Клинические и морфофункциональные особенности заболеваний бронхолегочной системы при хроническом лимфолейкозе и множественной миеломе

Таблица 12

Показатели легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ММ

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контролем <0,05, **<0,01,*** <0,001

ТМЗС_ЛЖд увеличена уже у больных I группы. В процессе опухолевой прогрессии она продолжает увеличиваться, достигая максимальных значений в III группе. Толщина межжелудочковой перегородки увеличена у больных II и III групп. У больных I группы снижалось соотношение Е/А_МК, т.е. имела место диастолическая дисфункция ЛЖ. В процессе опухолевой прогрессии, соотношение Е/А_МК продолжало снижаться. Выраженная дилатация ЛЖ диагностирована только при наличии ХПН (III группа). У больных III группы отмечено достоверное, по сравнению с контролем, увеличение размеров ЛЖ и соответствующих объемов. В процессе опухолевой прогрессии (II и III группы), повышаются МО_ЛЖ, СИ_ЛЖ вследствие увеличения ЧСС. ФВ_ЛЖ была снижена только у больных ММ при наличии почечной недостаточности. Таблица 12.

Выявленные изменения можно объяснить нарушением реологии крови вследствие парапротеинемии, кардиотоксическим действием цитостатиков, опухолевой интоксикацией, анемией, лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией миокарда. Но дилатация полостей обеих желудочков, увеличение их размеров и соответствующих объемов, снижение фракции выброса диагностированы только у больных ММ с почечной недостаточностью. Многие больные ММ - люди пожилого возраста, у них диагностирована ишемическая болезнь сердца, что также способствовало нарушению трофики миокарда ЛЖ и развитию недостаточности кровообращения.

При ультразвуковом исследовании диафрагмы у больных I группы ее изменений не диагностировано. Толщина диафрагмы (5,8±0,3 мм) не отличались от показателей в контрольной группе (5,8±0,5 мм; Р > 0,05). Положение, форма, эхогенность ее не изменялись. Экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании (19,0±1,7 и 70,1±5,0 мм) не отличались от контроля (20,6±1,36 и 80,2±4,5 мм; Р > 0,05). У больных II группы толщина диафрагмы (5,7±0,2 мм) не отличалась от контроля, но ее эхоструктура стала неоднородной, отмечено уплощение купола диафрагмы. Значительно уменьшились ЭДс (10,28±0,7 мм; Р < 0,001) и ЭДф (24±1,4 мм; Р < 0,001). ТД в III группе составила 5,7±0,18 мм (Р > 0,05), но купол был не четким, эхоструктура неоднородной, ЭДс (9,75±0,35 мм; Р < 0,001), ЭДф (22±0,8 мм; Р < 0,001) были значительно снижены. Уменьшению экскурсии диафрагмы и ее морфологической перестройке при ММ способствуют нарушение движений грудной клетки у больных с выраженным остеодеструктивным процессом, миеломатозное поражение диафрагмы, при ХПН - уремическое поражение диафрагмальной мышцы.

У больных II группы выявлена достоверная корреляционная зависимость между снижением ЭДф и уменьшением МОВр нижних (r = 0,89; Р<0,001) и средних зон легких (r = 0,56; Р<0,05), между снижением ЭДс и уменьшением МОВр нижних (r = 0,62 Р<0,05) и средних зон (r = 0,56; Р<0,05) легких. У больных III группы диагностирована четкая зависимость между снижением ЭДф и уменьшением МОВр нижних зон легких (r = 0,56; Р<0,05), между снижением ЭДс и уменьшением МОВр нижних зон легких (r = 0,52; Р<0,05). В тоже время, не выявлено достоверных корреляционных связей между показателями ЭДф, ЭДс и МОВр верхних и средних зон легких. Меньшие показатели корреляции (по сравнению со II группой) между снижением экскурсии диафрагмы и вентиляционных возможностей нижних зон легких, отсутствие достоверных связей между показателями экскурсии диафрагмы и вентиляции средних зон объясняется тем, что при наличии ХПН, важную роль в нарушении вентиляции легких играют специфические бронхолегочные проявления ХПН - нефрогенный отек, пневмонит, кальциноз, скопление жидкости в плевральных полостях.

Установлена достоверная обратная корреляционная связь между снижением ЭДф и ЭДс и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,69; Р<0,01 и - 0,61; Р<0,05) и III (r = - 0,52; Р<0,05 и - 0,5; Р<0,05) групп. Выявлена положительная корреляционная связь между уменьшением МОВр_сум и снижением рО₂ крови у больных II (r = 0,89; Р<0,001) и III (r = 0,82; Р<0,001) групп. Диагностирована обратная корреляционная зависимость между снижением рО₂ крови и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,96; Р<0,001) и III (r = - 0,79; Р<0,001) групп.

Таким образом, у больных ММ, нарушение функциональной способности диафрагмы ведет к нарушению вентиляционных возможностей средних и нижних зон легких, вследствие чего развивается гипоксемия и легочная гипертензия. Однако у больных ММ осложнившейся ХПН, эта связь выражена в меньшей степени, поскольку важную роль в нарушении функции внешнего дыхания играет уремическое поражение бронхолегочной системы, а развитию ЛГ способствуют изменение рН крови и дисфункция эндотелия сосудов.

