Применение новых лабораторных исследований для дифференциальной диагностики туберкулеза с хронически текущими хламидийными и микоплазменными пневмониями у детей

Клиническая картина микоплазменной и хламидийной пневмоний отличается от таковой при классической пневмококковой пневмонии и, хотя в настоящее время разработаны чувствительные методы этиологической диагностики этих пневмоний, они в большинстве случаев своевременно не диагностируются и проходят под ошибочными клиническими диагнозами (бронхита, трахеита, ОРЗ и др.). В результате лечение назначается несвоевременно и без учета этиологического фактора, что приводит к затяжному течению и повышает риск развития осложнений и рецидивов заболевания (Прозоровский С.В. и др.,1992;Гапарян М.О., 1997; BerdalR.P., Scheel О., 1993).

Доминирующее значение в структуре респираторного хламидиоза у госпитализированных пациентов раннего возраста на сегодняшний день имеет Chlamydophila pneumoniae, которая ассоциирована с 22,7% внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Приблизительно треть этих случаев приходится на хронические формы инфекции. При хламидийной инфекции у детей первых лет жизни достоверно чаще развиваются пневмонии, чем бронхиты.

На сегодняшний день наибольшую дискуссию вызывает роль вирусных и атипичных бактериальных возбудителей в развитии внебольничных инфекций нижних отделов респираторного тракта у детей первых лет жизни.

Общепризнано, что в последние годы заметно возросла роль хламидий и микоплазм в респираторной патологии взрослых и детей старшего возраста, но сведения по их значимости у детей первых лет жизни достаточно противоречивы. Данная проблема в определенной степени обусловлена внутриклеточным характером существования этих возбудителей, вследствие чего они кардинально отличаются от остальных бактерий и вызывают много проблем в диагностике и терапии.

Между тем, именно в первые годы жизни имеют место уникальные условия для сочетания нескольких путей передачи атипичных патогенов (анте-, интра- и постнатального). Таким образом, учитывая долю урогенитального хламидиоза и микоплазмоза среди инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, логично предположить высокую инфицированность этими микроорганизмами детей раннего возраста.

По материалам доступной нам литературы, в настоящее время в России отсутствуют объективные данные о распространенности и значимости вирусных и атипичных бактериальных возбудителей в детской респираторной патологии.

В этиологической структуре внебольничных бронхитов и пневмоний у детей раннего возраста, требующих госпитализации, респираторные вирусы и атипичные возбудители занимают около 35%, причем респираторная вирусная инфекция (PC-вирус, аденовирус, грипп и парагрипп) выявляется в 17,9% случаев, микоплазменная - в 13,2%, а хламидийная - в 24,7%.

2. Среди изучаемых респираторных вирусов на сегодняшний день при ИНДП у госпитализированных детей раннего возраста незначительно превалируют вирус гриппа и аденовирус. Вирусные инфекции подтверждаются у 9% пациентов первых полутора месяцев жизни и у 20 - 27% пациентов старше этого возраста.

3. Mycoplasma pneumoniae является причинно-значимым возбудителем внебольничных бронхитов и пневмоний в среднем у 13,2% детей раннего возраста. Среди госпитализированных больных первого года жизни она встречается не более чем в 4% случаев, а у пациентов старше года -в 25 - 30%. Эта инфекция характеризуется выраженной и длительной температурной реакцией.

Ежегодно в мире регистрируется 89 млн. новых случаев хламидиоза. Хламидиоз в настоящее время является самым распространенным заболеванием. Хламидийная инфекция угрожает здоровью не только взрослых людей, но и детей, новорожденных и еще не рожденных малышей. У детей хламидии вызывают целый букет хронических болезней, делая их слабыми. Хламидии у них вызывают даже воспалительные заболевания половой сферы. Новорожденные же по вине хламидиоза страдают конъюнктивитами, пневмониями, заболеваниями носа и глотки. Все эти болезни малыш может получить при внутриутробном развитии от зараженной матери, а может и вообще не родиться.По данным статистики молодых людей, инфицированных хламидиями около 30 %. Хламидиозом страдают 60% женщин и 50% мужчин. И число инфицированных постоянно растет. Если мать болеет хламидиозом, риск же заразить хламидиозом своего ребенка при родах - не менее 50%.

Хламидиоз часто протекает без выраженных признаков или вообще никак не проявляется. Без лечения хламидиоз как бы "консервируется" в организме.

У человека нет естественной невосприимчивости к хламидийной инфекции и нет приобретенного иммунитета

Chlamydophila pneumoniae, первоначально идентифицированная как Chlamydia TWAR, была впервые выделена в 1986 году на острове Тайвань из конъюнктивы больного пневмонией ребенка В 1989 году выделенному возбудителю дали название Chlamydia pneumonia (G. Grayston)

Согласно последней классификации, данный микроорганизм назван Chlamydophila pneumoniae, он относится к семейству Chlamydiaceae рода Chlamydophila и является возбудителем респираторных инфекций

Chlamydophila pneumoniae малоустойчива во внешней среде, высокочувствительна к обычным дезинфицирующим веществам, действию физических и химических факторов. При 40С в транспортной среде сохраняется в течение суток, повторное замораживание и оттаивание действует на Chlamydophila pneumoniae губительно.

Эпидемиология.

Заболевания, вызываемые Chlamydophila pneumoniae - антропонозные инфекционные болезни с поражением органов дыхания. Источником инфекции являются больные и здоровые (бациллоносители).

Таксономическое положение хламидий

Морфология хламидий.

• Хламидии - мелкие грамотрицательные прокариоты шаровидной или овоидной формы, не образуют спор, неподвижны, не имеют капсулы. В составе клеточной стенки отсутствует пептидогликан, ригидные функции выполняют белки наружной мембраны.

Хламидии существуют в двух формах:

Элементарное тельце (0,2-0,3 мкм) - внеклеточная инфекционная форма хламидий, ответственное за процесс прикрепления к клетке-мишени и проникновение в них.

Ретикулярное тельце (0,8-1,5 мкм)- внутриклеточная метаболически активная форма.

Хламидииоблигатные внутриклеточные паразиты млекопитающих и птиц со сложным циклом развития. Это грамотрицательные бактерии, имеющие форму кокков. 1.Адсорбция ЭТ на мембране клетки мишени и внедрение по типу эндоцитоза с образованием фагоцитарной вакуоли (7-10 часов).

