Нарушения конечного этапа свертывания крови у детей и подростков с синдромом системной мезенхимальной дисплазии

В виду сложности выявления и идентификации врожденных структурно-функциональных аномалий фибриногена на этапе первичной диагностики коагуляционных дисфункций, наиболее рациональным считается распределение всех достоверных критериев синдрома «дисфибриногенемия» по основным классификационным признакам (рис.9).

Рис.9. Критерии синдрома дисфибриногенемии

На основании данных исследования терапевтическая коррекция при ДФГ в силу сложности направленного воздействия на генетически неполноценный коллагеновый матрикс должна складываться из комбинации гемостатических препаратов, подобранных исходя из конкретного характера коагулологических нарушений с обязательным включением в терапевтический курс корректоров метаболизма соединительно-тканных производных. В группе последних целесообразно применение модуляторов синтеза гликозаминогликанов (структум, румалон), стимуляторов коллагенообразования (хондроитинсульфат, ДОНА) и биоэнергокорректоров (витаминно-микроэлементные комплексы, аминокислотные коктейли, БАД, обогащенные микронутрицевтиками). Становится реальным также и применение донорских концентратов человеческого фибриногена: Фибриноген ХТ (Японский Зелёный Крест), Гемокомплеттан (Aventis-Behring) и Клоттаген (ЛФБ, Франция) или рекомбинантного препарата FibroRAAS (RAAS, Китай), направленно компенсируя нарушения в структуре функциональных сайтов аномальной молекулы фибриногена. Однако методология, безопасность и мониторирование коррекционно-заместительной терапии препаратами фибриногена являются материалом для дальнейших всесторонних изучений.

ВЫВОДЫ

Системная мезенхимальная дисплазия (СМД), как фоновая патология, при рецидивирующих нарушениях свертывания крови регистрируется с частотой 54,9% и проявляется как комбинированными и сочетанными вариантами у 45,1% пациентов, так и недифференцированными формами - у 31,9%, неидентифицированными - 13,3% и дифференцированными - у 9,7% в виде синдромов Марфана, Элерса-Данлоса, Вролика-Лобштейна, Франческетти и др.

Геморрагические расстройства являются одним из облигатных синдромов СМД, характеризуются ранним дебютом и рецидивирующим течением, и по нозологической структуре весьма неоднородны, что обусловлено генетическими дефектами в различных звеньях системы гемостаза. Ангиопатии обнаруживаются у 12,3% пациентов, тромбоцитопатии - 25,5%, синдром (болезнь) Виллебранда - 11,5%, гемофилия - 4,3%, их комбинации - 45,1%, у 1,3% - скрытые (бессимптомные) дефекты.

Клиническими эквивалентами указанных заболеваний в 88,5% случаев являются рецидивирующие геморрагические проявления, в 10,2% - тромботические эквиваленты. Их частота, локализация, выраженность и время дебюта во многом зависит от клинико-патогенетической формы СМД:

у пациентов с вазо- и тромбоцитопатиями они возникают в раннем детском возрасте, легко провоцируются вирусной инфекцией и приемом лекарственных препаратов, часто носят сезонный характер и характеризуются микроциркуляторным и смешанным типами кровоточивости;

наследственный дефицит фактора VIII (или IX) проявляется как типичными гематомами и гемартрозами, так и петехиально-пятнистыми геморрагиями, что отличает их от больных гемофилией без СМД; у детей в возрасте до года микроциркуляторный тип кровоточивости может выходить на первый план, что затрудняет своевременную диагностику и терапию гемофилии;

частота тромботических осложнений повышается с возрастом (17,14,5 лет), а механизмы развития их сложны: у 29,2% пациентов внутрисосудистое тромбообразование ассоциируются с гиперагрегацией тромбоцитов, 20,8% - первичным АФС-синдромом, 8,3% - гипергомоцистеинемией, 4,2% - резистентностью фактора Vа к активированному протеину С и у 37,5% - с комбинированными тромбофилиями.

