Сравнительная оценка методов визуализации в ранней диагностики рака молочной железы

Размещено на http://www.allbest.ru

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО УЧЕБНОГО ЗАВЕДЕНИЯ

МАГИСТЕРСКАЯ ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание академической степени магистра

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ ВИЗУАЛИЗАЦИИ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

5А720110 - Онкология

Муминов Абдумумин Анварович

Научный руководитель

Профессор д.м.н. Атаханова Н.Э

Ташкент 2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное состояние проблемы ранней диагностики рака молочной железы

1.2 Клинико-морфологические аспекты малигнизации доброкачественных новообразований молочной железы

1.3 Проблема дифференциальной диагностики начала малигнизации доброкачественных опухолей молочной железы

1.4 Морфологические критерии малигнизации доброкачественных опухолей молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных больных

2.2 Клинические методы исследования

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ НА РАННИХ СТАДИЯХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Роль первичного осмотра в выявлении раннего рака молочной железы

3.2 Маммографические признаки малигнизации доброкачественных опухолей молочной железы

3.3 Ультразвуковые признаки малигнизации доброкачественных опухолей молочной железы

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ МАЛИГНИЗАЦИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

заключение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК использованной ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы

Таш ГОД - Ташкентской Городской Онкологический Диспансер

ИГХ - иммуногистохимический анализ

ПХТ - полихимиотерапия

РОНЦ - Республиканской Научной Центр Онкологии

МГ - маммография

ЭХО МГ - ЭХО маммография

СЭГ - Соноэластография

ДГ - дуктография

КА - кистоаденома

РМЖ - рак молочной железы

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

1. Оценить возможности и эффективности характерных ультразвуковых признаков при ранних стадиях рака молочной железы

2. Оценить возможности и эффективности характерных маммографических признаков при ранних стадиях рака молочной железы.

3. Изучить характерные патолого-морфологические признаки при ранних стадиях рака молочной железы.

4. Сравнение методов визуализации и клинико-морфологические проявления различных новообразований молочной железы.

Научная новизна: Изучено и систематизировано клинические и морфологические проявления раннего рака молочной железы. Выявлены наиболее патогномоничные клинико-морфологические признаки, определяющие риск развития РМЖ. Проведена сравнительная оценка методов визуализации при ранней диагностики рака молочной железы.

Практическая значимость:

Результаты исследования дают возможность анализировать доступные методы диагностики при раннем раке молочной железы.

Полученные результаты дают возможность своевременно и правильно использовать современные методы лучевой диагностики, а так же выбрать объем оперативного лечения, который в свою очередь снижает количество рецидивов и метастазов, улучшает качество жизни. Разработанный алгоритм способствует снижению числа диагностических и лечебных ошибок, выбрать адекватного метода лечения при ранней стадии рака молочной железы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста шрифтом “Times New Roman” №14, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 6 диаграммами и 23 рисунками. Список использованной литературы включает 180 источников, из них 75 на русском и 105 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) представляет собой чрезвычайно важную и актуальную проблему. По данным ВОЗ ежегодно во всем мире от РМЖ умирает около 250.000 женщин. Несмотря на усилия, которые принимаются в борьбе с РМЖ, анализ статистических данных за последние годы свидетельствует об интенсивном нарастании заболеваемости населения различных стран [7,10,61,117]. В развитых странах Европы, США и в России РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, а в структуре смертности - 2 место. В структуре онкологической патологии по Республике Узбекистан РМЖ находится на первом месте (удельный вес - 9,0%) [7,45,80,102,125].

Резкое увеличение числа вновь описанных случаев может быть частично объяснено их выявлением вследствие более широкого распространения маммографического скрининга [20,53,174]. Однако, еще достаточно высок процент запущенности по РМЖ - 43,5% больных приняты на лечение в III-IV стадии заболевания. Эти цифры практически не имеют тенденцию к снижению и в определенной степени объясняют зачастую неудачные результаты лечения. Поэтому все больший акцент делается на раннюю диагностику РМЖ. Разработке и анализу наиболее эффективных мер в этой области посвящено много работ [13,19,50,84,169].

Не подлежит сомнению, что прогресс в лечении РМЖ лежит, прежде всего, в своевременности диагностики, так как результаты терапии его определяются главным образом степенью местного и регионарного распространения опухолевого процесса. Поэтому основной задачей в борьбе с РМЖ наряду с поисками путей первичной профилактики является раннее его диагностирование [21,23,127,143,177]. Несмотря на доступность обследования такого органа, как молочная железа, рак I стадии выявляется всего лишь в 13% наблюдений, в то время как II и III стадии заболевания составляют до настоящего времени 43-47% [25,38,58,60,103].

Анализ литературных данных показывает, что результаты лечения РМЖ зависят не столько от метода лечения, сколько определяются стадией заболевания и степенью злокачественности опухоли [10,29,33,104]. Установлено, что РМЖ относится к опухолям со сравнительно медленным темпом роста [66,100]. Рост опухоли в молочной железе размером от 10 мкм до 1 см длится в среднем 9-10 лет. Поскольку практически опухоль менее 1 см не выявляется при клиническом обследовании, но имеется определенная корреляция между размером ракового узла и наличием метастазов, проблема своевременной диагностики превращается в проблему выявления непальпируемых форм рака и предраковых заболеваний молочной железы [22,40,119,162].