2.Преобразование ЭТ в более крупное РТ, которое многократно делится бинарно, образуя хламидийные включения, окруженные мембраной клетки-хозяина (18-24 часа).

3.Созревание хламидий - образование промежуточных телец и трансформация РТ в ЭТ (36-42 часа).

4.Выход ЭТ из разрушенной клетки.

5.Проникновение ЭТ в новые клетки и начало нового цикла развития

Главными воротами инфекции являются слизистые оболочки пищеварительного, дыхательного трактов, а также плацента и слизистые оболочки половых органов.

Рис. 1.1 Жизненный цикл хламидий - (продолжительность 48-72 часа)

Попав в организм возбудитель первоначально локализуется в регионарных лимфатических узлах, а затем разносится лимфой и кровью по всему организму. Наиболее интенсивное размножение микроба происходит в ретикулоэндотелиальных и лимфоидных клетках, в эпителии бронхов и бронхиол, в альвеолярном эпителии, в органах половой системы.

Под влиянием микроорганизма происходит разрушение клеток. Возбудитель вместе с содержимым разрушенных клеток проникает в кровь, вызывая бактериемию, токсемию, аллергизацию макроорганизма, поражения различных паренхиматозных органов.

Для хламидий характерно длительное персистирование в организме животных, обуславливающее возможность возникновения болезни.

Иммунитет при хламидиозах оценивается как нестерильный. Макроскопические изменения половых органов у коров не характерны. После аборта обнаруживают катаральный эндометрит, цервицит и вагинит с многочисленными кровоизлияниями на слизистой оболочке. Кровоизлияния обнаруживают и в регионарных лимфатических узлах. В полости скапливается гнойно-катаральный, фибринозный или ихорозный экссудат. Плодные оболочки отечны, местами межкотиледонный хорион студенисто инфильтрирован. В котиледонах много мелких некротических очажков серовато-желтого цвета.

При хламидиозе характерные патологоанатомические изменения обнаруживают в органах абортированных плодов, которые могут быть использованы в качестве диагностического показателя. Сами плоды обычно хорошо развиты, с выраженным волосяным покровом. Обращает на себя внимание отек подкожной клетчатки и скопление большого количества жидкости в брюшной и грудной полостях. Часто обнаруживают множественные точечные кровоизлияния на слизистой оболочке гортани, трахеи, языка, глаз, сычуга, на костальной и легочной плевре, эндо- и эпикарде, тимусе и в портальных лимфатических узлах. Печень увеличена, ломкая, неравномерно окрашенная. Почки с явлениями сильно выраженной белковой дистрофии. Слизистая оболочка тонкой и толстой кишок набухшая, гиперемирована, усеяна кровоизлияниями. Региональные лимфатические узлы увеличены и геморрагически инфильтрированы.

Хламидии поражают лабораторных и диких животных, у которых отмечено бессимптомное носительство. Инфекции вызываемые у животных и птиц: (орнитоз), крупный рогатый скот (энцефалит, энцефаломиелит, аборт, пневмония, орхит, полиартрит), мелкого рогатого скота (аборт, пневмония, кератоконъюнктивит, полиартрит), свиней (бронхопневмонии, перикардит).

Возбудитель выделяется во внешнюю среду с отделяемым из носоглотки при кашле, чихании, разговоре. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем, заражение - аспирационным путем.

Патогенез.

Chlamydophila pneumoniae, как и все виды хламидий, обладает тропизмом к клеткам столбчатого цилиндрического эпителия слизистых оболочек человека, в частности к эпителию бронхиол, бронхов, альвеолярным макрофагам, моноцитам, эндотелиальным клеткам сосудов.

Выделяют и культивируют хламидии на куриных эмбрионах, белых мышах, в культуре клеток. Хламидии не производят собственную АТФ, зависят от энергии клетки. Поражающие животных хламидии обладают тканевым тропизмом, но не обладают хозяино-специфичностью, что способствует их распространению среди разных видов.

Воспаление легких может распространяться из альвеол в плевру (двухслойную мембрану, которая отделяет легкие от стенки), вызывая плеврит. Между двумя листками плевры начинается скопление жидкости, которая сдавливает легкие и затрудняет дыхание. В тяжелых случаях микроорганизмы, вызывающие воспаление могут попасть в кровеносную систему, что приводит к опасному для жизни заражению крови!

Клинические проявления

головная боль, миалгия, слабость , температура тела субфебрильная, кашель с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты.

Обычно микоплазменная и хламидийная пневмонии начинаются с респираторного синдрома, проявляющегося трахеобронхитом, назофарингитом, ларингитом; протекают с субфебрильной температурой тела, малопродуктивным, мучительным кашлем, скудными аускультативными данными; характеризуются наличием внелегочных проявлений - кожных, суставных, гематологических, гастроэнтерологических, неврологических и других, а также нетипичными лабораторными показателями - отсутствием лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига в периферической крови [8,9,10,15,18]. Рентгеноморфологические изменения характеризуются усилением легочного рисунка, перибронхиальной или субсегментарной инфильтрацией [8,9,15,18].Атипичные пневмонии, как и типичные бактериальные пневмонии, наблюдаются во всех возрастных группах. Однако, микоплазменные пневмонии чаще встречаются у лиц молодого возраста, (средний возраст больных составил 25,2±1,1 лет), хламидийные пневмонии - у лиц старших возрастных групп,(средний возраст - 46,4±2,3 лет.

В отличие от бактериальных пневмоний, начало заболевания при микоплазменной и хламидийной пневмониях может быть как острым, так и постепенным (табл. 1). При подостром течении заболевание начинается с поражения верхних дыхательных путей, ухудшения общего состояния и познабливания. Температура может быть нормальной или субфебрильной в течение 6-10 дней и лишь потом повышается до 38-39,9⁰С при микоплазменной пневмонии и до 38-38,9⁰С при хламидийной пневмонии. При остром начале заболевания симптомы интоксикации появляются уже в первый день и достигают максимума к 3-му дню болезни. У больных с постепенным началом болезни интоксикация наиболее выражена на 7-12 день от начала заболевания. Характерными признаками интоксикации для микоплазменной и хламидийной пневмоний являются умеренная головная боль, миалгия, слабость.

