Организация раннего выявления и дифференциальной диагностики оппортунистической инфекции от туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей

При прогрессировании процесса болезнь переходит в деструктивную, необратимую стадию развития. Нарастают пневмофиброз, формируются бронхоэктазы, в которых создается благоприятная среда для развития аспергилл. При рентгенологическом исследовании легких обнаруживают диссеминированные милиарные и мелкоочаговые затенения, отдельные крупные плотные затенения инфильтративного характера без четких контуров. В области крупных затенений выявляют признаки некроза, абсцедирования, могут появляться полости с уровнем жидкости. Наряду с этим возможны нестойкие (быстро исчезающие) затенения -- эозинофильные инфильтраты; ателектаз легкого. Нередко определяются мелко- или крупноячеистая деформация легочного рисунка, тяжистые и параллельные линейные тени (бронхит, перибронхит), признаки компенсаторной эмфиземы и фиброза легких. Корень пораженного легкого расширен. При длительном течении формируются фиброзно-кистозные изменения легочной ткани.

Бронхоскопически в фазе обострения выявляют отек слизистой оболочки бронха, сужение его просвета или обтурацию бронха слизистой пробкой.

В фазе ремиссии признаки заболевания менее выражены. Переход к фазе ремиссии при отсутствии лечения характеризуется откашливанием крошковидного или пушистого комочка или слизистой пробки желтовато-зеленоватого, зеленовато-коричневого цвета с запахом плесени. Постепенное снижение степени тяжести обострений укрывает на тенденцию патологического процесса к регрессированию.

Летальность при легочном аспергиллезе колеблется от 20 до 37%

Выявление туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом.

Выявление туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом осуществляется путем проведения:

1. Планового рентгено-флюорографического обследования, 3-х кратного исследования мокроты на МБТ методом бактериоскопии по Циль-Нильсену и методом посева;

2 раза в год проводится обследование ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом с наличием отягощающих факторов:

- заключенных лиц, освободившихся из ИТУ в течение 3-х лет;

- мигрантов;

- лиц, контактирующих или контактировавших с больными туберкулезом;

- внутривенных наркоманов;

- больных сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, психическими заболеваниями, длительно получавших кортикостероидную или иммуно-супрессирующую терапию;

1 раз в год проводится обследование ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом без наличия вышеперечисленных отягощающих факторов.

2. Внепланового рентгено-флюорографического обследования, 3-х кратного исследования мокроты на МБТ методом бактериоскопии по Циль-Нильсену и методом посева при наличии симптомов, подозрительными на туберкулез органов дыхания (кашель с мокротой, боли в грудной клетке, потеря массы тела, субфебрильная температура, повышенная потливость, кровохарканье), сохраняющимися в течение 3-х недель и более;

3. Бактериоскопического, бактериологического, молекулярно-генетического (ПЦР) и морфологического исследований крови, спинномозговой и плевральной жидкости, мочи, биоптатов печени, кожи и различных других биологических жидкостей и тканей, а также эндоскопического, ультразвукового, компьютерно-томографического исследования органов и систем при подозрении на наличие внелегочной локализации туберкулезного процесса.

Диагностика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом

Диагностические критерии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных во многом зависят от степени иммуносупрессии, основным объективным показателем которой является количество СД4⁺-клеток. На ранней стадии ВИЧ-инфекции диагностика туберкулеза существенно не отличается от изолированного заболевания. У ВИЧ-инфицированных с выраженным иммунодефицитом верификация сопутствующего ТБ значительно затруднена из-за атипичности результатов клинических, рентгенологических, иммуно-морфологических исследований и скудного количества МБТ в биологическом материале.

С учетом вышеуказанных особенностей и атипичности клинических, лабораторных и морфологических проявлений заболевания существуют достоверные и относительно достоверные критерии диагностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированного больного.

К достоверным диагностическим критериям туберкулеза относятся:

обнаружение (и идентификация) возбудителя туберкулеза в биологическом материале (мокроте, бронхоальвеолярном смыве, биологических жидкостях и др.) бактериологическим методом (обнаружение кислотоустойчивых бактерий при микроскопии мазка не позволяет окончательно отдифференцировать МБТ от других и атипичных микобактерий);

выявление характерных для туберкулеза морфологических (гистологических) изменений в органах и тканях.

К относительно достоверным диагностическим критериям туберкулеза относится: констатация положительной клинико-рентгенологической динамики клинических проявлений заболевания и патологических изменений в легких или других органах и тканях, выявляемых с помощью рентгенологических, эндоскопических, эхоскопических методов исследования, под влиянием противотуберкулезной тест-терапии (курсового приема 3-4 противотуберкулезных препаратов в течение 2-3 месяцев).



Инструкция по медицинскому наблюдению за ВИЧ-экспонированными/инфицированными детьми

Схема наблюдения за диспансерными группами детей

Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями (ВИЧ-экспонированные дети).

Первичный осмотр неонатологом в роддоме с указанием сведений в обменной карте:

- сбор анамнеза: течение беременности у матери, особенности родов, срок и характер проведения профилактики вертикальной передачи ВИЧ на анте-, интра- и постнатальном этапах, употребление матерью наркотических средств, курение, алкоголизм, характер вскармливания ребенка, проведенная вакцинация;

- объективное обследование, включая параметры и оценку физического и психического развития ребенка;

- осмотр невропатологом;

- лабораторное обследование: общий анализ крови, тромбоциты, ретикулоциты, биохимический анализ крови - билирубин, АлТ, ЩФ, протеинограмма, анализ мочи.

Повторный осмотр в детской поликлинике в возрасте - 1 мес., 3 мес., 6 мес., 9 мес., 12 мес., 18 мес. и 24 месяца.



