Установлено, что у больных раком желудка после операции ЦРК были обнаружены у 10,9% больных, что по частоте не отличалось от данных после операции на легких. В основной группе из 43 больных ЦРК в периферической крови после радикальной операции были выявлены у 7,0% больных, а в группе сравнения - у 14,3% (р>0,05). Анализ данных показал, что темпы убывания наблюдаемых больных в анализируемых группах статистически различимы не значимо. Различия распределения показателей в группах в предположениях, что наблюдения связаны по полным данным, статистически значимы только по летальности (р=0,041). По ЦРК, появлению рецидивов они близки к значимым (соответственно, р=0,063 и р=0,068). Различия распределения показателей в группах в предположениях, что наблюдения связаны по годам (без учета квартальных данных) статистически не значимы (по ЦРК - р=0,18; по рецидивам - р=0,18; по летальности - р=0,109). Различия в распределениях показателей без учета их связи по полным данным статистически не значимы (по ЦРК - р=0,113; по рецидивам - р=0,258; по летальности - р=0,077). Различия распределения показателей без учета их связи по годам статистически не значимы (по ЦРК и рецидивам - р=0,2; по летальности - р=0,1). Трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость у радикально оперированных больных в сравниваемых группах больных была одинаковой.

Установлено, что у больных раком толстой кишки после операции ЦРК были выявлены у 4 (3,7%) из 108 радикально больных, что было меньше чем после операции на легких на 13,5% (р<0,01) и не отличалось от данных после операций на желудке. В основной группе ЦРК в периферической крови после операции были выявлены у 2 (2,5%) больных из 80, а в группе сравнения - у 2 (7,2%) больных из 28 (р>0,25). Доказано, что общая трехлетняя выживаемость у больных основной группы, страдающих раком толстой кишки превышала данные группы сравнения со статистической значимостью (р=0,0048). Различия по трехлетней безрецидивной выживаемости были статистически не значимыми.

Установлено, что в целом в основной группе ЦРК после радикальной операции были выявлены у 10 (5,4%) из 185 пациентов, а в группе сравнения у 16 (21,6%) из 74 больных. Различия в 16,2% случаев статистически значимы (р<0,01). Темпы убывания наблюдаемых больных были одинаковыми и составили 0,18. Доказано, что различия в распределении показателей по полным данным были статистически значимыми (по ЦРК - р=0,035; по рецидивам - р=0,027; по летальности - р=0,041). Различия в распределении всех показателей в группах в предположениях, что наблюдения связаны по годам (без учета квартальных данных) статистически не значимы (р=0,109). Различия в распределении всех показателей в группах без учета их связи по полным данным статистически не значимы (р=0,161). Различия в распределении всех показателей в группах без учета их связи по годам статистически не значимы (р=0,1). Трехлетняя безрецидивная и трехлетняя общая выживаемость в основной группе радикально оперированных больных превышала данные группы сравнения при р, соответственно, 0,0016 и 0,00046.

Таким образом, у радикально оперированных больных злокачественными новообразованиями легких, желудка и толстой кишки с помощью гемофильтроцитологического исследования после операции в 10% случаев выявляются циркулирующие раковые клетки, что может служить основанием для адъювантной химиотерапии.

Частота выявления циркулирующих раковых клеток после операции у больных, оперированных по поводу рака легких, больше, чем у больных, оперированных по поводу рака толстой кишки на 13,5% (р<0,01). Период времени между выявлением после операции ЦРК и рецидивом опухоли составлял 5,5-6,5 месяцев.

У радикально оперированных больных раком легкого, толстой кишки проведение адъювантной химиотерапии статистически значимо снижало на протяжении трехлетнего наблюдения частоту выявления циркулирующих раковых клеток в периферической крови (р=0,035) в послеоперационном периоде, рецидивов злокачественных новообразований (р=0,027) и летальных исходов (р=0,041). Особенно данная тенденция была выражена у больных раком легкого (снижение частоты ЦРК после операции со статистической значимостью -р=0,046; рецидивов - р=0,041; летальности - р=0,041). При раке желудка отмечено статистически значимое снижение летальности (р=0,041).

Различия распределения показателей частоты выявления ЦРК, рецидивов, летальных исходов в зависимости от года определения ЦРК после операции в течение 3-летнего периода наблюдения не были статистически значимыми.

Общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость у радикально оперированных больных раком легкого, желудка, толстой кишки при выявлении в периферической крови ЦРК при проведении в послеоперационном периоде адъювантной химиотерапии превосходит данные после изолированного хирургического лечения со статистической значимостью, соответственно, р=0,0004 и р=0,0016.

Общая трехлетняя выживаемость у радикально оперированных больных раком легкого и толстой кишки с выявляемыми циркулирующими раковыми клетками выше у больных, получавших адъювантную химиотерапии со статистической значимостью различий, соответственно, р=0,007 и р=0,005. У больных раком легкого после адъювантной химиотерапии также выше различия по безрецидивной выживаемости со статистической значимостью р=0,001. При раке желудка различия общей и безрецидивной выживаемости не зависели от проведения адъювантной химиотерапии. Темпы убывания наблюдаемых больных на протяжении 3-лет наблюдения были статистически незначимыми (р=0,157-0,18).

