1.5 Особенности нейроиммунноэндокринных ваимодействий в генезе ХСН

Необходимая аппаратура для исследования имеется на базе кафедры АГМИ. Базой для научно-исследовательской работы АГМИ является терапевтические отделения и лаборатория клиники АГМИ. В данной работе проанализированы результаты иммунологического и биохимического обследования 70 лиц мужского и женского пола в возрасте от 40 до 69 лет, страдающих ДКМП осложненной ХСН II стадии и со II по IV функционального класса (I-IV функциональный класс по NYHA, 1964), из них контрольная группа состояла из 20 человек относительно здоровых лиц, не имеющих патологию со стороны сердечно-сосудистой системы, проживающих в Андижанской области. Длительность заболевания составляла 2 до 7 лет.

Цель исследования:

Изучить состояние неспецифического звена иммунной системы у больных ХСН на фоне ДКМП и оценить тяжесть заболевания с нейроиммунных позиций.

Задачи исследования:

1.Клиническая характеристика обследованных лиц. Определение диагностических критериев больных ХСН с ДКМП.

2. Определить уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП) в сыворотке крови у здоровых лиц и у больных ХСН с ДКМП.

3.Охарактеризовать динамику показателей, отражащую неспецифическую иммунологическую реактивность организма у здоровых лиц и у больных ХСН на фоне ДКМП.

4.Определить взаимосвязь уровня С-РБ, МНУП клинико-эхокардиографическими данными обследованных лиц.

Методы исследования

1.Клиническая характеристика обследованных лиц.
Определение диагностических критериев ДКМП с сердечной недостаточностью.

2. Определение содержания мозгового натрийуретического пептида.

3. Исследование показателей неспецифической резистентности организма - содержание лейкоцитов, лимфоцитов, состав лейкоцитарной формулы периферической крови и СОЭ;

4. Исследование фагоцитарной активности крови: определение фагоцитарного показателя (ФП) и фагоцитарного числа (ФЧ);

5. Определение содержания в сыворотке крови С-реактивного белка (С-РБ);

Научная новизна исследования:

1.Сделан очередной шаг по проведению комплексного обследования больных ДКМП с иммунных позиций. Полученные данные позволили получить представление о характере нарушения иммунного статуса у больных ХСН с ДКМП.

2.Представлен анализ иммунологической реактивности организма при ДКМП в зависимости от тяжести заболевания. Отмечено, что при повышении концентрации С-РБ, МНУП с параллельным нарастанием тяжести клинических проявлений ХСН, выявлялся дисбаланс изучаемых иммунологических показателях.

3.Установлена корреляционная связь между МНУП, СРБ в крови и тяжестью клинического состояния больного.

Краткий обзор литературы

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), являясь одной из нозологической формой болезней сердечно-сосудистой системы, остаётся одной из актуальных проблем здравоохранения во многих странах мира. Несмотря на достижения в области изучения патогенеза и возможности ранней диагностики, ДКМП остаётся одним из тяжёлых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [12].

Неспецифический иммунитет - это система предсуществующих защитных факторов организма, присущих данному виду как наследственно обусловленное свойство. Такой иммунитет во многом обусловлен анатомическими (физическими), физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными (конституционными) составляющими элементами организма. Такие факторы не возникают при встрече с патогенном (они предсуществуют в организме в связи с определенными его генетически обусловленными анатомо-физиологическими особенностями), у них нет строго специфической реакции на антигены микроорганизмов, они не способны сохранять иммунологическую память от первичного контакта с чужеродным агентом. Более того, выраженность механизмов неспецифической защиты не зависит от того, произошло ли проникновение чужеродных агентов в организм или нет, и какова концентрация проникшего антигена [4,9,11].

Научно-практическая значимость работы:

1.В ходе комплексного исследования выявлена корреляционная связь и диагностическая значимость нарушения иммунной системы при ДКМП, что может использоваться в качестве показателей тяжести и прогрессирования заболевания.

2.Полученные клинико-биохимические данные могут быть использованы в качестве дополнительных методов диагностики и дифференциально-диагностических критериев СН при ДКМП.

