Клинические и морфофункциональные особенности заболеваний бронхолегочной системы при хроническом лимфолейкозе и множественной миеломе

Установлена достоверная средняя обратная корреляционная связь между снижением экскурсии диафрагмы при форсированном и спокойном дыхании и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,59; Р<0,05 и -0,51; Р<0,05) и III (r = - 0,66; Р<0,01 и - 0,61; Р<0,05) групп. Выявлена сильная положительная корреляционная связь между уменьшением МОВр_сум и снижением рО₂ крови у больных II (0,86; Р<0,001) и III (0,9; Р<0,001) групп. Диагностирована обратная корреляционная зависимость между снижением рО₂ крови и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,65; Р<0,01) и III (r = -0,9; Р<0,001) групп. Меньший коэффициент корреляции и достоверность во II группе объясняется незначительными изменениями у этих больных показателей рО₂ и СрДЛА. Можно сделать заключение о том, что нарушение функциональной способности диафрагмы ведет к нарушению вентиляционных возможностей средних и нижних зон легких, вследствие чего развивается гипоксемия и ЛГ.

1.2. Морфологическая характеристика бронхолегочной системы у больных ХЛЛ.

При проведении прижизненного рентгенологического исследования бронхолегочной системы 228 больных ХЛЛ и морфологического исследования легких, бронхов, плевры, лимфоузлов грудной полости 95 умерших от ХЛЛ, установлено, что патоморфологическими изменениями бронхолегочной системы при этом гемобластозе являются гиперплазия медиастинальных и бронхопульмональных лимфоузлов (66,7% при проведении КТ, 76,8% на аутопсии), лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (44,5%), лейкостазы с нарушением микрогемоциркуляции (60%), локальная эмфизема (84,2%), пневмосклероз (73,3%), лимфоидная инфильтрация плевры с развитием специфического лимфопролиферативного плеврита (9,2%).

Морфометрические исследования проведены у 75 больных умерших от ХЛЛ и у 30 здоровых людей, равнозначных по полу и возрасту, погибших от травм и не имевших в анамнезе гемобластоза и легочной патологии (контрольная группа).

При морфологическом исследовании сегментарных бронхов у больных ХЛЛ отмечено снижение количества нейтрофилов, эозинофилов, плазматических и тучных клеток в подслизистом слое. У больных, умерших при прогрессировании ХЛЛ, отмечено увеличение количества лимфоцитов на всех уровнях бронхиального дерева. У большей части больных достоверно снижена толщина слизистой оболочки сегментарных бронхов (25±0,25 мкм), по сравнению с показателем контроля (25,7 мкм; Р<0,05).

Толщина межальвеоллярных перегородок у многих умерших была увеличена вследствие их отека (55±5,2 по сравнению с 40±0,08 мкм в контроле; Р<0,01). Вследствие большого количества эмфизематозно трансформированной ткани у больных ХЛЛ отмечается увеличение площади (172±28 мкм) альвеол, но из-за большой статистической погрешности это увеличение, по сравнению с контролем оказалось не достоверным (132±10 мкм; Р>0,05). У больных ХЛЛ можно высказать предположение о компенсаторном характере локализованной эмфиземы легочной ткани. В одних участках, при наличии диффузной лимфоидной инфильтрации легочной ткани и увеличения бронхопульмональных лимфоузлов, альвеолы исключаются из вентиляции вследствие ателектазов. Отмечается уменьшение площади и вентиляционной способности других альвеол, вследствие отека, склероза межальвеолярных септ, лимфоидной инфильтрации межальвеолярных перегородок, десквамации альвеолярного эпителия. В сохранившихся отделах легкого компенсаторно происходит расширение альвеол. Данные изменения в большей степени выражены у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии.

Исследование диафрагмы 45 пациентов со значительным увеличением печени и селезенки выявило преобладание миоцитов средних размеров (площадь поперечного сечения - 608,2±16,5 мкм², Р<0,001; 46,9±0,3%, Р<0,001), но имело место увеличение вновь образованных миоцитов большого (1954,5±35 мкм²; 17,8±0,4%) и малого (288±13,5 мкм²; 36,5±0,5%) размеров. У этих больных отмечено значительное разрастание стромы вокруг сосудов и межмышечном пространстве (27,4±0,5%; Р<0,001). Выявлены большие участки липоматоза. К подобным дистрофическим изменениям приводит нарушение функции диафрагмы вследствие компрессии ее увеличенными печенью и селезенкой. При гистологическом исследовании отмечена лимфоидная инфильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в сосудах, что также способствует нарушению сократительной способности диафрагмы и дистрофическим изменениям мышечных волокон. У 30 больных значительного увеличения печени и селезенки не было выявлено. Размеры миоцитов диафрагмы этих пациентов не имели различий с аналогичными в контрольной группе (в 96% встречались средние миоциты с площадью поперечного сечения 503±22 мкм², процент стромы - 11,1±0,9; Р>0,05). Однако у многих больных без выраженной гепато- и спленомегалии выявляли лимфоидную инфильтрацию диафрагмы и скопления лимфоцитов в просветах сосудов.