Глава 2. Материал, объем и методы исследования

2.1 Методы и объем исследования

1. Анкетный опрос родителей и больных детей

Анкетный опрос родителей и больных детей предусматривает цель выявить особенности анамнестических, клинических проявлений заболеваний путь заражения ВИЧом, сроки развития туберкулезных сипмтомов. Особое внимание уделялось на выяснении анамнеза болезни, установления пути заражения, начала, выяснение характерных симптомокомплексов, наличие ВИЧ-индикаторных заболеваний. Особое внимание уделялось наличию и длительности контакта с больными активным туберкулезом легких, жилищным условиям, сопутствующим заболеваниям и состоянию различных органов и систем

2. Субъективные и объективные методы исследования

При ведении больных наряду с общеклиническими исследованиями использованы специальные методы исследования включающих как рутинные методы, так и инновационные исследования.

На обследование взяты 102 ВИЧ-инфицированных больных, направленных в противотуберкулезный диспансер для диагностики и дифференциальной диагностики. У данных пациентов были жалобы напоминающие туберкулез: слабость, похудание, кашель в течение длительного времени, снижение аппетита, а самое главное рентгенологически выявлены различные изменения на обзорной рентгенограмме: наличие очаговых, фокусных теней, участки инфильтратов, изменения в корне легкого.

Бактериоскопически у всех 102 пациентов микобактерии туберкулеза не выявлены.



2.1 Объем выполненных исследований

Таблица 2.1

Объем выполненных исследований

№	Наименование исследований
1	Анкетный опрос и объективное исследование больных детей
2	Субъективная и объективное исследование детей
3	Осмотр грудной клетки, пальпация, перкуссия и аускультация органов дыхания и других органов и систем
4	Общий анализ крови
5	Общий анализ мочи
6	Мокрота на БК методом бактериоскопии 3-х кратно
7	Определение аминотрансфераз
8	УЗИ внутренних органов брюшной полости
9	Электрокардиография
10	Рентгенограмма, (томограмма или МРТ, компьютерная томограмма по показаниям)
Инновационные методы
11	ИФА с туберкулезным антигеном и антигенами вируса простого герпеса, уитомегаловируса, кандид, аспергилл
12	Культуральное исследование мокроты на твердой питательной среде Левенштейна- Йенсена и жидкой среде BACTEC 960
13	Эспресс тест XpertMTB/RIF

2.2 Методы исследований примененных в до обследование больных

ИФА со специфическими антигенами и иммуноглобулинами (туберкулез, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, кандиды, аспергиллы).

Рис. 2.1 Иммуноферментный анализатор (ИФА) (Германия)

Иммуноферментным анализом (ИФА) пользуются для определения антител и антигенов в биологической среде. В 1976 г. Э. Массау впервые применил его при серологической диагностике туберкулеза. Иммуноферментный анализ проведен тест-системой ELISA фирмы БЕСТ в виде антигена он использовал фильтрат Mycobacteriumtuberculosis H37RV. Посредством иммуноферментного анализа у 80% больных активным туберкулезом можно обнаружить специфические антитела и иммуноглобулины. Точность результатов составляет 68-92%, специфичность -- 86-97%. Кроме того определялись в сыворотке крови специфические IgM-, IgA и IgG и антитела к вируса простого герпеса, цитамегаловируса, кандид, аспергилл итуберкулеза.

Чувствительность метода ИФА при определении ПТАТ у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 63,0%. ПТАТ в крови чаще определялись у больных инфильтративным (73,8%) и очаговым туберкулезом (67,2%) и значительно реже у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (56,8%) и другими формами туберкулеза (51,5%). По данным литературы чувствительность метода ИФА при определении ПТАТ у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 63,0%. ПТАТ в крови чаще определялись у больных инфильтративным (73,8%) и очаговым туберкулезом (67,2%) и значительно реже у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (56,8%) и другими формами туберкулеза (51,5%). Специфичность теста составила 45,7%. Это можно объяснить тем, что выработка антител у больных со сниженным иммунитетом достаточно низкий.

В связи с чем сотрудниками ЦНИЛа и кафедры фтизиатрии разработаны методы определения противотуберкулезных антител в сыворотке крови в стандартном разведении 1: 100, поскольку у детей выработка антитетел достаточно низкая, поэтому сыворотку разводили в меньших концентрациях 1: 20 и 1: 10, что позволило повысить результативность данного исследования до 85%. Полученные нами данные подтверждают высокую специфичность и чувствительность данного метода в рутинной диагностике и дифференциальной диагностики туберкулеза от оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей.

Рис. 2.2 Эспресс тест XpertMTB/RIF

Инновационные методы

Эспресс тест XpertMTB/RIF, одобренный Всемирной организацией здравоохранения, обеспечивает быструю одновременную диагностику туберкулеза и устойчивости к рифампицину. С 2010 г XpertMTB/RIF активно внедряется в Республике Узбекистан.

Данная тест-система XpertMTB/RIF используется как метод первичной диагностики туберкулеза наряду с микроскопией мазка. По данным Тиляшайхова М.Н., в Республике в 2014г проведено 1915 образцов на XpertMTB/RIF и получены следующие результаты: положительных случаев 695 (36,3%), отрицательных 1069 (55,8%), результат не получен в 79 случаях (3,9%). Из положительных 695 случаев: TB (+) R(-) в 314 случаях (45,2%), TB(+) R(+) в 329 случаях (47, 3%), TB (+) R (не определен) - 51(7,3%). Среди 697 пациентов с отрицательным мазком микроскопии XpertMTB/RIF положительный у 187(26,8%), из них у 92(49,2%) подтвержден TB (+) R(+)

Использование XpertMTB/RIF обеспечивает быстрое выявление и своевременное начало лечения пациентов с ТБ и МЛУ ТБ.

Система предназначена для проведения диагностики invitro, требующей автоматизированной обработки взятых у пациентов образцов. Итоговые и подробные результаты тестов предоставляются в графическом и табличном форматах.

