Состояние неспецифической резистентности организма при хронической сердечной недостаточности на фоне дилатационной кардиомиопатии

Таким образом, у больных ХСНII А стадии имеются отклонения в некоторых звеньях иммунитета, которые выражаются в изменениях качественно-количественных соотношений лейкоцитарной формулы крови (в частности лейкоцитов) и структуры фагоцитарной активности лейкоцитов. Анализ показателей лейкоцитарной формулы крови у больных ДКМП с ХСН II Б стадии выявил у них существенные отличия в относительном содержании отдельных видов лейкоцитов по сравнению со здоровыми (табл.8). У больных III группы большинство показателей лейкоцитарной формулы и СОЭ имели статистически значимые отличия от аналогичного показателя в группе контроля (p<0,05). Обращает на себя внимание лейкоцитоз, в абсолютных величинах частота ее регистрации составила - от 8 до 13,5Ч10⁹/л, в среднем 11,2Ч10⁹/л. В тоже время относительный нейтрофилез отмечается у 1 (1,7%) обследованного. Средние значения содержания сегментоядерных нейтрофилов составили - 55,8±1,00 %, что соответствует границе нормы. Содержание палочкоядерных нейтрофилов в крови обследованных лиц в процентном отношении было от 3,0 до 7 % и в среднем составило 4,9±0,32%. В абсолютных значениях повышенных уровней нейтрофилов не отмечено. Реакция со стороны моноцитов характеризуется относительной моноцитопенией. Пониженные концентрации моноцитов отмечены лишь в их относительном содержании у обследованных и среднее значение составляло 2,60±0,33% (p<0,05). Особенностью состава гемограммы обследованных лиц является регистрация относительного лимфоцитоза - 35,0±0,92% по отношению к контролю, среднее значение которого составило 26,4±0,73% (p<0,05). Уровень среднего содержания эозинофилов находится в пределах, приближенных к верхним границам физиологических норм, составляя 0,60±0,13%.

Анализ параметров, характеризующих неспецифический иммунитет, показал, что в отличие от здоровых лиц, у больных этой группы имеется увеличение относительного и абсолютного количества лейкоцитов (на 34,2% и 11,2±0,49Ч10⁹/л соответственно) за счет относительного лимфоцитоза (35,0±0,92%), а также уменьшение процентного содержания моноцитов на 2,60±0,33% по сравнению с контролем.

Картина лейкоцитарной формулы, показатель СОЭ у обследованных лиц IV группы достоверно отличались от аналогичных показателей как II, так и III группы. Так, абсолютное число лейкоцитов находилось в пределах значений от 9,8 до 18,8Ч10⁹/л. При изучении состава лейкограммы относительное содержание клеток базофильного ряда варьировало в пределах 1 %, эозинофилов - от 1,0 до 2,0 %, палочкоядерных нейтрофилов - от 3,0 до 7,0 %, сегментоядерных нейтрофилов - от 50,0 до 62,0 %, лимфоцитов - от 29 до 36 %, моноцитов - от 2,0 до 3,0 %. Разброс показателей СОЭ у обследованных составлял от 10 до 35 мм/ч, среднее значение которого составляло 20,1±2,41 мм/ч.

И так, у больных с ДКМП и ХСН III стадии, по сравнению со здоровыми, общее количество лейкоцитов было на 12,8% увеличено (р<0,01). Наряду с этим, у них отмечалось достоверное снижение процента сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов при увеличении относительного количества лимфоцитов (р<0,05). Уровень СОЭ в этой группе на 37,5% был выше, чем у здоровых, что также подтверждалось статистически (р<0,05).

Таким образом, у больных с терминальной ХСН, по сравнению со здоровыми, отмечались значительные сдвиги в состоянии неспецифической резистентности организма, выражавшиеся со стороны структуры лейкоцитарной формулы крови, а также сопровождавшиеся снижением фагоцитоза.

Как было изложено выше, для выявления взаимосвязи различных концентраций МНУП и С-РБ с иммунокомпетентными клетками, все обследуемые были разделены на 2 группы с учетом их концентрации в сыворотке крови.

В группе обследованных с повышенным уровнем МНУП наблюдается понижение содержания моноцитов на 4,3±0,26 и 3,0±0,69Ч10⁹кл/л (г=-0,84; р<0,05) (табл.9). Известно, что моноциты в результате межклеточного взаимодействия через рецепторы иммунокомпетентных клеток играют значительную роль в активизации клеток иммунной системы, инициации иммунного ответа [1], а также, взаимодействуя с цитотоксическими клетками и естественными киллерами, обеспечивают контроль запостоянством внутренней среды организма [2].

Таблица 10 Взаимосвязь различных концентраций МНУП (пг/мл) содержанием клеток крови

	МНУП
Концентрация МНУП, пг/мл	< 250 (n=47)	> 300 (n=23)
Лейкоциты, Ч109кл/л	7,9±0,32	11,4±1,16*
Палочкоядерные нейтрофилы, %	4,4±0,18	4,8±0,51
Сегментоядерные нейтрофилы, %	59,0±0,66	58,7±1,04
Эозинофилы, %	2,1±0,16	1,1±0,14*
Моноциты, %	4,3±0,26	3,0±0,69*
Лимфоциты, %	29,0±0,85	31,9±0,90*

Примечание: ^* - p<0,05 достоверность различий при сравнении с показателем МНУП до < 250

Отмеченное снижение содержания эозинофилов в периферической крови также ассоциировано с повышением концентрации МНУП (2,1±0,16 и 1,1±0,14; г=-0,72, р<0,05). Уровень лейкоцитов в группе лиц с относительно повышенным содержанием пептида составил 13,0±0,68; 11,4±1,16Ч10⁹кл/л, при этом в группе лиц с относительно пониженными концентрациями отмечается более низкое содержание лейкоцитов и составляет 7,9±0,32Ч10⁹кл/л (г=0,87,р<0,05). Содержание лимфоцитов и палочкоядерных нейтрофилов заметно возрастает с увеличением концентрации МНУП соответственно 29,0±0,85 и 31,9±0,90Ч10⁹кл/л (г=0,69, р<0,05) и 4,4±0,18 и 4,8±0,51Ч10⁹кл/л (г=0,44, р=0,05).