Отмечена дилатация сосудов микроциркуляторного русла легких, бронхов и диафрагмы с заполнением просветов многих сосудов лимфоцитами.

Лейкостазы в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ не имели клинических проявлений. Но они способствовали нарушению микрогемоциркуляции, возникновению, тяжелому и затяжному течению воспалительных процессов бронхолегочной системы. С целью выявления статистически значимых показателей которые могли бы указывать на наличие лейкостазов в легочных сосудах, проведен дискриминантный анализ. В исследование включены пациенты без сопутствующего пульмонологического заболевания. Всем этим больным прижизненно было проведено полное инструментальное обследование бронхолегочной системы, после аутопсии изучены морфологические изменения в легких и бронхах. Результаты дискриминантного анализа следующие:

Статистически значимые признаки (Р<0,05): 1) Лейкоцитоз в периферической крови более 100Ч10⁹/л (р = 0,0001); 2) Снижение ПМ при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 50 ПЕ (р = 0,001); 3) Снижение Ас при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 2,5 ПЕ (р = 0,0015); 4) Снижение Ад при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 2,5 ПЕ (р = 0,0025); 5) Снижение суммарного показателя МПКр менее 50 ом/мин (р = 0,032); 6) В - симптомы, р = 0,035.

Статистически не значимые признаки: 1) Снижение гемоглобина менее 100 г/л (р=0,2); 2) Увеличение бронхопульмональных лимфоузлов по данным КТ (р=0,28); 3) Снижение МОВр (сум) менее 60 ом/мин (р=0,9).

Коэффициенты классифицирующих функций для группы 1 (больные ХЛЛ с наличием лейкостазов) и группы 2 (без лейкостазов) приведены в таблице 5.

Таблица 5

Коэффициенты классифицирующих функций.

Классифицирующие функции:

Группа1=-1,21-1,62*Х1+0,74*Х2+0,63*Х3+1,07*Х40,57 *Х5+0,87*Х6+1,77*Х7+1,05*

Х8+1,46*Х9.

Группа 2=-86,8+41,1*Х1+39,2*Х2+4,7*Х3-9,7*Х4+46,5*Х5+32,2*Х6+25,5*Х7-2,8*Х8

+1,9*Х9.

Полученные классифицирующие функции могут быть использованы для отнесения пациента к группе 1 или к группе 2. Для этого значения показателей, полученных от вновь поступившего больного, вводятся в классифицирующие функции для групп 1 и 2. Затем производится расчет классифицирующих функций, и пациент относится к той группе, для которой расчет дал большее значение.

Проанализировав и сопоставив данные изучения регионарной вентиляции и лёгочного кровотока с рентгенологическими и морфологическими исследованиями бронхолёгочной системы у больных ХЛЛ, сделан вывод о прямой зависимости функциональных расстройств дыхательной системы от морфологических изменений в лёгких, бронхах и диафрагме у этих пациентов на разных этапах опухолевой прогрессии. По мере прогрессирования гемобластоза в лёгких и бронхах появляется лимфоидная инфильтрация, в лёгких отмечается пневмосклероз, локализованная эмфизема. Вследствие этого происходит морфологическое изменение альвеол и нарушение их функциональной способности. Отмечается значительное нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции, одной из причин которого является высокий лейкоцитоз, способствующий формированию лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы. Нарушения микрогемоциркуляции прогрессируют при развитии анемического синдрома. В результате страдает трофика тканей. Нарушается обмен веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Происходит истончение, склерозирование слизистой оболочки. На этом фоне вследствие выраженного иммунодефицита присоединяется воспалительный процесс. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ отмечается латентное течение хронического необструктивного бронхита. Уменьшается экскурсия диафрагмы вследствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезенкой и специфического лейкемического поражения. Все вышеперечисленное приводит к нарушениям общей и регионарной вентиляции и перфузии легких. Прогрессированию нарушений вентиляции легких в терминальной стадии ХЛЛ способствует саркомная трансформация лимфоузлов средостения с развитием компрессионного синдрома, кровоизлияния в легочную ткань и бронхи вследствие развития тромбоцитопении.

Нарушениями регионарной вентиляции и лёгочного кровотока объясняется уменьшение рО2 в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ. Тяжёлое и затяжное течение обструктивных процессов в бронхах, рестриктивных процессов в лёгких, нарушение функции диафрагмы и гемодинамики МКК, патология микроциркуляторного русла, способствуют развитию гипоксемии и лёгочной гипертензии. Поэтому в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ повышается давление в системе лёгочной артерии. Таким образом, можно выделить четыре механизма развития ЛГ у больных ХЛЛ, не имеющих сопутствующего бронхообструктивного процесса: 1) торакодиафрагмальный вследствие снижения экскурсии диафрагмы, при ее компрессии увеличенными печенью и селезенкой; 2) бронхолегочный - тяжелое и затяжное течение инфекционных и специфических лейкемических процессов; 3) сосудистый вследствие нарушения реологии крови в сосудах МКК; 4) миокардиодистрофия.

1.3. Особенности течения пневмонии и ХОБЛ у больных хроническим лимфолейкозом.

