Тромбоцитопатии у беременных с преэклампсией и их коррекция

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНЕСТЕРСТВО ВЫСШЕГОИ СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

МИНЕСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯРЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

АНДИЖАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Ахмедова Гулбахор Каххоровна

ТРОМБОЦИТОПАТИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

5А-510101-Акушерство-гинекология

Диссертация

на соискание степени магистра

Научный руководитель:

д.м.н. доцент Асранкулова Д.Б.

Андижан - 2015

SUMMARY FOR HIS MASTER'S THESIS

The urgency of the problem.

In the structure of maternal mortality in our Republic is one of the first places occupied by obstetric hemorrhage, the second - pre-eclampsia (PE), and the third - extragenital diseases. It should be borne in mind that nearly 80% of cases, bleeding is the result of pre-eclampsia and from a scientific point of view may well be argued that I and II space on the right for pre-eclampsia should be, therefore, this pathology is an urgent problem as a scientific and practical obstetrics (Bone, R., 1995).

It should be emphasized that according to the literature, the frequency of combined forms of preeclampsia increases. So, MA Repin (2000)

It found that on average, each of the women who died of preeclampsia found at least 2 systemic diseases (cardiovascular, endocrine and other systems), which during his lifetime were often not identified.

The causes of PE are multifactorial, complex and not fully understood. However, according to modern concepts, the leading role belongs to endothelial damage, changes in platelet function, changes in lipid metabolism, as well as immunological and genetic factors. According to, many studies have shown that the predominant number of pregnant women with pre-eclampsia there is a marked hypercoagulation with development of DIC. The study of the functional properties of platelets in pregnant women with PE showed that changes adhesively-aggregation properties of blood platelets precedes involvement procoagulant hemostasis in the development of DIC syndrome (Makatsaria AD 2001, Repin, MA, 2005).

So far, the Republic did not conduct a comprehensive study platelet hemostasis at such severe disease as pre-eclampsia. However, such research would look to new positions on the pathogenesis of pre-eclampsia and its complications.

Today proved a role in the pathogenesis of disorders hemocoagulation PE [6, 78]. However, many aspects of the development and progression of PE in pregnancy is still far from being resolved. It is found that for pregnant PE develops activation of platelets, which not only leads to disseminated intravascular aggregation and their damage vessel walls, but also inevitably lead to activation of blood coagulation and the development of disseminated intravascular blood [45, 67]. To address these violations in the treatment of these patients used low doses of heparin, antiplatelet agents, antioxidant vitamin E, fresh frozen plasma (Lopatkin NA, 1997; AL Mishchenko, 1999; Lychev VG, 2003). The use of these drugs leads to correction of disturbances in the hemostatic system. The frequency of complications thrombohemorrhagic decreased by 2-3 times.

However, in some cases, this therapy does not provide a sufficient corrective effect, which is probably due to the high geparinorezistentnostyu plasma in patients with DIC (Bick BL, 1985; Kuznik BI 1991; Makatsaria AD, 1997 ; Nishanova DF, 2000). The accumulated data so far suggest that this condition is caused by a sharp increase in the content of acute phase proteins (BOP), part of which has a high affinity to heparin and inhibits its interaction with antithrombin III (AT-III) (Barkagan ZS 1982 ; Makatsaria AD 2001; Lychev VG, 2003). To overcome the effect of BOP manage only temporary sharp increase in the dose of heparin, however, is fraught with the danger of bleeding, and secondary depression AT-III (ZD Fedorova, 1993).

In recent years, a new concept that in many disease states pregnancy - with anemia, renal diseases, preeclampsia, PONRP by activating proteolysis in the body are formed in a significant amount of the membrane-active endogenous toxins - peptides with a molecular weight of 300-5000 A, the so-called middle molecules (SMP) (Vetrov VV, 2002; Vetchinnikov O. et al., 2002; Elyutin 2002; Cline M., 2000; Oleszczuk J. et al., 2000). They destroy the blood cells with subsequent release of activators of coagulation, leading to the development of DIC. The literature devoted to the study of the role of SMEs in the pathogenesis and development of thrombocytopathy geparinorezistentnosti, making treatment ineffective DIC syndrome, inadequate (Bakhramov M., 2007).

Objective

The study of platelet hemostasis and definition of their role in the development of pre-eclampsia thrombohemorrhagic complications and their prevention.

Research Objectives

1. Identify the frequency of bleeding, which developed against the backdrop of pre-eclampsia according to a retrospective analysis of births in Andijan region for 2012-2013.

2. Identify the features of the functional activity of platelets in pregnancy complicated by pre-eclampsia.

3. Develop methods for preventing the development of thrombohemorrhagic complications in pregnancy complicated by pre-eclampsia.

The object and subject of study

4. A retrospective analysis of 112 stories of childbirth, pregnancy is complicated by PE.

5. The prospective study is based on analysis of data obtained by monitoring, inspection, management of pregnancy and childbirth in 25 women with preeclampsia mild II and

6. III trimesters of pregnancy.

Research methods

7. To assess the state of women carried out: a careful collection and analysis of anamnesis, a general examination, gynecological and obstetric study when indicated - expert advice (rheumatology, cardiology, vascular surgery, and others.). Patients admitted to the hospital, underwent the following clinical and laboratory tests: complete blood count, urinalysis, urine on Nechiporenko. In addition, blood biochemistry were determined: total protein, bilirubin, urea, creatinine, enzymes (ALT) hemostasis. Studied blood on toxoplasmosis, brucellosis, syphilis, HIV, hepatitis B and C.

8. All pregnant women underwent ultrasound of the kidneys and liver, ECG.

9. Dynamic Cardiotocographic study (CTG) was performed using fetal biomonitor TDC 9141 (GDR) to all pregnant women after 32 weeks of gestation. In the analysis of the CTG was used for point scoring ES Gaultier - used method of calculation proposed by V. Demidov (1982).