Таким образом, диагностика циркулирующих раковых клеток с использованием гемофильтроцитологического исследования периферической венозной крови у больных злокачественными новообразованиями обоснована возможностью их выявления у 93,8% пациентов, определения гистологической формы - в 61,1% случаев, отсутствием их у здоровых доноров.Исследование циркулирующих раковых клеток в периферической венозной крови у радикально оперированных больных раком легкого, желудка и толстой кишки на 15 и 20 день после операции позволяет выявить их в 76,6% случаев, что является основанием для назначения адъювантной химиотерапии.По данным динамического гемофильтроцитологического исследования патоморфоза циркулирующих раковых клеток у радикально оперированных больных раком легкого, желудка, толстой кишки, получавших полихимиотерапию, наиболее чувствительными к ней оказались новообразования толстой кишки, наименее - желудка. Частота III-IV степеней лечебного патоморфоза в циркулирующих раковых клетках у больных раком толстой кишки наблюдалось в 65,0% случаев, в том числе IV степени - в 20,0%; раком легкого - в 45,2%, в том числе IV степени - в 12,9%; раком желудка - в 20,9% без единого наблюдения IV степени.В течение 3 лет после радикальной операции по поводу рака легкого, желудка, толстой кишки с выявляемыми в периферической крови циркулирующими раковыми клетками возможно их повторное определение у 10,0% больных. При этом у больных раком легкого частота выявления ЦРК составила 17,2%, при раке желудка - 10,9%, при раке толстой кишки - 3,7%. Различия показателей статистически значимы только между раком легкого и раком толстой кишки. Период времени между выявлением после операции ЦРК в периферической крови и рецидивом опухоли составил 5,5-6,5 месяцев.Адъювантная полихимиотерапия у радикально оперированных раком легкого и толстой кишки с выявленными в периферической венозной крови циркулирующими раковыми клетками на протяжении трех лет наблюдения после операции уменьшает частоту последующего их выявления, рецидивы опухоли и летальность. Последняя уменьшается также при раке желудка. Снижение частоты выявленных ЦРК и рецидивов при раке желудка близко к статистически значимому. Общая трехлетняя выживаемость у радикально оперированных больных раком легкого и толстой кишки с выявляемыми в периферической венозной крови циркулирующими раковыми клетками, выше у пациентов, получавших адъювантную полихимиотерапию. При раке желудка она не зависела от проведения адъювантной полихимиотерапии. Безрецидивная трехлетняя выживаемость у радикально оперированных больных раком легкого с выявляемыми в периферической венозной крови циркулирующими раковыми клетками выше у пациентов, получавших адъювантную полихимиотерапию. При раке желудка и толстой кишки она не зависела от проведения адъювантной полихимиотерапии. Темпы убывания радикально оперированных больных раком легкого, желудка, толстой кишки с выявляемыми в периферической крови циркулирующими раковыми клетками на протяжении трех лет наблюдения после операции не зависят от применения адъювантной химиотерапии.Различия показателей выявления в периферической крови циркулирующих раковых клеток в послеоперационном периоде, развитие рецидивов, летальных исходов у радикально оперированных больных раком легкого, желудка и толстой кишки с определенными ЦРК на протяжении трех лет не зависят от годовых результатов обследования.

Выводы

1. Диагностика циркулирующих раковых клеток с использованием гемофильтроцитологического исследования периферической венозной крови у больных злокачественными новообразованиями обоснована возможностью их выявления у 93,8% пациентов, определения гистологической формы - в 61,1% случаев, отсутствием их у здоровых доноров.

2. Исследование циркулирующих раковых клеток в периферической венозной крови у радикально оперированных больных раком легкого, желудка и толстой кишки на 15 и 20 день после операции позволяет выявить их в 76,6% случаев, что является основанием для назначения адъювантной химиотерапии.

3. По данным динамического гемофильтрологического исследования патоморфоза циркулирующих раковых клеток у радикально оперированных больных раком легкого, желудка, толстой кишки, получавших полихимиотерапию, наиболее чувствительными к ней оказались новообразования толстой кишки, наименее - желудка. Частота III-IV степеней лечебного патоморфоза в циркулирующих раковых клетках у больных раком толстой кишки наблюдалось в 65,0% случаев, в том числе IV степени - в 20,0%; раком легкого - в 45,2%, в том числе IV степени - в 12,9%; раком желудка - в 20,9% без единого наблюдения IV степени.

4. В течение 3 лет после радикальной операции по поводу рака легкого, желудка, толстой кишки с выявляемыми в периферической крови циркулирующими раковыми клетками возможно их повторное определение у 10,0% больных. При этом у больных раком легкого частота выявления ЦРК составила 17,2%, при раке желудка - 10,9%, при раке толстой кишки - 3,7%. Различия показателей статистически значимы только между раком легкого и раком толстой кишки. Период времени между выявлением после операции ЦРК в периферической крови и рецидивом опухоли составил 5,5-6,5 месяцев.

5. Адъювантная полихимиотерапия у радикально оперированных раком легкого и толстой кишки с выявленными в периферической венозной крови циркулирующими раковыми клетками на протяжении трех лет наблюдения после операции уменьшает частоту последующего их выявления, рецидивы опухоли и летальность. Последняя уменьшается также при раке желудка. Снижение частоты выявленных ЦРК и рецидивов при раке желудка близко к статистически значимому.

6. Общая трехлетняя выживаемость у радикально оперированных больных раком легкого и толстой кишки с выявляемыми в периферической венозной крови циркулирующими раковыми клетками, выше у пациентов, получавших адъювантную полихимиотерапию. При раке желудка она не зависела от проведения адъювантной полихимиотерапии.

7. Безрецидивная трехлетняя выживаемость у радикально оперированных больных раком легкого с выявляемыми в периферической венозной крови циркулирующими раковыми клетками выше у пациентов, получавших адъювантную полихимиотерапию. При раке желудка и толстой кишки она не зависела от проведения адъювантной полихимиотерапии.

8. Темпы убывания радикально оперированных больных раком легкого, желудка, толстой кишки с выявляемыми в периферической крови циркулирующими раковыми клетками на протяжении трех лет наблюдения после операции не зависят от применения адъювантной химиотерапии.

9. Различия показателей выявления в периферической крови циркулирующих раковых клеток в послеоперационном периоде, развитие рецидивов, летальных исходов у радикально оперированных больных раком легкого, желудка и толстой кишки с определенными ЦРК на протяжении трех лет не зависят от годовых результатов обследования.

Практические рекомендации

1. Для повышения эффективности и сокращения времени первичного обследования онкологических больных с целью установления им диагноза рекомендуется применение гемофильтроцитологического исследования периферической венозной крови для обнаружения ЦРК.

2. После выполнения радикального хирургического вмешательства целесообразно проведение гемофильтроцитологического исследования с целью определения показаний к адъювантной ПХТ.

3. Для достижения адекватного лечебного эффекта у послеоперационных больных с выявленными ЦРК необходимо проведение 4-6 курсов адъювантной ПХТ, до достижения лекарственного патоморфоза IV степени.

4. У онкологических больных с метастазами без первично выявленного источника целесообразно проведение гемофильтроцитологического исследования с целью возможного установления патоморфологической формы злокачественного новообразования.

5. Гемофильтроцитологическое исследование периферической венозной крови у радикально оперированных больных раком легкого, желудка, толстой кишки целесообразно применять для оценки чувствительности к полихимиотерапии, прогноза клинического течения процесса, рецидивов, коррекции лечебной тактики.