Выявленные морфологические и функциональные изменения способствуют развитию инфекционных осложнений бронхолёгочной системы у больных ХЛЛ, наиболее частым из которых являются пневмонии (103 пациента из 228 обследованных - 45%). В процессе развития гемобластоза заболеваемость пневмониями увеличивается. Большая заболеваемость была отмечена у больных III группы (58 больных), реже у больных II и I групп (36 и 9 человек соответственно). Рецидивы пневмонии были зарегистрированы у 16 больных во II и у 45 в III группе. Всего у 103 больных ХЛЛ отмечено 150 случаев возникновения пневмоний. Из 95 умерших у 54 человек (56,4%) непосредственной причиной смерти явилась пневмония.

Отмечена высокая заболеваемость больных ХЛЛ нозокомиальными пневмониями (НП). Из 150 случаев пневмонии в 54 (36%) начинались в стационаре. Это были пациенты из II (13) и III (31) групп, со значительным увеличением лимфатических узлов или/и высоким лейкоцитозом, которым проводились курсы полихимиотерапии.

Выявлено большое количество больных с атипичным (27,6%), тяжелым (60%) и затяжным (53,4%) течением пневмоний. Это также пациенты из II и III групп.

У пациентов I и II групп ХЛЛ не выявлено существенных различий по времени купирования клинических проявлений пневмонии по сравнению с больными пневмонией без гемобластоза (2-я контрольная группа). У больных III группы значительно дольше сохранялись кашель, повышение температуры, тахикардия, хрипы, ускорение СОЭ, имела место замедленная рентгенологическая динамика. Таблица 6.

Атипичному, тяжелому и затяжному течению пневмоний у больных ХЛЛ способствовали выраженный вторичный иммунодефицит, проводимые этим больным курсы химиотерапии и гормональной терапии усугубляющие иммунодефицит, нарушение микрогемоциркуляции сопровождающееся нарушением трофики тканей, лимфоидная инфильтрация легких и бронхов, пожилой возраст большинства больных, наличие сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.), компрессионный синдром в грудной полости у больных с синдромом Рихтера.

В соответствии с фактом возникновения пневмонии в стационаре или вне стационара, предполагаемым возбудителем, клинико-патогенетической ситуацией и наличием фоновых заболеваний, составлен алгоритм эмпирического лечения пневмоний у больных ХЛЛ, в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным (таблица 7).

Таблица 6

Динамика основных симптомов пневмонии у больных ХЛЛ и во 2-й контрольной группе (дни)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных ХЛЛ и 2-й контрольной группы <0,05, ** <0,01, *** <0,001.

ХОБЛ диагнострована у 50 больных ХЛЛ (21,9%). Мужчин - 44, женщин - 6. Средний возраст составил 59,5±3,2 года. У всех в анамнезе отмечалось длительное курение. Диагноз ХОБЛ всем пациентам был выставлен до того, как появились первые симптомы ХЛЛ. Средние показатели ФВД регистрируемые методом спирографии у больных ХОБЛ в сочетании с ХЛЛ (ЖЕЛ - 58,5±3,8%Д, ОФВ₁ - 50,9±3,4%Д, ПОС_выд - 34,8±2,5%Д, МОС₂₅ - 32,6±3,0%Д, МОС₅₀ - 31,9±2,0%Д, МОС₇₅ - 39,1±3,2%Д) не имели достоверных различий с аналогичными показателями у больных ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза (3-я контрольная группа).

При проведении эндобронхиальной ЛДФ у всех больных диагностировали нарушения микроциркуляторного кровотока. ПМ был значительно снижен (22±1,3 ПЕ; Р₁<0,001). Значения у были ниже показателей контроля (8,6±0,2 ПЕ; Р₁<0,001). Кv оказался значительно выше контроля (43,1±3,3%; Р₁<0,001). Выявлены корреляционные связи между интенсивностью воспаления в бронхах и снижением ПМ (r = -0,57; Р<0,05), между снижением ОФВ₁ и ПМ (r = 0,46; Р<0,05). Но, необходимо иметь ввиду, что у больных ХЛЛ вне присоединения НЗЛ исходно имеет место снижение ПМ (1.1).

Амплитуды колебаний в Э-диапазоне (2,7±0,3 ПЕ; Р<0,05), у больных ХОБЛ оказались ниже контрольных значений. Это можно объяснить дисфункцией эндотелия свойственной ХОБЛ (Авдеев С.Н., 2007), поскольку у больных ХЛЛ, вне присоединения НЗЛ изменений эндотелиальных колебаний не отмечено (1.1).

Амплитуда колебаний в Н-диапазоне, оказалась повышена (5,6±0,7 ПЕ; Р<0,05), что свидетельствует о артериолярной вазодилатации, которая у больных ХОБЛ ассоциированной с ХЛЛ, может быть объяснена несколькими причинами. У большинства больных ХОБЛ тяжелой и средней степени тяжести, не имеющих сопутствующего гемобластоза, повышена амплитуда нейрогенных колебаний (Федорова Т.А. и соавт., 2005). У больных ХЛЛ II группы так же исходно имеет место увеличение амплитуды колебаний в Н-диапазоне. Возрастание амплитуд в Н-диапазоне свидетельствует о дилатации артериол у больных с наличием лейкостазов, что может представлять собой адаптивную реакцию микроциркуляторного русла, так как способствует оптимальному притоку крови к капиллярам.