2.2. Морфологическая характеристика бронхолегочной системы у больных ММ.

При проведении прижизненного рентгенологического исследования 123 больных ММ и морфологического исследования легких, бронхов, плевры 65 умерших от ММ, установлено, что патоморфологическими проявлениями миеломатозного поражения бронхолегочной системы являются парапротеиноз легких (58%), специфическая плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (40%), пневмосклероз (78,5%), эмфизема (78,5%), амилоидоз (13,8%), миеломатозное поражение плевры (6,5%), при развитии почечной недостаточности - нефрогенный отек легких (80%), уремический пневмонит (28%), кальциноз (25%).

Морфометрические исследования проведены у 50 больных, умерших от ММ (из них 40 человек при явлениях ХПН) и 30 абсолютно здоровых людей, равнозначных по возрасту и полу, погибших от травм, несовместимых с жизнью, не имевших в анамнезе гемобластоза и бронхолегочной патологии (контрольная группа).

У большей части больных ММ достоверно снижена толщина слизистой оболочки сегментарных бронхов (20,5±0,2 мкм у больных умерших без ХПН и 20,3±0,2 мкм у больных умерших от ХПН), по сравнению с аналогичным показателем в контроле (25,7±0,2 мкм, Р<0,05). Не выявлено достоверных различий других морфометрических показателей сегментарных бронхов у больных ММ.

Вследствие отека, лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрации отмечалось увеличение толщины межальвеолярных перегородок у больных ММ, умерших без почечной недостаточности - 59±5,5 мкм (Р<0,001). У больных ММ умерших при наличии почечной недостаточности, к вышеперечисленным патологическим процессам присоединялись кальциноз, явления уремического пневмонита и отек интерстициальной ткани легкого, поэтому толщина межальвеолярных перегородок была еще большей - (80,3±10 мкм; Р<0,001). В контроле этот показатель равен 40±0,08 мкм.

Уменьшение площади альвеол у больных ММ, умерших без явлений ХПН (95±8 мкм; Р<0,01), связано с утолщением межальвеоллярных перегородок, проявлениями легочно-альвеолярного парапротеиноза, изменениями со стороны бронхов и сосудов. При наличии ХПН присоединяются отек стромы легкого, кальциноз, уремический пневмонит. Поэтому при ХПН изменения в альвеолах выражены в большей степени (площадь - 71,7±5,5 мкм; Р<0,001).

Морфологическими особенностями у больных ММ с высоким содержанием парапротеина в крови являлось наличие белковых стазов в сосудах мелкого калибра.

У больных ММ в IIIА стадии и при наличии ХПН в диафрагме отмечались изменения, не характерные для контрольной группы: преобладали миоциты средних размеров (площадь поперечного сечения 608,9±20 мкм², Р₁<0,001; 45,5 ±0,5%, Р<0,001), но отмечено увеличение миоцитов большого (1920±34 мкм²; 17,3±0,3%) и малого (287±14 мкм²; 35,5±0,5%) размеров. У этих же больных выявлено значительное разрастание стромы вокруг сосудов, в межмышечном пространстве (27,5±0,85; Р₁<0,001) и большие участки липоматоза. Важную роль в развитии дистрофии поперечнополосатой мускулатуры диафрагмы играют ее лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, белковые стазы в мелких сосудах, приводящие к нарушению микроциркуляции, при почечной недостаточности - уремическое поражение и отек диафрагмы. Дистрофическим изменениям способствует нарушение сократительной способности диафрагмы у больных с выраженным остеодеструктивным процессом грудной клетки и гепатомегалией.

Проанализированы и сопоставлены данные регионарной вентиляции и кровотока с морфологическими изменениями в легких у больных ММ. У пациентов II группы имеют место парапротеиноз легких, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация лёгких и бронхов, диафрагмы, реже амилоидоз лёгких и миеломатозное поражение плевры с развитием экссудативного плеврита, значительно снижена микрогемоциркуляция вследствие гипервискозности плазмы и наличия белковых стазов в сосудах микроциркуляторного русла. Грудная клетка у пациентов в III стадии деформирована, следовательно, нарушена экскурсия лёгких при дыхании. Развиваются гипотрофические изменения в диафрагме вследствие ее миеломатозного поражения и нарушения сократительной способности. Эта патология оказывает значительное влияние на снижение вентиляционной функции лёгких у пациентов II группы. С развитием ХПН (III группа) присоединяются уремические поражения - уремический пневмонит, кальциноз. Эти морфологические изменения не имеют характерных клинических проявлений, но могут оказать значительное влияние на нарушение вентиляционной функции лёгких. По мере развития почечной недостаточности, вследствие гипергидратации, развивается нефрогенный отёк лёгких. При прогрессировании ММ снижается легочный кровоток, вначале, вследствие синдрома повышенной вязкости крови, а затем уремии. Все вышеперечисленные изменения способствуют развитию гипоксемии и ЛГ у больных ММ. Те же самые факторы и развитие дистрофии миокарда способствуют нарушению гемодинамики МКК при прогрессировании ММ. Таким образом, можно сделать заключение о том, что развитию легочной гипертензии при ММ способствуют: 1) гипоксемия вследствие нарушения экскурсии грудной клетки и диафрагмы, тяжелого течения воспалительных и специфических парапротеинемических и уремических процессов в легких, нарушения реологии крови в сосудах МКК, 2) дисфункция эндотелия, 3) дистрофия миокарда, 4) при наличии почечной недостаточности - ацидоз.

