности (хронического течения) воспалительного процесса в легких.

Концентрация ФНОб (фактор некроза опухоли б) снижена при легком течении ХОБЛ в 1,48 раза, при средне-тяжелом течении ХОБЛ в 1,17 раза, повышена при тяжелом течении ХОБЛ в 2,88 раза, снижена при ХПБ в 1,91 раза (р<0,001) и повышена в 2,2 раза при ХБТХЭ (р<0,001). ФНОб продуцируется моноцитами, макрофагами, его низкие величины при легком и средне-тяжелом течении ХОБЛ могут быть связаны с недостаточной стимуляцией макрофагальной защиты организма.

По всей видимости, увеличение ФНОб при тяжелом течении ХОБЛ является ответом на стимуляцию грамм-отрицательными бактериями, активным компонентом которых является липополисахарид и другими компонентами клеточной стенки бактерий. Воспалительный ответ ФНОб обуславливает развитие воспаления и клеточную деструкцию тканей, что и характерно для тяжелого течения хронической обструктивной болезни легких. Кроме того, повышение ФНОб может быть объяснено снижением уровня противовоспалительного интерлейкина-4, обладающего ингибирующим действием на продукцию фактора некроза опухоли.

При корреляционном анализе взаимосвязи основных показателей ФВД и клеточных, гуморальных факторов иммунитета, цитокинового профиля выявляется сильная обратная корреляция между абсолютным числом лейкоцитов и снижением FEV1(r=-0,793), сильная обратная корреляция между повышением процентного содержания лимфоцитов и снижением FEV1 (r=-0,866), повышением концентрации IgA и снижением FEV1 (r=-0,843), повышением сывороточной концентрации IgM и снижением FEV1 (r=-0,747) в общей группе больных ХОБЛ без разделения по степени тяжести. Также при хронической обструктивной болезни легких наблюдается прямая сильная корреляция между снижением гемолитической активности комплемента и снижением FEV1 (r=0,788), снижением фагоцитарной активности лейкоцитов и снижением FEV1 (r=0,731). Наблюдалась очень сильная обратная корреляция при ХОБЛ между повышением ИЛ-8 и снижением FEV1 (r=-0,908), повышением абсолютного и относительного содержания CD95+ клеток и снижением FEV1 (r=-0,746 и r=-0,754).

Выявлена также сильная корреляция между снижением по мере прогрессирования патологического процесса при ХОБЛ интерлейкина-4 и снижением FEV1 (r=0,864).

Наблюдалась сильная обратная корреляция между повышением числа лейкоцитов и снижением MEF25%VC, отражающим проходимость мелких бронхов в общей выборке больных с хронической обструктивной болезнью легких без разделения по степени тяжести (r=-0,785), повышением процентного содержания лимфоцитов и снижением MEF25%VC (r=-0,803), повышением концентрации IgA и снижением MEF25%VC (r=-0,806), повышением концентрации ИЛ-8 и снижением MEF25%VC (r=-0,847), повышением ФНОб в сыворотке крови и снижением MEF25%VC (r=-0,818), повышением абсолютного содержания HLA-DR-лимфоцитов и снижением MEF25%VC (r=-0,758), снижением ИЛ-4 и снижением MEF25%VC (r=0,833).

Для более точной математической оценки иммунологических и функциональных признаков хронической обструктивной болезни легких и хронического бронхита пылевой и токсико-химической этиологии в изучаемых группах нами проведен многомерный факторный анализ методом главных осей.

В первой группе пациентов с хронической обструктивной болезнью легких легкого течения шесть факторов описывают 58,3% общей дисперсии. Фактор 1 у пациентов этой группы складывается из показателей клеточных факторов иммунитета, абсолютного и относительного содержания CD19+ %, абсолютного числа CD95+. Фактор 2 - из показателей относительного и абсолютного содержания CD8+ клеток. Фактор 3 характеризуется показателями концентрации общего IgE и фактора некроза опухоли б. Фактор 5 - характеризуется абсолютным количеством CD3+ клеток. Фактор 6 - определяется уровнем фибронектина.

Во второй группе больных хронической обструктивной болезнью легких средне-тяжелого течения шесть факторов описывают 54,5% общей дисперсии. Первый фактор в данной группе характеризует абсолютное число CD3+ и уровень ИФНг в сыворотке крови. Второй фактор - процентное содержание лимфоцитов периферической крови. Четвертый фактор - сывороточный уровень провоспалительного интерлейкина-8. Пятый фактор характеризуется абсолютным содержанием CD8+ клеток.