При изучении влияния С-РБ на уровни клеток крови обращает на себя внимание положительная динамика в дифференцировке лейкоцитов и лимфоцитов, увеличении их содержания при возрастании уровней С-РБ составило соответственно с 7,3±0,39 и 12,3±0,71Ч10⁹кл/л (г=0,74; р<0,05) и с 27,6±0,86 и 34,0±0,78Ч10⁹кл/л (г=0,53; р<0,05). С-РБ взаимосвязан со снижением содержания моноцитов и эозинофилов (табл.10). При этом отмечается снижение их уровней с 4,7±0,30 до 2,4±0,13Ч10⁹кл/л (г=-0,67; р<0,05) и с 2,4±0,18 до 1,1±0,14Ч10⁹кл/л (г=-0,57; р=0,05).

Таблица 11 Взаимовлияние различных концентраций С-РБ (мг/л) с содержанием клеток крови

	С-РБ
Концентрация С-РБ, мг/л	< 12 (n=40)	> 32 (n=30)
Лейкоциты, Ч109кл/л	7,3±0,39	11,3±0,71*
Палочкоядерные нейтрофилы, %	4,5±0,24	4,7±0,37
Сегментоядерные нейтрофилы, %	59,5±0,76	56,6±1,09
Эозинофилы, %	2,4±0,18	1,1±0,14
Моноциты, %	4,7±0,30	2,4±0,13*
Лимфоциты, %	27,6±0,86	34,0±0,78*

Примечание: ^* - p<0,05 достоверность различий при сравнении с показателем С-РБ до< 12

С-РБ взаимосвязан с содержанием сегментоядерных нейтрофилов, что характеризуется незначительным уменьшением в крови их числа, соответственно с 59,5±0,76 до 56,6±1,09Ч10⁹кл/л (г=-0,39; р>0,05).

Анализируя динамику уровней клеток крови в сравниваемых группах, в зависимости от концентрации МНУП и С-РБ, отмечается, что повышенные концентрации исследуемых факторов у больных ХСН способствуют снижению интенсивности и активности фагоцитарных реакций, что обусловлено снижением численности макрофагально-моноцитарного ряда, в частности, моноцитов в периферической крови.

Исходя из вышеуказанных в характеристике дифференцировки иммунокомпетентных клеток, можно отметить высокую частоту регистрации моноцитопении и дефицита фагоцитарной активности крови, абсолютный лимфоцитоз, с относительно высоким уровнем лимфопролиферации. Подобное состояние иммунной системы свидетельствовало о вероятности напряжения защитных механизмов, что проявлялся декомпенсацией сердечной деятельности.

3.3 Корреляционные взаимосвязи МНУП, С-РБ с клинико-эхокардиографическими параметрами в зависимости от тяжести ХСН

Кроме общей оценки корреляции изучаемых показателей (МНУП, С-РБ) с тяжестью клинического состояния больных, была прослежена их связь с отдельными клиническими (ЧСС) и эхокардиографическими параметрами.

Применялся t-критерий Стьюдента, в дальнейшем использовался коэффициент корреляции Пирсона. Ультразвуковые параметры включали в себя фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и показатель конечно-диастолического размера ЛЖ (КДР ЛЖ), конечно-систолический размер (КСР ЛЖ), конечно-диастолический объем (КДО ЛЖ), конечно-систолический объем (КСО ЛЖ), толщину стенок ЛЖ по толщине межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ЗС ЛЖ), размер левого предсердия (ЛП) и правого желудочка (ПЖ).

Результаты сравнительного анализа параметров эхокардиограммы представлены в таблице 12.

Таблица 12 Показатели параметров ультразвукового исследования сердца у обследованных лиц (M±m)

Показатель	1 гр. здоровые (n=20)	2 гр. ХСН II А (n=22)	3 гр. ХСН II Б (n=17)	4 гр. ХСН III (n=11)
КДР ЛЖ(см)	5,52±0,06	5,80±0,12	6,25±0,24	6,78±0,17*
КСР ЛЖ (см)	3,50±0,07	4,14±0,13	5,13±0,26*	5,79±0,16*
КДО ЛЖ(мл)	147±4,30	166±7,63	210±19,5*	240±12,2*
КСО ЛЖ(мл)	50,9±2,33	78,3±5,43*	146±26,9*	169±9,64*
ФВ ЛЖ(%)	64,9±1,19	52,6±2,22	39,0±1,53*	29,6±0,69*
УО ЛЖД(мл)	96,1±3,14	87,9±4,82	82,2±8,49*	71,0±3,08*
ТЗС ЛЖ (см)	0,94±0,03	1,10±0,06	1,22±0,02	1,22±0,05
ТМЖП (см)	1,10±0,02	1,22±0,05	1,21±0,03	1,20±0,03
ПЖ (см)	3,4±0,06	3,83±1,13	4,16±0,06*	4,99±0,09*

Примечание: ^* - p<0,05 достоверность различий по сравнению с 1 группой.

Анализ данных выявил связь между содержанием МНУП и С-РБ в крови с ЧСС: отмечается недостоверная корреляция ЧСС с С-РБ (r=0,367, p=0,05), положительная высокодостоверная связь с МНУП (r=0,598, p<0,05) (рис. 5).