Прямые рентгенологические признаки миеломатозного поражения легких (легочно-альвеолярный парапротеиноз, амилоидоз, плазмоклеточную и лимфоидную инфильтрацию) не удалось выявить ни у одного пациента, поскольку они не достигают таких размеров, когда могут определяться рентгенологически. Однако при проведении предложенного комплекса дополнительных инструментальных исследований с большой долей вероятности можно сделать заключение о наличии миеломатозного поражения легких. С целью выявления статистически значимых показателей, указывающих на миеломатозное поражение бронхолегочной системы, проведен дискриминантный анализ. В исследование включены пациенты не имевшие сопутствующего пульмонологического заболевания. Всем этим больным прижизненно было проведено полное инструментальное обследование бронхолегочной системы, после аутопсии изучены морфологические изменения в легких и бронхах. Результаты дискриминантного анализа следующие:

Результаты дискриминантного анализа следующие. Статистически значимые признаки (Р<0,05): 1) интерстициальные изменения на рентгенограммах (р=0,000001), 2) снижение ПМ, при проведении эндобронхиальной ЛДФ < 50ПЕ (р=0,000058), 3) снижение суммарного показателя МОВр < 60 Ом/мин (р=0,035), 4) снижение суммарного показателя МПКр < 50 Ом/мин (р=0,0001), 5) снижение гемоглобина менее 85 г/л (р=0,00362), 6) уровень креатинина крови >170мкм/л (р=0,0086). Сочетание вышеперечисленных показателей с большой степенью вероятности может указывать на наличие миеломатозного поражения легких.

Таблица 13

Коэффициенты классифицирующих функций

Статистически не значимые признаки (р>0,05): 1) множественные костные деструкции на рентгенограммах (р=0,980), 2) снижение ЖЕЛ <80%Д, при проведении спирографии (р=0,207), 3) снижение ОФВ₁ <80%Д, при проведении спирографии (р=0,437), 4) уровень в крови РIg > 30г/л (р=0,556), 5) затрудненное дыхание (р=0,968), 6) уровень кальция в сыворотке > 2,6 мкм/л (р=0,159), 7) суточная протеинурия BJ >4 г в сутки (р=0,576). Коэффициенты классифицирующих функций приведены в таблице 13.

Классифицирующие функции: группа 1 - больные без миеломатозного поражения бронхолегочной системы; группа 2 - больные с миеломатозным поражением бронхолегочной системы.

Группа 1 = -1,609 - 0,064*Х₁ + 1,414*Х₂ - 0,156* Х₃ -0,499* Х₄ + 0,150*Х₅ - 0,227*Х₆

+ 0,087*Х₇ + 3,049*Х₈ + 0,205*Х₉ + 0,011*Х₁₀ - 0,074*Х₁₁ + 0,012*Х₁₂ -0,086*Х₁₃.

Группа 2 = -48,188 + 42,301* Х₁ + 20,717* Х₂ + 5,347*Х₃+ 17,146* Х₄+ 4,752 *Х₅ - 2,941 *Х₆ + 12,810*Х₇ + 2,964*Х₈ + 1,790*Х₉ - 8,475* Х₁₀ - 0,191*Х₁₁+ 4,322* Х₁₂+ 1,543* Х₁₃.

Полученные классифицирующие функции могут быть использованы для отнесения нового пациента к группе 1 или к группе 2. Для этого значения показателей, полученных от вновь поступившего пациента, вводятся в классифицирующие функции для групп 1 и 2. Затем производится расчет классифицирующих функций, и пациент относится к той группе, для которой расчет дал большее значение.

2.3. Особенности течения пневмонии и ХОБЛ у больных множественной миеломой.

С выявленными морфологическими и функциональными нарушениями бронхолегочной системы у больных ММ обусловлено тяжелое и затяжное течение НЗЛ. Пневмонии являются частым инфекционным осложнением ММ (33 пациента из 123 обследованных - 26,8%). В большинстве случаев пневмонии развивались при наличии ХПН и/или агранулоцитоза (после проведения химиотерапии). Отмечена высокая заболеваемость нозокомиальными пневмониями (77,3%), пациентов ММ, находящихся в тяжелом состоянии из-за выраженного остеодеструктивного процесса или почечной недостаточности. В 61% пневмонии носили тяжелое течение.

У больных ММ отмечались достоверные различия, по сравнению с больными 2-й контрольной группы, в разрешении кашля, повышения температуры, тахикардии, значительно была замедлена рентгенологическая динамика (таблица 14). Учитывая, что при ММ в анализах крови имеет место ускорение СОЭ, этот показатель для оценки регрессии проявлений пневмонии и ХОБЛ не учитывался.

