Клинико-диагностические критерии и стандарты терапии печеночной недостаточности у новорожденных

Размещено на http://www.allbest.ru/

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И СТАНДАРТЫ ТЕРАПИИ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЁННЫХ

14.00.09 - «Педиатрия»

Автореферат диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Кирилочев Олег Константинович

АСТРАХАНЬ 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию»

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филин Вячеслав Александрович, Российский государственный медицинский университет

доктор медицинских наук, профессор Ледяев Михаил Яковлевич, ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

доктор медицинских наук, профессор Черкасов Николай Степанович, ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Ведущая организация: ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Росмедтехнологий.

Защита состоится «_____» ________________2008 г., в ____ час. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГОУ ВПО АГМА Росздрава (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО АГМА Росздрава.

Автореферат разослан « » ________________ 2008 г.

Учёный секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций

Д 208.005.01, кандидат медицинских наук,

доцент Л.В. Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

В настоящее время имеются серьёзные проблемы, связанные с качеством здоровья плода и новорождённого, а показатели младенческой смертности в сравнении с экономически развитыми странами остаются на высоких цифрах (Самсыгина Г.А. с соавт., 1999; Володин Н.Н., 2003; Шарапова О.В., 2003). Высокую распространённость имеет перинатальная патология, которая регистрируется у 39% новорождённых и является основной причиной младенческой смертности и инвалидности (Шарапова О.В. с соавт., 2004).

Увеличивается число новорождённых с критическими состояниями, при которых одна или несколько функций организма утрачены, что требует серьёзной поддержки или искусственной замены (Байбарина Е.Н., 1999; Антонов А.Г. с соавт., 2001; Мельникова Н.И. с соавт., 2004). Одним из органов, который очень часто вовлекается в патологический процесс при различных заболеваниях у новорождённых, является печень (Таболин В.А. с соавт., 1997; Шерлок Ш. с соавт., 1999; Ивашкин В.Т., 2005). Печёночная недостаточность у новорождённых может представлять собой следствие воздействия различных факторов как инфекционных, так и неинфекционных в периоде внутриутробной жизни и после рождения.

Внутриутробные инфекции и сепсис могут вызывать поражение печени с развитием гепатита и печёночной недостаточности (Smith R.A. et al., 1981; Quale I.M. et al., 1988; Рахимова К.В. с соавт., 1994; Геппе Н.А. с соавт., 1999; Абаев Ю.К. и соавт., 2000; Володин Н.Н. с соавт., 2003; Самсыгина Г.А., 2003). В возникновении печёночной недостаточности у новорождённых могут играть роль различные возбудители инфекций: Listeria monocytogenes (Jaffe D.L. et al., 1996), грибы рода Candida (Самсыгина Г.А. с соавт, 1996), парвовирусы (Metzman et al.,1989), энтеровирусы (Konen O. еt al., 2000), цитомегаловирус (Finegold M.I. et al., 1982; Le Luer B. et al., 1990; Lai M.W. et al., 1992), вирус краснухи (Stern H. et al., 1966) и другие.

Индуцировать печёночную недостаточность могут неинфекционные заболевания: антенатальная гипоксия (Шерлок Ш. с соавт., 1999), врождённые пороки сердца со снижением сердечного выброса (Shiraki K., 1970; Gibson R.D. et al., 1984), синдром сонных апноэ (Nouel O. et. al., 1980; Hickman P.E. et al., 1990). По некоторым данным, причиной печёночной недостаточности у новорождённых могут быть врождённые нарушения метаболизма (Bernard O., 1998; Croffe J.M. et al., 1999; Durand P., et al., 2002). Врождённые нарушения окислительного фосфорилирования, т.е. нарушение митохондриальной дыхательной цепи могут вызывать печёночную недостаточность у новорождённых и детей первого года жизни (Goncalves J et al., 1995; Barker A., et al., 1995; Cormier-Daire V., et al., 1997; Dubern B. et al., 2001). Фетальный алкогольный синдром может обуславливать развитие фиброза печени с печёночной недостаточностью (Lefkowich J.H., et al., 1987). Гепатит, атрезия жёлчевыводящих путей и печёночная недостаточность могут сочетаться у новорождённых с хромосомными аномалиями, такими, как синдром Дауна, трисомия 17-18 (Alpert L.G. et al., 1969).