Проведено исследование нейроиммунных тестов с показателями гипертрофии и дилятации камер сердца (табл. 12).Ультразвуковые показатели дилятации ЛЖ (КДО, КСО, КДР, КСР), гипертрофии его стенок (по толщине МЖП и ЗСЛЖ) связывались с изучаемыми показателями, но достоверной связи показали некоторые факторы (рис.6).

Примечание: ^* - достоверные различия между группами

Рис. 5. Показатели ЧСС в зависимости от концентраций МНУП (пг/мл) и С-РБ (мг/л).

Рис. 6. Показатели содержания МНУП (пг/мл) и С-РБ (мг/л) в зависимости от показателей дилятации левого желудочка

При расчете коэффициентов корреляции Пирсона была выявлена зависимость МНУП от некоторых показателей Эхо-КГ, прежде вcего характеризующих дилятацию ЛЖ: КСР- r=491 (p<0,05); КСО - r=0,465 (p<0,05) и корреляция с КДО - r=0,270 (p>0,05); КДР - r=0,290 (p>0,05). Это свидетельствует о компенсаторном повышении МНУП при дилятации ЛЖ, и отражает его роль в дальнейшей декомпенсации сердечной деятельности.

Слабую но достоверную зависимость С-РБ с изучаемыми показателями мы получили в ходе корреляционного анализа: КДР=0,667; КДО=0,679; КСР=0,575; КCО= 0,580 p>0,05.

При расчете коэффициентов корреляции Пирсона была выявлена зависимость клинических показателей от фракции выброса левого желудочка: ФВ ЛЖ - С-РБ =-0,750 (p<0,05). Очень высокая, приближающаяся к максимальной, отрицательная корреляция была обнаружена для МНУП: -0,607 (p<0,05) (рис. 7). Как было сказано выше, это может отражать его роль в дальнейшей декомпенсации сердечной деятельности (табл. 13).

Таблица 13 Показатели содержания МНУП (пг/мл) и СРБ (мг/л) в зависимости от фракции выброса левого желудочка (%)

Величина ФВ, %	> 55(n=27)	40-59 (n=23)	20-39 (n=20)
С-РБ	8,0±0,57	66,3±8,41	67,5±5,19
МНУП	200±0,19	295±0,34*	350±0,63*

Примечание: ^*- достоверные отличия от обследованных лиц с ФВ более 55%.

Из следующей таблицы (табл. 14) и рисунка(рис.8) видно, что рост показателя МНУП получен у больных с значительно увеличенным размером (>40 мм) левого предсердия (ЛП).

Корреляционные коэффициенты Пирсона показали очень сильную (для МНУП=913; p<0,01), высоко достоверную (99%) связь концентрации МНУП с размером ЛП. Увеличение С-РБ было не достоверным (r=0,243 p>0,05).

Таблица 14 Показатели содержания МНУП (пг/мл) и С-РБ (мг/л) в зависимости от некоторых показателей Эхо-КГ.

	Конечно-диастолический размер (КДР), см	Конечно-систолический размер (КСР), см	Конечно-диастолический объем (КДО), мл	Конечно-систолический объем (КСО), мл
	< 5,6 (n=44)	> 6,0 (n=26)	< 4,0 (n=26)	> 4,1(n=44)	< 175 (n=42)	> 176 (n=28)	< 88(n=39)	> 90 (n=31)
С-РБ	14,3±1,19	94,6±8,27	8,1±0,63	65,5±5,27	14,6±1,08	88,5±7,41	14,2±1,14	81,9±5,84
МНУП	21,7±1,40*	94,2±6,31*	10,3±1,02*	71,3±5,73**	20,6±1,49*	90,7±7,68*	16,1±1,19*	89,6±6,91**

Примечание: ^* - p<0,05достоверные отличия при сравнении с группой с нормальными показателями

^{* *}-p<0,01 достоверные отличия при сравнении с группой с нормальными показателям

Рис. 7. Показатели содержания МНУП (пг/мл) в зависимости от ФВ ЛЖ

Таблица 15 Показатели содержания МНУП (пг/мл), СРБ (мг/л) в зависимости от размера ЛП (в см)

Размер ЛП, см	< 3,80 (n=33)	>4,0 (n=37)
С-РБ	7,60±0,29	76,7±6,55
МНУП	250±25	400±43**

Примечание: ^* - достоверные отличия p<0.05 от обследованных лицс размером ЛП до 3,8 см

^** - достоверные отличия p<0.01от обследованных лицс размером ЛП до 3,8 см

Таким образом, в рамках решения поставленных задач была выявлена зависимость между уровнем МНУП, С-РБ и тяжестью ХСН, которая оценивалась применением некоторых ультразвуковых показателей. При оценке взаимосвязей тех же веществ по методу Пирсона были получены следующие результаты:

1. Рассмотрев взаимосвязи с рядом клинико-инструментальных параметров, была выявлена связь с ЧСС и наиболее высоко достоверной была взаимосвязь между содержанием МНУП и ЧСС.

2. Определялись связи МНУП и С-РБ с объемами и размерами ЛЖ, предсердия, ФВ ЛЖ, которые дали высокую достоверную корреляционную связь.

3. В зависимости от ФВ ЛЖ очень сильная отрицательная взаимосвязь обнаружена для МНУП, это объясняет патогенетически взаимосвязанную роль медиаторов в дальнейшем прогрессировании декомпенсации ХСН.

4. Коэффициент Пирсона показал выраженную связь концентрации МНУП с размером левого предсердия, и менее выраженную - с С-РБ.