Скрининг снижает риск отрицательных последствий от позднего выявления злокачественного заболевания. Для оценки скрининга можно применить 3 критерия: изменение основной летальности, абсолютного числа наблюдений запущенного рака, параметры процесса скрининга (чувствительность, специфичность и др.) [105,111]. Так, по данным различных авторов, смертность может быть снижена на 17-40% в группе женщин старше 50 лет в сроки от 3 до 7 лет от начала скрининга [25,26,49,78,89,128]. Первое такое исследование было начато в 1962 г. [85,86]. Сравнение показателей смертности в течение 10 лет в опытной и контрольной группах показало уменьшение смертности от РМЖ на 30% во всех возрастных группах, а у женщин старше 50 лет - на 40% [114]. У молодых женщин ожидаемое заболевание выявлялось на втором году от начала скрининга, у более старших не выявлялось до четвертого года. Возможными причинами, объясняющими это, является или более низкая чувствительность к скринингу, или более высокий процент быстрорастущих опухолей у молодых женщин [39,73,129,148].

Внедрение в повседневную практику онкологических учреждений ряда эндокринологических методов исследования, радиоизотопной диагностики, рентгенографии молочной железы ставят задачу объективной оценки и диагностической значимости этих методик [42,94,101].

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что в настоящее время не существует метода, позволяющего решать все диагностические задачи при РМЖ. Эффективность маммографии неудовлетворительна у молодых женщин с выраженной диффузной мастопатией; ультразвуковое исследование может быть проведено для верификации пальпируемых опухолевых образований, не выявляемых на маммограммах, имеет преимущество для диагностики кист: точность в разграничении кистозных и солидных образований достигает 96-100% [17,116,138] и малоинформативно при жировой дистрофии, а также при выявлении опухолей до 1 см [121]. Термография и диафаноскопия характеризуются высокой частотой ложноположительных и ложноотрицательных результатов [56,57,58,70] и позволяет достоверно определять лишь опухоли размером более 1 см. Компьютерная рентгеновская и магнитно-резонансная томография хотя и позволяет выявить начальные признаки патологических процессов, но не обладает достаточной специфичностью и рентабельностью. В качестве оптимального комплекса предлагается клиническое, рентгенологическое, цитологическое исследования, при необходимости - УЗИ [14,32,118].

При тщательном клиническом исследовании с применением дополнительных методов исследования: маммографии, ультразвукового сканирования, а также пункции опухолевидного образования с цитологическим исследованием материала - в большинстве случаев удается дифференцировать доброкачественный процесс от злокачественного. Однако у ряда больных, особенно при развитии рака in situ, уточнить диагноз не представляется возможным [153,166,173]. Ряд авторов [57,134,167] в этих случаях рекомендуют производить секторальную резекцию молочной железы со срочным гистологическим исследованием удаленного препарата [16,35,137,168,178].

1.2 Клинико-морфологические аспекты малигнизации доброкачественных новообразований молочной железы

Одно из перспективных направлений как для изучения теорий генеза РМЖ, так и для его профилактики и лечения, является изучение предопухолевых, или фоновых заболеваний, и их взаимоотношений с РМЖ. Доброкачественные заболевания молочной железы составляют значительную самостоятельную проблему для медицины. Во многом вопрос отношения доброкачественных заболеваний и РМЖ окончательно не решен. Также остается не ясным, что можно и следует называть предраком молочной железы [49,179].

В настоящее время обсуждаются две точки зрения на развитие рака. Согласно первой, доброкачественные пролифераты и рак развиваются независимо один от другого. Подтверждением этого положения является выявление РМЖ без предшествующих фоновых изменений, нередко на фоне атрофии паренхимы железы. По другой теории, формирование рака происходит в несколько этапов, где дисплазия эпителия долек и протоков и неинвазивный рак рассматриваются лишь в качестве ступени неопластической трансформации эпителия. По мнению сторонников таких взглядов, на фоне доброкачественной пролиферации эпителия риск развития рака увеличивается в 2-3 раза. Этапность формирования рака демонстрируется и частотой инвазивного рака на фоне карциномы in situ: при отсутствии отягощенной наследственности у 1% больных, а при наличии семейного ракового анамнеза - в 2% случаев на фоне неинвазивного рака выявляется инвазия [22,48,157,163,165].

По мнению Л.М.Шабада, у человека наблюдаются те же стадии развития РМЖ, что и при экспериментальных опухолях молочной железы. Процесс начинается с гиперплазии сначала диффузной, а потом очаговой, в которую вовлекаются как эпителиальная ткань железистых долек и протоков, так и соединительнотканная строма молочной железы. Неравномерное развитие гиперплазии вызывает очаговые пролифераты эпителия. Последние в случаях выраженной анаплазии могут переходить в рак. В других случаях из очаговых пролифератов эпителия образуются внутрипротоковые и внутрикистные папилломы и аденомы, представляющие собой в течение некоторого времени как бы доброкачественные новообразования, но по сути являющиеся переходными к раку [57].