У взрослого контингента больных острая печёночная недостаточность - обобщающий термин, применяемый для обозначения дисфункции синтетической способности печени в сочетании с коагулопатией и печёночной энцефалопатией (Майер К.П., 1999; Шерлок Ш. с соавт., 1999; Шиманко И.И. с соавт., 1993; Avunduk C., 2002; Шанин В.Ю., 2003; Ивашкин В.Т., 2005).

У новорождённых отсутствуют чёткие стандарты определения печёночной недостаточности, нет сведений об эпидемиологии этого осложнения, изучение клинических особенностей печёночной недостаточности не проводилось, стандарты терапии отсутствуют.

Цель работы

Разработать клинико-диагностические критерии различных степеней нарушения функции печени у новорождённых и в зависимости от этого стандарты терапии.

Задачи исследования

1. На основании клинико-биохимических показателей изучить особенности течения клинических синдромов печёночной недостаточности у новорождённых с дальнейшей их дифференцировкой

2. Разработать объективные критерии степеней нарушения функции печени у новорождённых с использованием статистических методов исследования

3. Определить диагностическое и прогностическое значение клинико-лабораторных критериев и морфологических данных в оценке нарушений функции печени у новорождённых

4. Выработать концепцию совершенствования качества терапии печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степеней тяжести и возможности борьбы с полипрагмазией как профилактической меры печеночный недостаточность новорожденный печень

Научная новизна

Впервые систематизированы причины, этиология печёночной недостаточности у новорождённых.

Впервые изучены особенности клинической симптоматики печёночной недостаточности у новорождённых, установлены клинико-диагностические критерии.

Впервые разработаны клинико-диагностические критерии различных степеней нарушения функции печени у новорождённых.

Впервые установлена диагностическая и прогностическая ценность клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических критериев в оценке нарушений функции печени у новорождённого.

Впервые установлено, что прогностическим неблагоприятным фактором для возникновения печёночной недостаточности тяжёлой степени с высокой летальностью является проникновение возбудителя в печень через пупочную вену.

Впервые на основании исследования с использованием статистических методов разработана клиническая классификация печёночной недостаточности у новорождённых.

Впервые предложен простой и доступный алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых, не требующий больших экономических затрат.

Впервые для борьбы с полипрагмазией предложено выявление и устранение из лечения гепатотоксичных препаратов, что позволяет смягчить уже имеющееся поражение гепато-билиарной системы.

Впервые разработан стандарт лечения печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести нарушения функции печени.

Практическая значимость

Установлены клинико-диагностические критерии печёночной недостаточности у новорождённых.

Для практических врачей на основании клинических, общепринятых биохимических и инструментальных методов исследования предложена клиническая классификация печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести патологического процесса.

Для правильной и быстрой диагностики печёночной недостаточности у новорождённых предложен простой, общедоступный и не дорогостоящий алгоритм диагностики, позволяющий распознать различные степени тяжести нарушения функции печени на ранних стадиях.

Предлагаемый системный подход не требует больших экономических затрат, а вместе с тем позволяет оценить тяжесть функционально-структурных нарушений печени в динамике патологического процесса и своевременно определить объём терапии.

Разработан стандарт терапии печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести.

Для борьбы с полипрагмазией предложено выявление и устранение гепатотоксичных препаратов у новорождённых, в том числе находящихся в критических состояниях, что позволяет предупредить печёночную недостаточность и смягчить уже имеющееся поражение гепато-билиарной системы.

Внедрение в практику разработанных методов диагностики, оптимизации терапии печёночной недостаточности у новорождённых позволит выявлять дисфункцию печени на ранних стадиях, получать максимальный эффект от лечения и уменьшить летальность без больших экономических затрат.

Положения, выносимые на защиту

1. Реализация клинического синдрома печёночной недостаточности у новорождённых не зависит от характера воздействия этиологического фактора и проявляется нарушением различных функций печени в зависимости от выраженности функционально-структурных изменений

2. Дисфункция печени (печёночная недостаточность) различной степени проявляется у новорождённых нарушением экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной функции и коагулопатией

3. Клинико-диагностические, биохимические и инструментальные критерии функциональных изменений со стороны печени у новорождённых зависят от степени тяжести печёночной недостаточности

4. В зависимости от выраженности структурных изменений в гепатоцитах имеются прогностические неблагоприятные факторы в развитии печёночной недостаточности у новорождённых

5. Выявление печёночной недостаточности на ранних стадиях, субклинических форм позволит своевременно назначить дифференцированную терапию и предупредить побочные проявления потенциально токсических лекарственных препаратов

Апробация

По результатам диссертации опубликовано 20 печатных работ. Фрагменты научно-исследовательской работы были представлены на следующих конференциях:

Научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии (г. Астрахань, 2001г.);

Российская конференция "Э.К.Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям" (г. Санкт - Петербург, 2004г.);

Научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии "Актуальные проблемы педиатрии" (г. Астрахань, 2006г.).