Одним из характерных и постоянных признаков микоплазменной и хламидийной пневмоний, по нашим данным, является кашель, который возникает одновременно с лихорадкой и наблюдается у всех больных. У больных микоплазменной пневмонией наблюдается частый, преимущественно непродуктивный, навязчивый, мучительный, приступообразный кашель. Спустя несколько дней у большинства больных кашель смягчается и сопровождается трудноотделяемой слизистой мокротой. У больных хламидийной пневмонией наблюдается как сухой, так и влажный кашель с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты, приступообразный кашель встречается реже.

Наряду с кашлем у больных хламидийной и микоплазменной пневмониями наблюдаются умеренные признаки поражения верхних дыхательных путей - ринит, фарингит, ларингит. Ринит чаще всего встречается у больных с хламидийной пневмонией (75,0±10,8%, р<0,001), который как и кашель, обычно появляется с 1-го дня болезни и выражается у большинства больных в заложенности носа и нарушении носового дыхания. У части больных наблюдаются небольшие или умеренные слизисто-серозные, или слизисто-гнойные выделения из носа. У пациентов же с микоплазменной пневмонией, наоборот, чаще наблюдаются явления фарингита и ларингита, проявляющиеся гиперемией ротоглотки и осиплостью голоса (77,3±26,3%, р< 0,05).Из внелегочных проявлений при микоплазменной пневмонии чаще отмечались миалгия (63,6%), макуло-папулезная сыпь (22,7%), явления желудочно-кишечного дискомфорта (25%), при хламидийной - артралгия (18,8%) и миалгия (31,3%).

При физикальном обследовании у пациентов микоплазменной и хламидийной пневмониями изменения в легких, характерные для уплотнения легочной ткани, определялись не всегда. В частности, укорочение перкуторного звука наблюдалось соответственно у 68,2% и 68,8% больных микоплазменной и хламидийной пневмониями, в то время как у больных бактериальной пневмонией - в 93,3% случаях. Оно всегда выявлялось у больных с сегментарной, полисегментарной, долевой пневмонией и лишь у 1/3 пациентов с перибронхиальной инфильтрацией. У больных микоплазменной пневмонией над зоной поражения одинаково часто выслушиваются как жесткое, так и ослабленное дыхание, сухие и разнокалиберные, преимущественно средне- и крупнопузырчатые, влажные хрипы. У больных хламидийной пневмонией чаще аускультируются ослабленное дыхание и влажные хрипы, реже - жесткое дыхание и сухие хрипы.

Большое значение в распознавании пневмоний имеет рентгенологическое исследование. У больных микоплазменной и хламидийной пневмониями

Рис. 1.2 Хламидийная пневмония

при рентгенографии органов грудной клетки выявлялись как типичные пневмонические инфильтрации, так и интерстициальные изменения. При микоплазменных пневмониях чаще наблюдается двустороннее поражение легких с усилением легочного рисунка и перибронхиальной инфильтрацией, при хламидийных пневмониях, наоборот, - чаще полисегментарная инфильтрация и реже интерстициальные изменения.

В общем анализе крови у больных микоплазменной и хламидийной пневмониями чаще отмечается нормальное количество лейкоцитов и умеренное повышение СОЭ: при микоплазменной в среднем 37,1±1,9, при хламидийной - 42,5±2,5 мм/ч.

По данным Мусалимовой Г.Г, 2009 для микоплазменной и хламидийной пневмоний характерно затяжное рецидивирующее течение. Таким образом, по клинико-рентгенологическим данным с учетом эпидемиологической ситуации из общего потока внебольничных пневмоний в большинстве случаев удается выделить больных с атипичными (микоплазменной и/или хламидийной этиологии) пневмониями. В проведенных наблюдениях таких больных оказалось 67, из которых у 60 (89,6%) в дальнейшем лабораторным методом установлена микоплазменная или хламидийная этиология пневмонии.

ДИАГНОСТИКА

Ш У больных хламидийной пневмонией чаще аускультируются ослабленное дыхание и влажные хрипы.

Ш при рентгенографии чаще наблюдается полисегментарная инфильтрация и реже интерстициальные изменения, усиление легочного рисунка.

Ш Постановка диагноза на хламидиоз представляет определенную трудность. Это прежде всего связано с малой изученностью болезни, недостаточно разработанными методами диагностики, а также с многообразием форм проявления болезни и отсутствием патологоанатомических, присущих только хламидиозу, признаков. В результате этого нередки случаи, когда хламидиоз не диагностируют. Обычно необходимость исследовать на хламидиоз возникает после исключения бактериальных инфекций.

Ш Современные методы лабораторной диагностики выявляют хламидии у 50% женщин с воспалительными заболеваниями мочеполовой сферы.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуноферментный анализ (ИФА), реакция торможения непрямой гемагглютинации (РТНГА), реакция непрямой гемагглютинации (РНГА);

Рис. 1.3 Культивирование хламидий

• Хламидии являются облигатными внутриклеточными энергетическими паразитами, поэтому не растут на искусственных питательных средах.

• Хламидии не способны синтезировать АТФ и для своей жизнедеятельности используют экзогенные источники энергии

• Хламидии культивируют в культуре клеток HeLa, McCoy и в желточных мешках куриных эмбрионов.

C.trachomatis в пораженных клетках методом прямой иммунофлюоресценции - зеленые включения

Представители группы микоплазм - самые мелкие прокариоты, способные самостоятельно размножаться. Они не имеют клеточных стенок. Так как протопласт снаружи ограничен только плазматической мембраной, клетки осмотически чрезвычайно лабильны. У большинства микоплазм геном в четыре раза меньше, чем у Escherichia coli; таким образом, среди прокариот, способных к самостоятельной репродукции, они обладают самым малым геномом. Порядок Mycoplasmatales выделили в отдельный класс бактерий, получивший наименование Mollicutes («мягкокожие»).