Таблица 7

Эмпирическая антибактериальная терапия пневмонии у больных ХЛЛ

Амплитуды колебаний в М- (4,36±0,3 ПЕ; Р>0,05) и Д- (3,4±0,14 ПЕ; Р>0,05) диапазонах, не изменялись.

Амплитуда колебаний в С-диапазоне, была уменьшена (2,25±0,2; Р<0,05), что указывает на снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло. У больных ХЛЛ, вне присоединения НЗЛ, в процессе опухолевой прогрессии отмечено снижение амплитуд колебаний в С-диапазоне, что во многом объясняется наличием лейкостазов. В то же время у больных ХОБЛ, без сопутствующего гемобластоза, изменений кардиальных колебаний не диагностировано (Федорова Т.А. и соавт., 2005).

Через 4 недели после начала терапии ХОБЛ этим больным повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ (таблица 8). Значительные изменения микроциркуляторного кровотока в слизистой проксимальных отделов бронхов у больных ХОБЛ, ассоциированной с ХЛЛ, сохранялись даже в случае улучшения бронхоскопической картины. Это в первую очередь обусловлено наличием лимфолейкоза, при котором изначально имеют место значительные нарушения микрогемоциркуляции. Нарушения микрогемоциркуляции способствуют, рецидивированию, тяжелому и затяжному течению воспалительных процессов в легких и бронхах, следствием чего является повышение давления в малом круге кровообращения.

Таблица 8

Динамика клинических проявлений ХОБЛ у больных основной и 3-й контрольной групп

Течение ХОБЛ на фоне ХЛЛ характеризуется значительным угнетением иммунитета, более тяжелым течением и замедленной клинической динамикой. Динамика клинических проявлений ХОБЛ у больных ХЛЛ в стадию обострения обструктивного процесса в легких сопоставлялась с динамикой этих показателей у больных ХОБЛ без ХЛЛ. У больных ХОБЛ, ассоциированной с ХЛЛ, значительно дольше сохраняется одышка, отделение мокроты, повышение температуры тела, слабость, ускорение СОЭ в анализах крови. Таблица 8.

У больных ХЛЛ ассоциированного с ХОБЛ, без легочной гипертензии, при проведении ультразвукового исследования, основные показатели легочной гемодинамики не имели отличий от данных больных с ХОБЛ без ЛГ и гемобластоза. Диагностировано различие только трех показателей. У больных ХЛЛ отмечалась увеличение толщины миокарда ПЖ (0,44±0,2, по сравнению с 0,38±0,02 см; Р<0,01), оказалась увеличена А_ТК (0,55±0,2 по сравнению с 0,34±0,02 м/с; Р<0,001) вследствие учащения ЧСС при интоксикации и анемии, и уменьшено отношение Е/А (0,9±0,03 по сравнению с 1,44±0,05; Р<0,001).

У больных ХОБЛ осложненной хроническим легочным сердцем (ХЛС) ассоциированной с ХЛЛ и ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза диагностированы значительные нарушения систолической и диастолической функции ПЖ. В обоих группах были повышены КДР, КДО, КСО ПЖ и снижены ФВ и Е ПЖ. В стадию декомпенсации ХЛС, кроме вышеуказанных изменений, были снижены УИ и СИ ПЖ. Различия в этих двух группах отмечены только по показателям А_ТК и Е/А (Р<0,001), что объясняется увеличением ЧСС у больных ХЛЛ вследствие интоксикации и анемии. Показатель рО₂ у больных ХОБЛ и ХЛС составил 68±1,7 мм. рт ст (9044±266 Па). СрДЛА у больных в стадию компенсированного ХЛС - 26,4±1,4 мм.рт.ст. (3511±186 Па), при декомпенсации ХЛС - 30,22±4,5 мм. рт. ст (4019±598 Па).

При морфологическом исследовании миокарда правого желудочка у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциированных с ХЛЛ и 3-й контрольной группы после аутопсии, не выявлено достоверных различий между показателями толщины стенки ПЖ, ширины ПЖ, длинны окружности ЛА, желудочкового индекса, массы ПЖ, морфометрических показателей кардиомиоцитов.

У больных с компенсированным ХЛС при проведении микроскопического исследования в миокарде ПЖ выявлены фибро-мускулярная гиперплазия и гипертрофически-гиперпластические процессы, в стадии декомпенсации ХЛС - атрофические и склеротические процессы. В то же время, при гистологическом исследовании миокарда ПЖ у больных ХЛЛ выявлены изменения не характерные для пациентов ХОБЛ без ХЛЛ - умеренно выраженная лимфоидная инфильтрация миокарда и скопления лимфоцитов в просвете коронарных сосудов.

При ультразвуковом исследовании диафрагмы больных ХОБЛ и ХЛС диагностировано значительное снижение ЭДс и ЭДф (в стадию компенсации ХЛС - 13,9±0,9 и 38±3 мм, в стадию декомпенсации - 11,9±1,2 и 32,5±2,0 мм; Р₁<0,001).