Заболевания молочной железы дисгормонального происхождения находятся в той или иной мере в зависимости от сопутствующих заболеваний матки и яичников, а также органов внутренней секреции. Клинические и патоморфологические наблюдения доказывают их тесную связь с возникновением рака [26,35]. Большинство авторов считают, что начальную форму РМЖ следует искать в различных формах мастопатии [66,39,111]. По мнению некоторых авторов, развитие рака на фоне мастопатии происходит у 15-50% больных [28,48]. В связи с этим вопросы классификации мастопатии представляют большой теоретический и практический интерес.

Е.М.Кузьмина на основании патологоанатомических исследований выделила 5 форм мастопатий: 1) дольковую, 2) протоковую, 3) фиброзную, 4) кистозную, 5) пролиферативную, истинно предраковую. Ф.М. Лямперт на основании клинических данных делит мастопатию на диффузную форму и узловатую. Диагностика между ограниченной формой мастопатии и раковым процессом представляет большие трудности, тем более что такие мероприятия, как диагностическая пункция уплотненного участка и маммография, не всегда могут уточнить характер процесса [66]. Van Bogaert различает две формы мастопатии: цветущую (с гиперплазией эпителия) и спокойную (без изменения эпителия или с его атрофией). Одним из вариантов узловой мастопатии являются аденозные опухоли [29,77].

Совершенствование гистологической классификации новообразований привело к появлению новой терминологии, например, понятия «интраэпителиальная неоплазия», соответствующая неинвазивным стадиям пролиферативных изменений: MIN - в молочной железе. Интраэпителиальную неоплазию чаще подразделяют на две стадии - I и II, что облегчает выбор адекватной лечебной тактики, на базе требований протоколов лечения различных новообразований.

При гистологической диагностике опухолей молочной железы, кроме того, используют определения: 1) дуктальная интраэпителиальная неоплазия (DIN) трех степеней: DIN 1a, включающая в себя интрадуктальную гиперплазию (IDH); 2) атипическая интрадуктальная гиперплазия (AIDH) - DIN 1b; 3) DIN 1c - при наличии в протоках криброзных и микрокапиллярных структур и признаков рака in situ; 4) DIN 2 - с указанными выше изменениями и с признаками некроза и картиной рака in situ; 5) DIN 3 - с явлениями анаплазии, рака in situ, наличием или отсутствием некроза. Для диагностики малигнизации железистых долек молочной железы применяют обозначения: 1) LCIS - дольковая карцинома in situ; 2) LN - дольковая неоплазия [1,147,109,113].

В ряде работ удалось в большой степени реализовать возможности рентгенологического исследования в сочетании с клиническими, цитологическими данными и результатами термографии. При этом выделено 5 типов мастопатий: фиброзная, смешанная, мелкокистозная, железистая и сеценирующие молочную железу, имеющие значение для выбора сроков повторных исследований и оптимальной терапии. Однако авторы не указывают, какие же формы мастопатий лучше поддаются тому или иному виду лечения [33].

В основе многообразных функционально-возрастных перестроек молочной железы лежат главным образом изменения в эндокринной системе, в связи с чем они носят название дисгормональных перестроек, дисгормональной гиперплазии, дисгормональных пролиферативных процессов. Существует множество форм и связанное с этим большое число классификаций мастопатий. Вместе с тем, несоответствие многообразных вариантов и форм мастопатий связано с относительной ограниченностью диагностических и лечебных стереотипов. Эта группа заболеваний представляет интерес для изучения не только в связи со значительной частотой их, но и, главным образом, с тем, что является, по мнению ряда авторов, фоном для развития РМЖ. При этом риск развития РМЖ на фоне мастопатии увеличивается в 4-37 раз. В.Б. Золотаревский, И.Н. Зальцман, А.М. Кулакова, на основании изучения соотношения пролиферирующего фиброаденоматоза, внутрипротокового и инфильтрирующего РМЖ, показали, что в зоне роста опухоли постоянно наблюдаются элементы пролиферирующего фиброаденоматоза от пролифератов предракового типа до структур внутрипротоковой карциномы. Это убедило авторов в том, что ранний рак возникает на почве структур пролиферирующего фиброаденоматоза. Исследования Э.М. Нейштадта также показали, что рак развивается на фоне пролиферирующей мастопатии в 7-14 раз чаще [2,34,64,67,72].

Возникновение РМЖ на фоне фиброаденоматозов, по данным В.П. Семиглазова наблюдалось у 49,8% больных. Исследования в этом направлении показали, что фиброаденоматозный фон встречался у подавляющего числа больных РМЖ (от 45% до 60%) репродуктивного возраста и лишь у 1/8 - 1/10 лиц старше 50 лет [57,58].