Обсуждение полученных результатов

По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН (2001-2002гг.) до 40% больных, обратившихся в медицинские учреждения кардиологического и общетерапевтичекого профиля в России, имеют признаки ХСН [5]. Прогноз сравним со смертностью от тяжелых форм раковых заболеваний. Вместе с тем, многие аспекты в этой области знаний остаются неясными и спорными. Особенности течения ХСН способствуют формированию изменений реактивности со стороны иммунной, нейроэндокринной систем и взаимодействия между ними. Исходные иммунодисбалансы, регистрируемые у больных в условиях хронически протекающей перегрузки, влияют на возможность организма формировать неадекватный иммунный ответ. Гормоны и медиаторы нейроэндокринной системы способны оказывать влияние, проявляющееся либо в подавлении, либо в патологической активизации иммунных реакций [1,2,3,4].

Недостаточно изученной является роль иммунологических факторов в развитии недостаточности кровобращения, хотя имеются аргументы и это обусловлено имеющимися представлениями о роли иммунной системы, наравне с нервной и гуморальной, в регуляции гомеостаза в организме [3,4].

Вышеуказанные данные, а также практическое отсутствие в литературе сведений о взаимосвязи гормоналальной и иммунной системы у больных ДКМП со сердечной недостаточностью, явились основанием для выполнения настоящего исследования.

Цель работы заключалась в изучении неспецифического иммунологического статуса у больных ДКМП с патогенетически связанным повышением активности натрийуретических пептидов, его особенностей при ХСН различной стадии.

Для её реализации были сформулированы задачи исследования, которые включали в себе изучение состояния основных звеньев системы иммунитета (неспецифический компонент иммунного ответа и клеточный иммунитет) у здоровых людей (контрольная группа), у больных ХСН с различными стадиями.

Контрольная группа обследованных состояла из лиц трудоспособного возраста, некоторые из которых по состоянию здоровья, в том числе по показателям крови, имели допуск к донорству. Эти лица не имели субъективных жалоб, указывающих на наличие у них сердечной патологии, что подтверждалось нормальной электрокардиограммой в состоянии покоя и показателями Эхо-КГ. Проведенные исследования показали, что контрольной группе содержание МНУП в крови составило - 25±3,0 пг/мл.

Согласно полученным данным лейкоцитарной формулы, средние величины содержания лейкоцитов, отдельных их видов, а также значение СОЭ у здоровых соответствовали среднестатистической норме. Средние показатели фагоцитарной функции крови, а также иммунологической реактивности у лиц контрольной группы укладывались в региональные нормативы.

Так, у обследованных здоровых в фагоцитарно-макрофагальном звене неспецифической и специфической резистентности организма и по данным лейкограммы, не отмечалось патологически значимых изменений.

У больных ХСН были обнаружены существенные сдвиги в показателях неспецифической резистентности организма, которые нашли отражение в изменении качественно-количественного состава белой крови, а также фагоцитоза. Так, у обследованных больных, по сравнению со здоровыми, по данным лейкоцитограммы, отмечалось увеличение относительного содержания лейкоцитов, лимфоцитов и повышение СОЭ при уменьшении процентного состава моноцитов. Изучение влияния мозгового натрийуретического пептида и С-реактивного белка на неспецифический и клеточный иммунный статус больных ХСН представлял большой интерес.

Одним из иммунных дисбалансов у больных ХСН являлся относительно невысокий фагоцитарный показатель при средней интенсивности фагоцитоза. Это находило свое отражение в высокой частоте распространения у обследованных моноцитопении (3,9±0,43; 2,6±0,33; 2,5±0,16)и дефицита фагоцитарной защиты, выявленного в 81,8 и в 100% (2,3,4-ые группы больных) случаев, на фоне среднего уровня ФЧ, среднее значение которого составило 9,6±0,44, 9,9±0,52 и 8,9±0,51 (р=0,05).

Анализируя полученные данные, установлено, что повышение концентраций МНУП ассоциируется со снижением активности фагоцитоза, снижая процент активных нейтрофилов и моноцитов с 63,5±2,98; 46,2±3,08 до 40,8±3,08% (2,3,4-ые группы больных (р=0,05)) и с 4,3±0,26; 3,0±0,69 до 2,4±0,22 (р<0,05) при уровне ФЧ 10,1±0,24; 9,6±0,49; 9,2±0,75 (р=0,05). Уровень лейкоцитов в группе больных с относительно повышенным содержанием пептида составил 7,9±0,32; 11,4±1,16Ч10⁹кл/л, при этом в группе лиц с относительно пониженными концентрациями отмечается более низкое содержание лейкоцитов и составляет 7,9±0,32Ч10⁹кл/л (р<0,05).

Повышенные концентрации С-реактивного белка, характерного для группы с относительно повышенным его содержанием с < 12; 32-43 и более 50 мг/л, ассоциированы со снижением содержания процента активных фагоцитов и моноцитов с 62,2±2,41; 48,3±4,93 до 38,2±3,31% и 4,3±0,26; до 3,0±0,69Ч10⁹кл/л (р<0,05), при уровне ФЧ 9,9±0,24; 9,7±0,56; 9,3±0,44 (р=0,05).

При изучении взаимовлияния С-реактивного белка на уровни клеток крови обращает на себя внимание положительная динамика в дифференцировке лейкоцитов; увеличение их содержания при возрастании уровней С-реактивного белка составило соответственно с 7,3±0,39; 11,1±0,50 до 12,3±0,71Ч10⁹кл/л (р<0,05).

По результатам исследования фагоцитоза наши данные совпадали с литературными данными, так как МНУП ингибируют фагоцитоз, что связано с влиянием МНУП на продукцию цАМФ, активизирующей деятельность фагоцитов.