Список сокращений

АПК	антигенпрезентирующие клетки
АФП	альфа-фетопротеин, сывороточный белок, продуцируемый клетками желточного мешка и печени и являющийся серологическим маркером соответствующих опухолей
БРКОД	Бурятский республиканский клинический онкологический диспансер
ВОЗ	Всемирная организация здравоохранения
ГБУЗ	Государственное бюджетное учреждение здравоохранения
ЗНО	злокачественные новообразования
ОМ	онкомаркеры
ПСА	простатспецифический антиген
ПХТ	полихимиотерапия
ПЦ	потоковая цитометрия
ПЦР	полимеразная цепная реакция
РПЖ	рак предстательной железы
РЭА	раково-эмбриональный антиген
РЯ	рак яичников
CA15-3	опухоль-ассоциированный антиген, маркер выбора для рака молочной железы
СА19-9	опухоль-ассоциированный антиген, маркер выбора для рака
	поджелудочной железы
CA72-4	опухоль-ассоциированный антиген, маркер выбора для рака желудка
СА125	опухоль-ассоциированный антиген, маркер выбора для рака яичников
СК	сыворотка крови
ЦК	цитокератин
ЦРК	циркулирующие раковые клетки
ЭДТА	динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
APC	Adenomatous polyposis coli
BCR-ABL	белок слитный
BRCA 1	1 ген-супрессор, ассоциированный с карциномой молочной железы
BRCA 2	2 ген-супрессор, ассоциированный с карциномой молочной железы
BerEP 4	антитела, специфичные для эпителиальных антигенов
CD 4	маркер Т-хелперов
CD 8	маркер Т-супрессоров
CD 4 и CD 8	корецепторы ТСR, взаимодействующие с презентирующей молекулой МНС-II или МНС-I
CD 44	молекула адгезии
CD 45	поверхностный фосфат
COX -2	изоформа циклооксигеназы
CXCR	химокин-рецептор участвующий в метастатическом процессе
DC	дендритные клетки
EpCam	антитела, специфичные для эпителиальных антигенов
EGFR	карциноэмбриональный антиген
FISH	флюресцентная insitu гибридизация
HER2	рецептор эпидермального фактора роста 2
IL-2	интерлейкин -2
IL-6	интерлейкин - 6
IL-10	интерлейкин - 10
IL-12	интерлейкин - 12
IL-23	интерлейкин - 23
MACS™	магнитно-активируемая система сортировки клеток
MagSweeper	иммуномагнитный автоматический разделитель клеток
MHCI и II	главный комплекс гистосовместимости I и II
NK	натуральные киллеры
NKT	натуральные киллеры с Т-клеточным рецептором
PDMS	полидиметилсилоксан
p53	супрессорный ген, кодирующий белок p53
RAS	рефрактерная сидеробластомная анемия
RT-PCR	обратная полимеразная цепная реакция
TCR	антигенраспознающий рецептор Т-клеток
TGF-в	трансформирующий фактор роста бета
гд-Т	гамма-дельта Т-клетки
VEGF `	сосудистый эндотелиальный фактор роста

Список литературы

1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ / под ред. М.И. Давыдова и Е.М. Аксель // М. Издательская группа РОНЦ, 2014. - 226с.

2. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015.- 250с.

3. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой //М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2014.- 235с.

4. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / Под. ред. М.И. Давыдова. // М.: РЛС, 2004. - 1536 с.

5. Клинические рекомендации. Онкология. 2-е издание/под ред. акад. В.И. Чиссова, проф. С.Л. Дарьяловой // М.: «ГЭОТАР-Медиа». - 2009.-925 с.

6. Cristofanilli, M. Circulating tumor cells in breast cancer: advanced tools for “tailored” therapy?/ M.Cristofanilli, J.Mendelsohn // PNAS. - 2006. - Vol. 103. - P. 17073-17074.

7. Dawood, S. Circulating tumor cells in metastatic breast cancer: from prognostic stratification to modification of the staging system? / S.Dawood, K. Broglio, V.Valero et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 113. - P. 2422-2430.

8. Dirix, L.Genomics and circulating tumor cells: promising tools for choosing and monitoring adjuvant therapy in patients with early breast cancer?/ L.Dirix, P.Van Dam et al.// Curr. Opin. Oncol. - 2005. - Vol. 17(6). - P. 551-558.

9. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D.Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2000. - Vol. 100. - P. 57-70.

10. Лядов, В.К. Выделение циркулирующих в крови опухолевых клеток методом «изоляции по размеру» (ISET) / В.К. Лядов, М.А. Скрыпникова, О.П. Попова // Вопросыонкологии,2014. -Т60, V.60.-№5.-С.548-551.

11. Meng, S.uPAR and HER-2 gene status in individual breast cancer cells from blood and tissues / S.Meng, D.Tripathy et al. // PNAS. - 2006. - Vol. 103(46). - P. 17361-17365.

12. Ошибки в клинической онкологии / Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. // М.: Медицина, 2001. - 544 с.

13. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году./ В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Г.В. Петрова // М., 2011. - 190 с.

14. Сидоренко, Ю.С. Стратегия и тактика превентивной онкологии / Ю.С.Сидоренко, А.В. Шапошников // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55. - С.671-678.

15. Аничков, Н.М., Кветной И.М., Коновалов С.С. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты). - М.: Олма-Пресс., 2004. - 216 с.

16. Oppmann, B. Novelp 19 proteinengagesIL-12p40 toformacytokine, IL-23, withbiologicalactivitiessimilaraswellasdistinctfromIL-12 / B. Oppmann, R. Lesley, B. Blometal. // Immunity. - 2000. - Vol. 13. - P. 715-725.

17. Stratton, M.R. The cancer genome / M.R.Stratton,P.B.Campbell, P.A. Futreal // Nature.-2009. - Vol. 458. - P. 719-724.

18. Weinberg, R.A. Cancer: A Genetic Disorder. In: Mendelsohn J., Howley P., Israel M. et al., editors. The Molecular Basis of Cancer, 3^rd edition. - Saunders. - Philadelphia, 2008. - P. 3-17.

19. Мошкин, А.В. Обеспечение качества клинической лабораторной диагностики. / А.В.Мошкин, В.В. Долгов //Медиздат. - 2004. - 216 с.

20. Clark, W. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression / W.Clark, D.Elder, D. Gurrey et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1989. - Vol. 81. - P. 1893-1904.

21. Malmberg, K.J. Effective immunotherapy against cancer: A question of overcoming immune suppression and immune escape? // Cancer Immunol. Immunother. - 2004. - Vol. 53. - P. 879-892.

22. Pages, F. Effector memory T cells, early metastases, and survival in colorectal cancer / F.Pages, A.Berger, M.Camus et al. // New Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2564-2663.

23. Prendergast, G.C. Molecular Cancer Therapeutic: Strategies for Drug Discovery and Development. // New York: Willey-Liss, 2004.

24. Zou, W. Immunosuppressive networks in the tumor environment and their therapeutic relevance // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 263-274.