Из одной клеточной популяции Streptobacillus в 1934 г. был выделен штамм, размножавшийся в виде протопластов неправильной формы. Эти клетки были названы L-формами в честь Института Листера. Клетки, растущие как голые протопласты, удается выделить и из культур Salmonella, Escherichia, Proteus и других бактерий, если выращивать их на агаре с сывороткой в присутствии пенициллина. При этом вырастают колонии в форме яичницы-глазуньи, чрезвычайно сходные с колониями микоплазм. Были выделены два типа L-форм: лабильные L-формы, которые в отсутствие пенициллина вновь превращаются в нормальные клетки, и стабильные L-формы, которые и без пенициллина не образуют клеточных стенок. Вначале предполагали, что виды Mycoplasmaвозникли из обычных бактерий в результате мутации, приведшей к образованию стабильных L-форм; однако данные о величине генома и содержании GC в ДНК микоплазм противоречат гипотезе об их происхождении от эубактерий и указывают на то, что это отдельный класс бактерий.

Контагиозная плевропневмония крупного рогатого скота (лат. -- Pleuropneumonia contagiosa bovum; англ. -- Bovine contagious pleuropneumoniae; повальное воспаление легких, перипневмония) -- высококонтагиозная болезнь, характеризующаяся лихорадкой, фибринозной интерстициальной пневмонией, серозно-фибринозным плевритом с последующим образованием анемических некрозов и секвестров в легких, скоплением большого количества экссудата в грудной полости.

Эпидемиология

В начале XX в. болезнь получила широкое распространение. В результате проведения оздоровительных мероприятий контагиозная плевропневмония полностью ликвидирована в нашей стране в 1938 г.В странах мира к настоящему времени ареал КПП также сократился. Однако она все еще регистрируется в ряде стран Африки, Азии и Европы, где причиняет большой ущерб и откуда вновь может быть занесена в благополучные регионы с импортируемыми животными и сырьем. Болезнь оценивается мировым сообществом как очень опасная и отнесена к списку А -- особо опасных заразных болезней животных. Mycoplasma mycoides в мазках из экссудата, а также из культур, как и другие микоплазмы, имеет кокковидную, диплококковую, нитевидную, ветвящуюся, звездчатую и другие формы. Микроб неподвижный, грамотрицательный, аэроб. Культуральные свойства.

Для культивирования возбудителя применяют специальные жидкие и твердые питательные среды с добавлением 10...20 % сыворотки крови лошади и 10 % дрожжевого экстракта. Удается культивирование Mycoplasmamycoides на куриных эмбрионах, но пассирование на эмбрионах приводит кснижению вирулентности.

l Mycoplasma mycoides разлагает некоторые сахара до к-ты. Выделяет сероводород.

l Антигенная структура

Функцию АГ у микоплазм выполняют белковые, липидные и полисахаридные компоненты цитоплазматической мембраны.

Устойчивость относительно низкая. Солнечный свет и высушивание убивают его в течение 5 ч, влажное прогревание при 60 °С -- за 2 мин, сухой жар -- за 2 ч. В гниющем материале сохраняется до 9 дней, а в замороженных кусках пораженных легких -- от 3 мес до 1 года. Микоплазмы погибают при 10-кратном замораживании и оттаивании, а также после 6-часового воздействия этилового спирта (96%-ного) и эфира.

Обычные дезинфицирующие средства в общепринятых концентрациях достаточно быстро и надежно обезвреживают возбудитель на объектах внешней среды.

Эпизоотология

l В естественных условиях к контагиозной плевропневмонии восприимчивы только жвачные: крупный рогатый скот, зебу, буйволы, бизоны, яки. Животные других видов, а также человек, находясь в контакте с больными, не заболевают. Мелкие лабораторные животные считаются невосприимчивыми к возбудителю КПП.

l Источник возбудителя инфекции -- больные и переболевшие КПП животные, у которых возбудитель длительное время выделяется в окружающую среду с истечениями из носа, бронхиальным секретом при кашле, а также с мочой, калом, молоком и околоплодной жидкостью.

l Основной путь передачи -- аэрогенный. В естественных условиях не исключается также передача микоплазм через желудочно-кишечный тракт (алиментарный); половым, трансплацентарным и трансмиссивным путями.

Патогенез

l В механизме развития клинико-морфологических изменений при КПП ведущую роль играет явление сенсибилизации. Возбудитель, проникнув в альвеолярные полости легких, начинает там репродуцироваться, попадает затем в межклеточное пространство и заносится в паренхиму легких и легочные лимфатические узлы. В первичных очагах инфекции происходит репродукция микоплазм, которые становятся для организма постоянными источниками микоплазменного антигена.

l Mycoplasma pneumoniae - возбудитель атипичной пневмонии человека, острого респираторного заболевания (ОРЗ), верхних дыхательных путей (фарингита, острого бронхита), а также некоторых нереспираторных заболеваний (менингита, энцефалита, отита и др.) [11,12,13,18]. В последние годы доказана роль Mycoplasma pneumoniae-инфекции в развитии бронхиальной астмы и обострении хронического обструктивного бронхита [18].

l Mycoplasma pneumoniae относится к роду Mycoplasma, семейству Mycoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales, классу Mollicutes. Она занимает промежуточное положение между вирусами, бактериями и простейшими и является мембрано-ассоциированным микроорганизмом, уникальным мембранным паразитом, способным к саморепликации и длительной персистенции [11,12,13]. Представляет собой мелкие, полиморфные, прокариотические микроорганизмы, содержащие РНК и ДНК, имеющие вместо клеточной стенки трехслойную цитоплазматическую мембрану, что обусловливает резистентность к различным агентам, подавляющим синтез клеточной стенки, прежде всего к пенициллину и другим бета-лактамам [11,12,18], и терминальную структуру, играющую важную роль в уникальной скользящей подвижности и адсорбции (прилипании) микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроциты, клетки реснитчатого эпителия бронхов и др.) [12,13].

Адсорбция Mycoplasma pneumoniae- сложный процесс, не имеющий однозначного объяснения. По мнению многих авторов [11,12,13,18], огромную роль в адсорбции играют именно терминальные структуры, обеспечивающие настолько тесный межмембранный контакт, что невозможно исключить прямое проникновение содержимого микоплазм в клетку. Именно этим путем клетки хозяина превращаются в иммунологически чужеродные, вызывающие образование к ним антител.