Исследование влияния МНУП и С-реактивного белка на изменение уровней клеток крови показало, что повышенные концентрации МНУП и С-РБ у больных ХСН способствовали повышению содержания общего количества лейкоцитов, снижению интенсивности и активности фагоцитарных реакций, оказывая подавляющее влияние на процессы фагоцитарной защиты, это было обусловлено снижением численности макрофагально-моноцитарного ряда, в частности моноцитов.

Результаты нашего исследования не однозначны, поскольку в одной своей части они согласуются с данными литературы, тогда как в другой - противоречат им. Следует учитывать, что ХСН является событием, вызывающим напряжение в нейрогуморальной сфере организма, которое оказывает влияние на функциональное состояние системы иммунитета, как на одну из главных регулирующих систем гомеостаза.

Новым аспектам патогенеза ХСН посвящено много работ иностранных и отечественных учёных. Широко цитируемым явилось многоцентровое исследование функции ЛЖ - SOLVD, результаты которого были опубликованы ещё в 1991 году. Было показано незначительное, но достоверное нарастание МНУП и TNF-б при II и тем более, III ФК ХСН. Снижение концентрации этих факторов ассоциируется с клиническим улучшением, а стойкое увеличение- с уменьшением продолжительности жизни больных. Тем не менее, поскольку при ХСН отмечается увеличение их концентраций, истинное патофизиологическое значение их до недавнего времени оставалось неясным: является ли это вещество результатом изменений в организме при ХСН и её диагностическим критерием. Данные, касающиеся клинического значения этих лабораторных показателей, противоречивы. Всвязи с этим, в нашем исследовании одновремено изучалось взаимодействие между МНУП и С-реактивным белком, задействованными в патогенезе ХСН.

В нашей работе по мере нарастания тяжести ХСН значительно нарастало содержание как МНУП, так и С-реактивного белка, причём оба фактора были чувствительными показателями и изменения чаще оказывались достоверными при ХСН. Так, на стадии IIА концентрация МНУП и С-реактивный белок составила 390±5 пг/мл и 37,6±2,2 мг/л, II Б стадии 410±11пг/мл и 43,3±3,3 мг/л, а к III стадии - возросла до 423±8,9 пг/мл и 105±3,4 мг/л (р<0,05). Достоверность увеличения уровня при более высоких ФК ХСН сохранялась. Такое же (0,05) значение р, хотя и несколько меньшее, сохранялось при оценке колебаний содержания МНУП и С-реактивного белка по шкале, предложенной Мареевым. Кроме того, МНУП - ценный диагностический признак, т.к. его повышение можно зафиксировать раньше, чем появятся другие клинико-лабораторные признаки ХСН. Помимо этого, если при проведении Эхо-КГ выявляются нормальные показатели систолической функции, а МНУП повышен, то это, по мнению Krishnaswamy К., Lubien Е., etal (2001-2002) может служить чётким признаком диастолической сердечной недостаточности.

Таким образом, МНУП, посредствам С-рективного белка, способны влиять на цитотоксические эффекты макрофагов, активность натуральных киллеров, усиливая их, модулировать эффективность механизмов иммунного воспаления, усиливать экспрессию молекул адгезии для лейкоцитов. МНУП способен регулировать содержание цитокинов, стабилизировать цитокиновый профиль, тем самым прогрессировать течение ХСН.

По литературным данным, была продемонстрирована тесная корреляционная зависимость между уровнем С-РБ и тяжестью ХСН, оцененной по NYHA. Это делает показатели С-РБ весьма ценным прогностическим признаком [6,7,8]. Невысокая достоверность, иногда только тенденция к росту концентрации С-РБ, полученные в нашем исследовании, могут быть обусловлены большим разбросом показателей, тем не менее они не противоречат приведённым литературным данным. Так, на стадии ПА, при оценке по отечественной классификации, содержание С-РБ составляло 37,6±2,25; II Б - 43,4±3,38; а на III- 105±3,42 мг/л (р>0,05). Повышенные концентрации у больных финальной стадии ХСН, возможно, связаны с замедленным ферментативным разрушением молекул С-РБ, который описывается при терминальной ХСН.

Были оценены также корреляционные связи между уровнем нейрогормонов и различными клинико-инструментальными критериями. Достоверными оказались корреляции МНУП с ЧСС; она может отражать тот факт, что тахикардия, одышка является одним из наиболее ранних проявлений ХСН, так как компенсаторно повышается активность САС и системы натрийуретических пептидов.

Из показателей Эхо-КГ получена зависимость МНУП с КСР и КСО (p>0,05). Увеличение МНУП было высоко достоверным при увеличении размера ЛП более чем на 40мм (для МНУП = 913; при вероятности прогноза на 99%). Очень высокая, приближающаяся к максимальной отрицательная корреляция с ФВ ЛЖ была обнаружена для МНУП=-0,607 (p<0,05); С-РБ=-0,750 (p<0,05), возможно, это связано с процессами ремоделирования сердца и декомпенсацией сердечной деятельности.

Нами выявлена высоко достоверная связь между содержанием обоих факторов, причём при оценке достоверности изменений содержания веществ по Стьюденту был получен положительный результат в одном случае: повышение уровня МНУП вызывало увеличение концентрации С-реактивного белка.

В наших исследованиях не обнаружено зависимости C-РБ от колебания уровня МНУП. Уровень С-РБ при увеличении концентрации МНУП возрастал в 2 раза, но не достигал показателя достоверностии корреляций между ними также не было найдено, что находится в противоречии с исследованиями SharmaR., Rauchhaus М., PonikowskiP.P. etal. (2000).

Выводы

1. Изменения тяжести СН на фоне ДКМП обусловлено повышением активности ключевых ферментов натрийуретических пептидов в организме, что проявляется высоким уровнем мозговой фракции натрийуретического пептида в сыворотке крови.