Внедрение в практику:

При изучении темы ДКМП студентами на терапевтических кафедрах уделять больше внимания современным аспектам патогенеза, в т.ч. с дисбалансом в системе иммуногенеза для дальнейшего обоснования новых методов лечения и оптимизации ведения больных.

Структура и объём работы:

Диссертация изложена на 92 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики обследованных лиц, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 103 источников, из них 58 авторов дального зарубежья.

Диссертация проиллюстрирована 14 таблицами, 7 рисунками.

1. Обзор литературы

1.1 Определение, распространенность и современные представления об этиопатогенезе дилатационной кардиомиопатии

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), являясь одной из нозологической формой болезней сердечно-сосудистой системы, остаётся одной из актуальных проблем здравоохранения во многих странах мира. Несмотря на достижения в области изучения патогенеза и возможности ранней диагностики, ДКМП остаётся одним из тяжёлых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [12].

Одной из наиболее распространенныхкардиомиопатий (КМП) является ДКМП. По определению ВОЗ (1996), она характеризуется дилатацией и нарушением сократимости левого желудочка или обоих желудочков и включает в себя следующие варианты: идиопатическую, семейную (генетическую), вирусную и (или) иммунную, алкогольную или другую токсическую, а также связанную с заболеваниями сердца известной причины или системными болезнями, при которых степень дисфункции миокарда не соответствует выраженности его гемодинамической перегрузки или коронарной болезни, а гистологические изменения в миокарде неспецифичны. дилатационный кардиомиопатия иммунитет

ДКМП встречается в большинстве стран мира и в связи с высокой летальностью в настоящее время является основным показанием к трансплантации сердца. Так, только в США от ДКМП ежегодно погибает более 9 тыс. человек. По данным анализа, проведенного в Западной Швеции, на долю этого заболевания приходится около 27% случаев госпитализаций по поводу застойной сердечной недостаточности среди лиц в возрасте от 16 до 65 лет [7,31,37,38].

Накопленные сведения о встречаемости ДКМП зачастую противоречивы. Это, по-видимому, связано с различиями географических условий, подходов к отбору больных (проспективный или ретроспективный, с включением данных вскрытий или нет) и использованных критериев диагностики, ни один из которых не может считаться строго специфичным, а также с редкостью самого заболевания [36].

По данным наиболее раннего ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в г. Мальме (Швеция), население которого 250 тыс. человек, в период с 1990 по 2007 г. при анализе данных аутопсии заболеваемость составила 5 случаев на 100 тыс., а с учетом клинических наблюдений -- 7,5 случая. При этом следует иметь в виду, что хотя всем больным в клинике производилась эндомиокардиальная биопсия для исключения активного миокардита, коронарография выполнялась только в отдельных случаях, по усмотрению лечащего врача. При использовании более строгих критериев исключения, такие как сопутствующая мягкая системная артериальная гипертензия и употребление более 70 г алкоголя в день, по данным ретроспективного анализа S. J. Connolly с соавторами, заболеваемость ДКМП в районе Западной Канаде с населением почти 3 млн. человек составила лишь 0,73 на 100 тыс. Близкий уровень заболеваемости -- 2,0 был выявлен Hodges P в результате 10-летнего (с 1994 по 2004 г.) проспективного наблюдения 350 тысяч жителей Новой Зеландии. В эту цифру не вошли, однако, случаи выявления ДКМП при аутопсии. Включение последних в ретроспективный анализ, выполненный в 1995-2006 гг. MaronB.J., с соавторами в Миннесота (США), позволило оценить заболеваемость ДКМП в 6,0 на 100 тыс в год и распространенность в 36, 5 на 100 тыс. Как и в предыдущем исследовании, диагноз ДКМП ставился в соответствии с критериями ВОЗ с использованием во всех случаях данных эндомиокардиальной биопсии, но лишь в части из них -- коронарографии. Более низкую заболеваемость и распространенность ДКМП -- соответственно 2,9 и 13,1 на 100 тыс -- приводят В. Andersson с соавторами по материалам ретроспективного анализа случаев ДКМП у 1,05 млн. жителей Западной Швеции в возрасте от 16 до 65 лет. При этом авторы отмечают более высокую заболеваемость среди городского населения, чем среди сельского.