10. Investigation of the platelet, procoagulant and fibrinolytic links of hemostasis and evaluation were conducted in the dynamics of observation, counting the number of platelets produced by Fonio. Determination of activated plasma recalcification time (ATS) conducted by Bergerhota, Roka (1980), the concentration of fibrinogen Rutberg (1961), prothrombin index (PTI) for Quick (1966), the ethanol test Godal, Abilgar (1988), protamine sulfate - by Niluwiarovvskit (1989), Hageman kallekrein-dependent fibrinolysis by Eremin and Arkhipov (1981). For the overall evaluation process of blood coagulation, retractions, fibrinolysis was performed thromboelastography rekaltsinirovannoy blood (TEG) on thromboelastography «Hetlige» (Germany), with an estimate of the parameters «r», «k», «ma», etc.

Scientific novelty

A new approach for the prevention of obstetric hemorrhage in the pre-eclampsia with low molecular weight heparin Clexane, promotes the normalization of platelet function, the elimination of thrombophilic states geparinorezistentnosti.

The scientific and practical significance of the study results.

As a result of the implementation of the principles we have developed management of women with PE it will be reduced rates of obstetric hemorrhage, which will reduce maternal morbidity and mortality of women and reduce their disability as a result of the conservation of the main reproductive organ - uterus.

Volume and structure of the work

The work is presented on 73 pages of typewritten text, consists of an introduction, four chapters, conclusions, practical recommendations, list of references, including 53 domestic and 22 foreign publications. The work contains 8 figures and 7 tables.

Supervisor: t.f.n. Associate Professor: Asrankulova D.B.

Master students: Akhmedov G.K.

АННОТАЦИЯ К МАГИСТЕРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

кровотечение преэклампсия тромбоциты беременность

Актуальность проблемы.

В структуре материнской смертности в нашей Республике одно из первых мест занимают акушерские кровотечения, на втором - преэклампсия (ПЭ), а на третьем - экстрагенитальные заболевания. При этом следует учитывать, что почти в 80% случаях кровотечения являются следствием преэклампсии и с научной точки зрения можно обоснованно утверждать, что I и II места по праву должны быть за преэклампсией, следовательно, эта патология является актуальной проблемой как научного, так и практического акушерства (Боун Р., 1995).

Следует особо подчеркнуть, что согласно данным литературы, частота сочетанных форм преэклампсии растет. Так, М. А. Репина (2000) установила, что в среднем у каждой из погибших от гестоза женщин обнаружено не менее 2 соматических заболеваний (сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем), которые при жизни зачастую оставались не выявленными.

Причины развития ПЭ многофакторны, сложны и до конца не изучены. Вместе с тем, согласно современным представлениям, ведущая роль принадлежит эндотелиальным повреждениям, изменениям функций тромбоцитов, изменениям метаболизма липидов, а также иммунологическим и генетическим факторам. Согласно, многих исследований, у преобладающего числа беременных с преэклампсией имеет место выраженная гиперкоагуляция с развитием ДВС-синдрома. Изучение функциональных свойств тромбоцитов беременных с ПЭ показало, что изменения адгезивно-агрегационных свойств кровяных пластинок предшествует вовлечению прокоагулянтного звена системы гемостаза в процесс развития синдрома ДВС (Макацария А.Д., 2001; Репина М.А., 2005).

До настоящего времени в Республике не проводились комплексные исследования тромбоцитарного звена гемостаза при такой тяжелой патологии как преэклампсия. Однако проведение таких исследований позволило бы с новых позиций взглянуть на патогенез преэклампсии и её осложнения.

Ныне доказана определенная роль гемокоагуляционных нарушений в патогенезе ПЭ [6, 78 ]. Однако многие аспекты развития и прогрессирования ПЭ при беременности до сих пор еще далеки от разрешения. Установлено, что при ПЭ у беременных развивается активация кровяных пластинок, что приводит не только к диссеминированной внутрисосудистой агрегации их и к повреждению стенок сосуда, но и неизбежно к активации свертывания крови и развитию ДВС-крови [45, 67]. Для устранения этих нарушений в комплексной терапии таких больных применяются малые дозы гепарина, антиагреганты, антиоксидант витамина Е, свежезамороженная плазма (Н.А. Лопаткин, 1997; А.Л. Мищенко, 1999; Лычев В.Г., 2003). Применение этих препаратов приводило к коррекции нарушений в системе гемостаза. При этом частота тромбогеморрагических осложнений сократилось в 2-3 раза.

Однако, в ряде случаев, данная терапия не дает достаточного корригирующего эффекта, что, вероятно, связано с высокой гепаринорезистентностью плазмы у больных с ДВС-синдромом (Bick B. L., 1985; Кузник Б. И., 1991; Макацария А. Д., 1997; Нишанова Д. Ф., 2000). Накопленные к настоящему времени данные позволяют утверждать, что это состояние обусловлено резким возрастанием содержания белков острой фазы (БОФ), часть из которых обладает высоким сродством к гепарину и препятствует взаимодействию его с антитромбином III (АТ-III) (Баркаган З. С., 1982; Макацария А. Д., 2001; Лычев В. Г., 2003). Преодолеть действие БОФ удается временно лишь резким увеличением дозы вводимого гепарина, однако, это чревато опасностью развития кровотечений и вторичной депрессии АТ-III (Федорова З. Д., 1993).

В последние годы появилась новая концепция о том, что при многих патологических состояниях беременности - при анемиях, почечных заболеваниях, преэклампсии, ПОНРП в результате активации протеолиза в организме образуются в значительном количестве мембрано-активные эндогенные токсины - пептиды с молекулярной массой 300-5000 Д, так называемые среднемолекулярные пептиды (СМП) (Ветров В. В., 2002; Ветчинников О. Н. с соавт., 2002; Елютин, 2002; Cline M., 2000; Oleszczuk J. et al., 2000). Они разрушают форменные элементы крови с последующим выходом активаторов коагуляции, приводящих к развитию ДВС-синдрома. Литературы посвященной изучению роли СМП в патогенезе развития тромбоцитопатии и гепаринорезистентности, делающим лечение синдромов ДВС неэффективным, недостаточно (Бахрамова М. М., 2007).