25. Martin, G. S. Cell Signaling and cancer // Cancer Cell.-2003.-Vol. 177.-P. 167-174.

26. Girardi, M. Regulation of cutaneous malignancy by gammadelta T cells / M.Girardi, D.E.Oppenheim, C.R. Steele et al. // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 605-609.

27. Groh, V. Cell stress-regulated human major histocompatibility complex class I gene expressed in gastrointestinal epithelium / V.Groh,S.Bahram, S.Bauer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). - 1996. - Vol. 93. - P. 12445-12450.

28. Bauer, S. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA / S.Bauer, V.Groh, J.Wu et al. // Science.- 1999.- Vol. 285. - P.727-729.

29. Groh, V. Broad tumor-associated expression and recognition by tumor-derived gamma delta T cells of MICA and MICB / V.Groh, R.Rhinehart, H. Secrist et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). - 1999. - Vol. 96. - P. 6879-6884.

30. Kabalitz, D. Features and functions of gamma delta T lymphocytes: focus on chemokines and their receptors / D.Kabalitz, D.Wesch // Crit. Rev. Immunol.-2003.-Vol. 23.-P. 339-370.

31. Kabaletz ,D.Perspectives of gammadelta T cells in tumor immunology /D.Kabalitz, D.Wesch, W.He // Cancer Res.- 2007.-Vol. 67.-p. 5-8

32. Soloski M.J. Recognition of tumor cells by the innate immune system // Curr. Opin. Immunol. - 2001. - Vol.13. -P.154-162.

33. Diefenbach, A. Selective associations with sidnaling proteins determine stimulatory activity of NKG2d / A.Diefenbach, E.Tjmasello, M.Lucas et al // Nat. Immunol.-2002.-Vol. 12. - P. 1142-1149.

34. Piontek, G. E. YAC1 MHC class I variants reveal an association between decreased NK sensitivity and increased H-2 expression after interferon treatment or in vivo passage / G. E.Piontek, K.Taniguchi, H. G. Ljunggren et al. // J. Immunol.-1985.-Vol. 135.-P. 4281-4288.

35. Wu, J. An activating immunoreceptor complex formed by NKG2D and DAP10 / J.Wu, A.B. Bakker et al. // Science. -1999. -Vol.285. -P.730-732.

36. Biassoni, R. Human natural killer cell receptors: insights into their molecular function and structure / R.Biassoni, C.Cantoni, D.Marras et. аl.// J. Cell Mol. Med. - 2003/ - Vol.7 - P.376-387.

37. Diefenbach, A.Rae1 and H60 ligands of the NKG2D receptor stimulate tumour immunity / A.Diefenbach, E.R.Jensen, A.M.Jamieson, D.H. Raulet //Nature.-2001.-Vol. 413. - P. 165-171.

38. Groh, V. Costimulation of CD8alphabeta T cells by NKG2D via engagement by MIC induced on virus-infected cells / V.Groh, R.Rhinehart, J.Randolph-Habecker et al. // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 2. - P. 255-260.

39. Vetter, C.S. Expression of CD94/NKG2 subtypes on tumor-infiltrating lymphocytes in primary and metastatic melanoma / C.S.Vetter, P.T.Straten, P. Terheyden et al. // J. Invest. Dermatol. -2000. -Vol.114. -P.941-947.

40. Mantovani, A. Macrophages polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes / A.Mantovani, S.Sozzani, M. Locati et al. // Trends Immunol.-2002.-Vol. 23.-P. 549-555.

41. Martinez, F.O. Transcriptional profiling of the human monocyte-tomacrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression / F.O. Martinez, S.Gordon, M.Locati, A.Mantoveni // J. Immunol.-2006.-Vol. 177.-P. 7303-7311.

42. Ohm, J. E. VEGF as a mediator of tumor-associated immunodeficiency / J. E.Ohm, D. P. Carbone // Immunol. Res.-2001.-Vol. 23.-P. 263-272.

43. Thomas, D.A. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance /D.A.Thomas, J.Massague // Cancer cell. - 2005. - Vol.8. -P.369-380.

44. Allen-Mersh, T.G. Role of circulating tumor cells in predicting recurrence after excision of primary colorectal carcinoma / T.G.Allen-Mersh, T.K.McCullough, H.Patel et al. // Br. J. Surg. - 2007. - Vol. 94. - P. 96-105.

45. Bendelac, A. Mouse CD1-specifik NK1 T cells: development, specificity, and function/A.Bendelac, V.N.Rivera, S.H.Рark, J.H. Rofrk // Ann. Rev. Immunol. - 1997. - Vol. 15/ - P.535-562.

46. Elsakov, P. The contribution of founder mutations in BRCA1 to breast and ovarian cancer in Lithuania / P.Elsakov,J. Kurtinaitis, S.Petratis et. al. // Clin genet.-2010. - Vol. 78. - P. 373-376.

47. Blume-Jensen, P. Oncogenic kinase signaling /P.Blume-Jensen, T.Hunter // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 355-365.

48. Medzhitov, R. Innate immune recognition: mechanisms and pathways / R.Medzhitov, C.A. Janeway // Immunol. Rev. - 2000. - Vol. 173. - P. 89-97.

49. Zijlmans, H.J. Role of tumor-derived proinflammatory cytokines GM-CSF, TNF-alpha, and IL-12 in the migration and differentiation of antigen-presenting cells in cervical carcinoma / H.J. Zijlmans,G.J.Fleuren, H.J. Baelde et al. // Cancer (Philad.). -2006. -Vol.109. -P.556-565.

50. Datta, S.R.Cellular survival: a play in three Acts/ S.R. Datta, A.Brunet, M.E. Greenberg // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13. - P. 2905-2927.

51. Carr, W.H. KIR3DL1 polymor-phisms that affect NK cell inhibition by HLA-Bw4 ligand/ W.H. Carr, M.J.Pando, P.Parham // J. Immunol.-2005.-Vol. 175.-P.5222-5229.

52. Christopher, S.N.G. Mechanisms of immune evasion by renal cell carcinoma: Tumor-induced T-lymphocyte apoptosis and NFkB suppression /S.N.G. Christopher,A.C. Novick, C.H. Tannenbaum et al. // Urology. - 2002. - Vol. 59. - P. 9-14.

53. Chung, Y.K. An electrical biosensor for the detection of circulating tumor cells / Y.K. Chung, J.Reboud, K.C. Lee et al. // Biosens. Bioelectron. - 2010. - Vol. 26(5).-P. 2520-2526.