Астраханской региональное отделение Союза педиатров России "Современное состояние проблемы печёночной недостаточности у новорождённых" (г. Астрахань, 2007г.);

Апробация диссертации на межкафедральном совещании педиатрических кафедр АГМА (Астрахань, 2007г.).

ХІІ Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008г.).

Внедрение результатов работы в практику

По результатам диссертации Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам выдан патент на изобретение №2308218 «Способ диагностики степени тяжести печёночной недостаточности у новорождённых» (приоритет изобретения 11 апреля 2006г.).

По материалам диссертации для врачей педиатров, неонатологов, анестезиологов-реаниматологов, инфекционистов издана монография "Печёночная недостаточность у новорождённых" (Астрахань, 2006г.).

По материалам диссертации для врачей, клинических ординаторов, интернов, студентов изданы методические рекомендации "Клиника, диагностика и лечение печёночной недостаточности у новорождённых (Астрахань, 2006г.).

Материалы диссертации используются в практике работы детской городской клинической больницы №1 (для новорождённых) и клинического родильного дома г. Астрахани.

Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий для студентов педиатрического факультета на кафедре неонатологии с курсом общего ухода за детьми.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий курсантов кафедры детских болезней факультета постдипломного образования.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 208 страницах, состоят из обзора литературы, собственного исследования в 10 главах, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 322 источников, из которых 165 работ отечественных и 157 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 26 таблицами, 4 рисунками и 21 клиническим примером.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось всего 124 новорождённых ребёнка, с печёночной недостаточностью было 102 пациента. Из них: доношенных - 64 ребёнка, недоношенных - 38. В 21 случае заболевание закончилось летальным исходом, что составило 20%. В контрольную группу вошли 22 ребёнка.

Отбор больных для исследования осуществлялся на основании клинико-биохимических показателей, свидетельствующих о нарушении (недостаточности) функции печени.

Исходным моментом отбора больного новорождённого для исследования являлся высокий уровень конъюгированного билирубина в сыворотке крови - более 25,6 мкмоль/л., что рассматривается как признак нарушения функции печени в любом возрасте (Гомелла Т.Л. с соавт., 1995).

В дальнейшем проводилось продольное (проспективное) исследование, т.е. динамическое наблюдение за этой заранее выделенной группой больных в течение всего периода заболевания, с ежедневной клинической оценкой состояния, лабораторных показателей, инструментальных методов. Лабораторный мониторинг за функциональным состоянием печени проводился с помощью биохимического анализатора "Verno" (Италия). Определялись следующие биохимические тесты: билирубин крови, трансаминазы, общий белок, альбумины, протромбиновый индекс, щелочная фосфатаза. Из инструментальных методов исследования использовалось ультразвуковое исследование печени с помощью аппарата Aloka SSD 4000 (Япония). Ультразвуковое исследование (УЗИ) гепато-билиарной системы проведено 53 новорождённым.

Новорождённые с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степенью тяжести были обследованы на содержание в сыворотке крови электролитов (калий, натрий, хлор, магний, кальций, глюкоза). Всем новорождённым с тяжёлой степенью печёночной недостаточности проведено исследование кислотно-основного состояния крови.

В целях выяснения этиологии печёночной недостаточности проведено обследование на первичные гепатотропные вирусы B, C и возбудители, способные вызывать поражение печени на фоне генерализованных внутриутробных инфекций. Проводилось обследование для исключения цитомегаловирусной инфекции, герпетической инфекции, микоплазмоза, хламидиоза, грибов рода Candida, листериоза, токсоплазмоза, респираторных вирусов (аденовирусной инфекции).

В случаях летального исхода заболевания (21 ребёнок) проводилось посмертное морфологическое исследование, которое осуществлено у 19 новорождённых.