Таблица 14

Динамика клинических проявлений пневмонии у больных ММ и во 2-й контрольной группе

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контролем <0,05, **<0,01, *** <0,001

В соответствии с фактом возникновения пневмонии в стационаре или вне стационара, предполагаемым возбудителем, клинико-патогенетической ситуацией и наличием фоновых заболеваний, составлен алгоритм эмпирического лечения пневмоний у больных ММ в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным (таблица 15).

Таблица 15

Эмпирическая антибактериальная терапия у больных ММ

ХОБЛ диагнострована у 20 больных ММ (16,3%) (18 мужчин, 2 женщины). У всех в анамнезе отмечалось длительное курение. Средний возраст - 59,0±2,5 лет. Диагноз ХОБЛ всем пациентам был выставлен раньше, чем диагностирована ММ. Средние показатели ФВД, регистрируемые методом спирографии, у больных ХОБЛ и ММ (ЖЕЛ - 53,9±3,0; ОФВ₁ - 48,9±4,2; ПОС_выд - 34,8±4,0; МОС₂₅ - 32,7±3,6; МОС₅₀ - 30,8±2,6; МОС₇₅ - 38,9±2,8 %Д) не имели достоверных различий с показателями 3-й контрольной группы (больные ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза).

При проведении эндобронхиальной ЛДФ, у всех диагностировали нарушения микроциркуляторного кровотока. ПМ был значительно снижен (30,39±3,2 ПЕ; Р₁<0,001). Значения у были ниже показателей контроля (8,6±0,4 ПЕ; Р₁<0,01). Кv оказался значительно выше контроля (35,37±4,5 ПЕ; Р₁<0,001). Выявлены достоверные корреляционные связи между интенсивностью воспаления в бронхах и снижением ПМ (r = - 0,52; Р<0,05), между снижением ОФВ₁ и снижением ПМ (r = 0,48; Р<0,05). Но при этом необходимо иметь ввиду, что при ММ исходно имеет место нарушение микрогемоциркуляции (2.1.).

Амплитуды колебаний в Э-диапазоне, у больных ХОБЛ оказались снижены (2,4±0,13 ПЕ; Р₁<0,05). Это можно объяснить исходным снижением колебаний в данном диапазоне у больных II и III групп, вне присоединения БОД. Снижение эндотелиальных колебаний отмечается и у больных с тяжелым течением ХОБЛ, без гемобластоза (Т.А. Федорова и соавт., 2005). Амплитуды колебаний в Н-диапазоне в отличие от аналогичных у больных ММ, вне присоединения НЗЛ, были повышены (5,5±0,8 ПЕ; Р₁<0,05), что можно объяснить их увеличением при ХОБЛ (Тихонова, И.В. и соавт, 2008). Амплитуда колебаний в М-диапазоне по сравнению с контролем не изменялась (5,4±0,7 ПЕ; Р₁>0,001). Отмечено существенное повышение колебаний в Д- диапазоне (6,12±0,6 ПЕ; Р₁<0,01). Поскольку у больных ММ, вне присоединения НЗЛ, не отмечено повышения нейрогенной и дыхательной амплитуд, их увеличение следует объяснить изменениями бронхиального дерева при ХОБЛ. Амплитуда колебаний в С-диапазоне была уменьшена (2,5±0,13 ПЕ; Р₁<0,05). Снижение притока артериальной крови в микроциркуляторное русло может иметь место вследствие гипервискозности плазмы у больных ММ (2.1). У больных ХОБЛ, без сопутствующего гемобластоза амплитуды сердечных колебаний не изменяются (Тихонова, И.В. и соавт, 2008).

Через 4 недели после начала терапии ХОБЛ этим больным повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. Значительные изменения микроциркуляторного кровотока в слизистой проксимальных бронхов, сохранялись даже в случае улучшения бронхоскопической картины. Это может быть обусловлено гипервискозностью плазмы у больных ММ.

У больных ХОБЛ и ММ, по сравнению с 3-й контрольной группой, значительно дольше сохранялись слабость, лейкоцитоз и нейтрофиллез (Таблица 16).

Таблица 16

Динамика клинических проявлений ХОБЛ у больных основной и 3-й контрольной групп

Факторами, предрасполагающим к тяжёлому, затяжному течению ХОБЛ и пневмоний при ММ являются выраженный вторичный иммунодефицит, в первую очередь синдром «недостаточности антител»; проводимые данным больным курсы химиотерапии и глюкокортикоидной терапии, усугубляющие иммунодефицит; бронхолегочные проявления ММ (парапротеиноз легких, плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация, пневмосклероз, компенсаторная локализованная эмфизема); нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции и легочной перфузии; нарушение экскурсии грудной клетки и диафрагмы.

У больных ММ ассоциированной с ХОБЛ и ХЛС, так же как и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС без сопутствующего гемобластоза диагностированы значительные нарушения систолической и диастолической функции правого желудочка, в большей степени выраженные при декомпенсации ХЛС. У больных ММ, по сравнению с 3-й контрольной группой отмечалось увеличение А_ТК и снижение Е/А (Р<0,001), вследствие увеличения ЧСС при анемии и интоксикации. Достоверных различий других показателей легочной гемодинамики в этих двух группах не выявлено. Показатель рО₂ у больных ХОБЛ и ХЛС составил 68±1,7 мм. рт ст. СрДЛА у больных в стадию компенсированного ХЛС - 29±1,5, при декомпенсации ХЛС - 30,4±4,2 мм. рт. ст.