Проведено морфологическое исследование диафрагмы у больных ХЛЛ при ассоциации с ХОБЛ и ХЛС, после аутопсии. С увеличением длительности течения ХОБЛ и ХЛС толщина диафрагмы увеличивалась, достигая максимальных значений в стадии компенсированного легочного сердца (4,4±0,25 мм). В стадии декомпенсации ХЛС толщина диафрагмы (3,7±0,1 мм) становится меньше, чем в контроле (4,2±0,2 мм). При микроскопическом исследовании диафрагмы выявлены изменения со стороны миоцитов и стромы. У всех больных преобладали средние миоциты, но отмечено большое количество миоцитов больших и малых размеров. Большее количество больших и малых миоцитов отмечено в стадии декомпенсации ХЛС (18,5±0,4 и 36,3±0,2%). В стадии декомпенсированого ХЛС выявляли участки с некрозом миоцитов, большие участки липоматоза. Увеличен процент стромы (28,4; Р<0,001). Такие же изменения были выявлены и у больных ХОБЛ и ХЛС без сопутствующего гемобластоза. Дистрофические изменения у больных ХОБЛ и ХЛС объясняются компенсаторно-приспособительными процессами, возникающими вследствие бронхолегочной патологии и вызванных ею гипоксии и гиперфункции диафрагмы; эти факторы приводят к развитию гипертрофии, а затем дистрофии и некрозу поперечно-полосатых миоцитов диафрагмы (Дубяга Е.В. 2005). У больных ХЛЛ, в отличие от пациентов 3-й контрольной группы, отмечена лимфоидная инфильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в сосудах диафрагмы. Эти изменения, а также компрессия диафрагмы увеличенными печенью и селезенкой способствуют нарушению сократительной способности диафрагмы и прогрессированию выявленных морфологических изменений.

У больных с ХОБЛ ассоциированной с ХЛЛ и ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза нет существенных различий в морфологии сегментарных бронхов. Исключение составляет наличие у больных ХЛЛ лимфоидной инфильтрации бронхов и скоплений лимфоцитов в сосудах. Кроме того, у больных ХЛЛ вследствие патогенеза заболевания снижено количество нейтрофилов в клеточном инфильтрате бронхов. Этими изменениями можно во многом объяснить затяжную динамику ХОБЛ у больных ХЛЛ. Лимфоидная инфильтрация может нарушать дренажную функцию бронхов. Лейкозные стазы в сосудах бронхов приводят к нарушениям микроциркуляции и нарушению кровоснабжения стенки бронхов. Нарушения микрогемоциркуляции способствуют тяжелому и затяжному течению ХОБЛ у больных ХЛЛ. Снижение количества нейтрофилов в клеточном инфильтрате ведет к нарушению местного иммунитета и способствует более затяжной динамике основных синдромов ХОБЛ.

Морфологические изменения в сосудах малого круга кровообращения (МКК) у больных ХЛЛ в сочетании с ХОБЛ и ХЛС зависели от выраженности ЛГ. Степень и частота этих изменений возрастала по мере прогрессирования ХЛС. У больных ХОБЛ и ХЛС на фоне ХЛЛ в артериях и артериолах МКК имели место изменения I - V степеней, в венах - I - III степеней. Такие же изменения в сосудах МКК характерны и для больных 3-й контрольной группы, на аналогичных этапах формирования ХЛС. Морфологическими особенностями сосудов системы ЛА у больных ХЛЛ являлись следующие изменения, не характерные для больных ХОБЛ без ХЛЛ: заполнение просветов сосудов лимфоцитами с развитием лейкостазов, у части больных отмечены инфильтрация стенок лёгочных сосудов опухолевыми клетками и множественные периваскулярные очаги лимфоидных клеток.

1.4. Заключение по результатам исследования.

Таким образом, кроме выраженного вторичного иммунодефицита, лимфоидной инфильтрации легочной ткани, гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева в патогенезе заболеваний бронхолегочной системы у больных ХЛЛ важная роль принадлежит гиперлейкоцитозу в периферической крови и нарушению функции диафрагмы.

Высокий лейкоцитоз в периферической крови способствует развитию лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла. При ХЛЛ в большинстве случаев лейкостазы не имеют клинических проявлений. Но они играют важную роль в нарушении микроциркуляции. Так при проведении метода эндобронхиальной ЛДФ установлено, что нарушение микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ в большой степени обусловлено снижением притока крови в микроциркуляторное русло и ее оттока в венулы. Патология микрогемоциркуляции приводит к нарушениям трофики тканей и местного обмена веществ, развитию тканевой гипоксии. В результате у таких больных развиваются атрофические изменения в слизистой оболочке бронхов, что в свою очередь способствует нарушению дренажной функции бронхов и развитию воспалительного процесса. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ) при проведении ФБС диагностирован латентный хронический необструктивный бронхит. Наличие хронического очага инфекции также способствует высокой заболеваемости пневмониями больных ХЛЛ. Нарушение микрогемоциркуляции поддерживает воспалительную реакцию, способствует ее рецидивирующему течению, развитию нарушений газового состава крови и неэффективности антибактериальной терапии.