Нарушения конечного этапа свертывания крови регистрируются у 58,7% больных СМД, среди которых превалируют дисфибриногенемии (43,4%) и нарушения ХIIа - (Хагеман) - зависимого фибринолиза (16,6%), более редки дефицит и/или аномалии фактора XIIIa (12,3%).

Расстройства реакций фибринообразования заключаются в замедлении скорости ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина, выявляемом на базе ядовых тестов и специфических реакций. При этом у 54,3% больных наблюдается преимущественно торможение скорости аутополимеризации МФ, 19,0% - сочетанное торможение ауто- и гетерополимеризации и у 12,4% - изолированное увеличение времени гетерополимеризации МФ с появлением в кровотоке ингибиторов данного процесса.

У 43,4% больных с СМД в основе нарушений конечного этапа коагуляции может лежать наследственный дефект в структурной организации молекулы фибриногена, который обнаруживается при электрофоретическом сканировании в геле полиакриламида и ацетат-Д-сефарозы в виде "просветления" электрофоретической полосы в области средне, либо крупномолекулярных участков различных цепей молекулы данного белка. Наиболее характерны указанные сдвиги для дифференцированных вариантов СМД (77,3%), болезни Виллебранда (59,3%), менее значимы - при наследственных тромбоцитопатиях (15,0%) и для пациентов с MASS-фенотипом (17,6%).

У 46,4% обследованных имеют место комбинированные гемостатические дефекты, в генезе которых определенную роль играют нарушения синтеза фибронектина. Наиболее низкий уровень его наблюдается в плазме больных с синдромами Марфана и Элерса-Данлоса (ниже нормы в 1,5 и 1,4 раза соотвественно), менее значимый - при недифференцированных вариантах СМД и болезни Виллебранда. При тромботических вариантах СМД наоборот имеет место гиперпродукция фибронектина.

У кровных родственников пациентов с СМД по совокупности клинических признаков аналогичные формы нарушений в системе гемостаза регистрируются в 76,7% случаев, а при осуществлении лабораторных исследований - в 81,9 %. На долю расстройств на конечном этапа гемокоагуляции приходится 26,8%, в том числе связанных с дисфибриногенемией - 19,4% и в связи с изменением синтеза фибронектина - 25,3%.

У больных без СМД расстройства гемостаза в 90,1% случаев ассоциируются с повторные геморрагическими эпизодами, в 5,2% - тромботическими проявлениями, в остальных 4,7% наблюдений выявляются лишь в лабораторных исследованиях. В структуре геморрагических диатезов первое ранговое место занимают наследственные формы тромбоцитарных дисфункций (48,7%), второе - болезнь фон Виллебранда (17,6%), третье - ангиопатии по типу телеангиоэктазий (8,3%). При этом нарушения конечного этапа образования фибрина регистрируются с частотой 21,8%, из них в связи с наличием дисфибриногенемии - 9,5%, дефектами синтеза фибронектина - 12,3%. Среди причин тромбофилии преобладают комбинированные дефекты и гиперагрегационный синдром.

У пациентов с СМД имеет место выраженный дисбаланс эссенциальных биометаллов в плазме крови за счет дефицита Ca2+, Mn2+, Mg2+, что замедляет процессы полимеризации мономеров фибрина и определяет тенденции к развитию геморрагических проявлений. Наиболее значимы эти сдвиги при дифференцированных вариантах СМД, менее существенны - при неидентифицированных диспластических синдромах.

11. Полученные результаты дают основание дополнительно рекомендовать всем пациентам с СМД модуляторы синтеза гликозаминогликанов (структум, румалон), стимуляторы коллагенообразования (хондроитинсульфат, ДОНА) и биоэнергокорректоры (витаминно-микроэлементные комплексы, аминокислотные коктейли с микронутриентами), а при выраженных кровотечениях, торпидных к рутинной гемостатической терапии, дополнительное введение человеческих или рекомбинантных концентратов фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Случаи сочетания рецидивирующей кровоточивости и/или тромбообразования с проявлениями системной дисплазии соединительной ткани следует регистрировать под рубрикой «Гематомезенхимальная дисплазия» и трактовать как наследственно детерминированные состояния и синдромы.

