Клинические и морфофункциональные особенности заболеваний бронхолегочной системы при хроническом лимфолейкозе и множественной миеломе

41

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ И МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

Пульмонология - 14.00.43 Внутренние болезни - 14.00.05

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Войцеховский Валерий Владимирович

Благовещенск 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, профессор Ландышев Юрий Сергеевич

доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, профессор Григоренко Алексей Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Кулаков Юрий Вячеславович

доктор медицинских наук Михайлова Елена Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Жарский Сергей Леонидович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение ысшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Защита диссертации состоится 6 февраля 2009 г. в 10 часов на заседании специализированного совета Д 208.003.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

Амурской государственной медицинской академии (ул. Горького, 101).

Автореферат разослан ________________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук Башкатов Василий Антонович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ) - наиболее распространенные зрелоклеточные опухоли из В-лимфоцитов (Воробьев А.И и соавт., 2000, 2003). Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при ХЛЛ и ММ. В то же время успех в лечении этих больных часто определяется возможностями профилактики и лечения инфекционных осложнений. Вследствие развития вторичного иммунодефицита инфекционные осложнения у больных ХЛЛ и ММ очень распространены, часто они являются непосредственной причиной смерти (Волкова М.А., 2001; Рукавицин О.А., Сидорович Г.И., 2006). Болезни органов дыхания (БОД) являются наиболее частыми инфекционными осложнениями ХЛЛ и ММ (Волкова М.А., 2001; Ahmed S. et al., 2003; Catovsky D. 2005).

А.Г. Чучалин (2007) отмечает, что в настоящее время проблемами респираторной медицины занимаются врачи многих специальностей, в том числе онкологи и гематологи. В современной литературе достаточно полно освещены вопросы диагностики и лечения инфекций бронхолегочной системы у больных гемобластозами. Однако мало выполнено работ, посвященных изучению регионарной вентиляции и перфузии легких у больных ХЛЛ и ММ (Бабушкина Г.Ф., 1987; Костенко, И.М., 2008; Ландышев Ю.С. и соавт. 2004), хотя нарушениями вентиляции и перфузии обусловлены многие особенности возникновения, тяжелого и затяжного течения болезней органов дыхания (Чучалин А.Г., 1998; Леншин А.В., 2004). Хорошо изучены лейкемические поражения дыхательной системы у больных ХЛЛ и ММ. Важную роль в возникновении неспецифических заболеваний легких у больных ХЛЛ играют лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, гиперплазия лимфоидных фолликулов бронхиального дерева (Воробьев А.И. и соавт. 2003). Легочной локализации воспалительных процессов у больных ММ способствуют лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, легочно-альвеолярный парапротеиноз, амилоидоз, локализация миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов (Войно-Ясенецкая О.В., 1975; Бабушкина Г.Ф., 1987). Отмечается, что повышению склонности больных ММ и ХЛЛ к инфекциям способствует цитостатическая терапия (Соколов А.Н. и соавт., 2007; Bjorkstrand B. et al., 2003). До настоящего времени недостаточно изучено влияние специфических лейкемических поражений на показатели регионарной вентиляции и перфузии легких. Не изучены особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ, несмотря на то, что система микрогемоциркуляции, играет основополагающую роль в развитии и прогрессировании воспалительного процесса в бронхах и легких. С применением эхокардиографии исследована функциональная способность левых отделов сердца (Абдулкадыров К.М. Бессмельцев С.С., 1990; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 1991, 2004; Mladosievicova B. et al., 1996), но недостаточно изучена гемодинамика малого круга кровообращения у больных ХЛЛ и ММ. Не исследованы морфологические и функциональные изменения диафрагмы у больных ХЛЛ и ММ, несмотря на то, что вовлечение в патологический процесс основной дыхательной мышцы оказывает значительное влияние на нарушение вентиляционной функции легких. Единичные работы, посвящены особенностям течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ассоциированной с ХЛЛ и ММ (Провоторов В.М., Козабцов А.Ю., 1997; Ландышев Ю.С. и соавт. 2004). А между тем сочетание этих патологий, отягощающих течение друг друга, утяжеляет состояние больного, требует индивидуальной коррекции лечения обоих заболеваний.

Учитывая тот факт, что на фоне современной терапии продолжительность жизни больных ХЛЛ и ММ постоянно увеличивается, проблема патологии бронхолегочной системы является весьма актуальной.

Целью исследования является комплексное изучение морфо-функционального состояния бронхолегочной системы у больных ХЛЛ и ММ на разных стадиях опухолевой прогрессии, особенностей возникновения и течения инфекционных заболеваний органов дыхания, формирования легочно-сердечной недостаточности у этих больных, разработка на основании полученных данных современных методов диагностики и этиопатогенетической терапии выявленных нарушений.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ на разных этапах опухолевой прогрессии и влияние на них проводимой цитостатической терапии.

2. Исследовать особенности регионарной вентиляции и перфузии легких, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ и ММ на разных этапах опухолевой прогрессии.