В системе клеток мерцательного эпителия прикрепление происходит слабее, что, по-видимому, обусловлено активностью ресничек. Все же достаточная доза патогенного штамма Mycoplasma pneumoniae вызывает дисфункцию ресничек, вплоть до цилиостаза, затем происходит их цитоадсорбция и встраивание участков мембраны возбудителя в мембрану клеток. Мембранная интеграция сопровождается нарушением макромолекулярного синтеза [12,13,25]. Кроме того, установлено, что Mycoplasma pneumoniae обладает способностью к гемадсорбции и гемолизу [11,12,13]. Продукция гемолизина (С2О2) - важнейший фактор патогенности.

Имеется немало сведений об образовании аутоантител при микоплазменной инфекции [13,18]. Образование их во многом связывают с наличием перекрестно реагирующих антигенных детерминант Mycoplasma pneumoniae и тканей человека [13]. Предполагается, что пираторных проявлений Mycoplasma pneumoniae-инфекции

Патогенез

Чаще всего Mycoplasma pneumoniae проникает в организм через дыхательные пути. Это наиболее естественный путь заражения и, видимо, наиболее частый. Инкубационный период длится от 1 до 4 недель, чаще всего, как показали опыты на добровольцах, от 12 до 14 дней [12,13,25]. Одним из самых ранних симптомов респираторного микоплазмоза является гиперемия задней стенки глотки с гипертрофией фолликулов, сухость и першение в горле, заложенность или сухость в носовых ходах, сухой кашель. Из многочисленных экспериментальных исследований на лабораторных животных следует, что в начале микоплазмы фиксируются на поверхности эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов; затем, как это установили Collier, Clyde, Denny (1960, 1971), они разрушают терминальные перемычки между клетками эпителия, дезорганизуя тканевую архитектонику. Эти изменения и лежат в основе первых стадий морфо - и патогенеза поражения органов дыхания. Конечным этапом интраканаликулярного распространения микоплазм являются альвеолоциты, в которых они четко выявляются при иммунолюминесцентном анализе. Микроколонии микоплазм обнаруживаются в цитоплазме альвеолярного эпителия, претерпевающего в результате этого ряд характерных морфологических изменений, приводящих его к гибели. Помимо поражения альвеолярного и бронхиального эпителия, в легких возникает выраженная иммуноморфологическая реакция. При поступлении в организм Mycoplasma pneumoniae преодолевает естественные защитные барьеры (движение мерцательного эпителия респираторного тракта, влияние выделяемого им слизистого секрета и др.), препятствующие ее взаимодействию с клетками. В момент адсорбции Mycoplasma pneumoniae на поверхности клеток респираторного эпителия происходит активное взаимодействие агента и иммунной системы, которое выражается в развитии двух типов реакций: активная продукция мембранного белка (поликлонального стимулятора В-клеток), что приводит к местному антителогенезу, т.е. продукции всех трех классов иммуноглобулинов - IgM, IgA, IgG, и активация механизмов клеточного иммунитета [12,13,18]. Местный антителогенез в ответ на Mycoplasma pneumoniae является важнейшим компонентом иммунологического механизма защиты и вместе с тем находит свое отражение в развитии специфических патологических клеточных реакций. Уже в первые дни после инфицирования в подслизистом слое появляются плазмоциты, продуцирующие вначале IgM, а затем IgG и IgA антитела [12,13,18]. Антитела IgG связывают комплемент на мембране Mycoplasma pneumoniae, что облегчает ее прикрепление и заглатывание макрофагами [12,13,18]. Антитела IgA играют роль опсонинов, стимулирующих фагоцитоз Mycoplasma pneumoniae, они блокируют процесс ее адсорбции на мембранах клеток респираторного эпителия и тем самым предупреждают заселение мембран возбудителем, а также препятствуют продукции токсических веществ [13]. В активации фагоцитирующей функции макрофагов, помимо иммуноглобулинов и комплемента, большую роль играют продуцируемые лимфоцитами лимфокины [12,13]. По мере того, как возбудитель в очаге инфекции взаимодействует с антителами, комплементом, лимфокинами, накапливаются мононуклеарные и полинуклеарные лейкоциты, которые составляют основную массу воспалительного экссудата. Антитела и лимфокины, продуцирующиеся в местном лимфоидном клеточном инфильтрате, способствуют активации фагоцитоза. Микоплазмы разрушаются в макрофагах, продукты их деградации, высвобождающиеся антигенные и биологически активные вещества, индуцируют развитие местной воспалительной реакции с выраженным иммунопатологическим компонентом. Эта реакция со временем усиливается за счет иммунного ответа на чужеродные антигенные компоненты, продуцируемые в тканях-мишенях [12,13].Иммунные клеточные реакции в очагах повреждений, вызванных Mycoplasma pneumonia, особенности гистологических изменений в перибронхиальных и периваскулярных воспалительных инфильтратах позволяют отнести их к изменениям, протекающим по типу гиперчувствительности замедленного типа [13].В настоящее время хорошо известно, что помимо воспаления легких, ОРЗ и острого бронхита Mycoplasmapneumoniae-инфекция ассоциируется с внереспираторными проявлениями: с мультиформной эритемой или синдромом Стивенса-Джонса, поражением центральной нервной системы (психозы, менингиты, менингиальные синдромы, менингоэнцефалиты, трансверзальные миелиты, синдром Гийена-Барре), поражением кожи и слизистых оболочек, крови (гемолитическая анемия, коагулопатия, тромбоэмболический феномен), поражениями сердца (миокардиты, фокальные некрозы миокарда, перикардиты), функциональными нарушениями органов пищеварения, поражениями печени (гепатиты, фокальные некрозы), почек (нефрит), полиартритом [11,12,13,18]. Предполагают, что в генезе этих проявлений большую роль играют антигены Mycoplasma pneumoniae и ее иммуносупрессорное воздействие, а также аутоантитела, продуцируемые против тканевых антигенов, гладкомышечных клеток и лимфоцитов [11,12,13]. Рентгенологически отмечают усиление легочного рисунка, мелкоочаговые тени преимущественно в нижних отделах одного или обоих легких.Дифференциальный диагноз проводят с хламидийной инфекцией и респираторной инфекцией, вызванной вирусом. Основным является серологическое исследование крови на наличие специфических иммуноглобулинов к микоплазме пневмония М, А, G.
Исследование крови на Ig к микоплазме пневмония M, A, G, особенно парных сывороток с интервалом в 2-4 недели является подтверждением диагноза микоплазмоз пневмонии. Однократное измерение титров IgM или IgG не приносит стопроцентного диагностического результата. У взрослых количество IgM повышается незначительно, а у детей уровень IgG может оставаться в норме. Только повышение титра антител в динамике гарантирует положительный ответ на микоплазму.Специфические иммуноглобулины к микоплазме пневмония M наиболее ранние антитела, появляются после первой недели болезни. IgM у взрослых и детей свидетельствует о наличии острого процесса, как и IgA.Рост количественны[ показателей Ig к микоплазме пневмония M может наблюдаться на протяжении месяца. После выздоровления в периферической крови не должны выявляться IgM, однако есть работы, в которых подтверждается плавное снижение титра в течение года после болезни. Во избежание диагностических ошибок необходимо обязательно исследовать анализ одновременно на IgM и IgG. При повторном инфицировании Ig к микоплазме пневмония M обычно не вырабатываются. Через 2-3 недели от момента начала клинических симптомов в крови можно обнаружить IgG. Выделение только IgG говорит о перенесенной инфекции и не встречается в начале острой фазы болезни. lg класса G могут выявляться в крови в течение нескольких лет после болезни. Однако, приобретенный иммунитет не является стойким и возможны случаи реинфекции и повторных заражений, о чем будет свидетельствовать прирост титра антител класса G в парных сыворотках с промежутком в две недели. При серологических исследованиях и ПЦР-тестировании на внутриутробные инфекции у детей в 100% случаев были обнаружены при помощи ИФА положительные антихламидийные антитела в крови и при ПЦР-тестировании -- антигены Chlamydia pneumoniaе или Ch. trachomatis в слизи из носоглотки. ИФА-положительные антитела класса IgM и IgG к Ch. pneumoniaе были выявлены у 88,7% больных, антитела класса IgM и IgG к Ch. trachomatis -- у 7,5% пациентов. У 27,5% наблюдаемых детей серологические титры не были диагностически значимыми. Такие пациенты расценивались как больные с латентными формами хламидиоза, они нуждались в симптоматическом лечении и диспансерном наблюдении. Больные с высокими титрами антихламидийных антител и положительным результатом ПЦР-тестов имели признаки активации хламидийной инфекции. У них были заболевания органов дыхания (трахеобронхиты, пневмонии), отиты, конъюнктивиты, дакриоциститы. У 24% детей выявлялись микст-инфекции: хламидиоз с микоплазмозом -- у 6 детей и хламидиоз в ассоциации с Candida аlbicans и герпесом -- у 13 детей. Необходимо иметь в виду, что хламидийная инфекция, выявляемая в первые недели жизни детей, настолько опасна своими отсроченными осложнениями, что однозначно требует проведения лечения. Иммуноферментный анализ (ИФА): материалом для ИФА является кровь пациента, в которой определяются специфические антитела класса IgG, IgM. При подозрении на хламидийную инфекцию -- диагностическое значение имеет обнаружение у ребенка антител класса IgM в титре выше 1:8, а также IgG-антител в титрах выше, чем у его матери (обычно выше 1:64), что свидетельствует об активной инфекции. Лабораторная диагностика базируется на выявлении антител класса IgM, тогда как IgG-антитела свидетельствуют о прошлой инфекции, а при высоких титрах IgA-антител -- о реинфекции (А.?А.?Баранов, 2007). Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) основан на ферментативном размножении специфического участка ДНК (амплификации), носящего экспоненциальный характер за счет многократного повторения циклов ДНК-полимеразной реакции и температурной денатурации двухцепочечных фрагментов ДНК. Выделение ДНК хламидий у новорожденных проводится из крови, мочи и трахеобронхиальных аспиратов. Для повышения достоверности диагностики принято использовать не менее двух методов исследования. Таким образом, в настоящее время установлено, что возбудитель локализуется в цитоплазме альвеолоцитов, приводя их к гибели; прослежен путь и механизм поражения эпителия верхних дыхательных путей, а также известно о значении иммунных реакций в развитии пневмоний и внелегочных проявлений Mycoplasma pneumoniae-инфекции. Вместе с тем наши представления о патогенезе заболевания пока остаются весьма схематичными и требуют дальнейшего изучения. Бронхиальных и средостенных лимфатических узлах возникают изменения, характерные для феномена Артюса, выражающиеся нарушением порозности сосудов, развитием местного воспаления, закупоркой кровеносных и лимфатических сосудов и усиленной экссудацией в грудную полость. В результате эмболии кровеносных и лимфатических сосудов образуются обширные очаги некроза долек легкого.

