Клинико-диагностические критерии и стандарты терапии печеночной недостаточности у новорожденных

Наиболее специфическими лабораторными критериями при печёночной недостаточности средней тяжести были показатели высокой активности сывороточных аминотрансфераз. При этом у многих новорождённых наиболее раньше и чаще реагировала аспартатаминотрансфераза (АСТ), нежели аланинаминотрасфераза (АЛТ). Известно, что первая является митохондриальным ферментом, вторая - цитоплазматическим, но с высоким содержанием в гепатоцитах. По-видимому, объяснением ранней реакции АСТ является то, что первичные изменения в гепатоцитах при любых патологических процессах сводятся к нарушению внутриклеточного метаболизма. В митохондриях сосредоточены важнейшие ферментативные системы гепатоцита. Эти органеллы наиболее быстро реагируют на действие различных повреждающих факторов с выбросом АСТ. На рис.2. указаны наиболее специфические лабораторные и инструментальные показатели печёночной недостаточности средней тяжести.

Рис. 2 Частота встречаемости лабораторных и инструментальных показателей при печёночной недостаточности средней тяжести

Впоследствии, при начавшихся структурных изменениях в цитоплазме гепатоцитов (дистрофия, некроз) увеличивается уровень в крови и АЛТ.

Дополнительным инструментальным критерием, подтверждающим печёночно-клеточную недостаточность, при дисфункции средней тяжести было ультразвуковое исследование печени. У 100% новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести определялось нарушение структуры паренхимы, и визуализировалась сосудистая система печени в виде реакции со стороны воротной вены и её мелких ветвей. Этот качественный лабораторный признак имел статистически выявленную взаимосвязь именно с печёночной недостаточностью средней тяжести (ґА более 0,75), у половины из этих новорождённых выявлялись сопутствующие изменения в билиарном тракте.

Печёночно-клеточная недостаточность при дисфункции средней тяжести не приводила к выраженным функциональным расстройствам. Многие системы гепатоцита практически продолжали выполнять свои функции, на фоне проводимой терапии чаще отмечен благоприятный исход. Это объясняется определённой степенью выраженности цитологических изменений. При морфологическом исследовании во всех случаях (5 больных) были выявлены дистрофические изменения в гепатоцитах с отсутствием некроза клеток. При этом ни в одном случае летального исхода непосредственной причиной смерти не явилась печёночная недостаточность. В танатогенезе у всех умерших новорождённых ведущее значение имела сопутствующая церебральная патология.

Таким образом, морфологическим субстратом печёночной недостаточности средней тяжести является дистрофия гепатоцитов. С учётом множества причин, которые могли обусловить печёночную дисфункцию средней тяжести, выявляемый цитолитический синдром можно назвать «неспецифическим цитолизом», т.к. в основе его были инфекционные, химические, физические и прочие факторы.

В подавляющем большинстве случаев причиной печёночной недостаточности средней тяжести была инфекционная патология: внутриутробная инфекция (16 детей), септический гепатит (10), фетальный гепатит (8), неонатальная инфекция (3). Только у 2-х больных поражение печени было неинфекционного характера - ишемический гепатит, возникший в результате резкого падения сердечного выброса на фоне септического шока. Ещё у 2-х новорождённых причина поражения печени не была уточнена. Поэтому наличие инфекционной патологии, как ведущей причины печёночной недостаточности, являлось основанием для назначения антибиотикотерапии. В лечении использовались, в том числе лекарственные препараты, являющиеся потенциально гепатотоксичными, т.е. способные повреждать паренхиму печени. У 16 детей применялись аминогликозиды (амикацин - 14 детей, гентамицин - 2); в 4-х случаях использовался фунгистатик (флуконазол). Назначение выше перечисленных лекарственных препаратов было вынужденным, жизненно необходимым. У всех больных печёночная недостаточность средней тяжести диагностирована до назначения выше перечисленных лекарственных препаратов, поэтому оценить их гепатотоксическое действие было невозможно. Однако, с учётом их токсического воздействия на паренхиму печени, основанием для назначения антибиотиков при дисфункции печени средней тяжести должно быть только наличие бактериальной инфекции - септического гепатита. В противном случае риск поражения печени превысит пользу от лечения.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз могло вызвать применение пенициллинов, фторхинолоновых препаратов и эритромицина. Последний антибиотик в связи с его узким спектром действия и отсутствием бактерицидного эффекта у наблюдаемых больных не использовался. Препараты пенициллиновой группы применялись у 19 новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести, а фторхинолоны (ципрофлоксацин) у 3-х детей. Данному лекарственному поражению печени свойственно повреждение гепатоцитов с развитием холестаза. При этом отличительной чертой этого варианта поражения печени является длительный холестатического синдрома, который может продолжаться несколько недель или месяцев. Однако таких особенностей течения печёночной недостаточности средней тяжести нами не отмечено.