При морфометрическом исследовании миокарда ПЖ у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциированных с ММ не выявлено достоверных различий основных показателей по сравнению с 3-й контрольной группой. У больных с компенсированным ХЛС в миокарде ПЖ установлены фибро-мускулярная гиперплазия, гипертрофические и гиперпластические процессы. В стадии декомпенсации ХЛС преобладали атрофические и склеротические процессы. В то же время, при гистологическом исследовании миокарда ПЖ у больных ММ выявлены изменения не характерные для пациентов ХОБЛ без ММ - лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация миокарда и белковые стазы в просвете мелких сосудов, ведущие к нарушению микроциркуляции.

При ультразвуковом исследовании диафрагмы больных ХОБЛ и ХЛС диагностировано значительное снижение ЭДф и ЭДс. При морфологическом исследовании диафрагмы больных ХОБЛ ассоциированной с ХЛС, после аутопсии, отмечено увеличение миоцитов больших (9,3±0,5% при компенсированном и 18,5±0,6% при декомпенсированном ХЛС) и малых (21,7±0,35% при компенсированном и 36,9±0,3% при декомпенсированном ХЛС) размеров, увеличение процента стромы (18,3±0,5% при компенсированном и 29±1,0% при декомпенсированном ХЛС), липоматоз. У многих больных умерших при явлениях ХПН отмечались отек и склероз диафрагмальной мышцы.

Не выявлено достоверных различий морфометрических показателей сегментарных бронхов у больных ХОБЛ, ассоциированной с ММ, и ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза.

Морфологические изменения сосудов МКК зависели от степени выраженности легочной гипертензии. Степень и частота этих изменений возрастали по мере прогрессирования ХЛС. У больных ММ с компенсированным ХЛС в артериях преобладали изменения II - IV степеней, в венах I - II; в стадии декомпенсации ХЛС в артериях выявляли изменения II - V степеней в венах I - III. Морфологическими особенностями системы ЛА у больных ММ с высоким содержанием парапротеина в крови являлось наличие белковых стазов в сосудах мелкого калибра.

2.4. Заключение по результатам исследования

На основании проведенных комплексных исследований можно сделать заключение о том, что возникновению, тяжелому и затяжному течению БОД у больных ММ способствуют: вторичный иммунодефицит, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких и бронхов, парапротеиноз легких, амилоидоз, выраженное нарушение микрогемоциркуляции, остеодеструктивный процесс грудной клетки и нарушение функции диафрагмы.

Лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легочной ткани способствует развитию ателектазов и дистелектазов. Альвеолы, заполненные белковыми массами, исключаются из вентиляции. В сохранившихся участках легкого развивается компенсаторная локализованная эмфизема. Гипервискозность плазмы и повышенная экссудация белка в альвеолы способствуют развитию эмфиземы и пневмосклероза. На поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие деформации грудной клетки и миеломатозного поражения диафрагмы нарушается их экскурсия при дыхании. При присоединении ХПН развиваются уремический пневмонит и отек легких.

Вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови значительно нарушается микрогемоциркуляция в сосудах легких и бронхов. У больных ММ с высоким содержанием парапротеина и почечной недостаточностью нарушается приток артериальной крови в капилляры. Но у этих больных имеет место эндотелиальная дисфункция, что также способствует нарушению микрогемоциркуляции. Снижение показателей микрогемоциркуляции приводит к нарушению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофические изменения слизистой оболочки. У 40% больных ММ развивается двусторонний диффузный атрофический эндобронхит.

Все вышеперечисленные изменения способствуют нарушению вентиляционной функции легких, дренажной функции бронхов и легочного кровотока. Следствием этого является развитие гипоксемии и легочной гипертензии. Кроме гипоксемии развитию ЛГ у больных ММ способствуют эндотелиальная дисфункция, дистрофия миокарда, при присоединении почечной недостаточности - ацидоз. У 52% больных ММ, без сопутствующей ХОБЛ, на поздних этапах опухолевой прогрессии диагностирована легочная гипертензия (в большинстве случаев I реже II степени).

У пациентов с нарушением вентиляции и перфузии на фоне выраженного вторичного иммунодефицита отмечена высокая заболеваемость пневмониями, которые приобретают тяжелое и затяжное течение. Заболеваемость пневмониями значительно увеличивается при наличии гранулоцитопении после проведения цитостатического лечения.

Течение ХОБЛ у больных ММ характеризуется замедленной динамикой основных симптомов бронхообструктивного процесса, более выраженными нарушениями диастолической функции ПЖ и сократительной способности диафрагмы, гипоксемией и легочной гипертензией, что объясняется выявленными морфологическими и функциональными изменениями бронхолегочной системы. У больных ХОБЛ ассоциированной с ММ развитию ЛГ кроме гипоксемии способствуют нарушение функции эндотелия и ацидоз (при наличии почечной недостаточности).