Для определения тесноты взаимосвязи между степенью тяжести печёночной недостаточности у новорождённых и соответствующих им клинико-лабораторных критериев была использована четырёхпольная корреляционная таблица. Измерение этой связи осуществлялось с помощью коэффициента ассоциации или тетрахорического показателя связи К. Пирсона (Флетчер Р. с соавт., 1998; Власов В.В., 2001; Елисеева И.И. с соавт., 2003).

Результаты исследования и их обсуждение

В результате исследования были выявлены разнообразные причины печёночной недостаточности (16 нозологических единиц), а у части больных этиологию печёночной недостаточности выяснить не удалось (12 детей).

Причины печёночной недостаточности и количество летальных исходов у обследованных новорождённых указаны в таблице 1.

Таблица 1

Причины печёночной недостаточности у обследованных новорождённых и количество летальных исходов

№	Нозологическая форма	Количество больных	Количество летальных исходов
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.	Сепсис (септический гепатит) Гемолитическая болезнь, конъюгационная желтуха Фетальный гепатит Поражение печени неуточнённой этиологии Внутриутробная инфекция неуточнённой этиологии Врождённый сифилис Врождённая цитомегалия Врождённый микоплазмоз Ишемический гепатит Врождённый хламидиоз Врождённый листериоз Инфекция мочевыводящих путей Аденовирусная инфекция Пневмония Кандидоз генерализованный Гнойный менингит Эшерихиоз	23 16 14 12 9 8 4 3 2 1 1 4 1 1 1 1 1	13 - 1 - 3 1 - 3 - 1 - - - - - - -

Клинико-биохимический анализ показал, что при одной нозологической форме наблюдался самый разнообразный характер поражения гепато-билиарной системы, отмечались неоднородность и большие колебания функциональных показателей, различная степень тяжести печёночной недостаточности и исход. У новорождённых, особенно находящихся в критических состояниях, за короткий период времени практически невозможно было определить «локализацию» патологического процесса в печени и его характер. Клинико-биохимическое обследование нередко показывало неравномерность выпадения той или иной функции. При этом сравнительно тяжёлая степень печёночной недостаточности протекала в достаточно манифестной форме, более лёгкие степени печёночной недостаточности протекали под маской основного заболевания, токсикоза и прочих осложнений. В связи с выше перечисленными особенностями клинического течения печёночной недостаточности у новорождённых, наблюдаемые больные были разделены на три группы в зависимости от степени тяжести печёночной недостаточности: лёгкая, среднетяжёлая и тяжёлая.

Печёночная недостаточность лёгкой степени

Печёночная недостаточность лёгкой степени встречалась у 35 новорождённых. Из них доношенных было 25 детей, недоношенных - 10. У всех больных этой группы ведущим клиническим симптомом была желтуха, которая имела у некоторых детей зеленоватый оттенок. У 4-х новорождённых отмечалось увеличение размеров печени. Продолжительность желтухи была от 3 до 20 дней.

При лабораторном исследовании этих новорождённых ведущим диагностическим критерием печёночной недостаточности лёгкой степени являлась конъюгированная гипербилирубинемия более 25,6 мкмоль/л. Остальные биохимические пробы, характеризующие функциональное состояние печени, были в пределах нормы. Летальных исходов при печёночной недостаточности лёгкой степени не отмечено, в том числе и от сопутствующих заболеваний.

Этиологические причины печёночной недостаточности лёгкой степени приведены в таблице 2.

Таблица 2

Причины печёночной недостаточности лёгкой степени у доношенных и недоношенных новорождённых

№	Нозологическая форма	Количество больных (доношенные/недоношенные)
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.	Гемолитическая болезнь новорождённых, конъюгационная желтуха Поражения печени неуточнённой этиологии Инфекция мочевыводящих путей Врождённый сифилис Врождённая цитомегалия Гнойный менингит Аденовирусная инфекция Эшерихиоз	16(13/3) 10(6/4) 3(2/1) 2(1/1) 1(0/1) 1(1/0) 1(1/0) 1(1/0)

Как видно из таблицы, печёночная недостаточность лёгкой степени диагностировалась при самых различных нозологических формах, в том числе, неуточнённой этиологии (10 больных). Эта степень дисфункции печени отличалась малосимптомностью и чаще протекала под маской основного заболевания. Единственным лабораторным критерием её была конъюгированная гипербилирубинемия.

При дополнительном ультразвуковом исследовании печени у пациентов визуализировались изменения в билиарной системе в виде утолщения стенки жёлчного пузыря и неоднородности его содержимого. Изменения в паренхиме печени по данным УЗИ не обнаруживались.