Препарат урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк) получали 5 новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести. Данные ультразвукового исследования у пациентов этой группы свидетельствовали о наличии изменений не только в паренхиме печени (неоднородность паренхимы печени, визуализация сосудистой системы), но и изменений со стороны жёлчного пузыря (утолщение стенки жёлчного пузыря, неоднородность его содержимого). Морфологическое исследование и клиническое течение печёночной недостаточности средней тяжести свидетельствовало о преимущественно дистрофических изменениях в гепатоцитах. При лечении урсофальком ни в одном случае нами не отмечено усугубление клинико-лабораторных и инструментальных показателей. Возможно, что эффективность применения урсофалька объясняется сочетанием у пациентов изменений в паренхиме печени дистрофического характера с холестатическим компонентом.

Преимущественно дистрофические изменения в гепатоцитах, превалирование экскреторной и синтетической недостаточности печени, отсутствие отрицательной динамики клинико-лабораторных показателей при применении урсофалька, свидетельствуют о целесообразности использования его при печёночной недостаточности средней тяжести.

Таким образом, печёночная недостаточность средней тяжести проявляется нарушением экскреторной, умеренным нарушением белково-синтетической функции печени и является субкомпенсированной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

Печёночная недостаточность тяжёлой степени встречалась у 26 новорождённых, из них доношенных было 14 детей, недоношенных - 12. Летальный исход отмечен в 16 случаях (61,5%). Причинами тяжёлой степени дисфункции печени, в отличие от лёгкой и средней степеней тяжести, были только инфекционные заболевания (табл. 5).

Таблица 5

Причины печёночной недостаточности тяжёлой степени у доношенных и недоношенных новорождённых и количество летальных исходов

Рис. 3 Частота встречаемости клинических симптомов при печёночной недостаточности тяжёлой степени

Нарушение белково-синтетической функции печени было связано с расстройствами образования альбумина. Достоверно чаще при печёночной недостаточности тяжёлой степени регистрировалась гипоальбуминемия, гипопротеинемия (rА более 0,75).

Лабораторные показатели коррелировали с клиникой и также свидетельствовали о выраженном повреждении паренхимы печени. У 100% больных отмечалось снижение протромбинового индекса, более чем у 90% - повышение активности аминотрансфераз (rА более 0,75).

Одной из отличительных особенностей печёночной недостаточности тяжёлой степени было наличие водно-электролитных нарушений (отёки, гипонатриемия), при этом коэффициент корреляции показал сильную, или тесную взаимосвязь этих качественных критериев (rА более 0,75).

Рис. 4 Частота встречаемости лабораторных и инструментальных показателей при печёночной недостаточности тяжёлой степени

Частота встречаемости лабораторных и инструментальных показателей при печёночной недостаточности тяжёлой степени показана на рисунке 4.

У 42% больных в силу патогенетических причин происходил рост сосудистого сопротивления портальной системы печени. Возникшая в результате этого недостаточная преднагрузка сердца, гиповолемия способствовали активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этих патофизиологических механизмов у новорождённых с печёночной недостаточностью тяжёлой степени часто возникали расстройства водно-солевого обмена, клинически сопровождающиеся отёками и гиперволемической гипонатриемией.

Причиной выраженных функциональных расстройств на фоне печёночной недостаточности тяжёлой степени явились грубые цитологические изменения в гепатоцитах. Данные морфологического исследования у больных с тяжёлой степенью печёночной недостаточности свидетельствовали о некрозе клеток, воспалительных изменениях, тотальном поражении всех структур печени.