В группе больных с хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения шесть факторов описывают 58,8% общей дисперсии. Фактор 1 у пациентов данной группы характеризует показатели клеточного иммунитета - абсолютное число CD4+ клеток, процентное содержание HLA-DR+% лимфоцитов, индекс CD4+/CD8+. Фактор 2 описывает уровень интерлейкина 1в в сыворотке крови. Фактор 3 характеризуется ИФНг. Фактор 4 - процентным содержанием СD4+ клеток. Фактор 5 определяется сывороточной концентрацией интерлейкина-4. Фактор 6 - показателями абсолютного числа CD8+ клеток и концентрацией IgM в сыворотке крови.

В группе больных хроническим пылевым бронхитом шесть факторов описывают 60,4% общей дисперсии. Фактор 1 характеризуется показателями относительного и абсолютного содержания CD19+ лимфоцитов. Фактор 3 определяется абсолютным содержанием лейкоцитов. Фактор 4 характеризуется процентным уровнем CD95+ лимфоцитов. Фактор 6 определяется уровнями абсолютного числа CD4+ лимфоцитов и индексом CD4+/CD8+.

В группе больных хроническим бронхитом токсико-химической этиологии шесть факторов описывают 68,1% общей дисперсии. Фактор 1 у пациентов данной группы характеризуется уровнем провоспалительного цитокина - интерлейкина-8 и абсолютным содержанием HLA-DR-лимфоцитов. Фактор 2 описывает процентное содержание лимфоцитов, абсолютное содержание CD4+ клеток, относительный уровень CD8+ клеток. Фактор 3 - показатели клеточных факторов иммунитета - относительным уровнем CD3+ клеток и абсолютным содержанием CD19+ лимфоцитов. Фактор 4 характеризуется показателями процентного содержания CD16+ и HLA-DR-лимфоцитов. Фактор 5 - показателями процентного содержания CD4+, концентрациями IgG и ФНОб в сыворотке крови. Фактор 6 описывается содержанием общего IgE и интерлейкина-1в.

Результаты многомерного факторного анализа свидетельствуют о том, что среди анализируемых показателей в той или иной мере оказывают влияние на клиническую картину заболевания показатели клеточных, гуморальных факторов иммунитета, уровней цитокинов. С другой стороны, ни в одной из групп значимую факторную нагрузку не приобрели следующие показатели - миелопероксидаза, фагоцитарная активность лейкоцитов, IgA, ИЛ-1б, СН50, CD25+ клетки. С целью выявления типов иммунного ответа у пациентов с легким, средне-тяжелым, тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких, больных с хроническим пылевым бронхитом и хроническим бронхитом токсико-химической этиологии нами впервые, с учетом результатов факторного анализа, проведен кластерный анализ по выявлению различных типов иммунного гомеостаза среди всех изучаемых групп пациентов.

При проведении кластерного анализа вся матрица изучаемых показателей была стандартизирована: из каждой переменной вычиталось среднее арифметическое значение и полученная разница делилась на корень квадратный из дисперсии. Затем осуществлялся кластерный анализ методом k-средних. В модель включались только те показатели, значимый р-уровень которых не превышал 0,05.

Результатом применения процедуры кластеризации стало формирование трех кластеров. 1-й кластер включает в себя всех больных с легким течением хронической обструктивной болезни легких; 2-й кластер - всех больных с тяжелой ХОБЛ, 3 кластер - всех больных со средне-тяжелой ХОБЛ, хроническим пылевым бронхитом, хроническим бронхитом токсико-химической этиологии.

Таким образом, 1-й кластер состоит на 100% из больных ХОБЛ с легким течением заболевания, 2-й кластер - на 100% из больных ХОБЛ с тяжелым течением заболевания, 3-й - на 41,54% из больных со среднетяжелой ХОБЛ, на 32,31% - из больных хроническим пылевым бронхитом и на 26,15% - из больных хроническим бронхитом токсико-химической этиологии.

Кластеры изучаемых заболеваний на участке клеточных факторов иммунитета показывают близкие значения показателей. Наибольшие различия показателей между кластерами наблюдаются на уровне показателей гуморальных факторов иммунитета и цитокинового профиля. Это позволяет предположить, что особенности гуморальных факторов иммунитета (иммуноглобулины, миелопероксидаза, активность комплемента, фибронектин) и цитокинового статуса являются определяющими не только в начале, но и при дальнейшем течении ХОБЛ, ее прогрессировании.