Прибор GeneXpertDx оснащен амплификационными модулями, предназначенными для загрузки картриджей GeneXpert. После загрузки картриджа прибор начинает последовательность обработки, включающую подготовку образца, амплификацию и обнаружение ДНК. Прибор может содержать до 4 модулей, каждый из которых обрабатывает по одному образцу. Прибор имеет возможность одновременного выявления возбудителя методом ПЦР (полимеразной цепной реакции молекул ДНК возбудителя) и определения чувствительности микобактерии туберкулеза к рифампицину одновременно в 16-ти образцах. Что позволяет сразу в приемном покое взять у больного мокроту и в течение короткого времени (2 часа) определить есть ли в ней микобактерии туберкулеза и определить устойчивость к противотуберкулезным препарату рифампицин, если выявлена устойчивость к рифампицину, то данный возбудитель в 99% устойчив и к изониазиду, таким образом нельзя лечить препаратами первого ряда его с первых дней назначить адекватную химиотерапию по стратегии ДОТС+. Таким образом, можно распределять потоки поступающих больных и сразу направлять их в специализированные отделения.

Культуральные методы

Значительным шагом в развитии ускоренных методов культурального выявления микобактерий стала инновационная система BACTECMGIT 960 (BD), появившаяся в лабораториях в середине 90-х годов прошлого столетия. Она представляет собой полностью автоматизированный комплекс для одновременной инкубации и мониторинга 960 пробирок. Прибор BACTEC 960 предназначен для исследования в течение года примерно 8000 образцов диагностического материала. Культивирование микобактерий осуществляется в индикаторной пробирке MGIT, содержащей 7 мл модифицированной среды Middlebrook 7H9. Данная система позволяет выявлять в клинических образцах большинство штаммов МБТ в течение 10-20 дней и определять лекарственную чувствительность культуры возбудителя в период, не превышающий двух недель, в то время как на среде Левенштейна-Йенсена данное исследование продолжалось минимум 6 недель максимум 6 месяцев.

Рис. 3 BACTECMGIT 960

Следует подчеркнуть, что BACTECMGIT 960 является единственной полностью автоматизированной системой для определения лекарственной чувствительности микобактерий, которая обеспечивает ускоренное тестирование культуры ко всем препаратам первого ряда, в том числе и к пиразинамиду. Как показали многочисленные испытания, внедрение диагностической цепочки, включающей, помимо традиционных плотных сред, систему ВАСТЕС MGIT 960, вдвое сокращает время получения культуры и определения лекарственной чувствительности микобактерий, увеличивает частоту обнаружения возбудителя в олигобактериальном материале от больных туберкулезом, а также повышает точность и воспроизводимость результатов микробиологического исследования. Клинико-иммунологические особенности сочетанной ВИЧ/ТБ-инфекции и ВИЧ-инфекции без туберкулеза. Клинико-гематологические проявления у больных сочетанной ВИЧ/ТБ-инфекцией, в отличие от больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза, свидетельствуют о значительном утяжелении клинической картины заболевания. Сочетанная инфекция, обусловленная ВИЧ и M.tuberculosis, протекает с более выраженным инфекционно-токсическим, астеновегетативным и бронхолегочным синдромами.

Лимфаденопатия, гепатомегалия и потеря веса являются типичными клиническими признаками, встречающимися при ВИЧ-инфекции, однако частота их развития выше у больных при сочетанном течении заболевания.

Прогрессирование ВИЧ-инфекции (стадии IVБ, IVВ) сопровождается постепенным уравниванием частоты их встречаемости как у больных сочетанной патологией, так и у больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза.

Гематологические показатели у больных указывают на то, что для туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией более характерны проявления воспалительного характера (лейкоцитоз, увеличение СОЭ).

На основании проведенных исследований с учетом рекомендаций ВОЗ и единого приказа по туберкулезу Республики Узбекистан по исследованию ВИЧ-инфицированных, внесены изменения и создан новый алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза от оппортунистических инфекций: Алгоритм 2.1

В стадии вторичных проявлений эти показатели в группах не имеют разницы. Лабораторные признаки анемии носят более выраженный характер у больных с одновременным течением ВИЧ-инфекции и туберкулеза.

Функциональное состояние иммунной системы. Сочетанная инфекция ВИЧ/ТБ сопровождается увеличением содержания активированных лимфоцитов (HLA-DR+) и более высоким повышением активации нейтрофильного звена по спонтанному НСТ-тесту по сравнению с ВИЧ-инфекцией без туберкулеза, что свидетельствует о дополнительном стимулирующем воздействии M.tuberculosis.

Особенности клинического течения и показатели иммунитета у больных при различных вариантах сочетанного формирования ВИЧ/ТБ-инфекции. Одновременное течение туберкулеза и ВИЧ-инфекции способно оказывать неблагоприятное влияние на течение инфекций обоих типов.

Алгоритм обследования ВИЧ-инфицированных с подозрением на туберкулез легких

Размещено на http://www.Allbest.ru/

С одной стороны, у больных туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции может страдать развитие защитных компонентов клеточного иммунитета, что приводит к формированию более тяжелых форм туберкулезного поражения, но, с другой стороны, ВИЧ-инфекция на фоне туберкулезного процесса приобретает ускоренное течение. Однако, влияние ВИЧ-инфекции на течение туберкулезного процесса зависит от стадии ВИЧ-инфекции, на который присоединяется туберкулезное поражение. Клинико-иммунологические показатели при сочетанной патологии свидетельствуют о более тяжелом течении заболевания, у которых туберкулез присоединяется на различных стадиях ВИЧ-инфекции. Тяжесть во многом определяется стадией ВИЧ-инфекции, на которой происходит присоединение туберкулеза.

У пациентов, заразившихся ВИЧ-инфекцией на фоне активного туберкулеза, чаще встречаются легочные формы, а именно инфильтративный и фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Обычно эти формы туберкулеза сопровождают больных на всех стадиях ВИЧ-инфекции.

При выявлении туберкулеза на фоне имеющейся ВИЧ-инфекции наиболее легкие формы туберкулеза соответствуют ранним субклиническим стадиям ВИЧ-инфекции. Присоединение туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции приводит к значительному увеличению тяжелых форм туберкулезного процесса: внелегочные формы, в том числе милиарный с поражением многих органов, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов и диссеминация туберкулезного процесса в сочетании с внелегочными локализациями.