Неблагоприятным для прогноза являлось проникновение возбудителя в печень через пупочную вену. Под нашим наблюдением находилось 6 новорождённых детей с пупочным сепсисом, у которых заболевание закончилось летальным исходом. При этом регистрировалась классическая картина остро возникшей портальной гипертензии с препятствие току крови сначала в воротной вене (вне печени), затем в синусоидах (внутри печени). Морфологические данные в печени характеризовались далеко зашедшими необратимыми воспалительно-дистрофическими изменениями в виде некроза. Именно эти структурные повреждения гепатоцита привели к выраженным функциональным расстройствам. Заболевание характеризовалась ранним началом, молниеносным течением, летальным исходом на 5-10 день жизни в результате некротического (альтеративного) гепатита.

Известно, что идентификация гепатита по морфологическим данным предусматривает сочетание цитолиза (некроза клеток) с воспалительной реакцией. Воспалительные изменения вначале патологического процесса выступают как защитный механизм на внедрение возбудителя, с активным участием в этом процессе клеток Купфера. Эти макрофаги обладают выраженной фагоцитарной активностью. Однако они же способны запускать механизм системного воспалительного ответа с выработкой фактора некроза опухолей, интерлейкинов, арахидоновой кислоты и других цитокинов. В результате этого, первоначально возникшая защитная воспалительная реакция, направленная на возбудителя, способствует неблагоприятному воздействию на гепатоциты, вплоть до развития некроза. Независимо оттого, что было первичным в возникновении цитолиза, именно это структурное нарушение приводили у больных с печёночной недостаточностью тяжёлой степени к необратимой дисфункции органа.

Морфологическим субстратом печёночной недостаточности тяжёлой степени является субтотальный или тотальный некроз гепатоцитов, в результате которого ни одна его система не способна выполнять свои функции.

На основании исследования нами выделены основные синдромы печёночной недостаточности тяжёлой степени у новорождённых и их связь с основными звеньями патогенеза этого патологического состояния. В таблице 6 показана взаимосвязь клинических признаков печёночной недостаточности тяжёлой степени со звеньями её патогенеза.

Таблица 6

Взаимосвязь клинических признаков печёночной недостаточности тяжёлой степени у новорождённых со звеньями её патогенеза

Основные принципы лечения печёночной недостаточности тяжёлой степени, как тотальной дисфункции этого органа, сводились к использованию мероприятий продлевающих жизнь пациента и снижающих летальность. Программа комплексной терапии печёночной недостаточности тяжёлой степени включала два основных направления.

Первое направление представляло этиотропную терапию, направленную на подавление возбудителя, являющегося причиной печёночной недостаточности. При септическом гепатите применялись антибиотики под контролем антибиотикограммы (с учётом чувствительности штамма). При фетальном гепатите и внутриутробной инфекции неуточнённой этиологии использовались антибиотики широкого спектра действия из группы резерва. Назначение антибиотиков проводилось по жизненным показаниям.

Второе направление соответствовало патогенетической терапии. При этом следует отметить, что универсализм основных звеньев патогенеза, при всей полиэтиологичесности данной патологии позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу, которой составляют мероприятия направленные на нормализацию свёртывающей системы, водно-солевого баланса, кислотно-основного состояния и т.д.

В связи с крайней степенью тяжести всех больных новорождённых проводилась интенсивная и реанимационная терапия, направленная на поддержание волемического состояния организма, дезинтоксикацию, дотацию факторов свёртывания. С учётом инфекционной этиологии печёночной недостаточности тяжёлой степени всем детям проводилась антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия. В 76% случаев применялась кардиотоническая поддержка, преимущественно дофамином (18 детей), реже дигоксином (2 ребёнка). У 73% больных проводилась искусственная вентиляция лёгких.

Для предотвращения и усугубления цитологических и воспалительных изменений в паренхиме печени при печёночной недостаточности тяжёлой степени гепатопротекторы не применялись. У новорождённых этой группы также не использовался урсофальк (снижение провоспалительных цитокинов за счёт иммуномодулирующего эффекта лекарственного препарата и опасность усугубления гибели гепатоцитов).

Таким образом, печёночная недостаточность тяжёлой степени у новорождённых проявлялась грубыми нарушениями основных парциальных функций печени. У всех детей нарушалась экскреторная, белково-образовательная, водно-электролитная функция, имелись расстройства кислотно-основного состояния, коагулопатия потребления. Печёночная недостаточность тяжёлой степени является декомпенсированной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

Отдельно следует сказать о поражении головного мозга при печёночной недостаточности у новорождённых. Печёночно-клеточная недостаточность у взрослого контингента больных протекает с нервно-психическими расстройствами, которые обозначают термином «печёночная энцефалопатия» (Майер К.П., 1999; Avunduk C., 2002; Шанин В.Ю., 2003; Ивашкин В.Т., 2005). При этом печёночная энцефалопатия является обязательным компонентом печёночной недостаточности.