Наиболее частой причиной печёночной недостаточности лёгкой степени была гемолитическая болезнь новорождённых и конъюгационная желтуха (16 детей). Поэтому эта ситуация требует подробного обсуждения.

Высокий уровень непрямого билирубина у новорождённых в результате повышенного гемолиза эритроцитов или нарушения его конъюгации оказывал токсическое действие на многие органы и ткани организма. Для неонатологов традиционным положением считается нейротоксичность непрямого билирубина. Однако известны и другие токсические эффекты этого биохимического субстрата. Непрямой билирубин, являясь липотропным веществом, в больших концентрациях обладает токсическим тканевым эффектом на почки, поджелудочную железу, сердце, изменяет реологические свойства крови. В частности, имеются сведения, что концентрация его в сыворотке крови более 255 мкмоль/л оказывает угнетающее влияние на иммунитет (Nejedla Z., 1970; Rola-Plesczynski et al., 1975; Дэвис П.А. с соавт., 1987). Высокие концентрации непрямого билирубина вызывают нарушение функционального состояния миокарда левого желудочка, что требует соответствующей терапии (Прахов А.В. с соавт., 2004). Некоторые исследователи указывают на возможность воздействия непрямого билирубина на мембрану гепатоцита (Блюгер А.Ф.Б 1975; Блюгер А.Ф. с соавт., 1984; Володин Н.Н. с соавт., 2004). С этих позиций можно предположить, что изменения со стороны печени у новорождённых были обусловлены токсическим действием непрямого билирубина на вязко-текучие свойств жёлчи. Одной из главных причин, которая вызывает нарушение образования желчи, является изменение обмена холестерина в гепатоците или нарушение оттока жёлчи из жёлчных капилляров. В любом случае эти изменения при гемолитической болезни и непрямой гипербилирубинемии носят вторичный характер в результате токсического воздействия непрямого билирубина с развитием дистрофических изменений в гепатоцитах или эпителии жёлчных путей. Это состояние некоторые исследователи называют синдромом сгущения жёлчи с некоторыми уточнениями в клиническом плане - наличием у большинства новорождённых гепатомегалии, гипохоличного стула. В нашей интерпретации это явление трактуется как нарушение экскреторной функции печени.

Второе место по частоте встречаемости среди больных с печёночной недостаточностью лёгкой степени занимает нарушение функции печени неуточнённой этиологии (10 детей). Пациенты находились в стационаре с различными заболеваниями, которые сами по себе не вызывают поражения печени: конъюнктивит, омфалит, задержка внутриутробного развития, недоношенность, перинатальное поражение центральной нервной системы. Причина желтухи с увеличением прямого билирубина у этих детей не выяснена. У больных отсутствовали явления гемолиза, не наблюдалось исходно высокого уровня непрямой фракции билирубина. Несмотря на тщательное обследование, причину печёночной недостаточности у этих пациентов выявить не удалось. В анамнезе матерей этих новорождённых отмечались факторы, свидетельствующие о неблагоприятной течение беременности и родов. У подавляющего большинства женщин в основе патогенеза всех осложнений была гипоксия: фетоплацентарная недостаточность, анемия, ОПГ-гестоз, отслойка плаценты, хроническая гипоксия плода и асфиксия новорождённого. Вполне возможно, что острая и/или хроническая гипоксия плода являлась фактором, способствующим возникновению патологии печени. Однако убедительно подтвердить или опровергнуть, что гипоксия являлась ведущей причиной патологии печени у этих пациентов невозможно.

У 4-х новорождённых печёночная недостаточность лёгкой степени была обусловлена кишечной палочкой (3 ребёнка имели инфекцию мочевыводящих путей и 1 ребёнок кишечную инфекцию - эшерихиоз coli O₁₂₈). Из литературных источников известно, что кишечная палочка в силу своих биологических свойств, способна вызывать поражение печени у новорождённых. При этом патоморфологическая картина обычно сопровождается холестазом, а при септическом процессе возможна даже гигантоклеточная трансформация гепатоцитов (Дэвис П.А. с соавт., 1987; Гомелла Т.Л. с соавт., 1995). В нашем исследовании у новорождённых с инфекционной патологией, обусловленной E.coli, произошло вовлечение в патологический процесс печени, при этом в большей степени билиарной системы, а не гепатоцитов, с нарушением экскреторной функции печени.