Эти данные имеют вполне логичное объяснение - туберкулезный процесс, начавшийся до инфицирования ВИЧ, обладает уже сформировавшейся определенной степенью как неспецифического, так и адаптивного иммунных эффектов защиты. Скорее всего, они недостаточно полноценны, поскольку развивается активная форма заболевания, однако установившаяся форма очагового или инфильтративного туберкулеза имеет достаточно устойчивый характер, свидетельствуя об отсутствии выраженного подавления специфического иммунитета. Инфицирование же M. tuberculosis на фоне ВИЧ-инфекции, особенно на стадиях иммунодефицита, всегда происходит на фоне выраженной недостаточности иммунного ответа и генерализации туберкулезного процесса.

Специфический гуморальный противотуберкулезный иммунный ответ. В современных условиях особо остро стоит вопрос о раннем выявлении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, поскольку на «поздних» стадиях ВИЧ-инфекции изменяется иммунопатогенез туберкулеза и клинико-лабораторная верификация диагноза затрудняется. Соотношение основных иммунологических факторов (антителообразование, показатели клеточного и гуморального иммунитета) определяют формирование туберкулезного процесса, его распространенность, деструктивные изменения в легких и тип специфической воспалительной реакции. Хотя основное протективное значение при туберкулезе выполняют реакции клеточного иммунитета, сохраняет актуальность и гуморальный иммунный ответ на туберкулезную инфекцию.

Изучение суммарного пула специфических противотуберкулезных антител (ПТАТ) к антигенам микобактерий туберкулеза методом ИФА (тест-система «АТ-Туб-Бест-стрип», производитель -- ЗАО «Вектор-Бест») показывает, что у больных с сочетанной патологией чувствительность теста составляет 61-87% в зависимости от формы туберкулеза. У больных ВИЧ-инфекцией без клинических признаков туберкулеза частота положительного ИФА ответа колеблется от 27,8% до 55,4% [4, 5, 8]. Следует отметить, что у больных туберкулезом специфический гуморальный иммунный ответ не только не подавляется на фоне ВИЧ инфекции, наоборот носит выраженный характер. Так, наибольшие титры ПТАТ встречаются в группе больных с сочетанной ВИЧ/ТБ -- инфекцией, где у 52,6% больных титры ПТАТ обнаруживаются на уровне 1:800 и выше. У больных же с туберкулезом легких без ВИЧ-инфекции показатели выработки антител существенно ниже и не превышают титров 1:400 у 38,2% больных.

Кроме того, уровень антител зависит от формы и тяжести туберкулезного процесса. Так, у больных с моноинфекцией туберкулезом наибольшие титры выявляются при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких (до 1:800) и инфильтративном туберкулезе легких в фазе распада (до 1:1600). Наименьший уровень специфического иммунного ответа наблюдается при очаговом туберкулезе (1:200). Более тяжелые формы туберкулеза легких, особенно с распадом и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких с бацилловыделением вызывают наиболее выраженный ответ, как по частоте, так и по титру ПТАТ. Выраженность гуморального иммунного ответа на антигены М. tuberculosis нарастает с увеличением числа форм заболеваний с распадом и, соответственно, большим уровнем антигенемии. Диагностическая чувствительность метода ИФА при этом возрастает в среднем до 90% с увеличением напряженности иммунного ответа.

Следует отметить, что течение туберкулеза легких в сочетанном с ВИЧ-инфекцией варианте приводит к значительному утяжелению клинических форм туберкулеза с увеличением числа диссеминированных и генерализованных форм. Последние наиболее часто сопровождают стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции. В данной группе наиболее легкими формами туберкулеза являются инфильтративные формы без распада, где процент положительных проб составляет 99%. Общеизвестно, что рентгенологически видимой деструкция становится после отторжения некротических масс через бронх. То есть, отсутствие сообщения с бронхом не говорит об отсутствии деструкции. Поэтому можно предположить, что в группе больных инфильтративным туберкулезом легких на фоне ВИЧ-инфекции без рентгенологических признаков распада уже имеются элементы такового, не обнаруживаемые рентгенологически, но отражающиеся на степени гуморального иммунного ответа на М. tuberculosis. Наибольшие титры антител выявляются у больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе выраженного распада (до 1:3200), фиброзно-кавернозным туберкулезом легких (до 1:6400) и диссеминированным туберкулезом легких (до 1:6400). Низкие титры антител (до 1:800) регистрируются у больных, имеющих инфильтративный туберкулез легких без распада и туберкулезный плеврит.

Таким образом, на фоне общеизвестного факта выраженного подавления иммунного ответа на многочисленные антигены и снижения показателей иммунного статуса у ВИЧ-инфицированных больных в стадию вторичных заболеваний, признаков подавления гуморального иммунного ответа на М. tuberculosis при сочетанном инфицировании ВИЧ и М. tuberculosis не происходит. Данный результат может быть следствием устойчивости вторичного иммунного ответа на М. tuberculosis у больных туберкулезом легких преимущественно распространенных, а часто и генерализованных форм заболевания, что является типичным для поздних стадий ВИЧ-инфекции. Другой возможный вариант объяснения может быть связан с выраженной поликлональной активацией В-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных. Анализ данных показывает, что высокая антигенная стимуляция патогенами оппортунистических инфекций разобщает важные взаимосвязи между эффекторными звеньями иммунного ответа, возникающими на антигены вируса. В стадии СПид образуются уже обратные, слабые взаимосвязи между показателями клеточного и гуморального иммунитета. Снижение абсолютного числа СD4+-Т-хелперов и СD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов сопровождается гиперпродукцией IgG, IgM и IgA, что является свидетельством перераспределения клеточного иммунного ответа на гуморальный, который не в состоянии обеспечить защиту от ВИЧ и оппортунистических инфекций.