54. O'Reilly, M.S. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma / M.S. O'Reilly, L.Holmgren, Y.Shing et al. // Cell. - 1994. - Vol. 79. - P. 315-328.

55. Morel, Y.The TNF superfamily members LIGHT and CD154 (CG40 ligand) costimulate induction of dandritic cell maturation and elicit specific CTL activity / Y.Morel, A.Truneh, R. W. Sweet et al.// J. Immunol.-2001.-Vol. 167.-P. 2479-2486.

56. Steeg, P.S. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12(8). - P. 895-904.

57. Nair, S. Injection of immature dendritic cells into adjuvant-treated skin obviates the need for ex vivo maturation / S.Nair, C. McLaughlin, A. Weizer et al. // J. Immunol.-2003.-Vol. 171.-P. 6275-6282.

58. Raulet, D.H. Self-tolerance of natural killer cells / D.H. Raulet, R.E. Vance // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. - P. 520-531.

59. Zhang, Q. Adoptive transfer of tumor-reactive transforming growth factor-beta insensitive CD8+T cells: Eradication of autologous mouse prostate cancer / Q.Zhang, X. Yang, M. Pins et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 1761-1769.

60. Raffaghello, L. Immunotherapy of neuroblastoma: present, past and future / L.Raffaghello, V.Pistoia // Expert. Rev. Neurother.-2006.-Vol. 6.-P. 509-518.

61. Darnell, J.E. Jr. JakSTAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins / J.E. Jr. Darnell,I.M.Kerr, G.R. Stark // Science. - 1994. - Vol. 264. - P. 1415-1421.

62. O'Garra, A. The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation / A.O'Garra, N.Arai // Trends Cell. Biol. - 2000. - Vol. 10. - P. 542-550.

63. Rane, S.G. Janus kinases: components of multiple signaling pathways / S.G. Rane, E.P. Reddy // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 5662-5679.

64. Shankaran, V. IFN-gamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity / V.Shankaran, H. Ikeda, A.T. Bruce et al. // Nature. - 2001. - Vol. 410. - P. 1107-1111.

65. Wallach, D. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms/ D.Wallach, E.E.Varfolomeev, N.L. Malinin et al. // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - Vol. 17. - P. 331.

66. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практ. онкол. - 2003. - №3. - С.131-139.

67. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - №2. - С.16-21.

68. Allavena, P. IL-10 preventsthedifferentiationofmonocytestodendriticcellsbutpromotestheirmaturationtomacrophages / P. Allavena, L. Piemonti, D. Longonietal. // Europ. J. Immunol. - 1998. - Vol. 28. - P. 359-369.

69. Bettelli, E. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH 17 and regulatory T cells / E.Bettelli, Y.Carrier, W. Gao et al. // Nature. - 2006. - Vol. 441. - P. 235-238.

70. Hunter, C.A. New IL-12-family members: IL-23 and Il-27, cytokines with divergent functions // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 521-531.

71. Li, M.O. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses / M.O. Li, Y.Y.Wan, S. Sanjabi et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. - P. 99-146.

72. Mocellin, S. Interleukin-10 and immune response against cancer: A counterpoint / S.Mocellin, F.M.Marincola, H.A. Young // J. Leukoc. Biol. - 2005. - Vol. 78. - P. 1043-1051.

73. Ferrara, R. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis / R.Ferrara, H.P. Gerber // Acta Haematol. - 2001. - Vol. 106. - P. 148-166.

74. Huang, B. Gr-1+CD115+immature myeloid suppressor cells mediated the development of tumor-induced T regulatory cells and T-cell anergy in tumor - bearing host / B.Huang,P.Y.Pan, Q.Li et al. //Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 1123-1131.

75. Kerbel, R.S. Tumor angiogenesis: past, present and the near future // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 505-515.

76. Kusmartsev, S. Antigen-specific inhibition of CD8+T cells response by immature myeloid cells in cancer is mediated by reactive oxygen species / S.Kusmartsev, Y.Nefedova,D. Yoder, D.Gabrilovich // Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 989-999.

77. Colonna, M. Plasmacytoid dendritic cells in immunity / M. Colonna,G.Trinchieri, Y.J. Liu // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 1219-1226.

78. Figdor, C.G. Dendritic cell immunotherapy: mapping the way / C.G. Figdor, I.J.de Vris, W.J.Lesterhuis, C.J. Melief // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 475-480.

79. Gerundolo, V.Dendritic cells: A journey from laboratory to clinic / V.Gerundolo, I.F.Hermans, M.Salio et al. // Nat. Immunol. - 2000. - № 5. - P. 7-10.

80. Torre-Amione, G. A highly immunogenic tumor transfected with a murine transforming growth factor type beta 1 cDNA escapes immune surveillance / G.Torre-Amione, R.D.Beauchamp, H.Koeppen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci (USA). - 1990. -Vol.87. - P.1486-1490.

81. Toutirais, O. Constitutive expression of TGF-beta1, interleukin-8 by tumor cells as a major component of immune escape in human ovarian carcinoma / O.Toutirais, P.Chartier, D.Dubois et al. // Europ. Cytokine netw. -2003. -Vol. 14. - P. 246-255.

82. Брондз,Б.Д. Т-лимфоцитыиихрецепторывиммунологическомраспознавании. //М.: Наука, 1987. - 471 с.

83. Дейчман,Г.И. Естественныйотбор и ранние изменения фенотипа опухолевых клеток invivo: приобретение механизмов защиты // Биохимия. - 2000. - №65. - С. 92-111.

84. Суслов, А.П. Макрофаги и противоопухолевый иммунитет // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Серия Онкология. - 1990. - Т. 19. - С. 1-162.

85. Boon, T. Tumor antigens recognized by T-lymphocytes / T. Boon, J.-C.Cerottini, Van den Eynde B. et al. // Ann. Rev. Immunol. - 1994. - Vol. 12. - P. 337-365.

86. Deichman, G.I. Cell transforming genes and tumor progression: in vivo unified secondary phenotypic cell changes // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 75. - P. 277-283.

87. Liyanage, U.K. Prevalence of regulatory T-cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas and breast adenocarcinoma / U.K.Liyanage, T.T.Moor, H.G. Joo et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 10. - P. 2756-2761.

88. Shevach, E.M. CD4+CD25+suppressor T-cells: More questions then answers // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 2. - P. 389-400.

89. Shevach, E.M. Fatal attraction: Tumors beckon regulatory T cells // Nat. Med. - 2002. - Vol. 10. - P. 900-901.

90. Medzhitov, R. Innate immunity: impact on the adaptive immune response / R.Medzhitov, C.A. Janeway // Current Opinion in Immunology. - 1997. - Vol. 9. - P. 4-9.