Данные о заболеваемости ДКМП, сходные с результатами американского исследования MaronB.J. с соавторами, были получены в двухлетнем проспективном клинико-патологоанатомическом исследовании, охватившем 250-тысячное население г. Триеста (Италия). Его результаты позволили оценить заболеваемость ДКМП в 6,95 случаев на 100 тыс в год . С учетом значительной частоты госпитализаций и производимых вскрытий, а также низкого уровня миграции среди населения города эти данные, вероятно, наиболее близки к истине. Следует отметить, однако, что в отличие от некоторых других исследователей, Hilfiker-Kleiner соавторами не считали критериями исключения диагноза ДКМП употребление алкоголя и умеренную артериальную гипертензию (АД менее чем 170/100 мм рт. ст.) без гипертрофии миокарда левого желудочка.

Таким образом, заболеваемость и распространенность ДКМП в Европе, очевидно, выше, чем считалось раньше, что обуславливает важность совершенствования ранней диагностики этого заболевания.

В настоящее время известно несколько причинных, или предрасполагающих, факторов ДКМП. К ним относятся вирусная инфекция, беременность и роды, наследственная предрасположенность, токсические факторы, алиментарный дефицит микро- и макроэлементов, витаминов и, возможно, некоторых других веществ [39,41]. Роль ни одного из них в возникновении заболевания не может считаться доказанной и, вероятно, неодинакова. Возможно, ДКМП является полиэтиологичным заболеванием [41].

В последние годы наибольшее распространение получило представление о вирусной этиологии ДКМП, которая рассматривается, тем самым, как исход вирусного миокардита, главным образом энтеровирусного. Это предположение было впервые высказано BowlesN.E и Kuh I.U и снискало в последующем многочисленных приверженцев.

Большое внимание уделялось поискам доказательств присутствия вирусного возбудителя в миокарде больных ДКМП. За обнадеживающими сообщениями о двух случаях обнаружения в эндомиокардиальной биопсии этих пациентов вирусоподобных частиц и в одном -- вирусного антигена последовали, однако, многочисленные отрицательные результаты [36,37].

Следует отметить, что отсутствие вируса в миокарде не дает достаточных оснований для исключения вирусной этиологии заболевания, поскольку, как было показано в экспериментальной модели Коксаки В миокардита мышей, возбудитель определяется в миокарде только в первые 5-7 дней после заражения.

Первое сообщение о развитии кардиомегалии неизвестной этиологии у трех кровных родственников, базирующееся на аутопсийном материале, представил W. Evans. Автор назвал это заболевание "семейной кардиомегалией" и выделил его в качестве самостоятельной нозологической формы. По мере накопления подобных наблюдений стало очевидным, что так называемая семейная кардиомиопатия по своему морфологическому субстрату, клиническому течению и характеру нарушений кардиогемодинамики аналогична спорадической идиопатической ДКМП.

О роли генетических механизмов в происхождении ДКМП может свидетельствовать также существование естественных животных моделей этого заболевания у домашних индюков и сирийских хомяков.

Основываясь на результатах ретроспективных наблюдений, до недавнего времени принято было считать, что удельный вес семейных случаев ДКМП относительно невелик -- от 2 до 8%. Однако при сплошном целенаправленном обследовании живущих родственников и тщательном изучении медицинской документации, касающейся умерших, выявляемость ДКМП среди членов семей больных-пробандов значительно возрастает. По данным наиболее крупных подобных исследований, частота семейных форм ДКМП составляет 20-25% и даже -- 34% . При этом истинная встречаемость таких случаев, очевидно, еще больше, так как современные критерии ДКМП позволяют диагностировать это заболевание лишь при наличии развернутых клинических проявлений и не пригодны для распознавания его начальных стадий. Так, у значительного числа (9-21%) родственников больных ДКМП, считающихся практически здоровыми, можно обнаружить небольшие отклонения от нормы для соответствующего возраста и площади поверхности тела величин конечно-диастолического объема (КДО), конечно-систолического объема (КСО) левого желудочка или его фракции выброса (ФВ), а также необъяснимые изменения на ЭКГ, добавочный IV тон, сниженную физическую работоспособность [37,41]. Следует подчеркнуть, что эти изменения весьма слабо выражены, и лишь результаты дальнейшего клинического наблюдения или выявление молекулярных генетических маркеров смогут в будущем подтвердить их диагностическое значение.