У новорождённых детей чёткие стандарты определения печёночной недостаточности отсутствуют. Экстраполировать дефиницию печёночной недостаточности у взрослого контингента пациентов на новорождённых не корректно.

В детской клинической практике имеется стандартная классификация печёночной энцефалопатии, но она адаптирована для детей старше 1-го месяца жизни (Durand P. et al., 2002). Использование печёночной энцефалопатии как одного из критериев печёночной недостаточности у новорождённых, по-видимому, необъективно в силу следующих обстоятельств. Головной мозг у новорождённых подвержен воздействию множеству других патогенетических причин: гипоксии, ишемии, родовой травме, инфекцией (Барашнев Ю.И., 1997; Белопасов В.В. с соавт., 2001; Самсыгина Г.А., 2003). Эти же состояния могут быть фоновыми заболеваниями у больных новорождённых с печёночной недостаточностью, а клинические синдромы поражения головного мозга в виде церебральной депрессии, летаргии, комы идентичны проявлениям печёночной энцефалопатии, что затрудняет дифференциальную диагностику.

В нашей работе проведено сопоставление и дифференцировка различных неврологических синдромов со степенью тяжестью печёночной недостаточностью, как гипотетических вариантов проявления печёночной энцефалопатии.

В результате анализа клинической симптоматики со стороны центральной нервной системы у новорождённых с печёночной недостаточностью получены следующие результаты. В отличие от взрослого контингента больных специфических неврологических нарушений, которые могли бы быть отнесены к печёночной энцефалопатии, у новорождённых не было. В силу морфо-функциональных особенностей центральной нервной системы новорождённого клиническая картина чаще всего складывается из общеинфекционных, общемозговых и оболочечных синдромов. В диагностическом плане у обследованных новорождённых имеет значение наличие 4-х синдромов - церебральной депрессии, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, судорожного синдрома и коматозного состояния. Последний синдром в прогностическом плане является самым неблагоприятным и отличается высочайшей летальностью.

Таким образом, специфической симптоматики печёночной энцефалопатии у новорождённых не обнаружено. Вне зависимости от степени выраженности цитолитического синдрома ответ со стороны центральной нервной системы в силу анатомо-физиологических особенностей недифференцированный чаще всего проявляется выше указанными синдромами. Нередко эти синдромы бывают обусловлены сопутствующей тяжёлой патологией со стороны центральной нервной системы (гипоксия, ишемия, внутричерепные кровоизлияния, менингоэнцефалит), что подтверждено морфологическими данными. Поэтому в интерпретации печёночной энцефалопатии у новорождённых существуют большие трудности.

Учитывая полученные значимые статистические величины расчётных показателей связи качественных признаков (коэффициент Пирсона более 0,75), можно с уверенностью утверждать, что выявленные нами клинико-диагностические критерии, указанные в составленной нами классификации, имеют прямое отношение к соответствующим степеням тяжести печёночной недостаточности у новорождённых (табл. 7).

Таблица 7

Частота встречаемости клинико-диагностических критериев при различных степенях тяжести печёночной недостаточности у новорождённых

Алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых

На основании полученных клинико-лабораторных и инструментальных данных различных степеней тяжести нарушения функции печени разработан следующий алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых.

Выделение больных новорождённых с возможной печёночной недостаточностью следует проводить на основании клинико-биохимических и инструментальных показателей независимо от причин, вызвавших этот синдром. Исходным моментом для выявления печёночной недостаточности у новорождённых является увеличение уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови более 25,6 мкмоль/л, что сразу надо рассматривать как признак нарушения функции гепато-билиарной. Этот уровень конъюгированного билирубина обычно становится клинически значимым и сопровождается желтухой, изредка с зеленоватым оттенком, иногда увеличением печени. Больного новорождённого с уровнем конъюгированного билирубина выше 25,6 мкмоль/л следует занести в группу риска по развитию печёночной недостаточности. В дальнейшем для характеристики этой дисфункции печени необходимо провести углублённое обследование пациента с целью выявления начального или незначительного нарушения функции печени.