91. Medzhitov, R. Innate immunity: the virtues of a noncional system of recognition / R.Medzhitov, C.A. Janeway // Cell. - 1997. - Vol. 91. - P. 295-298.

92. Ricobon, A. Immunosuppression in renal cancer: Differential expression of signal transduction molecules in tumor-infiltrating, near-tumor tissue, and peripheral blood lymphocytes / A.Ricobon, R.Gunelli, R.Ridolphi et al. // Cancer Invest. - 2004. - Vol. 22. - P. 871-877.

93. Schmielau, J. Suppressed T-cell receptor zeta chain expression and cytokine production in pancreatic cancer patients / J.Schmielau, M.Nalesnik, O.J. Finn // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7 (Suppl. 3). - P. 933-939.

94. Schreiber, H. Tumor immunology, 1993 // Fundamental Immunology. Third Edition. W.E. Paul, editor. - Raven Press, Ltd., New York - P. 1143-1178.

95. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. П. И. Переводчиковой .-3-е изд., доп. и пер.-М.: Практическая медицина .2011-512 с.

96. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Биохимия. - 2000. - Т.65. - С.5-33.

97. DePinho, R.A. The age of cancer // Nature. - 2000. - Vol. 408. - P. 248-254.

98. Enver, T.Loops, lineage, and leukemia/ T.Enver, M.Greaves // Cell. - 1998. - Vol. 94. - P. 9-12.

99. Evan, G.I. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer / G.I. Evan, K.H. Vousden // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 342-348.

100. Green, D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin // Cell. - 1998. - Vol. 94. - P. 695-698.

101. Green, D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors // Cell. - 2000. - Vol. 102. - P. 1-4.

102. Heldin, C.-H. Signal transduction: multiple pathways, multiple options for therapy // Stem Cells. - 2001. - Vol. 19. - P.295-303.

103. Hengartner, M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 770-776.

104. McClatchey, A.I. Modeling metastasis in the mouse // Oncogene. - 1999. - Vol. 18. - P. 5334-5339.

105. Ponder, B.A.J. Cancer genetics // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 336-341.

106. Roovers, K. Integrating the MAP kinase signal into the G1 phase cell cycle machinery / K.Roovers, R.K. Assoian // BioEssays. - 2000. - Vol. 22. - P. 818-826.

107. Saaristo, A. Mechanisms of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth and metastasis / A. Saaristo, T. Karpanen, K. Alitalo // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 6122-6129.

108. Bertucci, F. Breast cancer revisited using DNA array-based gene expression profiling / F.Bertucci,P.Viens, P. Hingamp et al. // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 103. - P. 565-571.

109. Schmitt, C.A. Apoptosis and therapy /C.A.Schmitt, S.W. Lowe // J. Pathol. - 1999. - Vol. 187. - P. 127-137.

110. Schwartz, M.A. Interactions between mitogenic stimuli, or, a thousand and one connections / M.A. Schwartz, V.Baron // Curr. Opin. Cell Biol. - 1999. - Vol. 11. - P. 197-202.

111. Shay, J.W. When do telomeres matter? / J.W. Shay, D.E.Wright // Science. - 2001. - Vol. 291. - P. 839-840.

112. Sherr, C.J. The Pezcoller Lecture: Cancer Cell Cycles Revisited // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 3689-3695.

113. Arun, B. The role of COX-2 inhibition in breast cancer treatment and prevention / B.Arun, P.Goss // Semin. Oncol. - 2004. - Vol. 31 (Suppl. 7). - P. 22-29.

114. Honecker, F. New insights into the pathology and molecular biology of human germ cell tumors / F.Honecker, J.W. Oosterhuis, F. Mayer et al. // World J. Urol. - 2004. - Vol. 22. - P. 15-24.

115. Sherr, C.J. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression / C.J. Sherr, J.M. Roberts // Gen. Dev. - 1999. - Vol. 13. - P. 1501-1512.

116. Sherr, C.J., DePinho R.A. Cellular Senescense: Mitotic Clock or Culture Shock? // Cell. - 2000. - Vol. 102. - P. 407-410..

117. Stambolic, V. Modulation of cellular apoptotic potential: contributions to oncogenesis /V.Stambolic, T.W.Mak, J.R. Woodgett // Oncogene. - 1999. - Vol. 18. - P. 6094-6103.

118. The Genetic Basis of Human Cancer / Eds B. Vogelstein, K.W. Kinzler. -McGraw Hill. - New York, 1998.

119. Zhu, L. Coordinating cell proliferation and differentiation /L.Zhu, A.I. Skoultchi // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2001. - Vol. 11. - P. 91-97.

120. Folkman, J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? // J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol. 82. - P. 4-6.

121. Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis / D.Hanahan, J. Folkman // Cell. - 1996. - Vol. 86. - P. 353-364.

122. Lauren, J. Is angiopoietin-2 necessary for initiation of tumor angiogenesis? / J.Lauren, Y.Gunji, K.Alitalo // Amer. J. Pathol. - 1998. - Vol. 153. - P. 1333-1339.

123. Martiny-Baron, G. VEGF-mediated tumour angiogenesis: a new target for cancer therapy / G. Martiny-Baron,D.Marme // Current opinion in Biotechnology. - 1995. - Vol. 6. - P. 675-680.

124. O'Reilly, M.S. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth/ M.S.O'Reilly, T.Boem, Y. Shing et al. // Cell. - 1997. - Vol. 88. - P. 277-285.

125. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. - 1997. - Vol. 386. -P. 671-674.

126. Senger, D.R. Vascular permeability factor (VPF, VEGF) in tumor biology/ D.R. Senger, Van De Water L., L.F. Brown et al. // Cancer and Metastasis Rev. - 1993. - Vol. 12. - P. 303-324.

127. Bosch, F.X. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer / F.X.Bosch, A.Lorincz, N.Munoz et al. // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 55. - P. 244-265.

128. Folkman, J. Role of angiogenesis in tumour growth and metastasis // Semin. Oncol. - 2002. - Vol. 29 (Suppl. 16). - P. 15-18.

129. Graziano, D.F. Tumor antigens and tumor antigen discovery /D.F. Graziano, O.J. Finn // Cancer. Treat. Res. - 2005. - Vol. 123. - P. 89-111.

130. Хансон, К.П. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки / К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов // Практич. онкол. - 2002. - №3. - С. 145-155.