2. Изучить морфологическое и функциональное состояние диафрагмы у больных ХЛЛ и ММ.

3. Установить взаимосвязь между морфологическими изменениями в легких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями регионарной вентиляции, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ и ММ.

5. Исследовать особенности этиологии, патогенеза, клинического течения пневмоний и ХОБЛ у пациентов с ХЛЛ и ММ.

6. Изучить особенности развития легочной гипертензии и формирования хронического легочного сердца у больных ХЛЛ и ММ в сочетании с БОД. хронический лимфолейкоз множественный миелома

7. Разработать комплексную программу по диагностике, профилактике и лечению болезней органов дыхания у больных ХЛЛ и ММ.

Научная новизна исследования.

Впервые исследованы особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) у больных ХЛЛ и ММ. Установлено, что в процессе опухолевой прогрессии этих гемобластозов значительно снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. Определена роль лейкоцитоза в периферической крови, способствующего развитию лейкостазов, в нарушении микрогемоциркуляции при ХЛЛ. Доказана роль синдрома повышенной вязкости крови в развитии нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции при ММ. Выявленные особенности нарушений микрогемоциркуляции позволяют диагностировать микрогемодинамические расстройства у больных ХЛЛ и ММ на ранних стадиях патологического процесса. Впервые определена роль патогенетической цитостатической терапии в изменении показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ.

Впервые изучены закономерности нарушений регионарной вентиляции и перфузии легких у больных ХЛЛ и ММ. Установлено снижение данных показателей и перераспределение вентиляции и кровотока из нижних и средних зон в верхние зоны обоих легких в процессе опухолевой прогрессии.

Впервые диагностировано снижение функциональной способности диафрагмы у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезенкой и специфического лейкемического поражения, что способствует морфологическим изменениям диафрагмы, развитию в ней атрофических и склеротических процессов.

Впервые диагностировано снижение экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие ее миеломатозного поражения и остеодеструктивного процесса в грудной клетке.

Установлена взаимосвязь между специфическим лейкемическим поражением бронхолегочной системы, нарушением функции диафрагмы, тяжелым течением респираторных инфекций и снижением общей, регионарной вентиляции, перфузии легких, гипоксемией и легочной гипертензией у больных ХЛЛ.

У больных ММ впервые обоснована патогенетическая связь между выраженностью остеодеструктивного процесса грудной клетки, специфическим миеломатозным и уремическим поражением бронхолегочной системы, нарушением экскурсии диафрагмы и снижением общей, регионарной вентиляции и перфузии легких, гипоксемией и легочной гипертензией.

Впервые установлено, что у 48% больных ХЛЛ и 52% больных ММ без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний имеет место гипоксемия и легочная гипертензия. Установлены причины, способствующие развитию легочной гипертензии при данных гемобластозах.

Установлено, что в процессе развития зрелоклеточных лимфатических опухолей отмечается нарушение легочной гемодинамики. На поздних этапах опухолевой прогрессии у данных больных выявлено значительное нарушение систолической и диастолической функции правого желудочка.

Практическая значимость работы.

Впервые в клиническую практику внедрено изучение эндобронхиальной микрогемоциркуляции методом доплеровской лазерной флоуметрии у больных ХЛЛ и ММ. Предложенный метод оценки микроциркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов позволяет прогнозировать развитие воспалительного процесса бронхиального дерева.

Разработаны диагностические алгоритмы, позволяющие с большой степенью достоверности высказать предположение о наличии лейкостазов в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ и о миеломатозном поражения легких при ММ.

Предложены алгоритмы эмпирической антибиотикотерапии пневмоний у больных ХЛЛ и ММ в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным.

Обоснована необходимость изучения легочной гемодинамики и экскурсии диафрагмы у пациентов ХЛЛ и ММ для своевременного выявления патологических нарушений и назначения адекватной терапии, способной предотвратить развитие гемодинамических нарушений МКК.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Возникновению, тяжелому и затяжному течению БОД у пациентов с ХЛЛ способствуют выраженный вторичный иммунодефицит, патоморфологические изменения бронхолегочной системы (гиперплазия бронхопульмональных и медиастинальных лимфоузлов, лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и бронхов, локализованная эмфизема, пневмосклероз) и нарушение функции диафрагмы; у больных ММ остеодеструктивный процесс грудной клетки, нарушение функциональной способности диафрагмы, парапротеиноз легких, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких, бронхов и плевры, амилоидоз, нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и бронхов, локализованная эмфизема, пневмосклероз, а при развитии почечной недостаточности - нефрогенный отек легких, уремический пневмонит и кальциноз.

2. При прогрессировании ХЛЛ и ММ значительно снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. При ХЛЛ основной причиной нарушения микрогемоциркуляции является высокий лейкоцитоз в периферической крови, способствующий развитию лейкостазов, при ММ синдром повышенной вязкости крови. Параметры микрогемоциркуляции значительно снижаются при развитии анемического синдрома. Установлена роль патогенетической цитостатической терапии в изменении показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции у этих больных.