Цель работы.

Изучение тромбоцитарного звена системы гемостаза и определение их роли в развитии тромбогеморрагических осложнений при преэклампсии и их профилактика.

Задачи исследования

Выявить частоту кровотечений, развившихся на фоне преэклампсии по данным ретроспективного анализа родов по Андижанской области за 2012-2013 гг.

Выявить особенности функциональной активности тромбоцитов при беременности, осложнившейся преэклампсией.

Разработать методы профилактики развития тромбогеморрагических осложнений при беременности, осложненной развитием преэклампсии.

Объект и предмет исследования

Проведен ретроспективный анализ 112 историй родов, беременность которых осложнилась ПЭ.

Проспективное исследование основано на анализе данных, полученных при наблюдении, обследовании, ведении беременности и родов у 25 женщин с преэклампсией легкой степени во II и

III триместрах беременности.

Методы исследования

Для оценки состояния женщин проводились: тщательный сбор и анализ анамнестических данных, общий осмотр, гинекологическое и акушерское исследование, при наличии показаний - консультации специалистов (ревматолога, кардиолога, сосудистого хирурга и др.). Пациентки, поступившие в стационар, прошли следующие клинико-лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко. Кроме того, определялись биохимические показатели крови: общий белок, билирубин, мочевина, креатинин, ферменты (АлТ), показатели гемостаза. Исследована кровь на токсоплазмоз, бруцеллез, сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С.

Всем беременным проводили ультразвуковое исследование почек и печени, ЭКГ.

Динамическое кардиотокографическое исследование (КТГ) проводилось с помощью фетального биомонитора ВМТ 9141(ГДР) всем беременным после 32 недель гестации. При анализе КТГ использовали бальную оценку по Е.С. Готье - применяли методику расчета, предложенную В. Н. Демидовым (1982).

Исследование состояния тромбоцитарного, прокоагулянтного и фибринолитического звеньев системы гемостаза и их оценка проводились в динамике наблюдения, подсчёт количества тромбоцитов производилось по Фонио. Определение активированного времени рекальцификации плазмы (АВР) проводилось по Bergerhota, Roka (1980), концентрация фибриногена по Рутбергу (1961), протромбинового индекса (ПТИ) по Quick (1966), этаноловый тест по Godal, Abilgar (1988), протамин-сульфатный - по Niluwiarovvskit (1989), Хагеман-каллекреин зависимый фибринолиз по Ерёмину и Архипову (1981). Для суммарной оценки процессов свертывания крови, ретракции, фибринолиза проводилась тромбоэластография рекальцинированной крови (ТЭГ) на тромбоэластографе «Hetlige» (Германия) с оценкой параметров «r», «k» , «ma» и т.п.

Научная новизна.

Использован новый подход по предупреждению акушерских кровотечений на фоне преэклампсии с использованием низкомолекулярного гепарина Клексана, способствующий нормализации функции тромбоцитов, ликвидации тромбофилических состояний, гепаринорезистентности.

Научная и практическая значимость результатов исследования.

В результате внедрения разработанных нами принципов ведения женщин с ПЭ будет сокращена частота акушерских кровотечений, что позволит снизить материнскую заболеваемость и смертность женщин, а также уменьшить инвалидизацию их в результате сохранения основного репродуктивного органа - матки.

Объем и структура работы

Работа изложена на 73 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 53 отечественных и 22 зарубежных публикаций. Работа содержит 8 рисунков и 7 таблиц.

Обобщенные выводы и предложения

Выявленная при преэклампсии активация клеточного компонента системы гемостаза приводит к развитию тромбоцитопатии, коагулопатии и прогрессированию неспецифического синдрома ДВС-крови.

Применение НМГ в комплексной терапии беременных с преэклампсией, устраняет гепаринорезистентность и дисфункцию тромбоцитов, способствует увеличению содержания АТ III в плазме крови и аутоплазме, предупреждая тромбогеморрагические осложнения в родах.

Научный руководитель т. ф.н. доцент: Асранкулова Д. Б.

Студенты магистратуры: Ахмедова Г. К.

ОГЛАВЛЕНИЕ:

Аннотация (английский)

Аннотация (русский)

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Вопросы патогенеза тромбоцитопатий при преэклампсии и его осложнених

1.1 Функциональные особенности тромбоцитов при физиологическом течении и осложненной преэклампсией беременности

1.2 Характеристика системы гемостаза и патологические основы ее нарушения

1.3 Основные акушерские причины и механизмы развития ДВС - синдрома

1.4 Современный подход к лечению ДВС-синдрома при преэклампсии

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных беременных. Материал и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика обследованных беременных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Ультразвуковое исследование

2.2.3 Кардиотокографическое исследование

2.2.4 Исследование системы гемостаза

2.3 Статистическая обработка полученных данных

Глава 3.

3.1 Акушерские кровотечения во время беременности и родов у женщин, страдающих преэклампсией (ретроспективный анализ)

3.2 Особенности течения беременности у женщин с преэклампсией

3.3 Тромбоцитопатии и тромбогеморрагические осложнения у беременных с преэклампсией

3.4 Функциональная активность тромбоцитов у беременных, рожениц и родильниц с преэклампсией

Глава 4.