Наряду с мастопатиями, проявляющимися клиническими признаками, по поводу которых больные обращаются к врачам, весьма часто существуют и скрытые формы заболевания молочных желез - мастопатии без явных клинических симптомов. Это так называемые скрытые, латентные, «дремлющие» формы мастопатии, которые могут стать источником рака. Ф.М. Лямперт обнаружил мастопатию в молочных железах после операции по поводу рака в 15%, А.И. Кожевников - в 36%, З.В.Гольберт - в 50%. Следует иметь в виду, что частота перехода в рак при различных формах мастопатии неодинакова. Она незначительна при тиреотоксической мастопатии, в значительной мере повышается при фиброзно-кистозной мастопатии, особенно при локализованных формах этого заболевания. По данным Д.М.Фруминой, из 93 человек с узловатой формой фиброзной мастопатии рак отмечен у 7 (7,5%) при срочном гистологическом исследовании. Наибольший процент перехода в рак отмечается при пролиферирующих кистах с полипозными разрастаниями, сопровождающихся выделениями из соска. Н.Н.Петров отметил при папиллярной и пролиферирующей цистаденоме (кровоточащая молочная железа - болезнь Минца) переход в рак в 100% случаев, Я.М.Брускин - в 21,4% случаев [22,48,66].

Общепризнанно, что основным способом лечения фиброаденом является их оперативное удаление. В последние годы, однако, наметилась точка зрения, согласно которой в тех случаях, когда при комплексном клиническом обследовании, маммографии и пункционной биопсии признаки малигнизации в фиброаденоме не обнаружены, допустимо наблюдение за течением патологического процесса с учетом его особенностей. Сведения о динамике фиброаденом в рентгеновском изображении имеются в публикациях В.И. Кузьмина, Н.Н. Бражникова. Однако в этих работах отсутствуют указания на возможность определить пролиферативную активность на момент выявления и тем самым прогнозировать дальнейшее течение фиброаденом [44,47,67,97].

Рост фиброаденом возможен только при наличии пролиферации. Считается возможным развитие инволютивно-дистрофических процессов в фиброаденоме. Чаще всего это явление имеет место у женщин старше 40 лет. По данным Ю.М.Минкова, у 9 из 48 больных с уменьшением фиброаденом при первоначальном диаметре менее 2 см, они затем уже не выявлялись при очередном клинико-рентгенологическом контроле, что свидетельствует о возможности исчезновения фиброаденомы как завершающем этапе ее развития. Увеличение же образования сопровождается, с одной стороны, изменением формы тени на рентгенограмме (правильная форма становилась неправильной) или характера изображения контуров: из ровных, четко очерченных они становились бугристыми и нечеткими. Во всех случаях термографически определялся очаг гипертермии над фиброаденомой. Выполненное в этот период оперативное лечение фиброаденом с последующим морфологическим изучением позволяет установить в образовании признаки активной пролиферации [44,62,110,128].

Малигнизация фиброаденом молочной железы - наиболее важный аспект онкопатологии молочной железы, который в практическом отношении связан с неблагоприятным прогнозом. Во многих работах процент малигнизации фиброаденом колеблется от 0,5 до 2%. Систематизированных данных о морфологических изменениях, происходящих в ткани молочной железы при озлокачествлении, нет, как нет, по мнению некоторых исследователей, и достоверных доказательств малигнизации фиброаденом [28,67,72].

Своевременное распознавание РМЖ и радикальное лечение обеспечивают продолжительные сроки жизни больных. С этих позиций особое значение приобретает диагностика РМЖ на этапе его формирования: c-r in situ lobularae et ductale. Частота c-r in situ колеблется в пределах 0,6-10,2% по отношению ко всем случаям РМЖ. При РМЖ c-r in situ наблюдается у 16% больных. Термин in situ был впервые предложен в 1932 году, синонимы его внутриэпителиальный рак, преинвазивная карцинома, неинвазивный рак. C-r in situ означает особые клеточные изменения, происходящие в железистой ткани молочной железы и протоках, без признаков инфильтративного и деструктивного роста, имеющего тенденцию к распространению по плоскости и по поверхности [69,88,92,132,146].

Проблема c-r in situ молочной железы является предметом дискуссии с нескольких точек зрения. Прежде всего, спорным является вопрос о природе c-r in situ: следует ли относить его к предраковым изменениям или это рак на месте, на самой ранней стадии морфологического развития, в его доинвазивном периоде? Некоторые авторы рассматривают c-r in situ как предрак, учитывая при этом отсутствие инфильтративного и деструктивного роста. Другие исследователи идентифицируют c-r in situ с тяжелой степенью дисплазии. Ряд авторов предлагают c-r in situ с тенденцией к прогрессии относить к микроинвазивной карциноме, включающую минимальную инвазию [91,107,112,142].

Кистозное поражение («фиброкистозная болезнь», «кистозная мастопатия») - самое распространенное заболевание молочной железы. По данным различных авторов рак в кисте составляет 0,5-2% всех злокачественных опухолей молочных желез. Известно, что около 20% внутрикистозных папиллярных разрастаний молочной железы составляют злокачественные опухоли. В 75% - папиллярные разрастания имеют доброкачественную природу. В 5% - составляют другие изменения стенки кисты [36,43].