Печёночная недостаточность лёгкой степени отмечена также у пациентов с такими инфекционными заболеваниями как врождённый сифилис, цитомегалия, гнойный менингит, аденовирусная инфекция (табл. 2). Однако у большинства новорождённых эти инфекционные заболевания, как правило, вызывали более тяжёлые степени печёночной недостаточности, которые будут рассмотрены ниже.

Клинико-лабораторные и инструментальные критерии печёночной недостаточности лёгкой степени приведены в таблице 3.

Таблица 3

Частота встречаемости клинико-лабораторных и инструментальных критериев при печёночной недостаточности лёгкой степени

Критерии	Абс.	%
Желтуха (прямая гипербилирубинемия) Непрямая гипербилирубинемия Гепатомегалия Визуализация желчного пузыря и его содержимого при ультразвуковом исследовании Визуализация сосудистой системы печени при ультразвуковом исследовании	35 16 4 7 1	100 56 11,4 20 2,8

Клинико-лабораторные и инструментальные данные, полученные у новорождённых с печёночной недостаточностью лёгкой степени, свидетельствовали только об изменении вязко-текучих свойств жёлчи: повышении её вязкости, сладже и реактивных изменениях со стороны жёлчного пузыря.

Одной из особенностей детей периода новорождённости является относительная незрелость ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов жёлчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипечёночную жёлчную систему. Непосредственно в билиарном тракте имеет место повышенная проницаемость межклеточных соединений, низкая холекинетическая активность по жёлчевыводящей системе и повышенная реабсорбция компонентов жёлчи в кишечнике. Нарушения периода адаптации новорождённых, острая и хроническая гипоксия, сопутствующая перинатальная патология существенно удлиняют сроки становления этих функциональных систем и могут приводить к повышению содержания компонентов жёлчи в крови, увеличению размеров печени. В основе таких изменений могут быть и преходящие деструктивные изменения жёлчевыводящих протоков, повышенная проницаемость мембран печёночных клеток

Разнообразные причины, воздействующие на печень, при печёночной недостаточности лёгкой степени у обследованных больных создавали напряжение в функционировании гепато-билиарной системы. В свою очередь это естественным образом приводило к нарушению синтеза, конъюгации, печёночно-кишечной циркуляции и экскреции жёлчных кислот. Любое из этих нарушений обуславливало у новорождённых с печёночной недостаточностью лёгкой степени изменение вязко-текучих свойств жёлчи и реактивные изменения жёлчного пузыря.

В классическом понимании холестазом принято называть застой жёлчи в тканях печени. Однако у новорождённых с дисфункцией печени лёгкой степени, по-видимому, преобладал сладж жёлчи, а не выраженный её застой. Это предположение косвенно подтверждалось отсутствием у большинства больных гепатомегалии и кратковременностью дисфункции печени.

Таким образом, можно сделать вывод, что морфологическим субстратом печёночной недостаточности лёгкой степени являются только нарушения вязко-текучих свойств жёлчи и реактивные изменения жёлчного пузыря. Изменения со стороны гепатоцитов если и присутствовали, то они имели не структурный, а функциональный характер с доброкачественным течением.

Некоторые лекарственные препараты, применяемые у новорождённых с печёночной недостаточностью, способствовали нарушению пассажа жёлчи. Это связано с тем, что мишенью токсического действия этих лекарственных средств являются физико-химические свойства жёлчи. На фоне уже имеющегося поражения печени особенно неблагоприятным у обследованных больных было применение цефтриаксона или длительного курса других цефалоспоринов (2-3 поколений). Эти антибиотики способствовали сладжу жёлчи.

При печёночной недостаточности лёгкой степени у 10 детей использовался препарат урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк). В ходе многочисленных исследований (Corpechot C., et al., 2000; Konstantinos N.L., et al., 2001; Rola E. et al., 2002; Zollner G., et al., 2003; Beuers C., 2006; Кузнецова Е.Л. с соавт., 2007) показана высокая эффективность урсодезоксихолевой кислоты. Использование других жёлчегонных препаратов у новорождённых ограничено, при этом одним из ограничительных моментов является то, что многие жёлчегонные препараты содержат высушенную жёлчь крупного рогатого скота а, значит, первичные жёлчные кислоты, образование которых в этом возрасте и так велико.