Видится необходимым создание национального регистра пациентов с диспластическими синдромами с целью раннего выявления и профилактики развития у них тяжелых геморрагических и/или тромботических осложнений.

Наблюдение пациентов с СМД должны быть комплексным и мультидисциплинарным с целью всесторонней оценки состояний внутренних органов, системы свертывания крови и идентификации факторов риска развития геморрагических и тромботических осложнений.

Высокая частота скрытых и малосимптомных вариантов течения гемостазиологических нарушений при СМД является показанием к проведению как можно более раннего коагулологического скрининга с обязательным исследованием состояния конечного этапа образования фибрина на основе ядовых тестов и определения реакций полимеризации мономеров фибрина.

В случаях обнаружения поломок на конечном этапе свертывания крови целесообразно определить структуру молекулы фибриногена на базе электрофоретической детекции нативного фибриногена, а в ряде случаев и молекулярно-генетического анализа.

Фармакологическая коррекция обнаруженных гемостазиологических сдвигов у пациентов с СМД должна проводиться дифференцированно с учетом характера выявленной патологии в системе свертывания крови: при геморрагических эпизодах целесообразно использовать гемостатические средства вплоть до трансфузии СЗП и активированного фактора VIIa (НовоСевен), при тромбогенных - дезагреганты, препараты никотиновой кислоты, низкомолекулярные гепарины, Вессел-Дуэ-Ф (Сулодексид), прямые антитромбины, концентраты антикоагулянтов, либо антагонисты витамина К (Варфарин, Варфарекс). Указанные средства необходимо применять и с превентивной целью при травме, присоединении инфекции, беременности, назначении гормонов и других препаратов, влияющих тем или иным образом на состояние системы гемостаза.

Для оптимизации диагностики и правильной интерпретации нарушений свертывания крови у больных с СМД следует пользоваться разработанным алгоритмом, в котором учитываются анамнез заболевания, тип кровоточивости, либо эпизоды тромбообразования, а также характер возникающих сдвигов в лабораторных показателях (гипер-, гипоагрегация тромбоцитов, гипо-, гиперкоагуляция, дисфибриногенемия, тромбинемия).

При геморрагических вариантах СМД противопоказано назначение аспирина и других НПВС, содержащих их медикаментов и продуктов, дезагрегантов, антикоагулянтов и производных никотиновой кислоты, а при тромботическом - е-аминокапроновой кислоты, препаратов витамина К, других гемостатических агентов в случае отсутствия прямых и строго обоснованных клинических показаний.

Выявленные у больных СМД нарушения обмена эссенциальных биометаллов в плазме крови диктуют необходимость дополнительного включения в комплексную терапию геморрагических и тромботических проявлений биоминеральных комплексов и модуляторов синтеза мезенхимальных производных.

Пациентам с СМД показаны ионосберегающих препараты типа ксидифон (демифосфон), мембраностабилизаторы и антиоксиданты (кудеcан, L-карнитин), а также такие модуляторы синтеза мезенхимальных производных, как стимуляторы коллагенообразования (кальцитрин, карнитина хлорид, солкосерил в сочетании с витаминами группы В и микроэлементными добавками - Магне-В6, Магнерот, Промагсан; модуляторы синтеза (медь, цинк) и катаболизма ГАГов (хондроитинсульфат, ДОНА, румалон, глюкозамин); модуляторов минерального обмена (альфа-кальциферол, кальций-D3-никомед, Витрум кальциум с витамином D, остеогенон, кальцимакс и др.) и биоэнергокорректоров. (АТФ, милдронат, лецитин, янтарный эликсир, лимонтар, комплексы эссенциальных аминокислот).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чупрова А.В. О геморрагических гематомезенхимальных дисплазиях у детей / Чупрова А.В., Стуров В.Г., Соловьев О.Н., Анмут С.Я., Злобина В.Д. // Сибирский Консилиум. - №1 (11). - 2000. - С. 63-67.

2. Современные особенности течения гемофилии у детей / Стуров В.Г. // Актуальные вопросы профилактической и клинической медицины: материалы конфер. - Владивосток, 2000. - С. 125.