Кисты молочных желез, по классификации Д.И. Головина, относятся к группе фиброаденоматозов, к так называемой кистозной его форме (или же, применяя клинический термин, - к кистозной мастопатии). Впервые «кистозную болезнь» молочной железы описал Cooper в 1829 г. на основании 12 собственных наблюдений. Он выделял различные формы кистозной болезни - молочные кисты, диспластические кисты, эхинококковые, папиллярные, «полостной мастит» [6,36,74].

С тех пор, как впервые была описана клиническая картина кистозной мастопатии, существовало множество теорий, пытавшихся объяснить причины возникновения кист молочных желез. Это были: теория воспалительного происхождения заболевания, неопластическая теория, теория эмбриональных зачатков, теория инволюции молочных желез. В настоящее время большинство авторов считают, что в основе развития кистозной мастопатии лежат нейрогуморальные сдвиги [52,74].

Тот факт, что кистозная мастопатия чаще встречается у женщин в период менопаузы, бездетных и малорожавших, перенесших большое количество абортов, лишний раз доказывает ее дисгормональную природу. Однако, если зависимость возникновения кистозной мастопатии от особенностей гормонального баланса макроорганизма уже сейчас можно считать доказанной, то все тонкие гормональные изменения, сопровождающие эти заболевания, изучены далеко не полностью [52].

Пневмокистография, по данным Д.Л. Розина, обладает высокой разрешающей способностью для выявления внутрикистозных опухолей (1,0-2,0 мм при соответствующих технических условиях). Д.Л. Розин указывает, что им было вылечено методом пневмокистографии 185 кист у 126 больных в возрасте от 14 до 73 лет. Консервативная терапия была эффективной вне зависимости от числа кист, их локализации и количества аспирированной жидкости [52,53].

К диспластическим поражениям молочной железы причисляют простые большие кисты, папиллярные кисты и кисты с атипией эпителиальной выстилки. Кистозное поражение («фиброкистозная болезнь», «кистозная мастопатия») - самое распространенное заболевание молочной железы. Выделяют микро- и макрокистозные формы. Они различаются по клинической, патологоанатомической и рентгенологической картине и требуют неодинакового подхода при выявлении и лечении. К большим кистам принято относить полости, превышающие в диаметре 1 см. Эта форма встречается в 18-19% всех случаев фиброаденоматоза [6,36,74,135]. Ведущую роль в ранней диагностике приобрела рентгенография, так как на маммограммах четко определяются кисты, начиная с диаметра в 0,5-1 см. Существует необходимость уточнения информативности клинического, рентгенологического и пункционного методов и их роль в разграничении кист с пролиферацией эпителия и без таковой [43].

Иногда минимальные опухоли развиваются внутрикистозно. При этом киста, как правило, имеет отграниченный рост, т.е. хорошо дифференцируется от окружающей ткани молочной железы и зачастую характеризуется высокой плотностью тени. При подозрении на рак в кисте можно произвести пневмоцистографию. Для этого после отсасывания содержимого кисты в нее вводят контраст. Обнаружение при рентгенографии дефекта наполнения или любой деформации контура кисты может свидетельствовать либо о цистаденопапилломе или о папиллярном раке в кисте. Намного лучше рак в кисте визуализируется при УЗИ. Однако в любом случае необходимо выполнить эксцизионную биопсию [57,124].

При пролиферации на внутренней стенке кисты на пневмокистограммах на фоне газа обнаруживаются дополнительные патологические образования, чаще с неровными контурами (цистаденопапилломы, внутрикистозный рак). В норме внутренняя стенка кисты тонко и ровно очерчена [57].

Цистаденопапиллома, папиллома, ворсинчатая (дуктальная) папиллома, доброкачественная интракистозная папиллома, дуктальный папилломатоз, древовидная аденома, папиллярная аденоцитома, папиллярная (интраканаликулярная) цистаденома, эпителиома, цистоэпителиома, пролиферирующая папиллярная кистома - синонимы одного заболевания молочных желез, которое в гистологической классификации опухолей молочной железы обозначено как внутрипротоковая папиллома [57]. Для этих опухолей характерно наличие тесно расположенных сосочков и железистых трубочек, заключенных в кистозную полость или кистозно расширенный проток [6].

Папиллярный рак молочной железы (ПРМЖ) впервые выделен в самостоятельную группу в работе F.W.Steward в 1950 г.. В Международной гистологической классификации опухолей молочной железы первого издания эта форма рака выделена как специальный гистологический вариант. В указанной классификации, принятой ВОЗ в 1981 г., она описана в группе «Инфильтрирующих карцином» под отдельной рубрикой. Некоторые авторы считают целесообразным отнесение ПРМЖ к высокодифференцированным аденокарциномам [65,99,150].