4.1 Эффективность патогенетической коррекции тромбоцитопатии и профилактика тромбогеморрагических осложнений у беременных с преэклампсией

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВР - активированное время рекальцификации

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбиновое время

АТ - антитромбин

БТП - богатая тромбоцитами плазма

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИР - индекс резистентности

ИТП - индекс тромбодинамического потенциала

КТГ - кардиотокографическое исследование

МНМ - молекулы низкой массы

МСМ - молекулы средней массы

НГ - нефракционированный гепарин

НМГ - низкомолекуярные гепарины

ОТП - обедненная тромбоцитами плазма

ОЦК - объем циркулирующей крови

ОЦП - объем циркулирующей плазмы

ПИ - пульсационный индекс

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. В структуре материнской смертности в нашей Республике одно из первых мест занимают акушерские кровотечения, на втором - преэклампсия (ПЭ), а на третьем - экстрагенитальные заболевания. При этом следует учитывать, что почти в 80% случаях кровотечения являются следствием преэклампсии и с научной точки зрения можно обоснованно утверждать, что I и II места по праву должны быть за преэклампсией, следовательно, эта патология является актуальной проблемой как научного, так и практического акушерства (Боун Р., 1995). Следует особо подчеркнуть, что согласно данным литературы, частота сочетанных форм преэклампсии растет. Так, М. А. Репина (2000) установила, что в среднем у каждой из погибших от гестоза женщин обнаружено не менее 2 соматических заболеваний (сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем), которые при жизни зачастую оставались не выявленными. Причины развития ПЭ многофакторны, сложны и до конца не изучены. Вместе с тем, согласно современным представлениям, ведущая роль принадлежит эндотелиальным повреждениям, изменениям функций тромбоцитов, изменениям метаболизма липидов, а также иммунологическим и генетическим факторам. Согласно, многих исследований, у преобладающего числа беременных с преэклампсией имеет место выраженная гиперкоагуляция с развитием ДВС-синдрома. Причины развития многофакторны, сложны и до конца не изучены. Вместе с тем, согласно современным представлениям, ведущая роль принадлежит эндотелиальным повреждениям, изменениям функций тромбоцитов, изменениям метаболизма липидов, а также иммунологическим и генетическим факторам. Согласно, многих исследований, у преобладающего числа беременных с преэклампсией имеет место выраженная гиперкоагуляция с развитием ДВС-синдрома. Вместе с тем согласно изучение функциональных свойств тромбоцитов беременных с ПЭ показало, что изменения адгезивно-агрегационных свойств кровяных пластинок предшествует вовлечению прокоагулянтного звена системы гемостаза в процесс развития синдрома ДВС (Макацария А.Д., 2001; Репина М.А., 2005). До настоящего времени в Республике не проводились комплексные исследования тромбоцитарного звена гемостаза при такой тяжелой патологии как преэклампсия. Однако проведение таких исследований позволило бы с новых позиций взглянуть на патогенез преэклампсии и её осложнения. Ныне доказана определенная роль гемокоагуляционных нарушений в патогенезе ПЭ [6, 78 ]. Однако многие аспекты развития и прогрессирования ПЭ при беременности до сих пор еще далеки от разрешения. Установлено, что при ПЭ у беременных развивается активация кровяных пластинок, что приводит не только к диссеминированной внутрисосудистой агрегации их и к повреждению стенок сосуда, но и неизбежно к активации свертывания крови и развитию ДВС-крови [45, 67]. Для устранения этих нарушений в комплексной терапии таких больных применяются малые дозы гепарина, антиагреганты, антиоксидант витамина Е, свежезамороженная плазма (Н.А. Лопаткин, 1997; А.Л. Мищенко, 1999; Лычев В.Г., 2003). Применение этих препаратов приводило к коррекции нарушений в системе гемостаза. При этом частота тромбогеморрагических осложнений сократилось в 2-3 раза. Однако, в ряде случаев, данная терапия не дает достаточного корригирующего эффекта, что, вероятно, связано с высокой гепаринорезистентностью плазмы у больных с ДВС-синдромом (Bick B. L., 1985; Кузник Б. И., 1991; Макацария А. Д., 1997; Нишанова Д. Ф., 2000). Накопленные к настоящему времени данные позволяют утверждать, что это состояние обусловлено резким возрастанием содержания белков острой фазы (БОФ), часть из которых обладает высоким сродством к гепарину и препятствует взаимодействию его с антитромбином III (АТ-III) (Баркаган З. С., 1982; Макацария А. Д., 2001; Лычев В. Г., 2003). Преодолеть действие БОФ удается временно лишь резким увеличением дозы вводимого гепарина, однако, это чревато опасностью развития кровотечений и вторичной депрессии АТ-III (Федорова З. Д., 1993). В последние годы появилась новая концепция о том, что при многих патологических состояниях беременности - при анемиях, почечных заболеваниях, преэклампсии, ПОНРП в результате активации протеолиза в организме образуются в значительном количестве мембрано-активные эндогенные токсины - пептиды с молекулярной массой 300-5000 Д, так называемые среднемолекулярные пептиды (СМП) (Ветров В. В., 2002; Ветчинников О. Н. с соавт., 2002; Елютин, 2002; Cline M., 2000; Oleszczuk J. et al., 2000). Они разрушают форменные элементы крови с последующим выходом активаторов коагуляции, приводящих к развитию ДВС-синдрома. Литературы посвященной изучению роли СМП в патогенезе развития тромбоцитопатии и гепаринорезистентности, делающим лечение синдромов ДВС неэффективным, недостаточно (Бахрамова М. М., 2007). Объект и предмет исследования Проведен ретроспективный анализ 112 историй родов, беременность которых осложнилась ПЭ. Проспективное исследование основано на анализе данных, полученных при наблюдении, обследовании, ведении беременности и родов у 25 женщин с преэклампсией легкой степени во II и III триместрах беременности. Цель исследования: Изучение тромбоцитарного звена системы гемостаза и определение их роли в развитии тромбогеморрагических осложнений при преэклампсии и их профилактика. Задачи: Выявить частоту кровотечений, развившихся на фоне преэклампсии по данным ретроспективного анализа родов по Андижанской области за 2012-2013 гг. Выявить особенности функциональной активности тромбоцитов при беременности, осложнившейся преэклампсией. Разработать методы профилактики развития тромбогеморрагических осложнений при беременности, осложненной развитием преэклампсии. Методы исследования Для оценки состояния женщин проводились: тщательный сбор и анализ анамнестических данных, общий осмотр, гинекологическое и акушерское исследование, при наличии показаний - консультации специалистов (ревматолога, кардиолога, сосудистого хирурга и др.). Пациентки, поступившие в стационар, прошли следующие клинико-лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко. Кроме того, определялись биохимические показатели крови: общий белок, билирубин, мочевина, креатинин, ферменты (АлТ), показатели гемостаза. Исследована кровь на токсоплазмоз, бруцеллез, сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С. Всем беременным проводили ультразвуковое исследование почек и печени, ЭКГ. Динамическое кардиотокографическое исследование (КТГ) проводилось с помощью фетального биомонитора ВМТ 9141(ГДР) всем беременным после 32 недель гестации. При анализе КТГ использовали бальную оценку по Е.С. Готье - применяли методику расчета, предложенную В. Н. Демидовым (1982). Исследование состояния тромбоцитарного, прокоагулянтного и фибринолитического звеньев системы гемостаза и их оценка проводились в динамике наблюдения, подсчёт количества тромбоцитов производилось по Фонио. Определение активированного времени рекальцификации плазмы (АВР) проводилось по Bergerhota, Roka (1980), концентрация фибриногена по Рутбергу (1961), протромбинового индекса (ПТИ) по Quick (1966), этаноловый тест по Godal, Abilgar (1988), протамин-сульфатный - по Niluwiarovvskit (1989), Хагеман-каллекреин зависимый фибринолиз по Ерёмину и Архипову (1981). Для суммарной оценки процессов свертывания крови, ретракции, фибринолиза проводилась тромбоэластография рекальцинированной крови (ТЭГ) на тромбоэластографе «Hetlige» (Германия) с оценкой параметров «r», «k» , «ma» и т.п. Полученные данные подвергли статистической обработке, применяя пакет прикладных программ статистического анализа на компьютере IBM Pentium-4 с вычислением среднеарифметической (М), среднего квадратичного отклонения (), стандартной ошибки (m), относительных величин (частота %), статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялось по критерию (t) Стьюдента. За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05. При этом учитывались существующие указания по статистической обработке данных клинических и лабораторных исследований. Научная новизна. Использован новый подход по предупреждению акушерских кровотечений на фоне преэклампсии с использованием низкомолекулярного гепарина Клексана, способствующий нормализации функции тромбоцитов, ликвидации тромбофилических состояний, гепаринорезистентности. Научная и практическая значимость результатов исследования. В результате внедрения разработанных нами принципов ведения женщин с ПЭ будет сокращена частота акушерских кровотечений, что позволит снизить материнскую заболеваемость и смертность женщин, а также уменьшить инвалидизацию их в результате сохранения основного репродуктивного органа - матки. Объем и структура работы Работа изложена на 73 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 53 отечественных и 22 зарубежных публикаций. Работа содержит 8 рисунков и 7 таблиц.