Так же как и у больных ХЛЛ наличие ХОБЛ при ММ значительно утяжеляет течение гемобластоза. У этих больных более выражен интоксикационный синдром. Сопутствующая ХОБЛ значительно ограничивает лечебную тактику при ММ, поскольку проведение протоколов обладающих выраженной гематологической токсичностью может способствовать обострению бронхообструктивного процесса и развитию пневмонии.

ВЫВОДЫ

1. Патоморфологическими изменениями бронхолегочной системы у больных ХЛЛ являются гиперплазия бронхопульмональных и медиастинальных лимфоузлов (66,7%), лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (44,5%), лейкостазы с нарушением микрогемоциркуляции (60%), локализованная эмфизема (84,2%), пневмосклероз (73,3%), лимфоидная инфильтрация плевры с развитием специфического лимфопролиферативного плеврита (9,2%).

2. По мере прогрессирования ХЛЛ отмечается снижение функциональной способности диафрагмы вследствие специфического лейкозного поражения и компрессии увеличенными печенью и селезенкой. Это ведет к морфологическим изменениям диафрагмы, в ней развиваются атрофические и склеротические процессы.

3. Выраженность нарушений функции внешнего дыхания зависит от стадии опухолевого процесса. При прогрессирующем течении и в терминальной стадии ХЛЛ вследствие специфического лейкозного поражения бронхолегочной системы, нарушения функции диафрагмы и тяжелого течения респираторных инфекций отмечаются снижение общей и регионарной вентиляции и перфузии легких, гипоксемия и легочная гипертензия. В процессе опухолевой прогрессии при ХЛЛ происходит компенсаторное перераспределение вентиляции в верхние зоны легких при ее снижении в средних и нижних зонах.

4. У 48% больных ХЛЛ диагностирована гипоксемия и легочная гипертензия. Это - пациенты с прогрессирующим течением гемобластоза и в терминальной стадии заболевания. Повышение давления в ЛА объясняется несколькими причинами: нарушение экскурсии диафрагмы, тяжелое и затяжное течение респираторных инфекций, лейкозное поражение бронхолегочной системы, наличие пневмосклероза и локальной эмфиземы, реологические нарушения в сосудах малого круга кровообращения, дистрофия миокарда.

5. Патоморфологическими проявлениями миеломатозного поражения бронхолегочной системы являются парапротеиноз легких (58%), специфическая плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (40%), пневмосклероз (78,5%), локализованная эмфизема (78,5%), амилоидоз (13,8%), миеломатозное поражение плевры (6,5%), при развитии хронической почечной недостаточности - нефрогенный отек легких (80%), уремический пневмонит (28%), кальциноз (25%).

6. У больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии отмечается значительное снижение экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании вследствие ее миеломатозного поражения и остеодеструктивного процесса в грудной клетке. Это способствует морфологическим изменениям диафрагмы, развитию атрофических и склеротических процессов.

7. Выраженность нарушений функции внешнего дыхания при ММ зависит от стадии опухолевого процесса. На ранних этапах опухолевой прогрессии (IА и IIА стадии) не отмечено нарушений функции внешнего дыхания. У пациентов с IIIА стадией ММ и при присоединении почечной недостаточности вследствие развития остеодеструктивного процесса грудной клетки, специфического миеломатозного и уремического поражения бронхолегочной системы, нарушения экскурсии диафрагмы отмечаются снижение общей и регионарной вентиляции и перфузии легких, гипоксемия, легочная гипертензия. В процессе опухолевой прогрессии происходит компенсаторное перераспределение вентиляции в верхние зоны легких при ее снижении в средних и нижних зонах.

8. У 52% больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии диагностирована легочная гипертензия. Причинами развития легочной гипертензии у таких больных являются: гипоксемия вследствие нарушения экскурсии грудной клетки и диафрагмы, тяжелого течения миеломатозного и воспалительного процессов в легких и бронхах, наличия пневмосклероза и локальной эмфиземы, реологических нарушения в сосудах МКК; эндотелиальная дисфункция; дистрофия миокарда; при наличии почечной недостаточности - ацидоз.

9. В процессе опухолевой прогрессии у больных ХЛЛ и ММ значительно снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. При ХЛЛ важной причиной нарушения микрогемоциркуляции является высокий лейкоцитоз в периферической крови, способствующий развитию лейкостазов, при ММ синдром повышенной вязкости крови. Параметры микрогемоциркуляции значительно снижаются при развитии анемического синдрома. После проведения цитостатического лечения показатели микрогемоциркуляции улучшаются, но полностью не нормализуются вследствие полиэтиологичности факторов влияющих на показатели микрогемоциркуляции.

10. По мере прогрессирования ХЛЛ и ММ отмечается нарушение легочной и внутрисердечной гемодинамики. На поздних этапах опухолевой прогрессии этих гемобластозов выявлено значительное нарушение систолической и диастолической функции правого и левого желудочков.

11. Выраженный иммунодефицит, специфическое лейкемическое поражение бронхолегочной системы и диафрагмы, нарушение микрогемоциркуляции - это ведущие причины возникновения, тяжелого и затяжного течения респираторных инфекций у больных ХЛЛ и ММ. По мере развития опухолевого процесса возрастает заболеваемость бронхолегочными инфекциями, среди которых наиболее часто отмечены пневмонии (у 45% больных ХЛЛ и у 26,8% пациентов с ММ).