3. Гематомезенхимальная дисплазия у детей: особенности клиники, диагностики, лечения / Стуров В.Г. // II Всероссийский симпозиум «Хроническое воспаление»: тез. докл. - Новосибирск, 2000. - С. 159.

4. Роль гематомезенхимальных дисплазий в структуре геморрагического синдрома у детей / Стуров В.Г., Межевич Н.А. // Актуальные вопросы лабораторной диагностики. Проблемы диагностики и лечения нарушений гемостаза: Матер. конфер. - Барнаул, 2001. - С. 150-151.

5. Стуров В.Г. Структура геморрагического синдрома у детей / Стуров В.Г., Санеева О.Б. // Клиническая онкология и гематология. - №5. - 2001. - С.29-33.

6. Санеева О.Б. Оптимизация методов диагностики и лечения геморрагического синдрома у детей / Санеева О.Б., Стуров В.Г., Воротников И.Б. // Там же, С. 25-28.

7. Структура наследственных нарушений свертывающей системы крови с геморрагическим компонентом у детей / Стуров В.Г., Чупрова А.В. // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Матер. науч.-практич.конф. - Новосибирск, 2001. - С. 225-228.

8. Стуров В.Г. Современные особенности и оптимизация методов диагностики и лечения геморрагического синдрома у детей / Стуров В.Г., Воротников И.Б. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - № 2 (17). - 2001. - С. 102.

9. Геморрагический синдром при системной мезенхимальной дисплазии у детей, особенности обмена эссенциальных биометаллов / Стуров В.Г., Чупрова А.В. // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Матер. науч.-практич. конфер. - Новосибирск, 2002. - С. 148-149.

10. Стуров В.Г. Метаболические изменения уровня эссенциальных биометаллов в плазме детей с наследственной дисфункцией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза // II-ой Конкурс научно-практических работ молодых ученых «Диагностика, терапия и профилактика нарушений свертывания крови», Москва, 2002, конкурсная работа №5, http://www.hemostas.ru/contest work5.htm

11. Геморрагические диатезы у детей // Под ред. Ефремова А.В., Чупровой А.В., Стурова В.Г., Москва, ВОУ ГУНМЦ, 2002, 80 с.

12. Геморрагический синдром при системной мезенхимальной дисплазии у детей, особенности обмена эссенциальных биометаллов / Чупрова А.В., Стуров В.Г. // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Матер. науч.-практич. конфер. - Новосибирск, 2002. - С.148-149.

13. Чупрова А.В. Редкий случай сочетания болезни Виллебранда с наследственным дефицитом фактора IX у ребенка 7 лет / Чупрова А.В., Стуров В.Г., Ефремов А.В., Бурштейн Е.С., Злобина В.Д. // Гематология и трансфузиология. - № 1. - 2002. - С. 39-41.

14. Стуров В.Г. Изменение содержания биометаллов в плазме крови детей с наследственной патологией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза / Стуров В.Г., Антонов А.Р., Чупрова А.В., Ефремов А.В. // Бюллетень СО РАМН. - 2002. - №2. - С. 84-89.

15. Стуров В.Г. Структурная характеристика геморрагического синдрома и особенности обмена эссенциальных биометаллов у детей с системной мезенхимальной дисплазией / Стуров В.Г., Антонов А.Р., Чупрова А.В., Ефремов А.В. // Педиатрия. - 2002. - №6. - С. 15-21.

16. Стуров В.Г. Метаболические изменения уровня эссенциальных биометаллов в плазме детей с наследственной дисфункцией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза / Стуров В.Г. // Тромбоз, гемостаз и реология. - № 1 (9). - 2002. - С.129.

17. Стуров В.Г. Дисфибриногенемия: современное состояние проблемы диагностики, верификации, лечения / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Анмут С.Я. // Тромбоз, гемостаз и реология. - № 4. - 2003. - С. 24-30.