Рисунок 3. Результаты кластерного анализа иммунологических показателей при хронических заболеваниях легких

Формирование иммунного ответа у пациентов со средне-тяжелым течением ХОБЛ, хроническим пылевым бронхитом и хроническим бронхитом токсико-химической этиологии и отличается на данном этапе от иммунного гомеостаза при легком и тяжелом течении ХОБЛ. Кластерный анализ показал, что пылевые и токсико-химические агенты запускают сходный тип иммунного ответа со средне-тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких с длительным хроническим течением воспалительного процесса в легких.

Это подтверждает наше предположение о сходстве клинического течения и иммунного гомеостаза при ХОБЛ и профессиональных формах бронхита.

Выделение пациентов с легким и тяжелым течением ХОБЛ в отдельные кластеры позволяет сделать вывод, что из всех изучаемых групп при данной патологии идет реализация иммунного ответа по иному типу. В первом случае присутствуют механизмы, не допускающие прогрессирования заболевания, в других - иммунные механизмы настроены на прогрессирование патологического процесса в легочной ткани.

Современные классификации иммунного статуса трудно применимы в диагностике и определении дальнейшего течения воспалительного процесса в легких. Они требуют большого количества эмпирических справочных таблиц, а поэтому компьютерные алгоритмы при составлении программ по контролю за динамикой иммунологических показателей очень громоздки. Учитывая данное обстоятельство, мы впервые в пульмонологии и клинической иммунологии разработали дискриминантную модель описанных выше типов иммунного статуса.

На рисунке 4 отчетливо видно разделение обследуемого контингента на шесть групп. Суммарный анализ дискриминантных функций, на основании которых строилась дискриминантная модель иммунологических типов при хронической обструктивной болезни легких и хроническом бронхите профессиональной этиологии, показал 100%-ое совпадение диагнозов. Это свидетельствует о том, что данная модель достоверно характеризует анализируемую выборку. В практической деятельности врача-пульмонолога, профпатолога именно в диагностике и дифференциальной диагностике этих заболеваний, оценке их степени тяжести возникают основные трудности.

Рисунок 4. Рассеивание канонических значений в дискриминантной модели клинико-иммунологических типов при хронических заболеваниях легких

На основании результатов факторного и дикриминантного анализов нами были разработаны представленные ниже по тексту формулы для определения типов иммунного статуса у пациентов с легким, средне-тяжелым, тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких, хроническим пылевым бронхитом и хроническим бронхитом токсико-химической этиологии. Применение данных формул позволяет улучшить раннюю диагностику и прогнозировать течение заболеваний легких профессиональной и непрофессиональной этиологии.

ХОБЛ, легкое течение - Лейкоциты, абс Ч24,59 + Лимфоциты, % Ч4,21 - Лимфоциты, абсЧ39,88 + CD3+, абс Ч41,2 - CD4+, абс Ч2,28 + CD8+, абсЧ145,14 + CD19+, абсЧ95,76 - CD16+, абсЧ27,35 + CD4+/CD8+Ч5,51 + МиелопероксидазаЧ5,28 + ФибронектинЧ0,31 + IgAЧ48,14 + IgMЧ80,74 - IgGЧ0,24 - IgEЧ0,13 + CH50Ч20,36 + ФАЛЧ1,6 + ИЛ-8Ч2,55 + ИФНг Ч1,33 + ИЛ-1вЧ0,97 + ФНОбЧ2,03 - CD95+, абсЧ101,07 + CD25+, абсЧ68,53 + HLA-DR+, абсЧ414,07 + ИЛ-4Ч12,56 + FVCЧ7,97 + FEV1Ч9,79 + FEV1/FVCЧ3,69 + PEFЧ2,79 + MEF25%Ч6,77 + ВДСЧ7,08 - 3295,69

ХОБЛ, средне-тяжелое течение - Лейкоциты, абсЧ23,39 + Лимфоциты, % Ч4,79 - Лимфоциты, абсЧ32,21 + CD3+, абсЧ31,38 + CD4+, абсЧ0,15 + CD8+, абсЧ158,48 + CD19+, абсЧ92,14 - CD16+, абсЧ19,53 + CD4+/CD8+Ч7,86 + МиелопероксидазаЧ5,87 + ФибронектинЧ0,26 + IgAЧ62,65 + IgMЧ97,42 + IgGЧ0,43 + IgEЧ0,03 + CH50Ч17,33 + ФАЛЧ1,07 + ИЛ-8Ч5,18 + ИФНг-гаммаЧ0,84 + ИЛ-1вЧ1,03 + ФНОбЧ2,42 - CD95+, абсЧ52,15 + CD25+, абсЧ84,64 + HLA-DR+, абсЧ464,48 + ИЛ-4Ч9,24 + FVCЧ7,53 + FEV1Ч7,71 + FEV1/FVCЧ4,7 + PEFЧ2,44 + MEF25%Ч5,82 + ВДСЧ6,94 - 2872,36