О возможном участии токсических факторов в возникновении ДКМП может свидетельствовать поражение миокарда, развивающееся у части больных при длительном приеме больших доз противоопухолевых препаратов, в частности, адриамицина. Превышение кумулятивной дозы этого антрациклинового антибиотика сверх критической, равной 450-550 мг/м², сопровождается развитием заболевания, идентичного ДКМП по клинической и морфологической картине. Повреждение миокарда при этом вызывается непосредственным токсическим воздействием адриамицина путем его связывания с мембранами кардиомиоцитов, а также косвенно - через повышение активности симпатической нервной системы.

Наряду с поисками причин возникновения ДКМП большое внимание уделяется попыткам установить механизмы развития неуклонно прогрессирующего поражения миокарда, лежащего в ее основе.

Представление об аутоиммунном патогенезе ДКМП в значительной степени вытекает из вирусной теории ее этиологии и получило довольно широкое признание [2,7,13,14,16,26,37,39,41].

Как известно, поражение миокарда при вирусной инфекции определяется не столько непосредственным цитопатическим действием возбудителя, сколько вызываемыми им аутоиммунными реакциями. Об этом свидетельствует, в частности, тот факт, что воспалительная инфильтрация и выраженная альтерация мышечных волокон сердца животных, инокулированных вирусами Коксаки В, развиваются лишь к 8-10-му дню после заражения, то есть в то время, когда возбудитель исчезает из миокарда [39,41]. При этом глубина поражения сердечной мышцы животных в ближайшие и отдаленные сроки после инокуляции в значительной мере определяется состоянием их иммунной системы.

В пользу возможного аутоиммунного патогенеза ДКМП свидетельствует ее соответствие большинству общепринятых критериев органоспецифического аутоиммунного заболевания [7,13]. К ним относятся:

1. Наличие у больных и клинически здоровых членов их семей циркулирующих аутоантител, специфичных для данного заболевания и пораженного органа.

2. Специфические нарушения клеточного звена иммунной системы.

3. Выявление предполагаемых аутоиммунных эффекторов в сердце.

4. Перенос иммунных эффекторов.

5. Связь заболевания с антигенами системы HLA.

6. Связь изменений эффекторов иммунной системы с функцией органа-мишени и клиническим течением заболевания.

Для объяснения прогрессирующего характера гибели кардиомиоцитов у больных ДКМП в последние годы высказано предположение о развитии апоптоза как "самоубийства" клеток миокарда, не страдающих от недостатка энергии и питательных веществ. Морфологические признаки этого процесса были недавно обнаружены в удаленных при трансплантации сердцах у таких больных с выраженной застойной сердечной недостаточностью, а также в миокарде собак с экспериментальной моделью ДКМП, вызываемой частой электрической стимуляцией желудочков. Считают, что к числу стимулов, вызывающих "растормаживание" генов апоптоза и программируемую гибель кардиомиоцитов при ДКМП, относятся ангиотензин II, в-агонисты, фактор некроза опухолей-б и окись азота. в -Адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, наоборот, способны тормозить транскрипцию этих генов, что, возможно, отчасти объясняет положительное влияние этих препаратов на выживаемость больных ДКМП в клинике [2,7,13,14,16,26,37,39,41].

Резюмируя вышеуказанное можно сделать выводы, что накопленные сведения о сочетанной активации нейрогормональной и иммунной системы диктует необходимость дальнейшего крупного исследования патогенеза ХСН.

1.2 Механизмы неспецифического иммунитета

Неспецифический иммунитет - это система предсуществующих защитных факторов организма, присущих данному виду как наследственно обусловленное свойство. Такой иммунитет во многом обусловлен анатомическими (физическими), физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными (конституционными) составляющими элементами организма. Такие факторы не возникают при встрече с патогенном (они предсуществуют в организме в связи с определенными его генетически обусловленными анатомо-физиологическими особенностями), у них нет строго специфической реакции на антигены микроорганизмов, они не способны сохранять иммунологическую память от первичного контакта с чужеродным агентом. Более того, выраженность механизмов неспецифической защиты не зависит от того, произошло ли проникновение чужеродных агентов в организм или нет, и какова концентрация проникшего антигена [4,9,11].