18. Количественная оценка функционального состояния клеток и их взаимодействия с помощью лазерного анализатора микрочастиц / Стуров В.Г., Миндукшев И.В., Шорина Г.Н. // Новейшие инновационные технологии в клинической и экспериментальной медицине на страже здоровья нации: Сб. тез. научно-практич. симпозиума. - Дагомыс, 2003. - С. 7-8.

19. Стуров В.Г., Воротников И.Б., Межевич Н.А. Дисфибриногенемии у детей: проблемы диагностики, лечения и верификации /Сайт Клиники Москвы, 2003, http://www.medmoskva.ru/news/.

20. Метаболические изменения плазменного уровня эссенциальных биометаллов и их корреляция с клинико-биохимическими параметрами системы гемокоагуляции у детей с наследственными тромбоцитарными дисфункциями / Стуров В.Г., Межевич Н.А. // IV Международная конференция по гемореологии и микроциркуляции: тез. докл. - Ярославль, 2003. - С. 113-115.

21. Наследственная патология конечного этапа свертывания у детей: современное состояние проблемы диагностики и направленной терапии / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Воротников И.Б, Межевич Н.А. // Там же. - С. 115-116.

22. Дисфибриногенемия у детей: проблемы диагностики, верификации и лечения / Стуров В.Г., Чупрова А.В.// Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Матер. Всероссийской научно-практич. конфер. - Чита, 2003. - С. 12-14.

23. Стуров В.Г. Клинические аспекты дисфибриногенемии у детей: подходы к диагностике и терапии / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Воротников И.Б., Шорина Г.Н. // Вопросы онкологии/ гематология и иммунопатологии в педиатрии. - № 2. - т.3. - 2004. - С. 26-30.

24. Стуров В.Г. Опыт организации и становления гемостазиологической помощи в Новосибирской области / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Злобина В.Д., Берген О.И., Бухтияров А.Н. // Тромбоз, гемостаз и реология. - № 4-5. - 2004. - С. 74-77.

25. Hemorrhagic dysfibrinogenemia and others disturbances of final-stage efficiency of blood coagulation at children with a syndrome of systemic mesenchimal dysplasia / Sturov V.G., Chuprova A.V., Antonov A.R., Shorina G.N. // Proceedings of Institute for Advanced Studies. - Issue 4. - Arad (Israel): Publisher IASA, 2004. - p. 205-218.

26. The characteristic of blood coagulation system and particularities of essential biometalls at child with systemic contents mesenchimal dysplasia / Sturov V.G., Chuprova A.V., Antonov A.R. // Proceedings of Institute for Advanced Studies. - Issue 4. - Arad (Israel): Publisher IASA, 2004. - p. 191-204.

27. Возможности оценки мембранной активности тромбоцитов с помощью лазерного анализатора микрочастиц «ЛАСКА-Био». Значение для клинической гемостазиологии / Миндукшев И.В., Стуров В.Г., Шорина Г.Н. //VII Конференция «Аналитика Сибири и Дальнего Востока-2004»: обзоры, статьи и тез. докл. - Новосибирск, 2004. - т.2. - С.202-203, СД-III-63.

28. Стуров В.Г. Наследственные дисфибриногенемии: современное состояние проблемы клинико-лабораторной диагностики и направленной терапии / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р., Анмут С.Я. // Гематология и трансфузиология. - 2005. - № 5. - С. 35-40.

29. Нарушения эффективности конечного этапа свертывания крови у детей с синдромом системной мезенхимальной дисплазии / Стуров В.Г., Шорина Г.Н. // Медицина и образование в XXI веке: Матер. конкурс-конфер. - Новосибирск, 2005. - С. 362-364.

30. Состояние системы гемостаза и содержание эссенциальных биометаллов у детей с синдромом системной гематомезнхимальной дисплазии / Стуров В.Г., Антонов А.Р. // Там же. - С. 365-367.

31. Состояние конечного этапа свертывания крови и функциональной активности тромбоцитов при некоторых вариантах наследственных коллагенопатий / Стуров В.Г. // IV Всероссийская университетская научно-практической конференции молодых ученых по медицине: сб. тез. - Тула, 2005 г. - С. 148-149.