Зимина В.Н и соавт, 2010 установили что, почти у 3/4 больных 1 группы (составили 45 пациентов (54,9%), у которых количество CD4+лимфоцитов было < 100 клеток/мкл) причиной летального исхода было сочетание генерализованного туберкулеза и одной или нескольких тяжелых вторичных заболеваний (висцеральный кандидоз, ЦМВ-инфекция, пневмоцистная пневмония).

Наличие других вторичных заболеваний: Орофарингиальный кандидоз Висцеральный кандидоз ЦМВ-инфекция Пневмоцистная пневмония Церебральный токсоплазмоз Сочетание более 2-х вторичных заболеваний кроме туберкулеза	29 (64,4) 13 (28,9) 12 (26,7) 7 (15,6) 1 (2,2) 1 (2,2) 7 (15,6)	6 (35,3) 3 (17,6) 3 (17,6) 0 0 0 0	6 (30,0) 4 (20,0) 1 (5,0) 1 (5,0) 0 1 (5,0) 1 (5,0)

Таким образом, сочетанная ВИЧ/ТБ-инфекция в отличие от ВИЧ-инфекции без туберкулеза характеризуется значительным утяжелением течения заболевания с выраженным инфекционно-токсическим, астено-вегетативным, бронхолегочным синдромами, резким и быстрым снижением массы тела, длительно тянущимся воспалительным процессом. Туберкулез на стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции характеризуется формированием тяжелых генерализованных форм, при которых не происходит подавления специфического гуморального иммунного ответа на антигены M. Tuberculosis и усилением иммунодефицита у больных с развернутой клиникой ВИЧ-инфекции, что способствует быстрому прогрессированию заболевания. (И.М. Хаертынова)

Выводы по главе 2

Для решения целей и задач проводился следующий объём исследований: анкетный опрос родителей и больных детей, субъективные и объективные методы исследования, использованы рутинные методы исследования включающие общий анализ крови, мокрота на БК трех кратно, рентгенологическое исследование после чего для подтверждения или исключения туберкулеза применены инновационные методы исследования состоящие из ИФА со специфическими туберкулезным, а также вируса простого герпеса, цитомегаловируса, кандид и аспергиллезными антигенами. На основании использованных методик создан новый алгоритм дифференциальной диагностики туберкулеза от оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей.



Глава 3. Особенности течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей

Нами обследовано 102 ВИЧ-инфицированных больных, направленных на обследование в противотуберкулезный диспансер для дифференциальной диагностики туберкулеза. У всех больных были жалобы харарктерные для туберкулеза в виде: слабости, потливости, недомагания, потеря веса, субфебрилитет, кашель на протяжении длительного времени, и основное при рентгенологическом исследовании выявылены различного характера изменения, что послужило поводом для направления в противотуберкулезный диспансер. У всех направленных больных исследование мокроты на БК методом бактериоскопии дал отрицательный результат.

Исследование проводилось согласно разработанного алгоритма у наблюдаемых больных. Применение инновационных исследований: ИФА с туберкулезом и различными оппортунистическими инфекциями, культутральное исследование на твердой питательной среде Левенштейна- Йенсена и жидкой среде Bactec, а также ускоренный метод обнаружения ДНК микобактерии туберкулеза и устойчивости к рифампицину исследование проведено методом GeneXpertMBT/ Rif в результате комплексного исследования у 51 ВИЧ-инфицированного установлен туберкулезный процесс у 16 пациентов туберкулезный процесс исключен, после чего проведено детальное исследование на оппортунистические инфекции.

Изучение распределение по полу выявило следующее: превалировали мальчики- 60 (70%), девочек было 26(30%).

В основном заболевшие туберкулезом ВИЧ-инфицированные были жителями села- 61(71%).

Чаще заболевали туберкулезом ВИЧ-инфицированные в возрасте 4-9 лет, что составило 59 (57,8%) пациента.

Изучение распределения по возрасту выявило следующее:

Таблица 3.1

Распределение по возрасту

Возраст больных	4-6 лет	7-9	10-12	Старше 12
Число больных	19	40	27	14

Изучение распределения по клиническим формам установило, что У 71% больных выявлен туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, у 11-тяжелая форма туберкулеза- диссеминированный туберкулез , остальные формы: первичный комплекс, плевриты, туберкулез периферических лимфатических узлов были представлены единичными случаями составляющие от 5 до 8% случаев.

Интересные данные получены при изучении частоты выявления туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в зависимости от срока выявления ВИЧ-статуса.

Диаграмма 3.1 Сроки выявления туберкулеза у ВИЧ инфицированных

Наиболее часто туберкулез выявлен при установлении ВИЧ-статуса и в течение первого года наблюдения в СПИД центре.

Реже на 2-4 годах наблюдения, необходимо отметить, что хотя их было мало, однако именно в этой группе выявлялись тяжелые формы в виде диссеминированного туберкулеза и инфильтративного и тумарозного бронхоаденитов. У больных диссеминированным туберкулезом (n = 9) наблюдался выраженный интоксикационный синдром, высокая, лихорадка, потливость, прогрессирующее похудание. У 6 туберкулез развился через 2-3 года, после выявления ВИЧа и у 7 пациентов имелся контакт с больным туберкулезом родственниками. Это свидетельствует о том, чем длительнее наблюдение в СПИД центре дальнейшее снижение иммунитета наличие контакта с больными туберкулезом является причиной развития тяжелых форм туберкулеза.

При поступлении в стационар состояние больных оценено как тяжелое у 33(38,4%); средней тяжести у 28(32,6%) и удовлетворительное у 25(29%).

Тяжелое состояние наблюдалось у больных диссеминированным инфильтративным и туморзным бронхоаденитами, а таже экссудативным плевритом и первичным туберкулезном комплексом. Именно у данного контингента больных отмечалось значительное снижение CD 4 лимфоцитов, о чем подробнее будет освящено ниже.