ГЛАВА 1. ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ТРОМБОЦИТОПАТИЙ ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Эпидемиология

Данные о частоте случаев преэклампсии в разных странах весьма противоречивы: от 1 случая на 147 родов до 1 случая на 35 000 родов (22 ). В развивающихся странах эклампсия встречается в 20 раз чаще составляя в среднем 1 случай на 2000 родов. В мире ежегодно от эклампсии или связанных с нею осложнений погибает около 50000 женщин (15 ). В случаях многоплодной беременности частота эклампсии достигает 3,6%. В 15% случаев эклампсия возникает до родов, оставшаяся часть приходится непосредственно на момент родов и послеродовый период.

Преэклампсия (ПЭ) по-прежнему является актуальной проблемой современного акушерства и занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. По данным различных авторов, она составляет в мире 12%, а в развивающихся странах этот показатель достигает 30% [1, 7, 43, 54, 64, 85, 86]. В России доля ПЭ в структуре материнской смертности достигает 20% и занимает второе место после акушерских кровотечений. В Узбекистане, как и во многих других странах мира, среди причин материнской смертности ПЭ и эклампсия занимает одно из ведущих трёх мест, периодически уступая первенство кровотечениям и септическим осложнениям и составляет 15,4%. При этом следует учитывать, что почти в 80% случаях кровотечения являются следствием ПЭ.

По данным ВОЗ и мировой статистики, ежегодно полмиллиона женщин умирают от причин, связанных с беременностью и родами. Только за период с 1987 по 2000 г по данным ВОЗ в мире умерли 7,5 млн. женщин от причин, связанных с ПЭ [17, 55, 68, 69, 87, 128], при этом более 99% случаев материнской смертности приходится на развивающиеся страны. В странах Азии ежегодно умирает около 0,33 млн. женщин. В Западной Европе около 1/6 кювезов для интенсивной терапии новорожденных используются только для детей, родившихся от матерей, перенесших ПЭ во время беременности [51].

Следует особо подчеркнуть, что согласно данным литературы, частота сочетанных форм ПЭ растет. Если в 80-е годы она составляла 7,2-38,8% среди всех случаев ПЭ [21, 90, 96], то в последние годы - 74,5-100% [226]. Необходимо отметить, что с 1985 г. по настоящее время заболеваемость среди беременных женщин значительное возросла: частота анемии, болезней мочеполовой системы и органов кровообращения увеличилось соответственно в 4,5, 2,3 и 1,5 раза, одновременно увеличилась частота ПЭ [7]. Некоторые исследователи связывают это с увеличением терапевтической заболеваемости [9, 25 19, 54, 134]. Так, М. А. Репина (2000) установила, что в среднем у каждой из погибших от ПЭ женщин обнаружено не менее 2 соматических заболеваний (сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем), которые при жизни зачастую оставались не выявленными [20].

В работе М. С. Абдуллаходжаевой [1] проанализированы материалы аутопсий за 1984-2001 гг. 393 беременных, родильниц и рожениц г. Ташкента в возрасте 17-44 лет и установлено, что:

- ПЭ, как основная причина материнской смертности, занимают первое место (50,4%);

- факторами риска развития ПЭ является наличие экстрагенитальной патологии

- юный возраст (от 17 до 20 лет) и возраст старше 35 лет

- частые роды с коротким интергенетическим интервалом

- проживание в сельской местности

- ПЭ в основном осложняется геморрагическим шоком, ОПН и ОППН с развитием ДВС-синдрома

- эклампсия в основном осложняется геморрагическим инфарктом головного мозга, эклампсической комой и ОППН

Следует отметить, что различные показатели материнской и перинатальной смертности, связанные с ПЭ, зависят в большой степени от социально - экономических условий, доступности и качества медицинского обслуживания, уровня здоровья населения, возможности своевременно распознавать и лечить преэклампсию на ранних стадиях.