ХОБЛ, тяжелое течение - Лейкоциты, абсЧ29,7 + Лимфоциты, % Ч6,75 - Лимфоциты, абсЧ26,51 + CD3+, абсЧ47,08 - CD4+, абсЧ4,64 + CD8+, абсЧ193,8 + CD19+, абсЧ86,21 + CD16+, абсЧ35,65 + CD4+/CD8+Ч14,39 + МиелопероксидазаЧ3,24 + ФибронектинЧ0,31 + IgAЧ70,98 + IgMЧ117,79 + IgGЧ2,17 - IgEЧ0,11 + CH50Ч19,12 + ФАЛЧ1,06 + ИЛ-8Ч6,31 + ИФНг Ч2,38 + ИЛ-1вЧ3,72 + ФНОбЧ5,35 - CD95+, абсЧ119,32 + CD25+, абсЧ92,2 + HLA-DR+, абсЧ247,18 + ИЛ-4Ч6,2 + FVCЧ6,55 + FEV1Ч5,84 + FEV1/FVCЧ4,65 + PEFЧ1,87 + MEF25%Ч4,25 + ВДСЧ7,12 - 3318,91

Хронический пылевой бронхит - Лейкоциты, абсЧ22,31 + Лимфоциты, % Ч4,72 - Лимфоциты, абсЧ33,34 + CD3+,абсЧ27,15 - CD4+, абсЧ1,56 + CD8+, абсЧ157,85 + CD19+, абсЧ95,02 - CD16+, абсЧ26,87 + CD4+/CD8+Ч7,37 + МиелопероксидазаЧ5,86 + ФибронектинЧ0,25 + IgAЧ6,14 + IgMЧ90,87 + IgGЧ0,1 + IgEЧ0,13 + CH50Ч16,8 + ФАЛЧ0,69 + ИЛ-8Ч5,32 + ИФНг Ч0,56 + ИЛ-1вЧ0,93 + ФНОбЧ1,93 - CD95+, абсЧ39,85 + CD25+, абсЧ80,61 + HLA-DR+, абсЧ502,37 + ИЛ-4Ч8,62 + FVCЧ7,98 + FEV1Ч8,04 + FEV1/FVCЧ5 + PEFЧ2,77 + MEF25%Ч6,31 + ВДСЧ6,85 - 2856,34

Хронический бронхит токсико-химической этиологии - Лейкоциты, абсЧ25,07 + Лимфоциты, % Ч5,24 - Лимфоциты, абсЧ28,14 + CD3+, абс Ч30,97 - CD4+, абс.Ч7,42 + CD8+, абсЧ165,61 + CD19+, абсЧ89,04 - CD16+, абсЧ43,73 + CD4+/CD8+Ч11,52 + МиелопероксидазаЧ4,13 + ФибронектинЧ0,18 + IgAЧ67,62 + IgMЧ94,48 + IgGЧ0,06 + IgEЧ0,15 + CH50Ч20,98 + ФАЛЧ1,31 + ИЛ-8Ч2,9 + ИФНгЧ1,36 + ИЛ-1вЧ1,47 + ФНОбЧ4,34 - CD95+, абсЧ44,95 + CD25+, абсЧ80,75 + HLA-DR+, абсЧ430,3 + ИЛ-4Ч7,15 + FVCЧ7,28 + FEV1Ч7,73 + FEV1/FVCЧ5,02 + PEFЧ2,85 + MEF25%Ч5,94 + ВДСЧ6,55 - 3010,93

Таким образом, для определения клинико-иммунологического типа течения заболевания формально следует подставить значения включенных в модель показателей в приведенные выше формулы и вычислить классификационные значения. Пациент будет относиться к тому типу клинико-иммунологического варианта, значение которого будет наибольшим.

Полученные нами данные имеют теоретическое и практическое значение для клинической иммунологии и пульмонологии, так как дополняют данные по иммунопатогенезу обструктивных заболеваний легких различной этиологии, позволяют улучшить диагностику и прогнозирование течения заболеваний органов дыхания.