Немаловажную роль в патогенезе КПП играют также экзо- и эндотоксины возбудителя болезни, а также липополисахарид, содержащий галактан, которые вызывают лихорадку, лейкопению, внезапный сильный стресс и депрессию, поражения суставов и почек, плеврит. В ходе дальнейшего развития инфекционного и патологического процессов, сопровождающихся интоксикацией за счет токсинов микробов и продуктов клеточного распада омертвевших долей воспаленного, чрезвычайно увеличенного (до 20 кг) легкого, происходят глубокие нарушения функции нервной, сердечнососудистой, выделительной систем, печени и других органов, что приводит к декомпенсированному расстройству гомеостаза и смерти животного.

Течение и клиническое проявление.

Инкубационный период при естественном заражении длится 2...4 недель. Болезнь протекает сверхостро, остро, подостро и хронически. В среднем болезнь продолжается 40...45 дней. Полное излечение считается редкостью.При остром течении клинические признаки выражены наиболее типично. Температура тела повышена до 40...42 °С, дыхание учащается до 55 в 1 мин, пульс -- до 80... 100 в 1 мин, слабого наполнения. Болезнь сопровождается протеинурией, эритропенией, гемоглобинемией, лейкоцитозом, тромбоцитозом, увеличением содержания фибриногена в плазме крови. Для микоплазменной пневмонии характерна высокая степень интоксикации (лихорадка, лейкоцитоз) и ограниченное поражение легких с малой выражен-ностью физикальной симптоматики и рентгенологических изменений.

Существенное значение в этнологии ВП с учетам частоты вида инфекции имеют атипичные микроорганизмы - Mycoplasma pneumoniae (Мр) и Chlamydophilu pneumoniae (Chp). По данным эпидемиологических исследований на их долю, как возбудителей, приходится от 5 до 56% случаев заболевания (Авдеев С.Н., 2004; Прозоровский С.В. и соавт. 1995; BarlcttJ.G. 20O1; RogersT.etal, 2003).