Актуальность проблемы обусловлена также серьезными последствиями ПЭ. У большинства женщин, перенесших это заболевание, формируется хроническая патология почек, эндокринные нарушения, гипертоническая болезнь. По данным ВОЗ, ПЭ являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности [97, 121,125, 134].

Термин ПЭ был введен в клиническую практику русским ученым С.Д. Михновым еще в 1898 году [18]. В настоящее время, несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении ПЭ и эклампсии, по прежнему нет единства в терминологии. В литературе по прежнему встречаются «ОПГ-гестоз», «нефропатия», «поздний гестоз», «токсикоз беременных» [21, 65, 86, 109, 183, 166, ].

В связи с чем, на VI съезде акушеров-гинекологов Республики Узбекистан в 2003 году, была принята резолюция об использовании единого термина преэклампсия.

Причины ПЭ остаются неизвестными до сих пор(91 120 121) (Милованов А. П., 1999; Сидорова И. С., Макаров И. О., 2000). В настоящее время насчитывают около 30 различных теорий развития ПЭ (Венцковский Б. М. с соавт., 2005).

Существует концепция, что в основе патогенеза ПЭ лежит иммунологический конфликт между матерью и плодом, выражающийся в нарушении процессов адаптации организма женщины к беременности и гиперреакцией организма матери на фетоплацентарный комплекс (Назаренко Л. Г., 1989).

Предположено, что клинический синдром ПЭ, характеризующийся вазоспазмом с уменьшением перфузии многих органов, может быть вызван некими плацентарными факторами, которые попадая в материнский кровоток, повреждают эндотелий сосудов, что, в свою очередь, вызывает воспалительную реакцию (Redman C. W., Sargent I. L., 2001). Наряду с этим, стенки спиральных артерий не теряют, как это происходит в норме, а сохраняют эндотелий и мышечный слой, тем самым реагируют спазмом на стимулы вазоактивных веществ. Следствием этого является нарушение капиллярного кровотока и микроциркуляции, которые создают условия для повышенной проницаемости поверхности плаценты для антигенов плода. В свою очередь, активные иммунные комплексы после реакции антиген-антитело способны поражать эндотелий сосудов, с выделением различных вазоконстрикторов (266) (Дощанова М., 2003; Sibai B. M. et al., 2003). Все это сопровождается генерализованным сосудистым спазмом, приводящим к повышению общего периферического сопротивления сосудов и повышению АД [2, 47, 55, 85, 87, 112].

К настоящему времени результаты большинства исследователей сводятся к тому, что основой развития ПЭ является патологическое изменение процессов имплантации и плацентации, первым проявлением которого является нарушение миграции клеток цитотрофобласта в начальном периоде беременности, что впоследствии и вызывает патологические изменения в функции эндотелия сосудов. При нормальном течении беременности эндотелий, внутренний эластичный слой и мышечный пластинки участка спиральных артерий, питающих плаценту, вытесняются трофобластом и фибриносодержащим аморфным матриксом [55, 22, 29]. Происходящие таким образом изменения обусловливают понижение давления в сосудистом русле и создание дополнительного притока крови, обеспечивающей потребности плода и плаценты. ПЭ ассоциируется с отсутствием или неполным вторжением трофобласта в область спиральных артерий, что приводит к сужению их просвета и последующему развитию плацентарной ишемии. Впоследствии неадекватная плацента может спровоцировать проникновение в организм матери одного или нескольких факторов, разрушающих сосудистые эндотелиальные клетки, обуславливая тем самим дисфункцию многих систем организма [11, 14, 46, 88, 89, 90].

Сохранение высокой резистентности маточных артерий, обусловленное отсутствием инвазии трофобласта и другими специфическими морфологическими изменениями составляет анатомическую основу нарушений маточно-плацентарного кровообращения (Fleischer A., Schulman et al., 1986, Difederico 1999, Dekker G. A., Shibai B.M., 1998].

Ряд авторов считают ведущим моментом в развитии ПЭ глубокие изменения со стороны сосудистой системы. Генерализованный сосудистый спазм, нарушение капиллярного кровотока приводят к циркуляторной гипоксии тканей, ведущей к структурным изменениям в паренхиматозных органах, миокарде, головном мозге (64 65) (Кулаков В. Н., Серов В. Н. и соавт. 1998]. Повышается проницаемость за счет пропотевания жидкой части крови через сосудистую стенку, резко снижается объем циркулирующей крови (ОЦК), главным образом за счет объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Соответственно снижается и сердечный объем. Возникшие циркуляторные расстройства приводят к гиповолемии, что ведет к повышению периферического сопротивления кровотоку, развитию артериальной гипертензии, нарушению взаимоотношений между величиной сердечного выброса и периферического сопротивления кровотоку(21) (Быстрицкая Т. С., 1990). Снижение скорости кровотока в межворсинчатом пространстве, особенно в сочетании с нарушением синтеза и баланса простаноидов (простагландины Е₂ и F₂, простациклин J₂ и тромбоксан А₂ ) приводит к тромбообразованию, гиперкоагуляции, повышению вязкости крови, отложению фибрина, снижению микроциркуляции и развитию ищемии. Наблюдается гиперагрегация эритроцитов, которая почти в 2 раза выше, чем у здоровых беременных. При тяжелом течении ПЭ снижается число тромбоцитов и повышается их агрегационная активность (тромбоцитопения и тромбоцитопатия), что отражает высокую степень нарушений МПК. При длительном и тяжелом течении ПЭ в местах агрегации тромбоцитов образуется фибриновая сетка, существенно перекрывающая просвет сосудов и создающая условия для ограниченного прохождения единичных и фрагментированных эритроцитов. Это усугубляет кислородное голодание и вызывает трофические нарушения (Сидорова, Макаров, 2000).