При бронхоскопическом исследовании больных пылевым бронхитом (n=42) в 100% случаев выявлены субатрофические и атрофические изменения слизистой оболочки трахеи и бронхов. При фибробронхоскопии у больных ХБТХЭ (n=37) во всех 100% случаев выявлялись явления атрофических изменений в слизистой оболочке бронхов. Среди больных ХОБЛ средне-тяжелого течения (n=27) при бронхоскопическом исследовании только у 1 человека (3,70%) нет воспалительных изменений, у 26 (96,30%) они присутствуют. Атрофические же изменения слизистой оболочки бронхов присутствуют только у 13 пациентов (48,15%) больных ХОБЛ.

Из мокроты больных чаще всего выделяли пневмококк (45,24% при хроническом пылевом бронхите (n=42), в 36,84% при хроническом бронхите токсико-химической этиологии (n=19) и в 74,07% при ХОБЛ среднетяжелого течения (n=27) и негемолитические стрептококки (в 16,67% при хроническом пылевом бронхите, в 26,32% при бронхите токсико-химической этиологии, и в 62,96% при ХОБЛ). Несколько реже встречалась гемофильная палочка (в 14,29% при хроническом пылевом бронхите, в 15,79% при хроническом бронхите токсико-химической этиологии и в 59,26% при среднетяжелой ХОБЛ).

При ХОБЛ часто встречались St. aureus -25,93%, St. epidermidis - в 29,63%, в-гемолитический стрептококк - 51,85%, коринебактерии- в 51,85%, энтерококки - в 22,22%.

Следует отметить, что моноинфекция при ХОБЛ была редкой, преобладало сочетание различной микрофлоры.

При бактериологическом анализе мокроты выявлено, что при профессиональном бронхите велик процент случаев, когда из мокроты не были высеяны возбудители (28,57% при пылевом бронхите и в 36,84% при хроническом бронхите токсико-химической этиологии), что свидетельствует о наличии в данных клинических ситуациях не инфекционно зависимого воспаления и других механизмов возникновения, развития и прогрессирования патологического процесса, что согласуется с данными, полученными Н.К. Буравлевой, Т.К. Семенниковой, Н.В.Варзиной (1994) при анализе клинического течения токсико-пылевого бронхита у рабочих, обслуживающих электропечи при выплавке феррохрома и силикохрома.

Цитологический анализ жидкости БАЛ при хроническом пылевом бронхите (n=23) выявил снижение процентного соотношения альвеолярных макрофагов до 65,92±1,76 (p<0,001), повышение уровня нейтрофилов до 28,74%±1,78 (p<0,001), повышение числа бронхиальных клеток до 9,0±1,25 (p<0,001), недостоверное повышение чиcла лимфоцитов (p>0,05), незначительное число эозинофилов (p>0,05). При анализе бронхиальных смывов у больных хроническим бронхитом токсико-химической этиологии (n=19) доля альвеолярных макрофагов снижена до 69,16±0,95(p<0,001), доля нейтрофилов увеличена до 17,24±0,87(p<0,001), бронхиальных клеток до 8,10±1,23 (p<0,001). Кроме того, при хроническом бронхите токсико-химической этиологии максимально повышено количество эозинофилов - до 7,53±0,42 (p<0,001), что позволяет говорить об определенной аллергической компоненте при данном виде профессионального бронхита. У пациентов с ХОБЛ средне-тяжелого течения (n=27) уровень альвеолярных макрофагов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа был еще более понижен - до 33,29±1,43%(p<0,001), содержание нейтрофилов было еще более увеличено - до 40,83±2,14 (p<0,001), достоверно было увеличено количество эозинофилов - до 2,42±1,21(p<0,05), бронхиальных клеток - до 11,20±1,12 (p<0,001). Степень увеличения нейтрофилов, при оценке бронхоальвеолярного лаважа, на наш взгляд, может служить критерием оценки выраженности воспалительных изменений при ХОБЛ и хроническом бронхите профессиональной этиологии.

Использование значимых показателей, доступность иммунологических и функциональных исследований делают возможным проводить раннюю и дифференциальную диагностику хронической обструктивной болезни легких и хронического бронхита профессиональной этиологии в клинической практике.