Факторы неспецифической защиты в зависимости от механизмов их обуславливающих условно можно разделить на следующие группы:

· физические (анатомические)

· физиологические

· клеточные

· гуморальные.

Физические (анатомические) факторы неспецифической иммунной защиты являются первой линией обороны организма от проникновения всего генетически чужеродного. Они обеспечиваются барьерными свойствами кожи и слизистых оболочек всех полых органов. В частности, неповрежденный эпителиальный пласт кожи и слизистых оболочек делает невозможным проникновение любых чужеродных корпускулярных и большинства молекулярных антигенов. Более того, наряду с барьерными функциями пограничных эпителиев, проникновению антигенов во внутреннюю среду препятствует и ряд других особенностей. Так, пот и кожное сало, продуцируемые потовыми и сальными железами кожи, обуславливают поддержание высокой концентрации молочной и жирных кислот на поверхности кожи, обеспечивающих высокую ее кислотность, которая оказывает губительное действие на большинство бактерий, за исключением золотистого стафилококка. Слизь, продуцируемая бокаловидными клетками эпителиев слизистых оболочек, затрудняет прикрепление (адгезию) бактерий на поверхности эпителиального пласта, а, следовательно, и последующее проникновение микроорганизмов под эпителиальный пласт. Более того, слизь обволакивает проникшие внутрь полых органов чужеродные субстанции, а постоянное движение ресничек мерцательного эпителия, характерного для слизистой дыхательной трубки, наряду с кашлем и чиханием, способствует их выведению наружу. Другим механическим фактором, способствующим защите пограничных эпителиев от внедрения чужеродных агентов, является вымывающее действие слюны, слез и мочи. Наконец, развитию и колонизации патогенных бактерий на поверхности пограничных эпителиев препятствует и механизм микробного антагонизма, обеспечиваемый нормальной бактериальной флорой человека. Так, микроорганизмы нормальной микрофлоры кожи и слизистых оболочек угнетают рост многих потенциально патогенных микрооганизмов и грибов, конкурируя с ними за необходимые питательные вещества или вырабатывая ряд соединений, которые оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие. В частности, нормальная микрофлора влагалища, метаболизируя гликоген, который продуцируется клетками влагалищного эпителия, вырабатывает большие количества молочной кислоты, угнетающей патогенную микрофлору [11].

Физиологические механизмы неспецифической защиты включают температуру тела, рН и напряженность кислорода в районе колонизации микроорганизмами. Так, со времен Луи Пастера известна невосприимчивость кур к возбудителю сибирской язвы, обусловленная достаточно высокой нормальной температурой их тела (41-42°С), при которой возбудитель не способен размножаться. В качестве примера еще одного физиологического механизма неспецифической защиты выступает очень высокая кислотность желудочного сока, оказывающая губительное действие в отношении большинства бактерий. Наряду с желудочным соком, в составе которого секретируется соляная кислота, обуславливающая высокую его кислотность, во многих жидкостях, вырабатываемых организмом, также содержаться бактерицидные компоненты (например, спермин и цинк в сперме, лактопероксидаза в молоке, лизоцим (представляет собой фермент Р-муромидазу, расщепляющий гликопртеидные компоненты клеточной стенки бактерий) в секрете большинства слизистых оболочек)[11] .

Клеточные неспецифические механизмы защиты организма от антигенов обеспечиваются способностью некоторых клеток (преимущественно нейтрофилов и макрофагов) неспецифически фагоцитировать любые чужеродные субстанции.

Нейтрофилы представляют собой зернистые лейкоциты (диаметр в периферической крови - 7-9 мкм, диаметр нейтрофила, мигрирующего в тканях, увеличивается до 20 мкм; ядро зрелого нейтрофила сегментировано, содержит 3-5 сегментов), содержащие гетерофильную зернистость (окрашивается и кислыми, и основными красителями в розово-фиолетовый цвет). Количество зерен в каждом нейтрофиле варьирует и составляет от 50 до 200. Гранулы нейтрофилов в зависимости от размеров и особенностей их химического состава классифицируют на:

Ш специфические (более многочисленные, составляют 80-90% всех гранул, мелкие, их диаметр около 0,2 мкм, более светлые и, как правило, электронно-прозрачные). Содержат бактериостатические и бактерицидные вещества.