В последние годы большое внимание уделяется роли сосудистого эндотелия в патогенезе развития критических состояний, в развитии синдрома системного воспаления, полиорганной недостаточности [26, 55,57, 87, 89].

Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов выполняют целый ряд функции. Они обеспечивают текучесть крови, предотвращая контакт между ее элементами и прокоагулянтами субэндотелия через экспрессию различных, связанных с мембранами компонентов, находящихся на поверхности клеток (гепариноподобных молекул, ингибиторов тканевого фактора, тромбомодулина). Эндотелиальные клетки продуцируют медиаторы, контролирующие сосудистый тонус, экспрессируют антикоагулянты и антиадгезивные вещества. Имея тесный контакт с кровью, эндотелиальные клетки участвуют в иммунных процесах и активации системы коагуляции, их повреждение имеет прямое отношение к дисфункции органов [55, 58].

Разрушение клеток эндотелия приводит к высвобождению эндотелина-1, концентрация которого в периферической циркуляции у беременных при ПЭ достоверно увеличивается(230) (Taylor et al., 1990). Следствием повышения концентрации эндотелина-1 в периферийной циркуляции в совокупности с активизацией внутрисосудистого свертывания крови приводит к нарушению ее циркуляции в яичниках, печени, мозге и других органах, следствием чего является развитие локальной тканевой гипоксии и связанных с этим комплексом побочных осложнений(209) (Morris et al., 1996).

При ПЭ нарушаются практически все функции эндотелия: регуляция гемостаза, сосудистый тонус, иммунные процессы, вазопроницаемость.

К настоящему времени результаты большинства исследователей сводятся к тому, что основой развития ПЭ является патологическое изменение процессов имплантации и плацентации, первым проявлением которого является нарушение миграции клеток цитотрофобласта в начальном периоде беременности, что впоследствии и вызывает патологические изменения в функции эндотелия сосудов. При нормальном течении беременности эндотелий, внутренний эластичный слой и мышечный пластинки участка спиральных артерий, питающих плаценту, вытесняются трофобластом и фибриносодержащим аморфным матриксом [55, 222, 229]. Происходящие таким образом изменения обусловливают понижение давления в сосудистом русле и создание дополнительного притока крови, обеспечивающей потребности плода и плаценты. ПЭ ассоциируется с отсутствием или неполным вторжением трофобласта в область спиральных артерий, что приводит к сужению их просвета и последующему развитию плацентарной ишемии. Впоследствии неадекватная плацента может спровоцировать проникновение в организм матери одного или нескольких факторов, разрушающих сосудистые эндотелиальные клетки, обуславливая тем самим дисфункцию многих систем организма [11, 14, 46, 88, 89, 90].

Сохранение высокой резистентности маточных артерий, обусловленное отсутствием инвазии трофобласта и другими специфическими морфологическими изменениями составляет анатомическую основу нарушений маточно-плацентарного кровообращения (Fleischer A., Schulman et al., 1986, Difederico 1999, Dekker G. A., Shibai B.M., 1998].

Ряд авторов считают ведущим моментом в развитии ПЭ глубокие изменения со стороны сосудистой системы. Генерализованный сосудистый спазм, нарушение капиллярного кровотока приводят к циркуляторной гипоксии тканей, ведущей к структурным изменениям в паренхиматозных органах, миокарде, головном мозге (64 65) (Кулаков В. Н., Серов В. Н. и соавт. 1998]. Повышается проницаемость за счет пропотевания жидкой части крови через сосудистую стенку, резко снижается объем циркулирующей крови (ОЦК), главным образом за счет объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Соответственно снижается и сердечный объем. Возникшие циркуляторные расстройства приводят к гиповолемии, что ведет к повышению периферического сопротивления кровотоку, развитию артериальной гипертензии, нарушению взаимоотношений между величиной сердечного выброса и периферического сопротивления кровотоку(21) (Быстрицкая Т. С., 1990). Снижение скорости кровотока в межворсинчатом пространстве, особенно в сочетании с нарушением синтеза и баланса простаноидов (простагландины Е₂ и F₂, простациклин J₂ и тромбоксан А₂ ) приводит к тромбообразованию, гиперкоагуляции, повышению вязкости крови, отложению фибрина, снижению микроциркуляции и развитию ищемии. Наблюдается гиперагрегация эритроцитов, которая почти в 2 раза выше, чем у здоровых беременных. При тяжелом течении ПЭ снижается число тромбоцитов и повышается их агрегационная активность (тромбоцитопения и тромбоцитопатия), что отражает высокую степень нарушений МПК. При длительном и тяжелом течении ПЭ в местах агрегации тромбоцитов образуется фибриновая сетка, существенно перекрывающая просвет сосудов и создающая условия для ограниченного прохождения единичных и фрагментированных эритроцитов. Это усугубляет кислородное голодание и вызывает трофические нарушения(74 119) (Сидорова, Макаров, 2000).

В последние годы большое внимание уделяется роли сосудистого эндотелия в патогенезе развития критических состояний, в развитии синдрома системного воспаления, полиорганной недостаточности [26, 55,57, 87, 89].

Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов выполняют целый ряд функции. Они обеспечивают текучесть крови, предотвращая контакт между ее элементами и прокоагулянтами субэндотелия через экспрессию различных, связанных с мембранами компонентов, находящихся на поверхности клеток (гепариноподобных молекул, ингибиторов тканевого фактора, тромбомодулина). Эндотелиальные клетки продуцируют медиаторы, контролирующие сосудистый тонус, экспрессируют антикоагулянты и антиадгезивные вещества. Имея тесный контакт с кровью, эндотелиальные клетки участвуют в иммунных процессах и активации системы коагуляции, их повреждение имеет прямое отношение к дисфункции органов [55, 58].