В зависимости от выраженности снижения количества CD4-лимфоцитов на момент госпитализации пациенты были разделены на 3 группы: I группу составили 16 пациентов (18,6%), у которых количество CD4-лимфоцитов было < 200 клеток/мкл; II группу -- 56(65,1%) -- СD4-лимфоциты >200 до 350 клеток/мкл. III группа число CD4-лимфоцитов было > 350до 500 клеток/мкл 14 (16,3%) больных.

Как видно из слайда у основной части больных содержание CD4-лимфоциты >200 до 350 клеток/мкл наблюдалось у 56 (65 %) больных; у 14 CD4-лимфоциты > 350до 500 клеток/мкл и у 16 отмечалось резкое снижение количества CD4-лимфоциты < 200 клеток/мкл.



Таблица 3.2

Содержание CD4-лимфоцитов у исследованных больных

	CD4-лимфоциты < 200 клеток/мкл	CD4-лимфоциты >200 до 350 клеток/мкл	CD4-лимфоциты > 350до 500 клеток/мкл
Число больных	16	56	14

Анализ данных случаев выявил, что у 11 из них установлен диссеминированный туберкулез легких и у 5 тяжелые виды туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов (инфильтративная и туморозная форма).

Выводы по 3 главе

1. Применение инновационных исследований: ИФА с туберкулезом и различными оппортунистическими инфекциями, культутральное исследование на твердой питательной среде Левенштейна - Йенсена и жидкой среде Bactec, а также ускоренный метод обнаружения ДНК микобактерии туберкулеза и устойчивости к рифампицину исследование проведено методом GeneXpert MBT/ Rif в результате комплексного исследования у 86 ВИЧ-инфицированного установлен туберкулезный процесс у 16 пациентов туберкулезный процесс исключен,

2. Туберкулез выявляется у ВИЧ инфицированных при установлении ВИЧ-статуса или в течение первого года наблюдения в СПИД центре

3. Туберкулез обнаруженный в более поздние сроки наблюдения в СПИД центре выявляет тяжелые формы в виде диссеминированного туберкулеза.

4. В 19% случаев отмечается резкое снижение содержания количества CD4-лимфоциты < 200 клеток/мкл, именно в этой группе превалировали больные тяжелыми формами туберкулеза.



Глава 4. Спектр оппортунистической инфекции у ВИЧ-инфицированных детей и инновационные методы в дифференциальной диагностике туберкулеза

Из 102 обследованных у 86 был подтвержден туберкулез у 16 пациентов, туберкулез был исключен. Поскольку у ВИЧ-инфицированных детей, выработка специфических антител резко снижена, иммуноферментный анализ (ИФА) проводилось в стандартном 1: 100 и дополнительных 1:50 и 1:10) разведениях. 102 больным проводили лабораторную диагностику оппортунистических инфекций и туберкулез (методом ИФА «АТ-ТУБ-БЕСТ-стрип» (производитель - ЗАО «Вектор-Бест», аналогичные стрипы для определения цитомегаловирусов, вируса простого герпеса, а также кандид и аспергилл. ИФА проведенный у ВИЧ-инфицированных детей в начале исследования почти у всех больных даже с характерной рентгенологической картиной туберкулеза дал отрицательный результат. Такое несоответствие натолкнуло на мысль о низкой выработке антител, что позволило далее проводить исследование в трех разведениях. В результате такого исследования туберкулез подтвержден в 84,3% (у 86)больных. Для дифференциальной диагностики туберкулеза 16 пациентов направлены на исследование аппарате GeneXpert у всех микобактерии не обнаружены. Кроме того у этих же пациентов посев мокроты на микобактерии туберкулеза, также дали отрицательный результат.

В зависимости от выраженности снижения количества CD4-лимфоцитов на момент госпитализации пациенты были разделены на 3 группы: I группу составили 16 пациентов (18,6%), у которых количество CD4-лимфоцитов было < 200 клеток/мкл; II группу --56(65,1%) -- СD4-лимфоциты >200 до 350 клеток/мкл. III группа число CD4-лимфоцитов было > 350до 500 клеток/мкл 14(16,3%) больных.

Анализ содержания CD4 лимфоцитов у пациентов с оппортунистическими инфекциями выявил следующее: у 11 пациентов количество составило > 350до 500 клеток/мкл; у 3 пациентов>200 до 350 клеток/мкл; и только у 2 больного < 200 клеток/мкл.

Изучение оппотунистического спектра у ВИЧ-инфицированных, при исключении туберкулеза выявило: у всех выявлен вирус простого герпеса, у 4 цитомегаловирус, 13 кандиды и у 6 аспергиллы, у некоторых имелось сочетание цитомегаловирус+ кандиды, кандиды+ аспергиллы.

У пациентов с содержаниемCD4 лимфоцитов > 350до 500 клеток/мкл выявлены у 3-цитомегаловирус; у 6 кандиды у одного аспергиллез.

У 3 пациентов>200 до 350 клеток/мкл выявлен кандидоз; и у одного пациента с содержанием < 200 клеток/мкл, выявлено сочетание цитомегаловирус+ кандиды + аспергиллез.

Оппортунистичесий профиль в зависимости от содержания CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных диаграмма 4.1 (ВОЗ, 2013)

Чем меньше содержание CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных, тем оппортунистические инфекции встречаются чаще и в комбинации

Выводы по 4 главе

1. Для проведения дифференциальной диагностики туберкулеза от других оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных больных, с различным состоянием иммунной системы, необходимо использовать кроме традиционных методов выявления (включая посев на питательные среды), инновационные технологии в виде ИФА диагностики и GeneXpert. Данные методы позволили в 14,7% исключить туберкулезный процесс.

2. Оппортунистическая флора у ВИЧ-инфицированных детей была представлена вирусом простого герпеса, кандидами, цитомегаловирусами и аспергиллами.

3.Чем меньше содержание CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных тем оппортунистичекие инфекции встречаются чаще и в комбинации.