ПРМЖ встречается редко, частота его колеблется от 0,3 до 1,5%. Большинство авторов считают, что эта форма РМЖ развивается на базе цистаденопапиллом и является более поздней стадией развития неинфильтрирующего сосочкового рака. Однако, по мнению Д.И.Головина, отсутствие сколько-нибудь закономерных переходов от цистаденопапилломы к раку позволяет думать, что сосочковые карциномы могут возникать сразу как таковые, а не только на фоне цистаденопапиллом [57].

Клиническое течение ПРМЖ благоприятное. Метастазы в регионарные лимфатические узлы наблюдаются в 6,2-26% наблюдений. О частоте отдаленного метастазирования при этой форме РМЖ по данным литературы судить невозможно из-за отсутствия сведений. 5-летняя выживаемость колеблется от 76 до 90 %, 10-летняя - от 52 до 70%, 20-летняя - 65%, 30-летняя - 65% [39,57].

Неэпителиальные и фиброэпителиальные опухоли молочных желез - довольно редкое заболевание: они составляют, по данным разных авторов, 0,6-2,0% всех злокачественных опухолей молочных желез. Появляющиеся редкие сообщения об этой группе опухолей носят, как правило, лишь описательный характер и подчеркивают сложность диагностики, лечения и крайне неблагоприятные его результаты - 5-летняя выживаемость больных составляет 16-68% в зависимости от гистологической формы опухоли [28,159,141,175].

Особую группу этой патологии составляют так называемые «филлоидные опухоли», лечебный подход к которым и соответствующий прогноз зависят от гистологической, очень часто затруднительной, трактовки строения опухоли; хотя многие особенности, характерные для фиброаденомы, правомерны и для ФФА. При этом в 50% случаев выявляют признаки злокачественности [57,159].

Морфогенез, как и при других формах фиброаденомы, изучен недостаточно. Предполагается, что ФФА может возникать и из интраканаликулярной, и из периканаликулярной фиброаденомы, но не как закономерный этап их развития, а лишь в единичных случаях. Наиболее важный аспект прогноза - возможность перерождения ФФА в саркому молочной железы. Указывается, что в 1-2% случаев такой переход возможен, так как в отличие от банальных фиброаденом здесь происходят пролиферация и метаплазия стромального компонента. Неблагоприятными для прогноза факторами считаются увеличение числа фибробластов, количества митохондрий в их цитоплазме, тенденция к периваскулярному расположению фибробластов, а также наличие очагов протоковой пролиферации, нарастание полиморфизма клеток, метаплазия и наличие атипичных митозов [28].

Частота неинвазивного РМЖ колеблется от 1% до 10%. Для варианта неинвазивного протокового РМЖ (ВРМЖ) и инвазивного протокового рака (ИПР) с преобладанием внутрипротокового компонента (ВК) характерна первичная множественность (32-90%) и двусторонность поражения (10-64%). В 2-20% случаев при карциноме in situ обнаруживаются метастазы в регионарных лимфатических узлах, и у 21% больных при выполнении серийных срезов выявляется инвазия. Необходимо дифференцировать ИПР с преобладанием ВК и ИПР с распространенным ВК: первый следует относить к начальному раку; характерной особенностью второго является широкое распространение по ткани молочной железы с вовлечением в процесс протоков, имеются и обширные участки инвазивного роста, нередко сливающиеся между собой; после экономных операций элементы опухоли обнаруживаются в оставшейся части железы в 44-88% наблюдений. Прогноз при ИПР с преобладанием ВК, согласно мнению одних авторов, определяется выраженностью ВК, другие же полагают, что прежде всего имеет значение тип, а не степень выраженности ВК: прогноз хуже при угревидном, папиллярном и солидном ВК [64,67,113,139,149,164].

1.3 Проблема дифференциальной диагностики начала малигнизации доброкачественных опухолей молочной железы

Доброкачественным опухолям, мастопатиям, кистам молочных желез - заболеваниям, часто объединяемым под названием предраковых, посвящено большое число клинических, морфологических, рентгенологических и биохимических исследований [9,79,82,90,115]. Вместе с тем, имеется ряд спорных и нерешенных вопросов. Разумеется, основной пробел связан с неопределенностью в вопросе об этиологии и патогенезе этих заболеваний. Наиболее существенным является отношение предопухолевых процессов к РМЖ. Возможность развития на этом фоне рака, а также ошибок в отличительном распознавании при проведении дифференциального диагноза со злокачественными опухолями, придают этой патологии важное практическое значение [16,35,159].

Частота перехода в рак дисгормональных заболеваний молочной железы, по материалам различных авторов, колеблется в широких пределах - от 52,4 до 0,8% [33,65,158]. Следует иметь в виду, что сведения о частоте перехода доброкачественных заболеваний молочной железы в рак зависят от длительности наблюдений за больными. Так, по некоторым данным [15], при наблюдении за 722 больными с дисгормональными заболеваниями молочной железы в течение 6 лет отмечали переход в рак в 1,8% случаев, а при наблюдении в течение 17 лет над 1123 больными - почти в 6% [133,158].