Ш неспецифические или азурофильные гранулы (более крупные, их диаметр достигает около 0,4 мкм, окрашиваются в фиолетово-красный цвет, малочисленны, их количество составляет 10-20% всей популяции гранул). Неспецифические гранулы в процессе дифференцировки нейтрофила в красном костном мозге появляются раньше специфических, в связи с чем их называют первичными (в отличие от специфических, называемых вторичными). Они являются первичными лизосомами, имеют электронно-плотную сердцевину и характеризуются наличием около 10 белков, уничтожающих микроорганизмы [9,11,15].

Макрофаги тканей представляют собой способные к фагоцитозу клетки, которые являются потомками моноцитов крови. Моноциты - это самые крупные клетки крови (причем их диаметр в крови лишь немногим превосходит таковой других клеток и составляет около 15 мкм, однако в мазке они сильно распластываются по стеклу и достигают 18-20 мкм); на долю моноцитов приходится 2-9% от общего количества лейкоцитов периферической крови. Моноциты образуются в красном костном мозге в течение 2-3 суток, после чего переходят в кровоток. Они представляют собой фактически незрелые клетки, находящиеся на пути из красного костного мозга в ткани. Время пребывания моноцитов в крови варьирует от 36 до 104 часов, после чего они переходят в периферические ткани, где растут (при этом в них увеличивается содержание митохондрий и лизосом) и превращаются в неподвижные клетки - гистиоциты или тканевые макрофаги. Цитоплазма моноцитов слабо базофильна (окрашивается основными красителями в бледно-голубой цвет), по периферии содержит различное количество азурофильных гранул, представляющих собой первичные лизосомы клетки. Ядро моноцитов крупное, эксцентрично расположенное, бледное, имеет выемку, благодаря которой приобретает форму подковы или двудольную. В макрофагах, в отличие от нейтрофилов, содержится большое количество свободных рибосом, хорошо развитый аппарат Гольджи, множество мелких удлиненных митохондрий, что позволяет им существовать в тканях гораздо более длительный промежуток времени (до 100 дней). Активация макрофагов происходит в тканях под действием различных веществ, образующихся в очаге воспаления. В результате активации макрофагов

* увеличивается их размер,

* усиливаются обменные процессы,

* начинается выработка ряда биологически активных веществ, таких как: простагландины (в том числе простагландин Е₂), интерфероны, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-12, фактор некроза опухоли б (ФНО- б), факторы, стимулирующие рост эндотелиальных и гладкомышечных клеток и ряд других гуморальных факторов.

Фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами различных антигенных структур складывается из следующих этапов

:* распознавание рецепторными участками плазмолеммы нейтрофила

или макрофага антигенных компонентов и связанная с этим процессом адгезия (прикрепление) антигена на поверхности фагоцитирующей клетки.

* инвагинация мембраны нейтрофила или макрофага вокруг чужеродной частицы.

* образование фагосомы

* образование фаголизосомы (в результате слияния фагосомы с гранулами нейтрофила или макрофага), происходит очень быстро (в течение минуты после образования фагосомы)

* уничтожение бактерий и разрушение захваченного материала.

Гуморальные механизмы неспецифической иммунной защиты обеспечиваются специальными гуморальными факторами (преимущественно белковой природы), которые находятся в плазме крови, могут продуцироваться поврежденными клетками тканей организма и эндотелием сосудистой стенки либо вырабатываются активированными фагоцитами и другими разновидностями лейкоцитов.

Эти факторы неспецифической гуморальной защиты организма от генетически чужеродных структур способны оказывать опсонизирующее действие, батериолитическое и виролитическое действие и некоторые из этих белков являются хемоаттрактантами (вызывают хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления) и медиаторами воспаления.