3. У больных ХЛЛ и ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии в диафрагме развиваются атрофические и склеротические процессы. Установлены причины морфологических изменений и нарушения сократительной способности диафрагмы при данных гемобластозах.

4. При прогрессировании ХЛЛ и ММ развиваются нарушения общей и региональной вентиляции легких, легочной и внутрисердечной гемодинамики, гипоксемия и легочная гипертензия. На поздних этапах развития этих гемобластозов диагностировано нарушение систолической и диастолической функции правого и левого желудочков.

5. Клиническими и морфо-функциональными особенностями течения ХОБЛ и ХЛС у больных ХЛЛ и ММ в сегментарных бронхах, миокарде правого желудочка, сосудах малого круга кровообращения, диафрагме является смена гипертрофических и гиперпластических процессов на атрофические и склеротические, что способствует развитию и прогрессированию нарушений функции внешнего дыхания, гемодинамики малого круга кровообращения и функциональной способности диафрагмы.

Апробация работы.

Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998), XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), IV Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация» (2002), V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация» (2003), научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии», посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР профессора Н.С. Молчанова (Санкт-Петербург, 1998), научно-практической конференции посвященной 50-летию Амурской областной клинической больницы (Благовещенск, 2000), научно-практических конференциях «Новое в гематологии и клинической трансфузиологии» (Москва, 2003, 2004), V Международной научно-практической конференции «Актуальные и нерешенные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Киев, 2006), Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний крови» (Ивано-Франковск, 2008), областных научно-практических конференциях терапевтов (Благовещенск 1998, 2004, 2006); XII Российско - Японском медицинском симпозиуме (Красноярск, 2005); II Российско - Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2005); IV Российско - Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2007); V Российско - Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Харбин, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 10 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 228 больных ХЛЛ и 123 больных ММ, находившихся на лечении в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы с 1994 по 2006 г.

Распределение больных ХЛЛ. I группа (48 человек) - больные ХЛЛ в стадии А по классификации J. Binet (1981). Эту группу составили пациенты с доброкачественной формой заболевания (по классификации А.И. Воробьёва и соавт., 2000г). Средний возраст больных I группы на момент диагностики заболевания - 58,7±2,0 года.

II группа (112 человек) - пациенты со стадией В ХЛЛ по классификации J. Binet (86 больных с прогрессирующей, 15 селезеночной, 11 опухолевой формами ХЛЛ по классификации А.И. Воробьёва и соавт., 2000г). Средний возраст - 58,5±3,2 года.

III группа (68 человек) - больные ХЛЛ в стадии С по классификации J. Binet. Среди них 43 больных опухолевой, 6 селезеночной, 8 прогрессирующей и все больные с абдоминальной, костномозговой и пролимфоцитарной (11 чел.) формами ХЛЛ. У всех больных в анализах крови диагностирована анемия (Нв<100 г/л), у 33 -тромбоцитопения (Tr<100 Ч 10⁹/л). Средний возраст составил 61,2±5,5 лет.

При распределении больных ММ на группы использовали классификацию B. Durie и S. Salmon (1975). I группу составили 43 больных с IА и IIА стадиями ММ. Средний возраст - 56±4,6 лет. В эту группу включены 27 больных с миеломой G, 13 с несекретирующей миеломой, 2 с миеломой А и 1 с миеломой Бенс-Джонса.

II группа (55 человек в IIIA стадии заболевания) - 33 больных с миеломой G, 17 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса. Средний возраст - 58±6,5 лет.

III группу составили 25 пациентов, у которых на момент диагностики ММ уже имели место миеломная нефропатия и хроническая почечная недостаточность (ХПН) (стадии IB - 3 чел., IIB - 5 чел., IIIB - 17 чел.). Средний возраст - 57±6,6 лет. В III группу включены 12 человек с миеломой G, 8 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.

Контрольную группу составили 30 здоровых людей. Во 2-ю контрольную группу включено 25 больных пневмониями. В 3-ю контрольную группу включено 25 больных ХОБЛ. Контингент всех контрольных групп по возрасту и полу соответствовал обследованным больным ХЛЛ и ММ.

Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали на спирографе «Fukuda» (Япония). Реопульмонография проводилась по методике Е.А. Фринермана и Л.И. Жуковского на аппарате РЕАН - 131 (Россия).

Диагностическая фибробронхоскопия проводилась с использованием фибробронхоскопа «Olympus» (Япония). Для определения интенсивности воспалителения слизистой оболочки трахеи и бронхов использовали критерии Lemoine в модификации Г.И. Лукомского и М.Г. Орлова, С.И. Овчаренко и соавт. Эндобронхиальная лазерная доплеровская флоуметрия проводилась на лазерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА», г. Москва; регистрационное удостоверение Минздрава России № 29/03020703/5555-03 от 11.09.2003). Световодный зонд прибора с длинной волны лазерного излучения 0,63 мкм проводили через биопсийный канал фибробронхоскопа и устанавливали на слизистой оболочке проксимальных отделов бронхов на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха (Кравец Е.С. и соавт., патент № 2281684 от 20.08.2006). Производили запись допплерограмм в течение 3 минут при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.20.0 507WL). Оценивали показатели: ПМ - параметр микрогемоциркуляции; у - среднее квадратичное отклонение ПМ; Кv - коэффициент вариации; А - амплитуды колебаний, Аэ - в эндотелиальном, Ан - в нейрогенном, Ам - в миогенном, Ад - в дыхательном, Ас - в кардиальном диапазонах, рассчитываемых с помощью непрерывного Вейвлет-преобразования.

Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япония) в М-, В- и допплеровском режимах, с использованием датчиков с частотой 3,5 мГц, из парастернального и апикального доступов по стандартной методике, с определением параметров легочной и центральной гемодинамики: конечный диастолический размер правого желудочка (КДР_ПЖ), толщина миокарда передней стенки правого желудочка (ПЖ) в диастолу (ТМПС_ПЖ), конечно-диастолический объем ПЖ (КДО_ПЖ), конечно-систолический объем ПЖ (КСО_ПЖ), ударный индекс ПЖ (УИ_ПЖ), сердечный индекс ПЖ (СИ_ПЖ), фракция выброса ПЖ (ФВ_ПЖ), конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ) (КСР_ЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДР_ЛЖ), толщину миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу (ТМЗС_ЛЖ), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДО_ЛЖ), конечно-систолический объем ЛЖ (КСО_ЛЖ), минутный объем кровообращения (МО_ЛЖ), ударный объем ЛЖ (УО_ЛЖ), ударный индекс ЛЖ (УИ_ЛЖ), сердечный индекс ЛЖ (СИ_ЛЖ), фракция выброса ЛЖ (ФВ_ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП_Д). Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Кitabatake et. al. Оценка диастолической функции миокарда правого и левого желудочков проводилась по анализу спектра транстрикуспидального и трансмитрального допплеровского потоков. Рассчитывали максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения правого желудочка (Е_ТК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения правого желудочка (А_ТК), максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения левого желудочка (Е_МК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения левого желудочка (А_МК), отношение Е/А ПЖ и Е/А ЛЖ.

Функциональное состояние диафрагмы определяли с помощью ультразвукового сканирования на аппаратах «Shimadzu» SDU 500A и «Aloka» 650SSD (Япония) по методу О.Н. Сивяковой и О.А. Мажаровой (патент № 2140768 от 1996).

Рентгенологические методы исследования: обзорная рентгенография, полипозиционная широкоформатная флюорография органов грудной клетки, электрорентгенотомография (ЭРТГ), компьютерная томография (КТ).

Определение КЩС и газового состава крови проводилось при помощи автоматических газовых анализаторов AVL (Австрия) и EasyStat (США). Оценка иммунного статуса проводилась с использованием моноклональных антител. Сывороточные иммуноглобулины исследовались иммуноферментным методом.

Для морфометрического исследования применялись стереологические методики. Использовали окулярный микрометр МОВ - 1-15^х и окулярную сетку для цитогистостереометрических исследований со 100 и 25 точками. При морфометрическом исследовании сегментарных бронхов, определяли диаметр бронхов, толщину слизистой оболочки, соотношение количества бокаловидных клеток и клеток реснитчатого эпителия, степень выраженности десквамации и пролиферации эпителия по отношению к сохранившемуся эпителию, толщину базальной мембраны, степень кровенаполнения сосудов стенки бронхов, клеточный состав инфильтрата стенки бронхов, толщину мышечных волокон и их фрагментацию. В подслизистой оболочке - количество и размеры желез. Определялись периметр и площадь альвеол. При морфометрическом исследовании сердца на макроскопическом уровне определяли массу сердца (г); толщину миокарда правого желудочка (см); чистую массу ПЖ; желудочковый индекс (ЖИ); ширину ПЖ (см); периметр трикуспидального клапана (см). При исследовании миокарда ПЖ на микроскопическом уровне определяли средний диаметр поперечного среза кардиомиоцита (мкм); площадь поперечного сечения кардиомиоцита (мкм²); площадь поперечного сечения ядра кардиомиоцита (мкм²); ядерно-цитоплазматическое отношение. Рассчитывались такие показатели, как абсолютная масса ПЖ; относительная длина кардиомиоцитов. Сосуды МКК изучались в качественном и количественном направлении. Для качественной оценки изменения артерий использовалась классификация D. Heath и G. Edwards. Изменение венул и вен оценивались по классификации Орехова О.О. Для исследования диафрагмы брались кусочки из ее реберного отдела и определяли толщину диафрагмы (мм), процентное соотношение больших, средних, малых миоцитов, площадь поперечного сечения мышечных волокон (мкм²), количество стромы.