Диагностический минимум при подозрении на РМЖ включает три компонента: 1) данные клинического обследования (осмотр, пальпация; 2) лучевая диагностика (маммография, УЗИ); 3) биопсия [56,57].

Диагностика опухолей с размерами более 1 см, как правило, не представляет трудностей, так как имеются относительно достоверные клинические, маммографические и ультрасонографические признаки, позволяющие заподозрить РМЖ [114,116]. Иначе обстоит дело с диагностикой «минимальных» опухолей (размером менее 1 см), а также непальпируемых форм РМЖ и карциномы in situ. Следует упомянуть, что клиническую, а иногда и инструментальную диагностику минимальных форм при скрининге зачатую значительно затрудняют сопутствующие фиброзно-железистые дисгормональные процессы в молочной железе. Поэтому ведущими взаимодополняющими друг друга методами первичной диагностики таких форм РМЖ являются маммография и УЗИ [57,128,170,171].

По данным литературы 30% женщин с выявленными опухолями - моложе 40 лет, а это как раз тот возраст, на который приходится пик доброкачественных пролиферативных заболеваний молочной железы и имеет место неблагоприятный для маммографии рентгеноплотный фон [105,120].

Маммография, как правило, выполняется в двух проекциях: краниокаудальной и косой. Последняя в наибольшем объеме отображает ткань органа и производится под углом 45⁰ для одновременной визуализации подмышечного отростка и лимфатических узлов. Исследование выполняется с обеих сторон вне зависимости от локализации подозрительного очага с целью своевременной диагностики клинически скрыто протекающего рака в противоположной молочной железе [17,68]. При необходимости дифференцировать солидные и кистозные очаги, а также в целях диагностики маммографически оккультных новообразований предпочтение отдают ультразвуковому методу диагностики (особенно у женщин «репродуктивного» возраста, т.е. младше 50 лет) [58,131,154].

Наименьшая величина узловых образований, выявляемых при маммографии, лежит в пределах от 2 до 5 мм. Наиболее четко маммографически визуализируются минимальные узловые образования на фоне жировой инволюции молочной железы, но они практически не видны при УЗИ [32]. При диагностике же минимальных опухолей на фоне фиброаденоматоза преимущество имеет ультразвуковой метод. При маммографии узловые образования дифференцируются, как правило, несколько лучше, чем диффузные (даже на фоне фиброзно-железистых дисгормональных процессов). Объясняется это тем, что при диффузном росте (в отличие от узлового) процесс фиброзирования стромы идет медленно и плотность таких опухолей ниже плотности окружающей ткани [73,136,150].

При выявлении в молочной железе подозрительного очага оценивают его размеры, плотность, форму, контуры, структуру и характер обызвествления. Кроме того, анализируют окружающие данный очаг ткани. Плазмоцитарный мастит характеризуется отложением известковых включений равного калибра и плотности, с четкими контурами. При фиброаденомах наблюдаются мелкие обызвествления правильной округлой формы (в виде «кукурузных зерен»), располагающиеся по периферии, с годами переходящие в более крупные или массивные очаги. У половины больных фиброаденоматозом выявляются отдельные (единичные), рассеянные в ткани железы, кальцинаты в виде «капель» и «жемчужных зерен». Мелкие кальцинаты, иногда имеющие правильную линейную форму, располагающиеся строго по ходу расширенного протока, могут указывать на наличие внутрипротоковой папилломы. В кистах кальцификации подвергается как стенка, так и содержимое. В последнем случае кальцинаты напоминают чаши [1,12,31,96].

Ультразвуковой метод исследования может быть использован в раннем выявлении РМЖ, развившегося в фиброаденоме или кисте на фоне диффузных доброкачественных пролиферативных заболеваний. По данным М.А. Цесарского и др. [70], ультразвуковое исследование является высокоэффективным методом диагностики кист и фиброаденом на фоне выраженной патологии молочных желез, чувствительность которого составляет 100 и 90±2,6%, соответственно. Чувствительность сонографии в выявлении малигнизированных фиброаденом оказалась невысокой и составила 61%. Рак в кисте выявлен при ультразвуковом исследовании в 93,3% случаев, а при рентгеновской маммографии только в 40%. Рекомендуется расширить возрастной ценз для обязательного применения сонографии, как первичного метода обследования женщин, при диагностике заболеваний молочной железы, а именно - до 50 лет [22,70,86].

Большая трудность возникает в гистологической и цитологической дифференциации пролиферативных и опухолевых процессов в эпителии молочной железы. Микроскопически пролиферирующий фиброаденоз характеризуется тем, что на фоне различных изменений, типичных для мастопатии, вокруг или внутри расширенных междольковых протоков располагаются очаги пролиферации мелких протоков и альвеол. В скудной строме трубочки и тяжи миоэпителиальных и эпителиальных элементов образуют почти сплошные клеточные поля. Пролиферация и миграция миоэпителия составляют сущность склерозирующего аденоза [34].