Другой важной причиной высокой заболеваемости пневмониями больных ХЛЛ является нарушение сократительной способности диафрагмы, обусловленное ее лейкемическим поражением и компрессией увеличенными печенью и селезенкой. У таких больных в диафрагме развиваются атрофические и склеротические процессы, делающие нарушение ее основной функции необратимым. Диафрагма является главной дыхательной мышцей, которая в физиологических условиях обеспечивает 2/3 жизненной емкости легких, а при форсированном дыхании - 70-80% вдоха; в результате движения диафрагмы полностью осуществляется вентиляция нижних и 40-50% объема вентиляции верхних долей легких (Рабкин И.Х., Акпербеков А.А.; 1973). Нарушение экскурсии диафрагмы является важным фактором нарушения ФВД на поздних этапах опухолевой прогрессии у больных ХЛЛ, что также способствует возникновению, тяжелому и затяжному течению заболеваний бронхолегочной системы.

Лимфоидная инфильтрация легочной ткани, бронхов и плевры, гиперплазия бронхопульмональных лимфоузлов, нарушение микрогемоциркуляции и функции диафрагмы, локализованная компенсаторная эмфизема, пневмосклероз способствуют нарушениям регионарной вентиляции и гемодинамики легких, развитию гипоксемии и легочной гипертензии. ЛГ (в большинстве случаев I, реже II степени) диагностирована у 48% больных ХЛЛ без сопутствующей ХОБЛ.

С выявленными изменениями связаны особенности течения ХОБЛ у больных ХЛЛ. Для таких больных характерна затяжная динамика основных симптомов ХОБЛ. У больных ХОБЛ ассоциированной с ХЛЛ, более выражены диастолическая дисфункция ПЖ и нарушение функциональной способности диафрагмы, гипоксемия и легочная гипертензия. У этих больных отмечается значительное нарушение микроциркуляторного кровотока, вследствие снижения поступления артериальной крови в микроциркуляторное русло при наличии лейкостазов, что способствует затяжному течению ХОБЛ.

В тоже время, наличие ХОБЛ отягощает течение ХЛЛ. Для таких больных характерен выраженный интоксикационный синдром. Поэтому в подобных ситуациях необходимо выяснить являются потливость, слабость, быстрая утомляемость, повышение температуры тела проявлением ХЛЛ, ХОБЛ или ассоциированными симптомами обоих заболеваний, поскольку от этого зависит проводимая терапия. При наличии ХОБЛ у больных ХЛЛ развивается эндотелиальная дисфункция, что еще в большей степени нарушает эндобронхиальную микрогемоциркуляцию и способствует повышению давления в системе ЛА. Наличие ХОБЛ значительно ограничивает лечебную тактику ХЛЛ, поскольку проведение современных программ химиотерапии (FC, FCR, FCM, терапия алемтузумабом и т.д.) может спровоцировать обострение бронхообструктивного процесса и развитие пневмонии.

2. Морфо-функциональная характеристика бронхолегочной системы у больных множественной миеломой.

2.1. Клиническая и функциональная характеристика бронхолегочной системы у пациентов с ММ, вне присоединения БОД.

Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ММ, вне присоединения БОД, зависела от этапа опухолевой прогрессии. У больных I группы не злоупотреблявших курением и не имеющих сопутствующей ХОБЛ при физикальном обследовании органов дыхания не было выявлено патологии.

Для больных II группы характерен выраженный остеодеструктивный синдром, в том числе и в костях, образующих грудную клетку. У 24 пациентов при физикальном обследовании органов дыхания патологии не выявлено. У 10 пациентов со значительной деформацией грудной клетки, при перкуссии и аускультации легких определяли изменения, которые трактовали как проявления недостаточности кровообращения, эмфиземы и пневмосклероза: влажные мелкопузырчатые хрипы или крепитация, притупление легочного звука в нижних отделах легких. У 8 больных ММ с миеломатозным поражением плевры и экссудативным плевритом, в зоне поражения плевры отмечено ослабление дыхания, притупление легочного звука.

У 17 больных ММ III группы имел место выраженный остеодеструктивный процесс в костях грудной клетки. У 8 человек (IВ и IIВ стадии) остеодеструктивный синдром отсутствовал. У больных ММ III группы, с начальными проявлениями почечной недостаточности, при перкуссии и аускультации легких значительных нарушений выявлено не было. В терминальной стадии ХПН у всех был выявлен нефрогенный отек легких. Клиническими проявлениями нефрогенного отека легких были одышка, приступы затрудненного дыхания или удушья. При уремическом поражении плевры выслушивали шум трения плевры (5 пациентов).

По мере прогрессирования ММ отмечалось снижение показателей клеточного и гуморального иммунитета (табл. 9).

ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов ММ, без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нарушений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I и II групп, с длительностью заболевания - 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследовании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностированы умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у 25 по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех, при проведении рентгенологического исследования легких, были выявлены изменения по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по данным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G, 10 с миеломой А, 1 с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бенс-Джонса, из них у 15 пациентов имела место ХПН. У большинства таких больных диагностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ диагностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д). У 25 пациентов отмечено умеренное снижение ОФВ₁ (72,9±2,1%Д).