1.1 Функциональные особенности тромбоцитов при физиологическом течении и осложненной преэклампсией беременности

Многочисленные исследования, посвященные изучению состояния свертывающей системы крови при ПЭ выявили ее расстройства в виде различных коагулопатий и тромбоцитопатий [2, 5, 6, 11, 64, 82, 83, 112, 114], в частности развитие тромбоцитопении при беременности, осложненной ПЭ.

Исследованию основных расстройств гемостаза беременных, связанных с коагулопатиями посвящены многочисленные работы [14, 26, 58, 81, 83, 94], в том числе нарушениям пула тромбоцитов при беременности [148,114]. Интерес клиницистов к клеточному компоненту гемостаза обусловен ролью, которая в настоящее время отводится тромбоцитам - универсальным клеточным регуляторам, от изменения агрегатного состояния этих многофункциональных клеток зависит степень адаптации системы гемокоагуляции во время беременности, к предстоящим родам и некоторым патологическим состояниям, возникающим во время беременности.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими основными функциями: 1) ангиотрофической, или способностью поддерживать нормальную структуру и функцию стенок микрососудов; 2) способностью образовывать в поврежденных микрососудах первичную тромбоцитарную пробку адгезивно-агрегационная функция; 3) способностью вызывать и поддерживать спазм поврежденного участка сосудов; 4) участием в свертывания крови и ингибирующим влиянием на фибринолиз(11 14) (Баркаган З. С., 1980).

Процесс агрегации тромбоцитов и реакции высвобождения регулируется простагландинами, аденилатциклазой, циклической АМФ (Чернух А. М. и др., 1982; Сушкевич Г. Н. и др., 1982; Chesney C., Pife D., 1981; Hornby E., 1982).

Агрегация тромбоцитов является основным функциональным элементом сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. К основным стимулятором агрегации относятся АДФ, коллаген, адреналин, серотонин, тромбин, арахидоновая кислота и циклические эндоперекиси простагландинов (тромбоксан А2). Именно участие тромбоцитов в обмене простагландинов и циклических нуклеотидов обеспечивает гемостатический баланс между тромбоцитами и сосудистой стенкой (Mustard J. еt al., 1978; Ranwell P. et al., 1980). В противоположность сильному агрегатному эффекту циклических эндоперекисей и тромбоксана А2 сосудистая стенка обладает простациклиновой активностью благодаря наличию в ней фермента простациклинсинтетазы. Причем простациклиновая активность в большей мере характерна для клеток эндотелия. Интактная интима продуцирует простациклин, предотвращая агрегацию тромбоцитов даже вблизи поврежденного участка (Маркосян О. А., 1979; Gazenave J., 1981).

Тромбоциты в тесном контакте с сосудистой стенкой, возможно, путем адгезии или в тесном взаимодействии друг с другом, могут высвобождать эндоперекиси простагландинов, которые затем используются для синтеза простациклина. Таким образом, способность тромбоцитов к агрегации и адгезивность регулируются соотношением тромбоксангенерирующей и простациклингенерирующей системами тромбоцитов и эндотелия сосудов (White A., Heptinstall S., 1978; Drouet L., еt al., 1980). Степень повреждения сосудистой стенки является определяющей в тромбообразовании и активации внутрисосудистого свертывания крови. Это положение является справедливым не только для локального повреждения эндотелия, а в большей степени для распространенного нарушения эндотелиальной выстилки сосудов (Tobelein G. et al., 1980).

Как было указано, при беременности, осложненной ПЭ, происходят выраженные изменения в прокоагулянтом и фибринолитическом звеньях системы гемостаза. Однако время начала этих изменений трудно уловимо. C.Redman и соавт. (1978) считают, что эти изменения носят вторичный характер. При ПЭ выделяют 4 типа нарушений гемостаза, которые в динамике могут сменяться один другим:

1) гиперкоагуляция и гиперагрегация тромбоцитов с явлениями тромбинемии (хроническая компенсированная форма ДВС-синдрома);

2) гиперкоагуляция и тромбоцитопатия потребления (начальные признаки декомпенсации гемостаза);

3) изокоагуляция или гипокоагуляция(потенциальная гиперкоагуляция, коагулопатия потребления и гиперагрегация тромбоцитов);

4) изокоагуляция или гипокоагуляция (потенциальная гиперкоагуляция, коагулопатия потребления и тромбоцитопатия потребления) [14].

Основной чертой ПЭ авторы считают снижение числа тромбоцитов, которое возникает раньше, чем изменения в прокоагулянтном и фибринолитическим звеньях системы гемостаза (Whigham K., 1977; Murata M. и соавт. 1979). А. Кацулов (1984) также указывают, что падение числа тромбоцитов является ранним признаком ПЭ, причем уменьшение числа тромбоцитов коррелирует с тяжестью этого заболевания.

По данным (98)Т. В. Первовой (1985), при обследовании женщин группы повышенного риска возникновения ПТБ у 87,5% женщин клиническому проявлению ПЭ предшествовали изменения показателей тромбоцитарного звена системы гемостаза.

Большинство авторов сходится во мнении, что при преэклампсии уменьшается количество тромбоцитов(102) (Силуянова Л. Л., 1983; Репина М. А. и др., 1984; Яковлев В. Г., Барышек Е. В., 1984].

Т. В. Первова (1985) показала, что уже при водянке беременных наблюдалось достоверное снижение количества тромбоцитов. По мере нарастания степени тяжести преэклампсии отмечено дальнейшее снижение числа тромбоцитов вплоть до резкой тромбоцитопении у беременных с преэклампсией, когда число тромбоцитов снижалось до 13410,8 тыс/ммі.

А. Д. Макацария и соавт. (2001) обнаружили у беременных с тяжелой формой ПЭ наряду с повышением функциональной активности тромбоцитов резкое увеличение Я-тромбоглобулина. Авторы считают, что эти изменения могут явиться диагностическим признаком ПЭ.

Т. В. Первова (1985) полагает, что повышение функциональной активности тромбоцитов при ПЭ связано, главным образом, с нарастанием в крови больных нефропатией концентрации плацентарного 2-микроглобулина, обладающего фосфолипазной активностью.

...