131. Adlard, J.W. Prediction of the response of colorectal cancer to systemic therapy / J.W. Adlard, S.D.Richman, M.T.Seymour, P.Quirke // Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3. - P. 75-82.

132. Fisher, R.I. Long-term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma / R.I. Fisher, S.A.Rosenberg, G.Fife // Cancer J. Sci. Amer. - 2000. - Vol. 6 (Suppl. 1). - P. 55-57.

133. Pleasance, E.D. A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome / E.D. Pleasance, R.K.Cheetham, P.J. Stephens et al. // Nature. - 2009 (in press).

134. Riley, L.B. The molecular basis of cancer and the development of targeted therapy / L.B. Riley, D.C. Desai // Surg. Clin. North. Amer. - 2009. - Vol. 89. - P. 1-15.

135. Хансон, К.П. Функциональная онкогеномика - новое направление в молекулярной онкологии / К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов // Молекулярная медицина. - 2004. - Т. 1. - С. 3-9.

136. Dieckmann, K.P. Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors / K.P.Dieckmann, U.Pichlmeier // World J. Urol. - 2004. - Vol. 22. - P. 2-14.

137. Ichihara, M. RET and neuroendocrine tumors / M. Ichihara, Y. Murakumo, M. Takahashi // Cancer Lett. - 2004. - Vol. 204. - P. 197-211.

138. Kopnin B. Genetic events responsible for colorectal tumorigenesis: achievements and challenges // Tumori.-1993.-Vol. 79.-P. 235-243.

139. McDermott, D.F. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma / D.F. McDermott, M.M.Regan, J.I. Clark et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 133-141.

140. ИмянитовЕ.Н. Молекулярная диагностика в онкологии // Мол. биол. - 2008. - Т. 42. - №5. - С. 1-14.

141. Croce C.M. Oncogenes and cancer // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 502-511.

142. Имянитов,Е.Н.Молекулярнаяонкология: клиническиеаспекты. / Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон //СПб.:СПбМАПО, 2007. - 214 с.

143. Hesketh R. The Oncogene Handbook Academic press. - New York, 1995.

144. Lodish H. et al. Molecular Cell Biology // Scient. Amer. Books, Inc. - New York, 1995.

145. Brandel, C. Introduction to Protein Structure. / C.Brandel, J.Tooze //Garland Publishing, Inc. - New York, 1998.

146. Hunter T. Signaling-2000 and Beyond // Cell. - 2000, January 7. - Vol. 100. - P. 113-127.

147. Klausner, R. The fabric of cancer cell biology-weaving together the strands // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 1. - P. 3-10.

148. Nigg, E. Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints // Nature Rev. - 2001. - Vol. 2. - P. 21-32.

149. Robinson,D. The protein tyrosine kinase family of the human genome / D.Robinson,Y.M.Wu, S.F. Lin // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 5548-5557.

150. Testori, A. Phase III comparison of Vitespen, an autologous tumor-derived heat shock protein gp96 peptide complex vaccine, with physician's choice of treatment for stage IV melanoma: The C-100-21 study group / A.Testori, J.Richards, I. Whitman et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 955-962.

151. Van Herpen, C.M. Immunochemotherapy with interleukin-2, interferon-alfa and 5-fluorouracil for progressive metastatic renal cell carcinoma: A multicenter phase II study / C.M.van Herpen, R.L.Jansen, W.H. Kruit et al. // Brit. J. Cancer. - 2000. - Vol. 82. - P. 772-776.

152. Yang, J.C. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer / J.C. Yang, R.M.Sherry, S.M. Steinberg et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21. - P. 3127-3132.

153. Cancer Immunome Database Ludwig Institute for Cancer Research, Office of information Technology.-Lausanne, Switzerland http: // www2.licr.org/Cancer-ImmunomeDB/

154. Database of human tumor antigens recognized by T cells. Instituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori (INT).-Milan, Italy. http://www.institutomori.mi.it/INT/AreaProfessionale/human_Tumor/default.asp?LinkAttivo=17B

155. Garner, M.J. Epidemiology of testicular cancer: an overview / M.J. Garner, M.C.Turner, P.Ghadirian, D.Krewski // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol. 116. - P. 331-339.

156. Giaccone, G. EGFR inhibitors: what have we learned from the treatment of lung cancer? /G. Giaccone, J.A. Rodriguez // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2005. - Vol. 2. - P. 554-561.

157. Guevara-Patino, J.A. Optimization of a self antigen for presentation of multiple epitopes in cancer immunity / J.A. Guevara-Patino, M.E. Engelhorn et al. // J Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 1382-1390.

158. Wolfel, T. A p16INK4a-insensetive CDK4 mutant targeted by cytolytic T iymphocytes in a human melanoma /T.Wolfel, M.Hauer, J.Schneider et al. // Science. -1995. -Vol.269. -P.1281-1284.

159. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. - 2000. - №65. - С. 34-47.

160. Blagosklonny M.V. Do VHL and HIF-1 mirror p53 and Mdm-2. Degradation-transactivation loops of oncoproteins and tumor suppressors // Oncogene. - 2001. - Vol. 20. - P. 395-398.

161. Ghebranious, N. Mouse models in tumor suppression / N. Ghebranious, L.A. Donehower // Oncogene. - 1998. - Vol. 17. - P. 3385-3400.

162. Grana, X. Role of the retinoblastoma protein family, pRb, p107 and p130 in the negative control of cell growth / X. Grana, J.Garriga, X.Mayol // Oncogene. - 1998. - Vol. 17. - P. 3365-3383.

163. Graziano, F. Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes' B colorectal cancer patients: how much evidence is enough? / F.Graziano, S.Cascinu // Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 14. - P. 1026-1038.

164. Guttman, D.H. Functional analysis of neurofibromatosis 2 (NF2) missense mutations/ D.H.Guttman, A.C.Hirbe, C.A. Haipek // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10. - P. 1519-1529.

165. Knudson, A.G. Antioncogenes and human cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 10914-10921.

166. Kastan, M.B. The many substrates and functions of ATM / M.B. Kastan, D.S. Lim // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. - 2000. - Vol. 1. - P. 179-186.

167. Kinzler, K.W. Gatekeepers and caretakers / K.W. Kinzler, B.Vogelstein // Nature. - 1997. - Vol. 386. - P. 761-763.

168. Kolodner, R.D. Eukaryotic DNA mismatch repair /R.D.Kolodner, G.T.Marsischky // Curr. Opin. Genet. Dev. - 1999. - Vol. 9. - P. 89-96.

169. Lehman, A.R. The xeroderma pigmentosum group D (XPD) gene: one gene, two functions, three diseases // Gen. Dev. - 2001. - Vol. 15. - P. 15-23.