Все цифровые данные подвергнуты проверке выборочного распределения на нормальность по критериям Колмогорова-Смирнова и омега-квадрат (щ²). При нормальном (гауссовом) распределении данных применялись параметрические методы с вычислением выборочного среднего (М), ошибки среднего (m) и стандартного отклонения. Проведен сквозной линейный корреляционный анализ всех полученных показателей с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Статистическую значимость различий сравниваемых величин и коэффициентов корреляции определяли на основании критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия между средними величинами считали статистически значимыми при Р<0,05. Для выявления статистически значимых показателей, указывающих на наличие лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы при ХЛЛ и миеломатозного поражения легких у больных ММ, проведен дискриминантный анализ. Статистическую компьютерную обработку проводили с использованием программ STATISTICA 6.0 и Microsoft Office Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Морфо-функциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом.

1.1. Клиническая и функциональная характеристика бронхолегочной системы у пациентов с ХЛЛ, вне присоединения БОД.

Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ХЛЛ, вне присоединения БОД, зависела от стадии заболевания. У больных I группы при физикальном исследовании органов дыхания патологии не выявлено.

У 80 пациентов II группы (71%), по данным рентгенологических методов исследования, диагностировали увеличение лимфоузлов в грудной полости, но не было выявлено клинических симптомов сдавления бронхов и легочной ткани. У 82 больных II группы грудная клетка была правильной формы. У 72 пациентов при физикальном исследовании дыхательной системы патологии не выявлено. У 10 больных с наличием сопутствующей недостаточности кровообращения в нижних отделах легких при аускультации выслушивали влажные хрипы, перкуторно определяли притупление легочного звука.

У всех пациентов III группы диагностировано увеличение лимфатических узлов, в том числе и в грудной полости. Из них у 14, по данным прижизненной биопсии периферических лимфоузлов, диагностирован синдром Рихтера (трансформация в крупноклеточную лимфому). Однако клинические проявления компрессионного синдрома в грудной полости (одышка, удушье, кашель, болевой синдром) были прижизненно диагностированы только у 5 человек с синдромом Рихтера. У 6 пациентов селезенка занимала большую часть брюшной полости (селезеночная форма ХЛЛ), рентгенологически диагностировали высокое стояние купола диафрагмы. В терминальной стадии ХЛЛ у таких больных отмечалась компрессия грудной клетки, что клинически проявлялось одышкой. У 21 пациента III группы (9,2%) в терминальной стадии ХЛЛ, диагностирован специфический лимфопролиферативный плеврит, как проявление лимфоидной инфильтрации плевры. Клиническими проявлениями лимфопролиферативного плеврита были одышка (19 больных), снижение массы тела (21 пациент), анорексия (21 пациент), лихорадка (10 пациентов). Боль в грудной клетке испытывали только 9 больных, боль они характеризовали как тупую и ноющую. При аускультации легких над зоной поражения плевры определялось ослабление дыхания, перкуторно - притупление легочного звука.

У всех больных ХЛЛ диагностировано значительное угнетение клеточного и гуморального иммунитета (таблица 1).

При проведении спирографического исследования нарушения вентиляцонной функции легких (ВФЛ) по обструктивному и смешанному типам были выявлены только у пациентов ХЛЛ с сопутствующей ХОБЛ (50 человек).

Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) проведена 60 больным ХЛЛ, не злоупотреблявших курением и вне присоединения НЗЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. У 10 больных II группы при проведении ФБС диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, интенсивность воспаления (ИВ) I степени. У этих больных не было клинических проявлений бронхита. У 14 больных III группы при проведении фибробронхоскопии диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, ИВ I - II степеней (12 и 2 человека соответственно). Лишь четверо больных отмечали незначительный кашель по утрам. У других пациентов не было клинических симптомов бронхита. Таким образом, при проведении фибробронхоскопического исследования у 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ) диагностировано латентное течение хронического необструктивного бронхита.

Таблица 1

Показатели иммунного статуса у больных ХЛЛ

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10 больным II группы и у 10 больных III группы. Топика взятия биоптатов - на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию или дистрофию бронхиального эпителия. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли признаки хронического воспаления, отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, часто отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия; под базальной мембраной выявляли диффузную лимфоцитарную инфильтрацию разной степени выраженности. В большей степени лимфоидная инфильтрация была выражена у больных III группы. У больных I отмечалась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. У больных II и III групп отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие артериол, капилляров и венул. У 6 больных II группы и у всех больных III группы в сосудах микроциркуляторного русла отмечались скопления лимфоцитов с образованием лейкостазов.

С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева 60 больным ХЛЛ проведена эндобронхиальная лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из контрольной группы, которым были проведены ФБС и ЛДФ. У больных I группы достоверных, по сравнению с контролем, различий не отмечено. У больных II и III групп в проксимальных отделах бронхов регистрировали различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения. Таблица 2.

Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере прогрессирования ХЛЛ. Метод ЛДФ основан на зондировании ткани лазерным излучением и последующей обработке отраженного от ткани излучения в соответствии с допплеровским эффектом (Крупаткин А.И., Сидоров В.В., 2005). Снижение показателей ПМ может быть обусловлено изменением количества форменных элементов крови и скорости их движения в микрососудах зондируемой области. При ХЛЛ нарушениям микрогемоциркуляции в легких и бронхах способствуют скопления лимфоцитов в сосудах мелкого калибра и анемический синдром. Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных III группы (стадия С, по классификации J. Binet) анемический синдром был купирован до проведения исследования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже 100Ч10⁹/л, количество эритоцитов не ниже 3Ч10⁹/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ХЛЛ в первую очередь может быть обусловлено наличием сосудистых скоплений лимфоцитов. Установлена достоверная обратная корреляционная связь между уровнем лейкоцитоза и снижением ПМ (r = - 0,75, Р<0,01), между длительностью заболевания ХЛЛ и снижением ПМ (r = - 0,6, Р<0,05). При лейкоцитозе более 50Ч10⁹/л значительно возрастает риск развития лейкостазов в сосудах легких, при лейкоцитозе более 200Ч10⁹/л они развиваются почти всегда (Соколов А.Н. и соавт., 2007). У больных I группы, количество лейкоцитов в периферической крови не превышало 50Ч10⁹/л, поэтому ПМ в целом по группе достоверно не отличался от показателя ПМ у здоровых лиц. У больных II и III групп диагностирован лейкоцитоз от 55 до 850Ч10⁹/л. У таких больных отмечены наименьшие показатели ПМ. Таким образом, лейкостазы у больных ХЛЛ играют важную роль в нарушении микроциркуляторного кровотока.

Значения среднего квадратичного отклонения ПМ (у), отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, у больных I и II групп не отличались от контроля и в III группе уменьшались. Коэффициент вариации (Кv), характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой прогрессии и во II и III группах значительно превышал показатель контроля. Таблица 2.

У больных ХЛЛ в процессе опухолевой прогрессии в большей степени изменялись показатели, характеризующие пассивные факторы ЛДФ-граммы (вызывающие колебания кровотока вне системы микрогемоциркуляции) - амплитуды колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах (пульсовая волна со стороны артерий и присасывающее действие «дыхательного насоса» со стороны вен). Эти колебания проникают с кровотоком в зондируемую область. Выявлены достоверные обратные корреляционные связи между уровнем лейкоцитоза в периферической крови и снижением колебаний в Д и С - диапазонах (соответственно r = - 0,64, Р<0,01 и r = - 0,68, Р<0,01), между длительностью заболевания и снижением колебаний в Д и С - диапазонах (соответственно r = - 0,52, Р<0,05 и r = - 0,56, Р<0,05). Таким образом, у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии снижается приток артериальной крови в микроциркуляторное русло и ее отток в венулы вследствие наличия лейкостазов. Показатели активных факторов контроля микроциркуляции непосредственно воздействующих на систему микроциркуляции - амплитуды колебаний в эндотелиальном (обусловленном выработкой оксида азота), нейрогенном (обусловленном симпатическими влияниями на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных анастомозов) и миогенном (характеризующем состояние мышечного тонуса прекапилляров) диапазонах, модулирующих поток крови со стороны сосудистой стенки и реализующиеся через ее мышечный компонент, изменялись в гораздо меньшей степени.

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей ЛДФ в проксимальных отделах бронхов у здоровых лиц и больных ХЛЛ

Всем больным, у которых при проведении ФБС был выявлен диффузный эндобронхит, проводилось лечение воспалительного процесса (активная аспирация содержимого бронхов, селективный / полисегментарный лаваж с раствором диоксидина, местное введение антибиотиков и т.д.). Через 3 недели этим больным повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. Изменения микроциркуляторного кровотока в слизистой проксимальных бронхов у больных ХЛЛ после нормализации бронхоскопической картины сохранялись, что объясняется морфологическими изменениями в сосудах микроциркуляторного русла у больных ХЛЛ.

Нарушение микрогемоциркуляции приводит к развитию гипоксии тканей, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов и, наряду с выраженным вторичным иммунодефицитом, способствуют возникновению воспалительного процесса в бронхах. Нарушение микрогемоциркуляции поддерживает воспалительную реакцию в бронхах, способствует ее рецидивирующему течению, развитию нарушений газообмена и неэффективности антибактериальной терапии. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ), при проведении ФБС, диагностирован воспалительный процесс в бронхах не имеющий выраженных клинических проявлений. Тем не менее, наличие хронического очага инфекции может способствовать развитию пневмонии у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ. Учитывая сказанное выше, больным с прогрессирующим течением ХЛЛ, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется проведение диагностической бронхоскопии и при наличии воспалительного процесса в бронхах назначение лечебных мероприятий.

Нарушение показателей микрогемоциркуляции регистрируется ранее, чем появляются клинические проявления поражения бронхолегочной системы. Таким образом, изучение эндобронхиальной микрогемоциркуляции может способствовать прогнозированию возникновения воспалительных заболеваний бронхолегочной системы у больных ХЛЛ.

Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ. У больных II и III групп, пролеченных по протоколам, включающим флударабин (FC, FCR, FCM), после достижения полной ремиссии заболевания и нормализации количества лейкоцитов, повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось улучшение показателей ПМ, амплитуд колебаний в дыхательном и сердечном диапазонах, но ни в одном случае они полностью не нормализовались (таблица 3). Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ после достижения полной ремиссии объясняется полиэтиологичностью факторов влияющих на показатели микрогемоциркуляции. Кроме лейкоцитоза и анемии на снижение параметров микрогемоциркуляции оказывают влияние нарушения тромбоцитарного и плазменного гемостаза, состояние эндотелия сосудов, регуляция тканевого сосудистого тонуса, показатели рН и рО₂, гормональный фон и многие другие факторы (Крупаткин А.И. Сидоров В.В., 2005).

Таблица 3

ЛДФ-показатели в проксимальных отделах бронхов больных ХЛЛ с исходным высоким лейкоцитозом, у которых удалось добиться полной ремиссии заболевания (М±m)

Примечание: в таблице 3 Р₁ - достоверность различий по сравнению с контролем; Р₂ - достоверность различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

При исследовании общей и зональной вентиляции легких методом реографии изменений не выявлено у больных I группы. Во II группе отмечено достоверное снижение минутного объёма вентиляции (МОВр) средних и нижних зон обоих лёгких. Суммарное значение МОВр со всех зон лёгких было уменьшено по сравнению с контролем на 25,9% (Р<0,05). У пациентов III группы зарегистрировано значительное снижение МОВр по каждой зоне лёгких, снижение суммарного показателя МОВр со всех зон лёгких по сравнению с контролем на 43,8% (Р<0,001). У больных II и III групп отмечено перераспределение вентиляции из нижних и средних зон в верхние зоны обоих лёгких. Показатели реографического минутного пульсаторного кровотока (МПКр) в I группе не изменялись. У больных II группы отмечено снижение перфузии в средних и нижних зонах обоих легких. Общая интенсивность МПКр со всех зон легких была снижена на 17,4% (Р<0,05). В III группе отмечено значительное уменьшение перфузии в средних и нижних зонах обоих легких. Общая интенсивность МПКр со всех зон лёгких была снижена на 34,3% (Р<0,001). У больных II и III групп отмечено перераспределение легочного кровотока из нижних в верхние зоны обоих лёгких.

У больных I группы показатель pО2 (86±4,5 мм. рт. ст.; 11438±598 Па) не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (88±4,0 мм. рт. ст., 11704±532 Па; Р>0,05). Снижение показателя рО2 у больных II (78,9±2,0 мм. рт. ст., 10493±266 Па; Р<0,05) и III (71,6±3,5 мм. рт. ст., 9522±465 Па; Р<0,01) групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции и перфузии по мере развития опухолевого процесса у больных ХЛЛ. С развитием и прогрессированием гипоксемии связано повышение давления в системе легочной артерии (ЛА). В I группе показатель СрДЛА не имел различий, по сравнению с контрольной группой. У больных II и III групп отмечено достоверное повышение СрДЛА. (Таблица 4).

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 54 больным ХЛЛ в возрасте от 40 до 80 лет, без сопутствующей ХОБЛ. Из исследования исключались пациенты с наличием пороков сердца, мерцательной аритмии, высокими показателями артериального давления и другими заболеваниями, сопровождающимися первичным поражением левых отделов сердца. У 28 человек показатели СрДЛА были в пределах нормы (52%). У 20 человек выявлена ЛГ I степени (37%), у 6 II степени (11%). Таким образом, у 48% больных ХЛЛ без сопутствующего первичного бронхообструктивного процесса была диагностирована ЛГ. Это пациенты из II и III групп, из них у 5 имела место прогрессирующая, у 11 опухолевая и у 10 селезеночная формы ХЛЛ. Наиболее высокие показатели СрДЛА выявлены у больных с селезеночной и опухолевой формами ХЛЛ, у которых имело место значительное увеличение печени и селезенки.

При исследовании функциональной способности правых отделов сердца у больных I группы отмечается уменьшение соотношения Е/А_ТК. Во II группе диагностировано дальнейшее уменьшение соотношения Е/А_ТК. В III группе диагностировано достоверное увеличение КДР, КДО и КСО ПЖ. У больных III группы увеличен сердечный индекс (СИ) ПЖ, что связано с учащением ЧСС на поздних этапах развития гемобластоза, вследствие анемии и интоксикации. Выявлено снижение максимальной скорости кровотока в раннюю диастолу (Е_ТК), увеличение максимальной скорости потока крови в фазу позднего наполнения ПЖ (А_ТК) и уменьшение соотношения Е/А. Увеличение А_ТК в процессе опухолевой прогрессии при ХЛЛ можно объяснить увеличением ЧСС у данных больных. Е_ТК зависит от разницы градиента давления в полостях правого сердца и не связано с ЧСС, поэтому изменения данного показателя в I и II группах не происходит. Снижение Е_ТК диагностировано только у больных III группы, где имеет место дилатация полости ПЖ. Таким образом, у больных ХЛЛ I группы были выявлены ранние признаки диастолической дисфункции ПЖ, во II и III группах нарушение диастолической функции ПЖ прогрессировало. Достоверное снижение фракции выброса ПЖ диагностировано только у больных III группы. Показатель ТМПС_ПЖд увеличивался у пациентов II и III групп. (Таблица 4).