4. Исключение туберкулеза позволило предупредить необоснованное пребывание в противотуберкулезном стационаре и трату дорогостоящих препаратов.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Применение инновационных исследований: ИФА с туберкулезом и различными оппортунистическими инфекциями, культутральное исследование на твердой питательной среде Левенштейна- Йенсена и жидкой среде Bactec, а также ускоренный метод обнаружения ДНК микобактерии туберкулеза и устойчивости к рифампицину исследование проведено методом GeneXpert MBT/ Rif в результате комплексного исследования у 86 ВИЧ-инфицированного установлен туберкулезный процесс у 16 пациентов туберкулезный процесс исключен,

2. Туберкулез выявляется у ВИЧ инфицированных при установлении ВИЧ-статуса или в течение первого года наблюдения в СПИД центре

3. Туберкулез обнаруженный в более поздние сроки наблюдения в СПИД центре выявляет тяжелые формы в виде диссеминированного туберкулеза.

4. В 19% случаев отмечается резкое снижение содержания количества CD4-лимфоциты < 200 клеток/мкл, именно в этой группе превалировали больные тяжелыми формами туберкулеза.

5. Оппортунистическая флора у ВИЧ-инфицированных детей была представлена вирусом простого герпеса, кандидами, цитомегаловирусами и аспергиллами.

6. Чем меньше содержание CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных тем оппортунистичекие инфекции встречаются чаще и в комбинации.

7. Исключение туберкулеза позволило предупредить необоснованное пребывание в противотуберкулезном стационаре и трату дорогостоящих препаратов.

Практические рекомендации

ИФА диагностика специфических антител и иммуноглобулинов туберкулеза и оппортунистических инфекций, а у детей выделяющих мокроту проведение ускоренного метода определения ДНК и лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам позволит исключить туберкулез и установить возбудителя, вызвавшего изменения в легких у ВИЧ-инфиицрованных детей, что позволит предупредить суперинфекцию и необоснованную трату противотуберкулезных препаратов. На основании проведенного исследования создан алгоритм диагностики туберкулеза и оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей.



УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. A comparison study of inf-г, ada and ca125 as diagnostic parameters in tuberculosis pleuritis / g. Aoki [et al.] // respir. Med. 1994. v. 88, №1.p.139-143.

2. Ackah A.N. Response to treatment, mortality, and cd4 lymphocyte counts in hiv-infected persons with tuberculosis in abidjan, cote d'ivoire. Lancet1995; 345: 607-610.

3. Badri M., Ehrlich R, Wood R. [et al.]Association between tuberculosis and hiv disease progression in a high tuberculosis prevalence area. J. Tuberc.lung.dis 2001; 5; 225-232.

4. Barnes P.F., CHatterjee D., Abrams J.S. Tuberculosis in patients with human immunodefi-ciency virus infection // n. Engl. J. Med. - 1991. - №324. - p. 1644 -1650.

5. Diagnostic value of adenosine desaminase in tuberculosis pleural effusion: a meta-analysis / m. Goto [et al.] // ann. Clin. Biochem. - 2003. - v. 40, №4. - p. 374-381.

6. Jones B.E., young m., antoniskis d. Relationship of the manifestations of tuberculosis to cd4 cells counts in patients with human immunodeficiency virus infection // am. Rev. Respir. - 1993. - №148. - p. 1292 - 1297.

7. Kwara A., Carter E.J., Reanimator Extreme Editionich J.D., Flanigan T.P. Development of opportunistic infections after diagnosis of active tuberculosis in hiv-infected patients. /aids patient care stds. - 2004. - №18(6). - р. 341-347.

8. Manas E., Pulido, Pena J.M. [et al.] Impact of tuberculosis on the course of hiv-infected patients with a high initial cd4 lymphocyte count. J. Tuberc. Lung. Dis. 2004; 8: 451-457.

9. Nielsen K., Ammann A., Bryson Y. Et al. A descriptive survey of pediatric hiv-infected long term survivors. In 3rd conference on retroviruses and opportunistic infections (abstract). - 1996. - №1. - p. 150.

10. Sonnenberg P. How soon after infection with hiv does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in south african gold miners / p. Sonnenberg, j.r. Glynn, k. Fielding [et al.]. J. Infect. Dis. 2005; 191; 150-158.

11. Tian, R. Clinical investigation of the diagnostic value of interferon-gamma, interleukin-12 and adenosine isoenzyme in tuberculosis pleurisy / r. Tian, z. Gao // zhonghua jie he hu xi za zhi. - 2004. - v. 27, №7. - p. 435-438.

12. Toossi Z. Virological and immunological impact of tuberculosis on human immunodeficiency virus type 1 disease. J. Infect. Dis. 2003; 188 (8); 1146--1155.

13. А.Г. Петрова, С.В. Смирнова, С.Н. Шугаева, Е.В. Москалёва. А.К. Иванов [и др.] // туберкулез и вирусные гепатиты: старые и новые проблемы / // в сб. Тез. Ii конгр. Нац. Ассоц. Фтизиатров. - спб., 2013. - с. 182-183.

14. Алексеева л.п. Особенности выявления, клинического течения и лечения больных туберкулезом и вич-инфекцией: автореф. Канд. Мед. Наук. М., 2008.

15. Алексеева, Л.П. Особенности выявления, клинического течения и лечения больных туберкулезом и вич-инфекцией: автореф. Дис. … канд. Мед. Наук / Л.П. Алексеева. - м., 2008. - 21 с.

16. Андреева О.А., Марьяндышев О.А., Низовцева Н.И., Игумнова Е.Г. Анализ всех случаев сочетанной патологии: туберкулез и вич-инфекция в архангельской области. Материалы научно-практ. Конфер. С междунар. Участием «проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией»; 2007; м.

17. Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н. Антитела к антигенам микобактерий у больных туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза 2004; 11: 37-39.

18. Бабаева И.Ю., Фролова О.П., Демихова О.В. Рентгенологические особенности диссеминированного туберкулеза легких на поздних стадиях вич-инфекции// пробл. Туб. - 2006. - №10. - с.20-25.