Естественно, что распознавание процессов пренеоплазии, т.е. выявление рака на самых ранних этапах его развития в молочной железе будет способствовать предупреждению его дальнейшего развития, так как своевременная диагностика диспластических изменений эпителия и карцином in situ долек и протоков, лечение и устранение их предупредят развитие инвазивного рака. Дисплазии молочной железы встречаются часто, но морфологи обычно недооценивают эти изменения и не обращают на них внимания, а ведь дисплазия является предшественником рака, в том числе и карциномы in situ [81,126,172,176].

Гистологические и гистохимические изменения, происходящие в стенках сосудов при предраковых состояниях и раке, издавна привлекали к себе внимание исследователей. Эти изменения были более значительными у лиц старшего возраста с большей длительностью заболевания и увеличивались от мастопатии к фиброаденоме, становились более выраженными при пролиферирующей фиброзно-кистозной мастопатии и фиброматозе, склерозирующем аденозе и достигали максимума при развитии рака. Изменения сосудов вызывали нарушения кровообращения, уменьшение притока крови, состояние гипоксии тканей и способствовали нарушению обменных процессов, развитию атрофии, образованию дистрофии, некроза, изъязвлений, к которым присоединялся воспалительный процесс [25,28,30].

В литературе имеются указания, что в раковых клетках и клетках облигатно предраковых пролифератов эпителия молочных желез наблюдается изменение количества ДНК в ядрах [3,11,93,161]. При предраковых состояниях и РМЖ в клетках эпителия происходят изменения концентрации сульфгидрильных групп и возрастание ядрышково-цитоплазматического индекса их распределения, отмечаются изменения митотической активности, увеличивается число патологических митозов с расширением их спектра, происходит накопление ДНК в ядрах клеток, увеличивается число октоплоидных ядер, повышается индекс накопления ДНК, достигая в раковой опухоли второго удвоения генетического материала [11,98,140].

Таким образом, выявление начальных стадий малигнизации доброкачественных образований молочных желез представляет собой довольно сложную задачу. Здесь необходим комплексный подход с использованием нескольких взаимодополняющих друг друга методов диагностики.

1.4 Морфологические критерии малигнизации доброкачественных опухолей молочной железы

До настоящего времени наибольшие затруднения по-прежнему вызывает диагностика пограничных процессов, когда на фоне пролиферативных изменений определяются структуры, сходные с предраковыми, в связи с чем возникает необходимость дифференциальной диагностики собственно диспластических изменений эпителия от начальных проявлений неопластического роста. Морфологическая диагностика рака также требует некоторых уточнений и дополнений: она не должна ограничиваться лишь верификацией гистоструктуры опухоли. В настоящее время к ней предъявляются значительно большие требования. Усовершенствование морфологической диагностики РМЖ должно развиваться в направлении поиска и определения тех морфологических критериев, которые могут иметь прогностическое значение [1,3,18,31]. Только зная подробную морфологическую характеристику, клиницист может выбрать наиболее оптимальные методы терапии, срок и объем лечебных вмешательств, наблюдать за ходом лечения и прогнозировать дальнейшее развитие патологического процесса, а также судить об эффективности проведенного лечения [2,3,4,9,18].

Среди комплексных методов диагностики цитологический метод занимает одно из ведущих мест. Использование его позволяет выявить или заподозрить патологические процессы в молочной железе, которые не могут быть выявлены при клиническом или маммографичесом исследовании [55,75]. Так как диагностическая биопсия не всегда бывает возможной, цитологическое исследование является методом выбора, особенно при решении вопроса о тактике лечения больных [106].

По гистологическому строению доброкачественные опухоли и дисгормональные гиперплазии молочной железы могут быть эпителиального происхождения (папиллома, аденома и др.), смешанного - из элементов соединительной ткани и эпителия (фиброаденома), опухоли мягкотканного происхождения (липомы). Отдельно выделяется наиболее частое доброкачественно протекающее заболевание - дисплазия молочной железы, чаще обозначаемое как фиброзно-кистозное заболевание, или кистозный фиброаденоматоз молочной железы. Кроме того, имеется целая группа опухолеподобных процессов, в том числе эктазия протоков, гинекомастия, воспалительные псевдоопухоли и т.д [75,83,145].

С клинико-морфологической точки зрения все дисгормональные гиперплазии удобно делить на узловатые и диффузные формы [3].

В зависимости от преобладания фиброзной или железистой ткани узловатые гиперплазии могут быть названы фиброаденомами или аденофибромами (аденомами). Первые встречаются значительно чаще и отличаются большей плотностью и выраженной полисферичностью [3].

При макроскопическом исследовании поверхность фиброаденом гладкая, нередко полисферическая. Хорошая смещаемость и отграниченность от окружающих тканей создают впечатление о наличии у фиброаденом капсулы. На самом деле настоящей капсулы нет. По микроскопическому строению различают интраканаликулярные (внутрипротоковые) фиброаденомы, характеризующиеся разрастанием преимущественно соединительнотканных пластов, сдавливающих просветы молочных протоков и ходов, и периканаликулярные фиброаденомы, которые образованы как бы сплошь из канальцев, выстланных кубическим эпителием и окруженных тяжами соединительной ткани [2,122].