Поэтому использование данного метода для своевременной этнологической диагностики, а следовательно, и назначения этиотропной терапии, затруднительно, (Чучалин А,Г- и соавт., 2003. 2004). Серологические методы (исследование уровня lg М и нарастания титр lgG в парных сыворотках) также требуют длительною времени выжидания (1-2 недели), в острой стадии болезни для своевременного определения этиологического диагноза, как правило, бесполезны, чаще используются для ретроспективной диагностики 2003), Предлагаемый рядом авторов метод экспресс -диагностики, основанный на обнаружении антигенов атипичных возбудителей в исследуемом материале (мазках из зева, мокроте и т.п.) с помощью реакции иммунофлюоресценции (РИФ), также не решает проблему этнологической диагностики из-за отсутствия дифференциаций «микроба-возбудителя» и «микроба выделителя».

В связи с этим на современном этапе представляется важным поиск диагностических клинических, рентгенологических и лабораторных тестов, доступных лечащему врачу в первые часы наблюдения больного н ориентирующих на диагноз пневмонии с наличием атипичной нифскцнн и рациональный выбор антимикробной терапии. определяет относительную надежность существующих лабораторных исследованиях [«.Рекомендации Американского общество.

Сегодня к «атипичным» относят пневмонии, вызванные различными микроорганизмами с преимущественно внутриклеточной локализацией, из которых наибольшее значение придают микоплазмам, легионеллам, хламидиям (Ноинков В.Е., 2003, 2004). а с 2002 г, и пневмонии, вызываемые коронавирусом (World Health Organization, 20ОЗ;Чучални AT., 2003. Турьянов М.Х. и соавт,, 2003). Последние получили современное название «тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС))» («Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)») (TsangK.W. dal., 2003).

Животные угнетены, часто лежат, аппетит отсутствует, лактация прекращается. Появляются гнойно-слизистые или с примесью крови мутные истечения из носа, продолжительный и болезненный кашель. Животные с пораженными легкими дышат широко открытыми ноздрями; дыхание поверхностное, напряженное, абдоминального типа. Грудные конечности расставлены, спина согнута, шея вытянута, голова опущена, рот открыт, животные стонут. Они боятся сделать любое движение. Перкуссия и пальпация грудной стенки причиняют животным боль. Перкуссией пораженного участка легких выявляется притуплённый звук.

На нижних участках тела образуются подкожные отеки. Мочевыделение затруднено. Моча имеет цвет от темно-желтого до коричневого, содержит белок. Стельные коровы абортируют. При прогрессирующем исхудании и сердечной слабости, к которым в последние дни присоединяется профузная диарея, животные за 2...4 нед погибают.

Иммунитет, специфическая профилактика.

Переболевшие КПП животные приобретают иммунитет продолжительностью свыше 2 лет.

Для создания активного иммунитета в странах, где в настоящее время все еще имеет место контагиозная плевропневмония, широко проводят прививки вакцинами из живых ослабленных возбудителей. Применяют также ассоциированные вакцины против чумы и КПП крупного рогатого скота.

Профилактика

Россия благополучна по КПП, поэтому основное внимание ветеринарной службы сосредоточено на предотвращении заноса возбудителя болезни на территорию нашей страны из-за рубежа.

Чтобы избежать заноса инфекции в благополучные регионы, закупку скота проводят только из благополучных стран и областей или регионов, в которых за последние 6 мес не было зарегистрировано ни одного случая заболевания КПП. Результаты двукратного с интервалом 2 мес серологического исследования (РСК) животных перед закупкой должны быть отрицательными.

Меры борьбы

Если заболевание возникло в ранее благополучной стране, то рекомендуется подвергнуть убою в кратчайший срок всех больных, подозрительных по заболеванию и подозреваемых в заражении животных. После тщательной очистки и дезинфекции помещений и мест обитания животных спустя 4...6 мес допускается завоз здоровых животных.

Страна рассматривается как благополучная по контагиозной плевропневмонии КРС по истечении 1 года с момента ликвидации последнего неблагополучного пункта при условии, что практиковался вынужденный убой больных, инфицированных и подозреваемых в заражении животных.

Респираторный микоплазмоз - хроническая инфекционная болезнь домашних птиц, характеризующаяся поражением органов дыхания, истощением и потерей продуктивности. Возбудитель болезни у кур и индеек -- Mycoplasma gallisepticum.

2. Объекты и материалы исследования, характеристика использованных методов

2.1 Методы и объем исследования

Анкетный опрос родителей и больных детей

Анкетный опрос родителей и больных детей предусматривает цель выявить особенности анамнестических, клинических проявлений заболеваний схожих с туберкулезом. Особое внимание уделялось на выяснении анамнеза болезни, начала, выяснение характерных симптомокомплексов, эффективность лечения антибиотикоатиками широкого спектра. Особое внимание уделялось наличию и длительности контакта с больными активным туберкулезом легких, жилищным условиям, сопутствующим заболеваниям.

Субъективные и объективные методы исследования. При ведении больных наряду с общеклиническими исследованиями использованы специальные методы исследования вкоючающих как рутинные методы, так и инновационные исследования.

Нами исследованы 67 больных детей, направленных на обследование в противотуберкулезный диспансер для диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза у детей с хроническими пневмониями. Поводом к направлению в туберкулезное учреждение послужило схожесть клинических симптомов, неэффективное лечение антибиотиками широкого спектра. Клинические симптомы также были очень схожими с туберкулезом: длительный субфебрилитет, кашель с незначительным количеством мокроты, слабость, похудание, снижение аппетита, а самое главное рентгенологически выявлены различные изменения на обзорной рентгенограмме: наличие очаговых, фокусных теней, участки инфильтратов, изменения в корне легкого.

Бактериоскопически у всех 67 больных микобактерии туберкулеза не выявлены. После этого начато поэтапное исследование согласно алгоритма диагностики туберкулеза, принятого Единым приказом по туберкулеза Республики Узбекистан за № 383 от 24.10.14г.

Объем выполненных исследований

2.3 Методы исследований примененных в процессе до обследования наблюдаемых больных: ИФА со специфическими антигенами и иммуноглобулинами

(туберкулез, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, кандиды, аспергиллы ).