2. ХСН на фоне ДКМП сопровождается дисбалансом в системе неспецифического иммунитета и снижением интенсивности фагоцитарных реакций; уменьшением численности макрофагально-моноцитарного ряда крови, в частности, моноцитов, а также увеличением уровня лимфоцитов, что свидетельствует о дисфункции в структуре неспецифического иммунитета. Это показывает то, что при ХСН происходит дальнейшее нарушение процессов клеточного иммунитета.

3. Сравнительный анализ уровня МНУП и С-РБ, показал прямую зависимость указанных показателей с тяжестью клинического состояния больных. Уровень МНУП достоверно увеличивался по мере нарастания тяжести ХСН. Из показателей Эхо-КГ получена высокая положительная корреляция МНУП с КСР, КСО и ФВ ЛЖ, что имеет патогенетическое значение и отражать процессы ремоделирования, декомпенсации сердечной деятельности.

Практические рекомендации

При оценке иммунного статуса у больных ХСН на фоне ДКМП необходимо учитывать состояние системы натрийуретических пептидов, которое может участвовать в формировании иммунной резистентности.

Для получения развёрнутой информации о состоянии иммунитета у больных ХСН, целесообразно использовать наряду с оценкой лейкоцитарной формулы крови определение на её основе широкого спектра типов лейкоцитов.

Для оценки показателя тяжести и прогрессирования ХСН наряду с клиническими данными целесообразно исследовать уровень МНУП и С-РБ, адекватно отражающие степень нейрогуморальных нарушений.

Для повышения квалификации врачей общей практики при изучении темы ХСН рекомендуется уделять большее внимание современным аспектам патогенеза: дисбалансу в системе иммуногенеза, связанный дисбалансом нейрогормональной системы



Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

1. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дирегуляторной патологии // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2001. -№4.-С. 3-10.

2. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной //Успехи физиол. -1996.-№ 1.- С. 3-20.

3. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуно-эндокринологии // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2001. -Т. 131. -№ 3. - С. 15-23.

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. - 2000. -Т.1. -№4. -С. 135-138.

5. Беленков Ю.Н., В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, М.О. Даниелян Первые результаты национального эпидемиологического исследования -- эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН От имени рабочей группы «Общества специалистов по сердечной недостаточности» //Сердечная недостаточность. -2000. - №2. - С.119

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью. - М.:Инсайт, 1997. - 77с.

7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENTHFconsilium-medicum СН //Сердечная недостаточность. - 2001. - Том 3. - № 2. - С. 3-5.

8. Визир В.А., Березина А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Тер.архив. - 2000. - № 4. - С. 77-80.

9. Воробьева А.М., Баланник З.Т., Беспалов Е.Я Клеточные механизмы у больных с кардиомиопатиями различного генеза//Сердцева недостатнiсть. - Киев, 2005. - №3. - С.23-26.

10. Готовский Ю. В. и др. Гормоны, опиоидные пептиды и тканевые физиологически активные вещества: метод.пособие. - М.: ИМЕДИС, 2002. - 96 с.

11. Захарова Л.А., Петров Р.В. Медиаторы нейроиммунного взаимодействия //Успехи соврем.биол.-1990.-Т.99.-№3.-С.13-25.

12. Идова Г. В., Альнерина Л.А., Чейдо М.А., Геворгян М.М., Давыдова С.М. Вклад медиаторных систем мозга в процессе нейроиммуномодуляции //Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6 № 2. - С. 159.

13. Исмагилов М.Ф., Коршун Ю.В. Роль вегетативной нервной системы в регуляции неспецифических иммунных реакций организма // Казанский мед.журнал.-1991.-Т.72. - №1.- С. 69-72.

14. Кветной И.М, И.Э.Ингель Гормональная функция нейроэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза

// Бюлл.эксперим. биол.-2000.-№11.-С.483-487.

15. Корнева Е.А. Иммунофизиология. - СПб.:Наука, 1993.-130 с.

16. Курбанов Н.А. Взаимосвязь иммунного статуса с тяжестью сердечной недостаточности у больных дилятационной кардиомиопатией / Курбанов Н.А., Абдуллаев Т.А. //Кардиология Узбекистана.-2011.-№3-4(22).-С.123-128.

17. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году // Тер. архив. - 2004. - Т.5. - №1(23). - С.25-31.

18. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике /под ред. Б. Д. Вайнтрауба. - М.: Медицина, 2003. 496 с.

19. Ольбинская Л.И., Игнатенко СБ. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью //Сердечная недостаточность.-2001.-Т.2. - №3.-С. 132-134.

20. Павлова О. В. Психо-нейро-иммунные взаимодействия. - Москва, 2007. - 56 с.

21. ПальцевМ. А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М. А. Пальцев, И. М. Кветной. - М.: Медицина, 2006. - 384 с.

22. Скворцов А.А., Челмакина Н.И., Пожарская С.М., Мареев В.Ю. Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности.// Рос.мед. журн. 2000. № 8 С-87-93.

23. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Хроническая сердечная недостаточность: диагностика и лечение: метод.рекомендации. - М.,2000. - 26с.

24. Хроническая сердечная недостаточность в России- опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? СН. - Ташкент, 2003. - 4/№1(17). -С. 9-11.

25. Bachetti T., Ferrari R. The dynamic balance between heart function and immune activation //Eur.Heart.J. - 1998. - Vol.19. - P.681-682.

26. Blalock J.E. Production of peptide hormones and neurotransmitters by the immune system //Neuroimmunoendocrinology.-1992.-Vol.52.-P.125-130.

27. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heart failure II Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18. - P. 208-223.

28. Dobrodeeva L. Relations between biological amines and immune characteristics // World immune regulation meeting. - Davos: Switzerlan, 2008. - Рю100.