В нашем исследовании при применении урсофалька у всех 10 пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени быстро исчезли явления внутрипечёночного холестаза. У больных с гепатомегалией (4 ребёнка) в течение короткого времени сократились размеры печени. У всех новорождённых, получавших урсофальк, в биохимических анализах в кратчайшие сроки нормализовался уровень прямого билирубина, а по данным УЗИ в полости жёлчного пузыря исчезал застойный осадок и реактивные изменения со стороны его стенки.

Таким образом, печёночная недостаточность лёгкой степени проявляется у новорождённых нарушением только экскреторной функции печени и является компенсированной стадией печёночной недостаточности.

Печёночная недостаточность средней тяжести

Печёночная недостаточность средней тяжести встречалась у 41 новорождённого ребёнка. Из них доношенных было 25 человек, недоношенных - 16.

При уточнении этиологии печёночной недостаточности выявлена довольно большая вариабельность причин. Печёночная недостаточность средней тяжести встречалась при 12 идентифицированных нозологических формах, а также при поражениях печени неустановленной этиологии (табл.4).

Таблица 4

Причины печёночной недостаточности средней тяжести у доношенных и недоношенных новорождённых

№	Нозологическая форма	Количество больных (доно- шенные/недоно- шенные)
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.	Септический гепатит Фетальный гепатит Внутриутробная инфекция неуточнённой этиологии Врождённый сифилис Ишемический гепатит Поражение печени неуточнённой этиологии Врождённая цитомегалия Врождённый листериоз Врождённый хламидиоз Врождённый микоплазмоз Кандидоз генерализованный Инфекция мочевыводящих путей Пневмония	10(4/6) 8(7/1) 6(2/4) 6(4/2) 2(2/0) 2(2/0) 1(1/0) 1(1/0) 1(1/0) 1(0/1) 1(0/1) 1(1/0) 1(1/0)

Наиболее частыми причинами печёночной недостаточности средней тяжести были инфекционные заболевания (сепсис, внутриутробные и неонатальные инфекции).

В 2-х случаях печёночная недостаточность была обусловлена ишемическим поражением печени на фоне резкого снижения сердечного выброса, за счёт относительной гиповолемии и падения артериального давления у детей с септицемией. Изменения со стороны печени у этих больных были транзиторные, хотя и проявлялись как острый инфаркт печени с картиной гепатита. Ещё у 2-х новорождённых причину печёночной недостаточности выяснить не удалось.

Летальный исход при печёночной недостаточности средней тяжести зарегистрирован у 5 новорождённых, что составило 12,1%.

Печёночная недостаточность средней тяжести протекала у всех пациентов как печёночно-клеточная недостаточность. Эта дисфункция сопровождалась не только нарушением экскреторной функции печени, но и синтеза белка, витамин-К зависимых факторов, расстройствами образования альбумина.

Частота встречаемости клинических симптомов у всех новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести приведена на рис.1.

Рис. 1 Частота встречаемости клинических симптомов при печёночной недостаточности средней тяжести

Клинические проявления печёночной недостаточности средней тяжести были манифестными: желтуха, чаще смешанного характера, гепатомегалия, изредка явления геморрагического диатеза. При этом наиболее тесная взаимосвязь клинических симптомов со средней степенью тяжести печёночной недостаточности статистически выявлялась для гепатомегалии (rА более 0,75). Причинами гепатомегалии могли быть: венозный застой в силу вторичного альдостеронизма или портальной гипертензии; инфильтрация при воспалении; появление структур не характерных для ткани печени (фиброз, накопление метаболических субстратов). Желтуха возникала из-за нарушения экскреции конъюгированного билирубина поражёнными гепатоцитами с одновременным нарушением захвата свободного билирубина.

В случаях диагностики фетального гепатита у новорождённых выявлялась взаимосвязь его с такими клиническими симптомами, как спленомегалия и тёмно-жёлтая окраска мочи (rА = 0,35). Именно эти клинические симптомы специфичны для гепатита в силу превалирования при этом заболевании мезенхимально-воспалительного компонента с сенсибилизацией иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулоэндотелиальной системы. Эти явления проявляются комплексом характерных клинико-иммунологических критериев, одним из которых является спленомегалия, в результате гиперплазии в ней элементов ретикулоэндотелиальной системы. Изменение цвета мочи встречается при гепатитах в результате накопления в ней жёлчных пигментов, при увеличении в крови связанного билирубина.

...