Рис. 2.1 Иммуноферментный анализатор (IFA) (Германия)

Иммуноферментным анализом (ИФА) пользуются для определения антител и антигенов в биологической среде. В 1976 г. Э. Массау впервые применил его при серологической диагностике туберкулеза. Иммуноферментный анализ проведен тест-системой ELISA фирмы БЕСТ в виде антигена он использовал фильтрат Mycobacterium tuberculosis H37RV. Посредством иммуноферментного анализа у 80% больных активным туберкулезом можно обнаружить специфические антитела и иммуноглобулины. Точность результатов составляет 68-92%, специфичность -- 86-97%. Кроме того определялись в сыворотке крови специфические IgM-, IgA и IgG и антитела к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae и туберкулеза. Сотрудниками ЦНИЛа и кафедры фтизиатрии разработаны методы определения противотуберкулезных антител в сыворотке крови в стандартном разведении 1: 100, поскольку у детей выработка антитетел достаточно низкая, поэтому сыворотку разводили в меньших концентрациях 1: 20 и 1: 50, что позволило повысить результативность данного исследованиядо 85%. Полученные нами данные подтверждают высокую специфичность и чувствительность данного метода в рутинной диагностике микоплазменной и хламидийной пневмоний.

Тест-системы "ХламиБест - IgM - стрип", "ХламиБест - IgG - стрип", "ХламиБест C.trachomatis - IgG - стрип" (ЗАО "Вектор-Бест", Россия) могут быть использованы в качестве скрининга на хламидийную инфекцию:

При обнаружении у ребенка IgG-антител одновременно к C.trachomatis и к С.pneumoniae&psittaci ("Вектор-Бест", Россия), можно предполагать наличие С./гасАота/ю-инфекции только при заметном превышении (в 4 и более раз) титра соответствующих видоспецифических IgG-антител над IgG-антителами к C.pneumoniae&psittaci. В таком случае показано исследование антител классов IgM и IgA к C.trachomatis.

При выявлении антител класса IgG к Сpneumoniae&psittaci в титре 1: 320 и выше ("Вектор-Бест", Россия), при отсутствии антител класса IgM, необходимо дальнейшее обследование для определения антител класса IgA к С pneumoniae, так как этот титр является точкой разделения для прогнозирования активных форм данной инфекции.

Длительное сохранение высоких титров IgG-антител к С после проведения лечения, при отсутствии видоспецифических антител других классов, не должно рассматриваться в качестве показателя неэффективности терапии.

Чувствительность метода ИФА при определении ПТАТ у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 63,0%. ПТАТ в крови чаще определялись у больных инфильтративным (73,8%) и очаговым туберкулезом (67,2%) и значительно реже у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (56,8%) и другими формами туберкулеза (51,5%).

По данным литературы чувствительность метода ИФА при определении ПТАТ у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 63,0%. ПТАТ в крови чаще определялись у больных инфильтративным (73,8%) и очаговым туберкулезом (67,2%) и значительно реже у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (56,8%) и другими формами туберкулеза (51,5%). Специфичность теста, составила 45,7% (Бомбардирова Е.П.,2000; Гранитов ВМ, 2000).

Это можно объяснить тем, что выработка антител у больных со сниженным иммунитетом достаточно низкий. В связи с чем сотрудниками ЦНИЛа и кафедры фтизиатрии разработаны методы определения противотуберкулезных антител в сыворотке крови в стандартном разведении 1: 100, поскольку у детей выработка антитетел достаточно низкая, поэтому сыворотку разводили в меньших концентрациях 1: 20 и 1: 10, что позволило повысить результативность данного исследованиядо 85%. Полученные нами данные подтверждают высокую специфичность и чувствительность данного метода в рутинной диагностике и дифференциальной диагностики туберкулеза от оппортунистических

ИННОВАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ:

Эспресс тест XpertMTB/RIF, одобренный Всемирной организацией здравоохранения, обеспечивает быструю одновременную диагностику туберкулеза и устойчивости к рифампицину. С 2010 г XpertMTB/RIF активно внедряется в Республике Узбекистан.

Данная тест-система XpertMTB/RIF используется как метод первичной

Рис. 2.2 GeneXpert

диагностики туберкулеза наряду с микроскопией мазка. По данным Тилляшайхова М.Н. в республике в 2014г проведено 1915 образцов на XpertMTB/RIF и получены следующие результаты: положительных случаев 695 (36,3%), отрицательных 1069 (55,8%), результат не получен в 79 случаях (3,9%). Из положительных 695 случаев: TB (+) R(-) в 314 случаях (45,2%), TB(+) R(+) в 329 случаях (47, 3%), TB (+) R (не определен) - 51(7,3%). Среди 697 пациентов с отрицательным мазком микроскопии XpertMTB/RIF положительный у 187(26,8%), из них у 92(49,2%) подтвержден TB (+) R(+). Использование XpertMTB/RIF обеспечивает быстрое выявление и своевременное начало лечения пациентов с ТБ и МЛУ ТБ.

Система предназначена для проведения диагностики invitro, требующей автоматизированной обработки взятых у пациентов образцов. Итоговые и подробные результаты тестов предоставляются в графическом и табличном форматах. Прибор Gene-Xpert Dx оснащен амплификационными модулями, предназначенными для загрузки картриджей GeneXpert. После загрузки картриджа прибор начинает последовательность обработки, включающую подготовку образца, амплификацию и обнаружение ДНК. Прибор может содержать до 4 модулей, каждый из которых обрабатывает по одному образцу. Прибор имеет возможность одновременного выявления возбудителя методом ПЦР (полимеразной цепной реакции молекул ДНК возбудителя) и определения чувствительности микобактерии туберкулеза к рифампицину одновременно в 16-ти образцах. Что позволяет сразу в приемном покое взять у больного мокроту и в течение короткого времени (2 часа) определить есть ли в ней микобактерии туберкулеза и определить устойчивость к противотуберкулезным препарату рифампицин, если выявлена устойчивость к рифампицину, то данный возбудитель в 99% устойчив и к изониазиду, таким образом нельзя лечить препаратами первого ряда его с первых дней назначить адекватную химиотерапию по стратегии ДОТС+. Таким образом, можно распределять потоки поступающих больных и сразу направлять их в специализированные отделения.