29. Elenkov I.J. Stress System - Organization, Physiology and Immunoregulation / I.J. Elenkov, G.P. Chrousos // Neuroimmunomodulation.-2006.-Vol.13.-P. 257-267.

30. Guidelines for the diagnosis of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology //Europ. Heart J. - 1995. - Vol. 16. - P. 741-751.

31. Immuna H., Fukata J. Endocrine-paracrine interaction in coommunication between the immune and endocrine systems. Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in iflamation // Eur. J. Endocrinol.-1994.- Vol. 130. - №1.- P. 32-37.

32. Kannel W.B., Belanger A.J. Epidemiology of heart failure //Am. Heart. J. 1991. - Vol.121. - P.957-961.

33. Kannel W.B., Ho K., Trom T. Changing epidemiological features of cardiac failure //Br. Heart. J. - 1994. - Vol.72. - P.3 - 9.

34. Matsumori A., Yamada Т., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy //Br Heart J. - 1994. - Vvol. 72. - P. 561-6.

35. McMurray J. Epidemiology of heart failure //Medicographia.- 1997. -V.19.-P.23-28.

36. Munger M., Johnson B., Amber I.J. et al. Circulating concentration of proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to idiopatic dilated cardiomyopathy //Am.J.Cardiol. - 1996. - Vol.77. - P. 723-727.

37. Ohtsuka Т., Hamada M., Hiasa G. et al. Effect of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy II J. Am. Coll. Cardiol.- 2001. - Vol. 37. - P.412-417.

38. Parameshwar J., Poole-Wilson P.A., Sutton G.C. Heart failure in a district general hospital //J. Royal. Coll. Phys.- 1992. - Vol.26.- P.139-142.

39. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity /R.L.Wilder// Ann.Rev. Immunol.-1995.-Vol.13.-P. 307-338.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем // Иммунология.-1999.-№3.-С. 62-64.

2. Абрамовских О.С, 3урочка А.В., Никушкина К.В. и др. Иммунный статус у больных сердечно-сосудистой патологией //Клин.лаб. диагностика.-2001.-№10.- С. 16.

3. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дирегуляторной патологии // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2001. -№4.-С. 3-10.

4. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной //Успехи физиол. -1996.-№ 1.- С. 3-20.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENTHFconsilium-medicum СН //Сердечная недостаточность. - 2001. - Том 3. - № 2. - С. 3-5.

6. Витковский Ю.А., Федорова A. М. Состояние защитных систем при ишемической болезни сердца и гипертензиях. - Чита, 1999.-88 с.

7. Воробьева А.М., Баланник З.Т., Беспалов Е.Я Клеточные механизмы у больных с кардиомиопатиями различного генеза//Сердцева недостатнiсть. - Киев, 2005. - №3. - С.23-26.

8. Всероссийское научное общество кардиологов. «Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН». - СН Т.З. - // Сердечная недостаточность. - 2002. - №6(16). - С. 261-280.

9. Готовский Ю. В. и др. Гормоны, опиоидные пептиды и тканевые физиологически активные вещества: метод.пособие. - М.: ИМЕДИС, 2002. - 96 с.

10. Классификации ХСН ОССН (2002) с рекомендациями и приложениями СНТ. - 2003. - №2(18). - С.88.

11. Клиническая иммунология /под ред. Е.И.Соколова.-М.:Медицина, 1998.-270с.

12. Курбанов Р.Д. Руководство по клинической кардиологии. - Ташкент:Тиб-китоб, 2007. - С.21-28.

13. Курбанов Н.А. Взаимосвязь иммунного статуса с тяжестью сердечной недостаточности у больных дилятационной кардиомиопатией / Курбанов Н.А., Абдуллаев Т.А. //Кардиология Узбекистана.-2011.-№3-4(22).-С.123-128.

14. Скворцов А.А., Челмакина Н.И., Пожарская С.М., Мареев В.Ю. Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности.// Рос.мед. журн. 2000. № 8 С-87-93.

15. Старикова Э.А. Гетерогенность мононуклеарных фагоцитов: субпопуляции или проявление пластичности / Э.А.Старикова, Е.П.Киселева, И.С.Фрейдлин // Успехи современной биологии.-2005.-Т. 125.-№5.- С.466-477.

16. Сускова В.С., Ермакова Л.П.,Шумаков Д.В. и др. Особенности нарушений иммунной системы при прогрессирующей сердечной недостаточности и предпосылки для иммунокоррекции//Вестник трасплантологии и искусственных органов.-2000.-№3. - С. 35-40.

17. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Хроническая сердечная недостаточность: диагностика и лечение: метод.рекомендации. - М.,2000. - 26с.

18. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. - СПб:Полисан, 1998.-112 с.

19. Фрейдлин И.С. Система моноцитарных фагоцитов.-М.:Медицина, 1984.-27с.

20. Хроническая сердечная недостаточность в России- опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? СН. - Ташкент, 2003. - 4/№1(17). -С. 9-11.

21. Balligand J.-L., Unqureanu-Longrois D., Simmons W.W. et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-1 beta and TFN-б //Am.J. Physiol. - 1995. - Vol. 268. - P.1293-1303.

22. Batailler R.C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo.// Arthritis Rheum.-1992.-Vol.35.-P.982-984.

23. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation //Circ. Res. - 2001. - Vol. 89. - P.763-771.

24. Blalock J.E. Molecular basis for bidirectional communication between the immune and the neuroendocrine systems//Physiol. Rev.-1992.-Vol.69.-P.1-32.

25. Bozkurt В., KribbsS.B., ClubbF.J. etal. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats II Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1382-1391.

26. Cohn J.N., Levine T.B., Olivati M.T. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure II New. Engl. J. Med. - 1984. - Vol. 311. - P. 819-823.