32. Features of treatment conducting children with chronic adenoiditis at various conditions blood coagulation system / Suhneva T.P., Sturov V.G. // XVIII International Federation Otolaryngology's Scents. /IFOS/ World Congress. - Rome, Italy. - 2005. - Abstr. 3658.

33. Стуров В.Г. Нарушения гемостаза при наследственных коллагенопатиях в рамках синдромов системной мезенхимальной дисплазии / Стуров В.Г., Чупрова А.В. // Тромбоз, гемостаз и реология. - № 3. - 2005. - С. 24-31.

34. Сухнева Т.П. Особенности тактики лечения детей с хроническими аденоидитами при различных состояниях коагулологического статуса / Сухнева Т.П., Стуров В.Г., Берген О.И. // Вестник оториноларингологии. - 2005. - № 6. - С. 30-34.

35. Стуров В.Г. Геморрагические дисфибриногенемии и другие нарушения эффективности конечного этапа свертывания крови у детей с синдромом системной мезенхимальной дисплазии / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р. // Педиатрия. - № 3. - 2005. - С.11-16.

36. Коагулологический статус и баланс эссенциальных биометаллов у детей с синдромом системной мезенхимальной дисплазии / Стуров В.Г. // Вятский медицинский вестник. - № 1. - 2005. - С. 34.

37. Стуров В.Г. Современные подходы к диагностике и лечению геморрагическихдисфибриногенемий у детей / Стуров В.Г. // Педиатрия. - №3. - 2005. - С. 85-89.

38. Dysfibrinogenemias at children: problems of diagnostics, verification and treatment / Sturov V.G., Chuprova A.V. // 7th International Winter Meeting on Coagulation. - 2006. - Lа Thuile, Italy. [Abstr.1764-F1].

39. Rare cases of congenital dysfibrinogenemias and thrombophilia at children with a Deep Vein Thrombosis / Sturov V.G., Chuprova A.V. // 7th International Winter Meeting on Coagulation. - 2006. - Lа Thuile, Italy. [Abstr.1739-F3].

40. Стуров В.Г. Конечный этап свертывания крови: биохимические аспекты, патофизиология нарушений эффективного функционирования / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р., Анмут С.Я. // Гематология и трансфузиология. - № 1. - 2006. - С. 36-39.

41. Стуров В.Г. Конечный этап свертывания крови в норме и патологии / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р., Анмут С.Я. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - № 3. - С.13-19.

42. Стуров В.Г. Конечный этап свертывания крови в норме и при патологии / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2007. - № 2. - С.26-29.

43. Стуров В.Г. Нарушения баланса эссенциальных биометаллов у пациентов с наследственными гематомезенхимальными дисплазиями, подходы к направленной метаболической коррекции / Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р. // Вопросы питания. - 2007. - т.76. - № 5. - С. 61-67.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

3 ПФ - 3 пластиночный фактор [тромбопластический]

AПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

Ауто - ПФМ - аутополимеризация фибрин-мономеров

AФС - антифосфолипидных синдром

БТП - бедная тромбоцитами плазма

Гетеро - ПФМ - гетерополимеризация фибрин-мономеров

ГМД - гематомезенхимальная дисплазия

ДПТ - диспротромбинемия

ДФГ - дисфибриногенемия

МАР - малые аномалии развития

МД - мезенхимальная дисплазия

МФ - мономеры фибрина (фибрин-мономеры)

НК - наследственные коллагенопатии

НПР - нервно-психическое развитие

НТП - наследственные тромбоцитопатии

ОФТ - ортофенантролиновый тест

ПАГ - полиакриламидный гель

ПТВ - протромбиновое время

РКА - ристомицин/ристоцитин-кофакторная активность

СЗП - свежезамороженная плазма

СМД - системная мезенхимальная дисплазия

ТАР - синдром тромбоцитарной дисфункции с аплазией лучевой кости

ТВ - тромбиновое время Тр - тромбоциты

ТФ - клетки - клетки, содержащие тканевой фактор

MTHFR - метилтетрагидрофолатредуктаза

t-PA - тканевой активатор плазминогена

vWF - фактор фон Виллебранда

Размещено на Allbest.ru