Таблица 9

Показатели иммунного статуса у больных ММ (М±m)

Примечание: В таблицах 11 - 14 * достоверность различий по сравнению с контролем <0,05; **<0,01; ***<0,001

Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эластичности и развитии рестриктивного типа дыхательной недостаточности (ДН). Повышенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная инфильтрация белка в альвеолы приводят к лизису эластического каркаса легких. Дистрофии легочного каркаса легких и развитию эмфиземы способствует нарушение кровообращения в легких у данных больных. Заполнение части альвеол парапротеином при ММ приводит к выключению этих альвеол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном случае носит еще и компенсаторный характер. (Войно-Ясенецкая О.В., 1975). В пользу этого рассуждения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у которых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более выраженный гипервискозный синдром (Римашевская Е.В., Андреева Н.Е., 2004). Способствовать развитию рестриктивного типа ДН может специфическая лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестриктивного типа ДН является наличие уремических изменений в легких - уремического отека легких, уремического пневмонита и кальциноза. Снижение показателя ОФВ₁ сочетанное с уменьшением ЖЕЛ говорит о развитии смешанного типа ДН. При проведении рентгенологических (в том числе КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного пациента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому снижение показателей, говорящих об обструкции бронхов, можно объяснить отеком, специфической миеломной и плазмоклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой бронхов, при присоединении ХПН уремическими поражениями - нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Вышеперечисленные изменения более выражены на поздних этапах опухолевой прогрессии ММ. Поэтому не выявлено у больных с IА, IIА, а также IIIА стадией миеломы с небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, регистрируемых методом спирографии.

Диагностическая фибробронхоскопия проведена 60 больным ММ, не злоупотреблявшим курением и не имевшим сопутствующей ХОБЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. У 10 больных II группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. Слизистая бронхов у данных больных была атрофирована, бледная, истонченная. В просвете бронхов слизистый секрет отсутствовал или был очень скудным. У 10 больных диагностирована бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. У 12 пациентов III группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. У 8 больных III группы имела место картина нормального трахеобронхиального дерева. Таким образом, при проведении фибробронхоскопии у 50% больных ММ IIIА стадии и у 60% больных с ХПН имеет место двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит (40% от общего числа больных ММ).

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10 больным II группы и 10 больным III группы. Топика взятия биоптатов была той же, что и у больных ХЛЛ. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию и/или дистрофию бронхиального эпителия. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, в ряде случаев отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия. У части больных II и III групп под базальной мембраной выявляли лимфоцитарную и плазмоклеточную инфильтрацию разной степени выраженности. У больных I группы отмечалась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. У больных II и III групп отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие артериол, капилляров и венул. Количество артерио-венозных анастомозов было увеличено. В некоторых сосудах микроциркуляторного русла отмечалось скопление белковых масс, выраженое в большей степени у пациентов III группы.

При проведении эндобронхиальной ЛДФ у всех больных ММ регистрировали различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения. Показатель параметра микроциркуляции (ПМ) достоверно уменьшался по мере прогрессирования ММ. При ММ нарушение микрогемоциркуляции в легких и бронхах в первую очередь обусловлено гипервискозностью плазмы и анемическим синдромом. Чтобы исключить влияние анемии на показатели ПМ, у больных II и III групп анемический синдром был купирован до проведения исследования, уровень гемоглобина был не ниже 100 г/л, количество эритроцитов не менее 3Ч10⁹/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ММ, в первую очередь, обусловлено синдромом повышенной вязкости крови. Установлена достоверная обратная корреляционная связь между повышением уровня сывороточного парапротеина и снижением ПМ (r = - 0,8, Р<0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением ПМ (r = - 0,64, Р<0,05), между повышением уровня креатинина крови и снижением ПМ (r = - 0,5, Р<0,05). Значения среднего квадратичного отклонения ПМ (у) у больных I и II групп не отличались от контроля и уменьшались в III группе. Коэффициент вариации (Кv) повышался в процессе опухолевой прогрессии. (Таблица 10).

Отмечено снижение колебаний в Э-диапазоне у больных II и III групп. У больных I группы амплитуды колебаний в Э-диапазоне не изменялись. Уменьшение амплитуды колебаний в Э-диапазоне говорит об эндотелиальной дисфункции и снижении выработки оксида азота у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии. У больных ММ не выявлено достоверных изменений колебаний в Н-, М-, Д- диапазонах. Амплитуды колебаний в С-диапазоне у больных I группы не имели достоверных различий, по сравнению с контролем, во II и III группах показатели кардиальных волн прогрессивно уменьшались. Уменьшение значений кардиальных волн свидетельствует о снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови. У больных III группы белковые стазы в сосудах слизистой бронхов выражены в большей степени, чем у больных II группы, поэтому при наличии ХПН зарегистрированы наименьшие показатели амплитуд колебаний в С-диапазоне. Выявлены достоверные обратные корреляционные связи между уровнем парапротеина сыворотки крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,7, Р<0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,58, Р<0,05), между уровнем креатинина крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,5, Р<0,05).