Наряду с системой фагоцитоза в гуморальных неспецифических механизмах защиты организма от антигенов важную роль играют и белки острой фазы, представляющие собой фракцию белков плазмы крови, концентрация которых резко увеличивается в ответ на инфекцию или повреждение тканей. К числу белков острой фазы относятся:

· С-реактивный белок

· а1-антитрипсин

· а2-макроглобулин

· фибриноген компонент системы комплемента С₉

С-реактивный белок (СRР - C-reactive protein). Этот белок синтезируется в печени. Стимулом для усиления его секреции печенью является повышение в крови концентрации интерлейкина-1 (вырабатывается активированными макрофагами, наряду с активацией Т-хелперов, это вещество вызывает повышение температуры тела, т.е. является эндогенным пирогеном, повышающим защитные свойства организма путем повышения температуры тела). Под действием интерлейкина-1 концентрация С-реактивного белка в периферической крови при воспалении может возрастать в 1000 раз.

С-реактивный белок - белок, состоящий из 5 идентичных, нековалентно связанных друг с другом кольцевых субъединиц. С-реактивный белок определяется в сыворотке крови при различных воспалительных и некротических процессах и является показателем острой фазы их течения. Свое название он получил из-за способности преципитировать С-полисахарид клеточной стенки пневмококка. Синтез С-реактивного белка как белка острой фазы происходит в печени под влиянием ИЛ-6 и других цитокинов [22,28].

У больных ХСН отмечаются изменения концентрации ИЛ-6. Интерлейкин-6 синтезируется многими клетками (макрофаги, моноциты, Т- и В-лимфоциты и др.), его продукция стимулируется ИЛ-1 и ФНО-б. ИЛ-6 участвует в дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов в иммуноглобулинсекретирующие плазматические клетки и регуляции острофазового ответа. Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке выявлено при многих воспалительных заболеваниях и коррелирует с лабораторными маркерами активности воспаления (скорость оседания эритроцитов и особенно концентрацией С-реактивного белка) [34,35].

С-реактивный белок усиливает подвижность лейкоцитов. Связываясь с Т-лимфоцитами, он влияет на их функциональную активность, инициируя реакции преципитации, агглютинации, фагоцитоза и связывания комплемента. В присутствии кальция С-реактивный белок связывает лиганды в полисахаридах микроорганизмов и вызывает их элиминацию.

Повышение концентрации С-реактивного белка в крови начинается в течение первых 4 ч от момента тканевого повреждения, достигает максимума через 24-72 ч и снижается в ходе реконвалесценции. Повышение концентрации С-реактивного белка - самый ранний признак инфекции, а эффективная терапия проявляется её снижением. С-реактивный белок отражает интенсивность воспалительного процесса, и контроль за ним важен для мониторинга этих заболеваний. Содержание С-реактивного белка при воспалительном процессе может повышаться в 20 раз и более. Концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови выше 80-100 мг/л свидетельствует о бактериальной инфекции. При ХСН процессе повышение С-реактивного белка обнаруживают у большинства больных. Параллельно со снижением активности ревматического процесса уменьшается и содержание С-реактивного белка. Положительная реакция в неактивной фазе может быть обусловлена очаговой инфекцией (хронический тонзиллит).

При инфаркте миокарда CРБ повышается через 18-36 ч после начала заболевания, к 18-20-му дню снижается и к 30-40-му дню приходит к норме. Высокие уровни С-реактивного белка при инфаркте миокарда (а также при остром нарушении мозгового кровообращения) - прогностически неблагоприятные признаки. При стенокардии он остаётся в пределах нормы. С-реактивный белок необходимо рассматривать, как показатель активного атероматоза и тромботических осложнений у больных нестабильной стенокардией.

Существует сильная корреляция между степенью повышения С-реактивного белка и СОЭ, однако С-реактивный белок появляется и исчезает раньше, чем изменяется СОЭ.

1.3 Современные представления о системе иммуногенеза. Факторы, формирующие иммунитет при ХСН

Иммунологический аспект в развитии ХСН в последнее время приобретает большое значение. И прежде всего это связано с тем, что иммунология - относительно новая, но довольно перспективная дисциплина в медицине, которая в последние десятилетия развивается очень бурно, открывает совершенно новые горизонты ведения проблем, связанных с болезнями человека, затрагивает практически все клинические формы самых разнообразных нозологических единиц.