12. Морфо-функциональные особенности течения ХОБЛ и ХЛС у больных ХЛЛ и ММ характеризуются патологическими процессами в сегментарных бронхах, миокарде правого желудочка, сосудах малого круга кровообращения, при которых наблюдается закономерная смена гипертрофических и гиперпластических процессов на атрофические и склеротические. Следствием выявленных изменений является развитие клинических синдромов нарушения функции внешнего дыхания, гемодинамики малого круга кровообращения и сократительной способности диафрагмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработана комплексная программа по диагностике, профилактике и лечению болезней органов дыхания у пациентов с ХЛЛ и ММ, включающая сочетание данных физикального обследования с комплексным этапным рентгенологическим (с использованием ЭРТГ и КТ), ультразвуковым, бронхоскопическим (с проведением эндобронхиальной ЛДФ) исследованием органов грудной полости и диафрагмы, позволяющая значительно улучшить диагностику бронхолегочной патологии при этих заболеваниях.

2. Применение методики изучения эндобронхиальной микрогемоциркуляции по данным ЛДФ, позволяет выявить степень и характер функциональных и морфологических сдвигов в микроциркуляторном русле бронхов у больных ХЛЛ и ММ. Данный метод оценки микроциркуляторных расстройств в слизистой бронхов позволяет прогнозировать развитие воспалительного процесса бронхиального дерева.

3. Предложены диагностические алгоритмы, позволяющие с большой степенью достоверности говорить о наличии лейкостазов в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ и о миеломатозном поражении бронхолегочной системы у больных ММ.

4. Составлены алгоритмы эмпирической антибиотикотерапии пневмоний для больных ХЛЛ и ММ в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным.

5. Болезни органов дыхания у больных зрелоклеточными опухолями из В-лимфоцитов характеризуется выраженным вторичным иммунодефицитом, замедленной клинической динамикой и развитием легочной гипертензии. Это диктует необходимость более длительной, адекватной противовоспалительной терапии и включения в лечебную программу иммуномодулирующей терапии. При наличии нарушений гемодинамики МКК и легочной гипертензии необходимо назначение терапии, позволяющей улучшить легочную гемодинамику и снизить давление в системе ЛА.

6. Разработан морфологический алгоритм количественной оценки структурных изменений бронхов, альвеол, диафрагмы, миокарда правого желудочка и сосудов малого круга кровообращения умерших от ХЛЛ и ММ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Войцеховский В.В. Изменение В-клеточного звена иммунитета у больных хроническим лимфолейкозом в процессе патогенетического лечения / В.В. Войцеховский // Труды 1-го съезда врачей Амурской области. Благовещенск, 1995. С. 165 - 167.

2. Войцеховский В.В. Клинико - эпидемиологические особенности гемобластозов в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин //Дальневосточный медицинский журнал. 1997. № 3. С. 31 - 35.

3. Войцеховский В.В. Клинико- эпидемиологические особенности хронического лимфолейкоза в Амурской области / В.В. Войцеховский, В. В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Организация медицинской помощи, современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 1998. С. 128 - 129.

4. Войцеховский В.В. Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов A, M, G у больных хроническим лимфолейкозом в процессе опухолевой прогрессии / В.В. Войцеховский // Организация медицинской помощи, современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 1998. С. 130 - 132.

5. Войцеховский В.В. Особенности течения острых пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом / Ю.С. Ландышев, В.В. Войцеховский // Тезисы докладов VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. 1998. С. 323.

6. Войцеховский В.В. Современные подходы к комплексной диагностике поражений легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, А.В. Леншин // Материалы научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии». Санкт-Петербург, 1998. С. 86 - 87.

7. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная диагностика поражений лёгких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, А.В. Леншин // Актуальные вопросы лучевой диагностики и эндоскопии. Благовещенск, 1998. С. 22 - 23.

8. Войцеховский В.В. Эпидемиология гемобластозов в Амурской области / В.В. Войцеховский, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине. Благовещенск, 2000 - С. 63.

9. Войцеховский В.В. Острые пневмонии у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине. Благовещенск, 2000. С. 64.

10. Войцеховский В.В. Экссудативный плеврит у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине. Благовещенск, 2000 - С. 64.

11. Войцеховский В.В. Случай множественной миеломы, протекающей с висцеральными проявлениями / В.В. Войцеховский, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Клиническая и патоморфологическая диагностика редко встречающихся повреждений и заболеваний. Выпуск 6. Благовещенск, 2002. С. 28 - 31.

12. Войцеховский В.В. Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики заболеваний человека. Благовещенск, 2002. С. 216 - 219.

13. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная диагностика патологии легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин // Тезисы XII Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2002.

14. Войцеховский В.В. Особенности экссудативного плеврита у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Тезисы XII Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2002.

15. Войцеховский В.В. Анализ течения острых пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Паллиативная медицина и реабилитация. 2002. № 2-3. Тезисы докладов IV Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». С. 76 - 77.

16. Войцеховский В.В. Пневмонии у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Вестник Амурской областной клинической больницы. Благовещенск, 2003. С. 37 - 38.