Учитывая описанные выше как сходство, так и различия клинико-иммунологической, функциональной, бронхоскопической характеристики хронической обструктивной болезни легких, хронического пылевого бронхита и хронического бронхита токсико-химической этиологии, мы считаем необходимым включение в «Список профессиональных заболеваний», регламентируемых приказом №90 МЗ и СР РФ «О порядке проведения предварительных и периодических медицинских осмотров работников и медицинских регламентах допуска к профессии» от 14.03.1996г. диагноза «Хроническая обструктивная болезнь легких от воздействия пылевых и/или химических аэрозолей» (ХОБЛ профессионального генеза) и замену им диагнозов «Хронический пылевой бронхит», «Хронический бронхит токсико-химической этиологии»

По результатам проведенных клинических, функциональных и иммунологических исследований и их статистической обработки мы разработали программу ранней диагностики и профилактики хронической обструктивной болезни легких и профессионального бронхита, которую необходимо использовать в практической деятельности лечебно-профилактических учреждений, в работе врача-пульмонолога, аллерголога-иммунолога, профпатолога.

Программа ранней диагностики и профилактики хронической обструктивной болезни легких и профессионального бронхита

Лица, имеющие такие факторы риска как длительный стаж табакокурения, работающие в контакте с фиброгенными и химическими аэрозолями (более 10 лет), часто болеющие острыми респираторными заболеваниями, лица с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей, живущие в условиях экологического неблагополучия имеют повышенный риск развития гиперреактивности бронхов, а следовательно хронической обструктивной болезни легких.

Для профилактики необходимо:

1. Проводить широкое ознакомление врачей общей практики, врачей работающих на промышленных предприятиях с проблемой ХОБЛ, издание информационных писем и учебно-методических пособий.

2. Ознакомление населения и рабочих промышленных предприятий с проблемой ХОБЛ, с принципами формирования здорового образа жизни (отказ от вредных привычек) в виде издания памяток, так как табакокурение потенцирует эффект воздействия фиброгенных и химических аэрозолей, других факторов риска.

3. Проводить скрининговые исследования распространенности ХОБЛ как среди городского населения, так и среди промышленных рабочих, для формирования групп диспансерного наблюдения из лиц, имеющих факторы риска и дальнейшей клинико-функциональной верификацией диагноза.

4. К группам риска по возникновению заболевания относятся следующие категории:

- лица старше 40 лет,

- мужчины,

- курильщики,

- работающие в контакте с фиброгенными и химическими аэрозолями,

- проживающие в условиях экологического неблагополучия,

- часто болеющие острыми респираторными заболеваниями,

- лица с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей,

- имеющие отягощенную наследственность по заболеваниям легких,

- лица с низким уровнем образования,

- одинокие,

- злоупотребляющие алкоголем.

Для ранней диагностики необходимо

5. В качестве метода скринингового исследования предлагается эпидемиологическое исследование (анкетирование и функциональная верификация диагноза).

6. При выявлении признаков бронхиальной обструкции человека необходимо взять на диспансерный учет и повторять исследование ФВД 1 раз в 6 месяцев.

7. При подтверждении диагноза ХОБЛ или профессионального бронхита больной нуждается в углубленном иммунологическом обследовании для уточнения иммунопатогенетических особенностей течения заболевания.

Тестами первого уровня должны быть:

Таблица. Иммунологические тесты, рекомендуемые для диагностики хронической обструктивной болезни легких и профессионального бронхита

8. Сигналом к лечению обструктивных нарушений должно стать прогрессирующее снижение FVC, FEV1, FEV1/FVC, выявленных при повторном пневмотахографическом исследовании.

9. После уточнения характера обструктивных нарушений курящие пациенты нуждаются в лечении, отказе от курения (по антиникотиновой программе НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ), работающие во вредных условиях труда - трудоустройстве вне контакта с профессиональными вредностями.

10. Учитывая, важное значение в развитии и прогрессировании ХОБЛ и профессионального бронхита иммуноопосредованных механизмов можно рекомендовать препараты, повышающие иммунологическую резистентность организма (иммунал, настойка эхинацеи пурпурной), вакцинацию от респираторных инфекций, а также отхаркивающие препараты (лазолван, амброгексал), антихолинергические препараты (атровент, спирива), противовоспалительные новых классов (эреспал).

11. Кроме того, необходим комплекс общегосударственных мероприятий по антиникотиновой пропаганде и охране воздушной среды крупных промышленных центров, регламентации содержания вредных веществ в рабочей зоне предприятий.

12. Структурами, координирующими работу по диагностике и профилактике ХОБЛ и профессиональных форм бронхита должны стать Областные пульмонологические и профпатологические центры, профильные кафедры медицинских Вузов.

Методы ранней диагностики и профилактики ХОБЛ будут экономически выгодными, так как на их применение будет затрачено меньше средств, чем на лечение запущенных форм ХОБЛ.