В I группе больных ХЛЛ отмечено увеличение ТМЗС_ЛЖд, во II и III группах она продолжает увеличиваться. У больных II и III групп увеличивается толщина межжелудочковой перегородки. Увеличение А_МК и снижение отношения Е/А диагностировано уже на начальных этапах опухолевой прогрессии (I группа), что свидетельствует о наличии диастолической дисфункции левого желудочка. В процессе развития опухоли прогрессируют нарушения диастолической функции ЛЖ: увеличивается А_МК достигая максимальных значений в III группе и соответственно значительно снижается отношение Е/А_МК. За счет увеличения ЧСС происходит увеличение МО_ЛЖ и СИ_ЛЖ. Только в III группе отмечено достоверное увеличение КДР, КСР, КДО, КСО и снижение ФВ ЛЖ. (Таблица 4).

Таблица 4

Показатели легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ

Выявленные изменения можно объяснить опухолевой интоксикацией, кардиотоксическим действием цитостатиков, реологическими нарушениями в коронарных сосудах у больных с высоким лейкоцитозом, анемией, в ряде случаев лимфоидной инфильтрацией миокарда. Дилатация полостей обеих желудочков, увеличение их размеров и соответствующих объемов, снижение фракции выброса диагностированы только у больных ХЛЛ в стадии С (с наличием анемического синдрома). Больные ХЛЛ - люди, в подавляющем большинстве случаев, пожилого возраста, у многих из них имела место ишемическая болезнь сердца, что также способствовало нарушению трофики миокарда ЛЖ и развитию недостаточности кровообращения.

При ультразвуковом исследовании диафрагмы у больных I группы, ее толщина (ТД, 5,8±0,4 мм) не отличалась от показателя в контрольной группе (5,8±0,6 мм). Положение, форма, эхогенность диафрагмы не изменялись. Экскурсия диафрагмы при спокойном (ЭДс; 19,5±1,5 мм) и форсированном (ЭДф; 70,1±4,9 мм) дыхании не отличалась от контроля (20,6±1,36 и 80,2±4,5 мм; Р>0,05). У больных II группы ТД не изменялась (5,7±0,19 мм). Но эхоструктура диафрагмы стала неоднородной. Отмечено уплощение ее купола. Значительно уменьшились подвижность диафрагмы при спокойном (14,25±1,3 мм; Р<0,001) и форсированном (30,7±1,9 мм; Р<0,001) дыхании. У больных III группы купол диафрагмы был нечетким, эхоструктура неоднородной. Толщина диафрагмы (5,6±0,3 мм) не изменялась. Значительно снизились ЭДс (10,7±1,9 мм; Р < 0,001) и ЭДф (24,75±2,2 мм; Р < 0,001). Нарушению экскурсии диафрагмы и ее морфологической перестройке, при ХЛЛ, способствует выраженная гепато- и спленомегалия, которые имеют место у большинства больных II и III групп. Компрессия диафрагмальной мышцы увеличенными печенью и селезенкой значительно снижает ее подвижность и является одной из причин возникновения, тяжелого и затяжного течения бронхолегочной патологии при ХЛЛ. Другой причиной нарушения функции диафрагмы при ХЛЛ является ее специфическое лейкемическое поражение.

Проведен корреляционный анализ между показателями легочной и внутрисердечной гемодинамики, функционального состояния диафрагмы, функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных ХЛЛ на разных этапах опухолевой прогрессии. У больных II и III групп выявлена достоверная корреляционная связь между снижением экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании и уменьшением МОВр нижних и средних зон легких. Во второй группе коэффициент корреляции между снижением показателя ЭДф и уменьшением МОВр нижних зон составил 0,87 (Р<0,001); между снижением ЭДф и уменьшением МОВр средних зон 0,68 (Р<0,01). Коэффициент корреляции между снижением ЭДс и уменьшением МОВр нижних зон составил 0,72 (Р<0,01); между снижением ЭДс и уменьшением МОВр средних зон 0,64 (Р<0,05). В III группе, также, диагностирована четкая зависимость между снижением ЭДф и уменьшением МОВр нижних (0,66; Р<0,05) и средних (0,65; Р<0,05) зон легких. Коэффициент корреляции между снижением показателя ЭДс и уменьшением МОВр нижних зон составил 0,64 (Р<0,05), средних зон 0,62 (Р<0,05). Не выявлено достоверных корреляционных связей между показателями ЭДф, ЭДс и МОВр верхних зон легких у больных ХЛЛ. Корреляционный анализ подтверждает предположение о важной роли нарушения экскурсии диафрагмы у больных ХЛЛ в снижении вентиляционных возможностей нижних и средних зон легких и перераспределении вентиляции в верхние зоны.