Таблица 10

Показатели ЛДФ в проксимальных отделах бронхов у здоровых лиц и больных ММ

Нарушения микрогемоциркуляции имели место и в легких. У значительного количества больных ММ II и III групп, при проведении рентгенологических методов исследования (в том числе ЭРТГ и КТ), выявлены усиление и деформация легочного рисунка, что обусловлено застоем крови в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с гипервискозностью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров.

Нарушение микрогемоциркуляции способствует нарушению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофические изменения слизистой бронхов. У 40% больных ММ диагностирован двусторонний диффузный атрофический эндобронхит. В тоже время у больных ММ, в отличие от пациентов с ХЛЛ, вне присоединения БОД ни в одном случае не выявлен латентно протекающий воспалительный процесс в бронхах. Это можно объяснить более выраженным снижением клеточного и гуморального иммунитета у больных ХЛЛ (таблица 1) по сравнению с больными ММ (таблица 9). У больных ХЛЛ, вследствие глубокого рассогласования всех звеньев клеточного и гуморального иммунитета, на фоне нарушения трофики тканей бронхов быстро развивается воспалительный процесс в дальнейшем приобретающий хроническое течение.

Изучалось влияние патогенетической цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ММ (таблица 11). В тех случаях, когда после проведения цитостатического лечения удавалось достичь фазы стабильного «плато», отмечалось снижение парапротеина крови, больным ММ повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось увеличение показателя ПМ, но ни в одном он полностью не нормализовался. Отмечалось улучшение амплитуд колебаний в Э- и С- диапазонах. Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ММ, после достижения фазы «плато», объясняется полиэтиологичностью нарушений функционирования микроциркуляторного русла (Крупаткин А.И., Cидоров В.В., 2005). У большинства больных ММ в фазе «плато» сохраняется минимальная продукция PIg.

По данным зональной реографии легких у пациентов I группы не выявлено нарушений общей, регионарной вентиляции легких и пульсаторного кровотока. У больных ММ II группы при проведении реопульмонографии диагностировано снижение вентиляции в средних и нижних зонах обоих легких и снижение суммарного показателя МОВр со всех зон легких на 29,4% (Р<0,05). Отмечено перераспределение вентиляции из нижних и средних в верхние зоны обоих легких. Суммарный показатель МПКр не имеел достоверного различия с контролем. У больных ММ III группы диагностировано снижение вентиляции по всем зонам обоих легких и снижение суммарного показателя МОВр со всех зон легких на 48,8% (Р<0,001). Суммарный показатель МПКр снижен по сравнению с контролем на 46,5% (Р<0,001). Отмечено перераспределение легочной вентиляции и кровотока из нижних и средних зон в верхние.

Таблица 11

ЛДФ-показатели в проксимальных отделах бронхов больных ММ с высоким исходным

содержанием парапротеина в крови, после достяжения фазы стабильного плато (М±m)

Примечание: Р₁ - достоверность различий по сравнению с контролем; Р₂ - достоверность различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

У больных I группы показатель pО2 (86,5±5,0 мм.рт.ст., 11504±665 Па) не отличался от аналогичного в контрольной группе (88±4,0 мм.рт.ст., 11704±532 Па; Р>0,05). Снижение рО2 у больных II (78,5±2,5 мм.рт.ст., 10363±332 Па; Р<0,05) и III (66±3,2 мм.рт.ст., 8778±425 Па; Р<0,001) групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции у этих больных.

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 50 больным ММ в возрасте от 33 до 70 лет, без сопутствующей ХОБЛ. Из исследования исключались пациенты с заболеваниями, сопровождающимися первичным поражением левых отделов сердца. Легочная гипертензия была диагностирована у 26 больных - у 23 ЛГ I степени (46%), у 3 II степени (6%). Таким образом, у 52% больных ММ без сопутствующего первичного бронхообструктивного процесса диагностирована ЛГ. Все пациенты с ЛГ принадлежали II и III группам. У больных с ХПН отмечены наиболее высокие показатели СрДЛА. Таблица 12.

Больные ММ, у которых, по данным эхокардиографических исследований, диагностировано повышение СрДЛА, это пациенты с выраженным деструктивным процессом в костях, в том числе ребер, грудины, грудного отдела позвоночника. У части из них отмечена значительная деформация грудной клетки. Нарушение экскурсии грудной клетки (вследствие остеодеструктивного процесса) является важной причиной, способствующей развитию гипоксемии и повышению давления в системе ЛА. Кроме гипоксемии развитию ЛГ у больных ММ без бронхообструктивного синдрома способствуют эндотелиальная дисфункция и, при наличии ХПН, ацидоз (показатель рН крови у больных III группы в среднем составил 7,24±0,03).

ТМПС_ПЖд увеличивается у больных II группы и достигает максимальных значений в III группе. КДР_ПЖ достигает достоверных различий, по сравнению с контролем, только в III группе. Таблица 13. При исследовании функциональной способности правых отделов сердца у больных I группы диагностировано достоверное снижение показателя отн...