17. Войцеховский В.В. Легочная гипертензия у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Паллиативная медицина и реабилитация. 2003. - № 2 - Тезисы докладов V Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». С. 32 - 33.

18. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная диагностика патологии бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Н.С. Скрипкина, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, В.В. Есенин, Т.В. Есенина // Проблемы гематологии и переливания крови. 2003. № 2. С. 35 - 36.

19. Войцеховский В.В. Применение компьютерной томографии для диагностики бронхолегочной патологии у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, Н.С. Скрипкина, В.В. Есенин, Т.В. Есенина // Проблемы гематологии и переливания крови. 2004. №2. С. 38.

20. Войцеховский В.В. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина, Т.В. Есенина // Дальневосточный медицинский журнал. 2004. №2. С. 34 - 37.

21. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональное исследование бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, А. А. Григоренко, Т.Н. Чапленко // Дальневосточный медицинский журнал. 2004.№3. С. 27 - 32.

22. Войцеховский В.В. Морфо-функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, А. А. Григоренко, Н.Н. Гаврилова, Б.А. Рабинович // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Выпуск 17. 2004. С. 96 - 101.

23. Войцеховский В.В. Клинические и морфологические особенности течения пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, А. А. Григоренко, Б.А. Рабинович // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Выпуск 18. 2004. С. 20 - 25.

24. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, Т.Н. Чапленко // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней. Благовещенск, 2004. С. 121 - 134.

25. Войцеховский В.В. Анализ заболеваемости гемобластозами в Амурской области / В.В. Войцеховский // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней. Благовещенск, 2004. С. 138 - 140.

26. Войцеховский В.В. Плевриты у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней. Благовещенск, 2004. С. 140 - 142.

27. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная диагностика легочных осложнений у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин // Пульмонология. 2004. № 6. С. 34 - 40.

28. Voytsekhovskiy V.V. Тhe differentiated treatment of patients with multiple myeloma / V.V. Voytsekhovskiy // Abstrakts: II Russia and China International Pharmaceutical Forum. 2005. P. 199 - 202.

29. Войцеховский В.В. Патоморфология бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал. 2005. № 4. С. 50 - 53.

30. Войцеховский В.В. Клинико-эпидемиологические особенности множественной миеломы в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина, Т.В. Есенина // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 3. Киев, 2005. С. 86 - 92.

31. Voytsekhovskiy V.V. Nervous system affection in patients with muelomatosis multiplex / V.V. Voytsekhovskiy // Abstracts: The XII Symposium of Russia - Japan Medical Exchange. 2005. P. 113 - 115.

32. Войцеховский В.В. Клинико - эпидемиологические особенности и факторы риска развития нозокомиальных пневмоний в Амурской области / Н.Д. Гоборов, В.В. Войцеховский, А.Ю. Базилевич // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 2006. С. 126 - 132.

33. Войцеховский В.В. Клинико-эпидемиологические особенности В-клеточного хронического лимфолейкоза в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина, Т.В. Есенина // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 4. Киев, 2006. С. 111 - 116.

34. Войцеховский В.В. Инфекционные осложнения бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 2006. С. 188 - 199.

35. Войцеховский В.В. Клинико-функциональные и морфологические параллели при поражении легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 2006. С. 199 - 207.

36. Войцеховский В.В. Патоморфология бронхолегочной системы у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 2006. С. 207 - 213.

37. Войцеховский В.В. Выживаемость больных множественной миеломой при стандартной терапии / В.В. Войцеховский, Н.С. Скрипкина, В.В. Есенин // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 2006. С. 214 - 221.

38. Войцеховский В.В. Современные аспекты лучевой диагностики патологии бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, Т.Н. Чапленко // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 5. Киев, 2006. С. 142 - 151.

39. Войцеховский В.В. Особенности течения неспецифических заболеваний легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал. 2006. № 1. С. 77 - 81.

40. Войцеховский В.В. Эпидемиологические исследования хронического лимфолейкоза в Амурской области / Ю.С. Ландышев, И.С. Филиппова, В.В. Войцеховский // Дальневосточный медицинский журнал. 2006. № 4. С. 51 - 54.

41. Войцеховский В.В. Современные аспекты диагностики и лечения множественной миеломы / Ю.С. Ландышев, В.В. Войцеховский // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006. №4. С. 18 - 22.

42. Войцеховский В.В. Клинические и морфологические особенности течения плевритов у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза - Благовещенск, 2006. С. 33 - 34.

43. Войцеховский В.В. Особенности регионарной вентиляции и перфузии легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза. Благовещенск, 2006. С. 34 - 35.

44. Войцеховский В.В. Клинико-функциональное и патоморфологическое исследование бронхолегочной системы у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко // Вестник Амурской областной больницы. 2006. № 33. С. 26 - 28.

45. Войцеховский В.В. Морфологические особенности заболеваний органов дыхания у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский // Вестник Амурской областной больницы. 2006. № 33. С.31 - 32.

46. Войцеховский В.В. Анализ результатов лечения больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Дальневосточный медицинский журнал. 2007. № 1 - С. 47 - 50.