170. Levine, A.J. P53, the cellular gatekeeper for growth and division // Cell. - 1997. - Vol. 88. - P. 323-331.

171. Maehama, T. PTEN: a tumour suppressor that functions as a phospholipid phosphatase / T.Maehama, J.E.Dixon // Trends Cell Biol. - 1999. - Vol. 9. - P. 125-128.

172. Massaguй, J. TGFb signaling in growth control, cancer, and heritable disorders/ J.Massaguй, S.W.Blain, R.S. Lo // Cell. - 2000. - Vol. 103. - P. 295-309.

173. Paggi, M.G. Who is the boss in the retinoblastoma family? The point of view Rb2/p130, the little brother / M.G.Paggi, A.Giordano // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 4651-4654.

174. Criscitiello, C. Circulating cancer cells and emerging blood biomarkers in breast cancer/ C. Criscitiello, C.Sotirou, M.Ignatiadis // Curr. Opin. Oncol. - 2010. - Vol. 22. - P. 552-558.

175. Nelson, N.J. Circulating tumor cells: will they be clinically useful? // J. Natl Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102. - P. 146-148.

176. Gudmundsdottir, K. The roles of BRCA1 and BRSA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability/K. Gudmundsdottir, A.Ashworth // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 5864-5874.

177. Miki, Y. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Y.Miki, J.Swensen, D. Shattuck-Eidens et al. // Science.-1994.-Vol. 226.-P. 66-71

178. Wooster, R. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 / R.Wooster, G. Bignell, L.Lancaster et al. // Nature.-1995.-Vol. 378.-P. 789-792.

179. Hemel, D. Breast cancer predisposition syndromes / D.Hemel, S. M. Domchek // Hematol. Oncol. Clin. North. Amer. - 2010. - Vol. 24. - P. 799-814.

180. Kurian, A. W/ BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity : distribution and clinical implications // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2010.-Vol.22.-P.72-78.

181. Neuhausen, S. L., Founder populations and their uses for breast cancer genetics // Breast Cancer Res.-2000.-Vol. 2.-P. 77-81.

182. Gayther, S.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia / S.A.Gayther, P.Harrington, P. Russell et al. // Amer. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60. - P. 1239-1242.

183. Grudinina, N.A. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Peterburg / N.A.Grudinina,V.I. Golubkov, O.S. Tichomirova et al. // Russ/ J/ Genet. - 2005. - Vol. 41. - P. 318-322.

184. Loginova, A. N. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian canser in Russian familes / A. N.Loginova, N. L.Pospekhova, L.N.Lyubchennko, et al. // Bull. Exp. Biol. Med. -2003.-Vol.- 136.-P.276-278.

185. Smirnova, T. Y. High incidence of mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in ovarian cancer / T. Y. Smirnova, N. L.Pospekhova, L.N.Lyubchennko, et al. // Bull. Exp. Biol. Med.-2007-Vol. 144.-P. 83-85.

186. Smyth, M.Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) contributes to interferon gamma-dependent natural killer cells protection from tumor metastases / M.Smyth, E.Gretney, K. Takeda et al. // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 193. - P. 661-670.

187. Smyth, I.A. A novel pathway of antigen presentation by dendritic and endothelial cells: Implications for allorecognition and infectious diseases / I.A.Smyth, O.B.Herrera, D.Golshayan et al. // Transplantatiion. - 2006. - Vol.82. - P.15-18.

188. Suspitsin, E. N. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients / E. N.Suspitsin, N. Y.Sherina, D. N. Ponomariova et al. // Hered. Cancer Clin. Pract. -2009.-Vol. 7.-P. 5.

189. Tereschenko, I. V.BRCA1and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer / I. V.Tereschenko, V. M. Basham, B. A.Ponder, P. D. Pharoah // Hum. Mutat. -2002.-Vol. 19.-P. 184.

190. Gorski, B. Breast cancer predisposing alleles in Poland / B.Gorski, C.Cybulski, T.Huzarski et al. // Breast Cancer Res. Treat- 2005. - Vol. 92. - P. 19-24.

191. Reilly, R. T. The collaboration of both humoral and cellular HER-2/neu-targeted immune responses is required for the complete eradication of HER-2/neu-expressing tumors / R. T.Reilly,J. P. Machiels, L. F. Emens et al. // Cancer Research.-2001.-Vol. 61.-P. 880-883.

192. Polakis, P. More than one way to skin a catenin // Cell. - 2001. - Vol. 105. - P. 563-566.

193. Prives, C. The p53 pathway /C.Prives, P.A. Hall // J. Path. - 1999. - Vol. 187. - P. 112-126.

194. Ruas, M. The p16INK4a/CDKN2A tumor suppressor and its relatives / M.Ruas, G.Peters // Biochem. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1378. - P. F115-F177.

195. Sionov, R.V. The cellular response to p53: the decision between life and death / R.V.Sionov, Y.Haupt // Oncogene. - 1999. - Vol. 18. - P. 6145-6157.

196. Lambros ,M.B. Chromogenic and fluorescent in situ hybridization in breast cancer/M.B. Lambros, R.Natrajan, J.S. Reis-Filho // Hum. Pathol. - 2007. - Vol. 38. - P. 1105-1122.

197. Lo, Y.M. Introduction to the polymerase chain reaction /Y.M.Lo, K.C. Chan // Methods Mol. Biol. - 2006. - Vol. 336. - P. 1-10.

198. McAllister, S.S. Systemic endocrine instigation of indolent tumor growth requires osteopontin / S.S.McAllister, A.M.Gifford, A.L. Greiner et al. // Cell. - 2008. - Vol. 133. - P. 994-1005.

199. Minna, J.D. Tumor mRNA expression profiles predict responses to chemotherapy/ J.D.Minna, L.Girard, Y.Xie // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 4329-4336.

200. Vander Heiden, M.G. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation / M.G.Vander Heiden, L.C.Cantley, C.B. Thompson // Science. - 2009. - Vol. 324. - P. 1029-1033.

201. Walker, R.A. Quantification of immunohistochemistry issues concerning methods, utility and semiquantitative assessment I // Histopathology. - 2006. - Vol. 49. - P. 406-410.

202. Shiloh, Y. Ataxia-telangiectasia and the Nijmegen breakage syndrome: related disorders but genes apart // Annu. Rev. Genet. - 1997. - Vol. 31. - P. 635-662.

203. Taipale, J. The Hedgehog and Wnt signaling pathways in cancer /J.Taipale, P.A. Beachy // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 3503-3540.

...