27. Dzimiri N., Basco C, Moorji A., Afrane В., Al-Halees Z. Characterization of lymphocyte beta 2-adrenoreceptor signaling in patients with left ventricular volume overload disease //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2002. - Vol. 29. P. 181-188.

28. Elevated interleukin-6 and C-reactive protein in old age //Am.J.Med. - 1999. - Vol. 106. - P. 506-512.

29. Ferrari R. Tumor necrosis factor in congenitive heart failure: a double facet cytokine //Cardiovascular Research.-1998.-Vol. 37.-P. 554-559.

30. Grinevich V., Harbuz M., Ma X.-M. et al.Hypothalamic-pituitary adrenal axis and immune responses to endotoxin in rats with chronic adjuvant-induced arthritis //Exper. Neurol. 2002.- Vol .178. -P. 112-123.

31. Guidelines for the diagnosis of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology //Europ. Heart J. - 1995. - Vol. 16. - P. 741-751.

32. Koening W., Sund M., Frohlinch M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged man: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinations in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984-1992 // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 237-242.

33. Kohm A.P. Activation of antigen-specific CD4⁺ Th2 cells and B cells in vivo increases norepinephrine release in the spleen and bone marrow /A.P.Kohm, Y.Tang, V.M.Sanders, S.B.Jones // J.Immunol.-2000.-Vol.165.-P. 725-733.

34. Levine В., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure //N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323. - P. 236-241.

35. LiY.Y., FengY.Q., KadokamiT. etal. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 12746-12751.

36. Ling L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 169 (2). -P. 203-214.

37. Matsumori A., Yamada Т., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy //Br Heart J. - 1994. - Vvol. 72. - P. 561-6.

38. McMurray J. Epidemiology of heart failure //Medicographia.- 1997. -V.19.-P.23-28.

39. Munger M., Johnson B., Amber I.J. et al. Circulating concentration of proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to idiopatic dilated cardiomyopathy //Am.J.Cardiol. - 1996. - Vol.77. - P. 723-727.

40. Nedospanov S.A., Tumanov A.V., Grivennikov S.I., Kuprash D.V. Physiological function of tumour necrosis factor and lymphotoxin, produced by distinct cell types of the immune system-macrophages granulocytes and lymphocytes // Int. J. Immunorehabilitation.-2004.-Vol.6. - №2.-P.208-209.

41. Ohtsuka Т., Hamada M., Hiasa G. et al. Effect of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy II J. Am. Coll. Cardiol.- 2001. - Vol. 37. - P.412-417.

II ГЛАВА

1. Беленков Ю.Н., В.Ю.Мареев Методы оценки тяжести ХСН и оценки результатов лечения. - М., 2002. - С.25.

2. Всероссийское научное общество кардиологов. «Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН». - СН Т.З. - // Сердечная недостаточность. - 2002. - №6(16). - С. 261-280.

3. Кассирский Н.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология.- М.:Медицина, 1970.-799с.

4. Классификации ХСН ОССН (2002) с рекомендациями и приложениями СНТ. - 2003. - №2(18). - С.88.

5. Клиническая иммунология /под ред. Е.И.Соколова.-М.:Медицина, 1998.-270с.

6. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике /под ред. Б. Д. Вайнтрауба. - М.: Медицина, 2003. 496 с.

7. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: метод. рекомендации // Иммунология. - 2000. - № 3. - С. 51-62.

8. Хроническая сердечная недостаточность в России- опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? СН. - Ташкент, 2003. - 4/№1(17). -С. 9-11.

9. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. -СПб:ВМедА, 2002.-266с.

10. Ярилин А.А. Основы иммунологии: учебник.-М: Медицина,1999.-608с.

III ГЛАВА

1. Воложин А.И., Т.И.Сашкина, З.И.Савченко Иммунитет, типовые формы его нарушения и принципы коррекции.-М.:ИНСОФТ, 1993.-100с.

2. Павлова О. В. Психо-нейро-иммунные взаимодействия. - Москва, 2007. - 56 с.

3. ПальцевМ. А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М. А. Пальцев, И. М. Кветной. - М.: Медицина, 2006. - 384 с.

4. Dzimiri N., Basco C, Moorji A., Afrane В., Al-Halees Z. Characterization of lymphocyte beta 2-adrenoreceptor signaling in patients with left ventricular volume overload disease //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2002. - Vol. 29. P. 181-188.

5. Immuna H., Fukata J. Endocrine-paracrine interaction in coommunication between the immune and endocrine systems. Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in iflamation // Eur. J. Endocrinol.-1994.- Vol. 130. - №1.- P. 32-37.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем // Иммунология.-1999.-№3.-С. 62-64.

2. Абрамов В.В. Принципы вегетативной регуляции функций иммунокомпетентных клеток: фундаментальное и прикладное значение// Успехи современной биологии.-2006.-Т.126.-№4.-С.379-387.

3. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дирегуляторной патологии // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2001. -№4.-С. 3-10.

4. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной //Успехи физиол. -1996.-№ 1.- С. 3-20.

5. Беленков Ю.Н., В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, М.О. Даниелян Первые результаты национального эпидемиологического исследования -- эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН От имени рабочей группы «Общества специалистов по сердечной недостаточности» //Сердечная недостаточность. -2000. - №2. - С.119-121.

6. Дюжикова Е.М., Лисишникова Л.П., Шеголева Л.С., Велиева Л.Л. Основы иммунологии.- Архангельск, 1999. -84с.

7. Насонов Е.В., Александрова Е.Н, Панюкова Е.В. С-реактивный белок- маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) //Кардиология.- 2001. - № 4. - С.60-64.

8. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка // Кардиология. - 1999. - № 2. -С. 81-85.

Размещено на Allbest.ru

...