19. Батыров Ф.А. Лечебно-диагностическая помощь больным туберкулезом с вич-инфекцией в условиях многопрофильной специализированной больницы: автореф. Дис. Д-ра мед. Наук. - м., 2005.

20. Батыров, ф.а. Лечебно-диагностическая помощь больным туберкулезом с вич-инфекцией в условиях многопрофильной специализированной больницы: автореф. Дис. Д-ра мед. Наук / ф.а. Батыров. - м., 2004. - 27 с.

21. Белозеров e.с., змушко е.и. Вич-инфекция. Спб.: питер, 2003. 368 с.

22. Блум Б.Р. Туберкулез: патогенез, защита, контроль. - м.: Медицина, 2002. - 677 с.

23. В.В. Фтизиатрия и пульмонология №1 (6) 2013 г. С. 30.

24. В.Н. Зимина// туберкулезное поражение плевры у больных с вич-инфекцией - особенности течения, диагностика и лечение / // туберкулез и болезни легких. - 2013. - №9. - с. 27-32.

25. Васильева Т.Е., литвинова н.г., шагильдян в.и. И соавт. Легочная патология у больных вич-инфекцией// терапевтический архив - 2007. - № 11. - с.31-35.

26. Вич-инфекция // информационный бюллетень №33 ФНМЦ пб спид; 2009.

27. Вовк А.Д., Антонян С.Н., Поддубный А.Ф. Туберкулез легких у больных вич-инфекцией. Русский журнал вич/спид и родственные проблемы 1997; 1: 1: 139-140.

28. Гамма-интерферон и аденозиндезаминаза в диагностике туберкулезного плеврита / о.т. Титаренко [и др.] // пробл. Туберкулеза и органов дыхания. - 2008.№ 12.

29. Гладкова С.Е., Решетников С.С., Пряхина В.Н. Опыт применения тест-системы «ат-туб-бест» для диагностики туберкулеза. Новости «вектор-бест» 2006; (42): 2-4.

30. Гучетль Е.В., Пономарева Л.П., Сокол Л.А.значение определения противотуберкулезных антител методом иммуноферментного анализа в диагностике туберкулеза легких. Проблемы туберкулеза 2004; 10: 21-22.

31. Е.Б. Васильева, Л.В. Клочкова- клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей раннего возраста, педиатр 2010 том 1, выпуск 1.

32. Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П. Милиарный туберкулез у вич-инфицированных. Материалы VIII российского съезда фтизиатров «туберкулез в россии год 2007». М., 2007. С.363.

33. Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П. Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулеза у вич-инфицированных // проблемы туберкулеза. - 2005. - №10. - с. 20-27.

34. Журнал инфектологии том 6, №1, 2014,

35. Клинико-иммунологические особенности туберкулеза у детей с перинатальной вич-инфекцией клинические исследования 2012, с 26-30.

36. Клиническая значимость определения концентрации неоптерина в крови больных различными формами туберкулеза легких / д.с. Эсмердляева [и др.] //. Науч.-практ. Конф. «Инновационные технологии в организации фтизиатрической и пульмонологической помощи населению». - спб., 2012. - с. 126-128.

37. Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку / Л.Ю. Афонина [и др.]. - Москва, 2009. - 56 с.

38. Корнилова З.Х. Распространенность туберкулеза органов брюшной полости и особенности его выявления.// пробл. Туб.-2007. №1. - с.22-26.

39. Корнилова З.Х., Луконина И.В., Алексеева Л.П. Туберкулез в сочетании с ВИЧ-инфекцией.// туберкулез и болезни легких - 2010. - №3. - с.3-9.

40. Корнилова, З.Х. , И.В. Луконина, Л.П. Алексеева туберкулез в сочетании с ВИЧ-инфекцией // туберкулез и болезни легких. - 2010. - №3. - с. 3-9.

41. Лехляйдер М.В., Новоселов П.Н., Охтяркина сравнительный риск заболевания туберкулезом населения крупного города в зависимости от наличия ВИЧ-инфекции.

42. Лечение и помощь при ВИЧ/СПИДе у детей. Клинический протокол для европейского региона ВОЗ / редакторы: Ирина Ерамова // ВОЗ, Женева, 2013 г.

43. Литвинова Н.Г., Кравченко А.В., Шагильдян В.И., Груздев Б.М. Течение туберкулеза и особенности его диагностики у больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях заболевания.// сборник материалов VIII Российского Съезда фтизиатров. - 2007. - с.371-372.

44. М.А. Плеханова, Е.С. Довгополюк, А.В. Мордык, Г.А. Калачёва, Е.А. Цыганков - ВИЧ-инфекция и туберкулез у детей в сибирском федеральном округе, омский научный вестник №1 2011м.ю. Попов. - Спб.: СПБ НИИФ, 2003. - 25 с.

45. Метки: И.М. Хаертынова, иммунитет, клиника, практическая медицина 02 (10) к 90-летию казанской государственной медицинской академии, сочетанная ВИЧ-ТВ инфекция.

46. Митинская Л.А. Туберкулез у детей. - м., 2004. - 196 с.Нанн П. Глобальный подход к борьбе с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом // проблемы туберкулеза. - 2005. - № 10. - с. 13-16.

47. П.С. Кривонос, Н.С. Морозкина, Г.С. Авдеев, Г.Л. Гуревич, Е.М. Скрягина - туберкулез у ВИЧ-инфицированных. Минск 2002.

48. Пантелеев А.М., Савина Т.А., Супрун Т.Ю. Внелегочный туберкулез у ВИЧ-инфицированных // пробл. Туб. - 2007. - № 7. - с.16-19.

49. Пантелеев, А.М. Патогенез, клиника, диагностика и лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: афтореф. Дис. … д-ра мед. Наук / А.М. Пантелеев. - СПБ.: СПБ НИИФ, 2012. - 45 с.

50. Пантелеева О.В., Нечаев В.В., Иванов А.К. И др. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных в Санкт-Петербурге. Материалы viii российского съезда фтизиатров «Туберкулез в России год 2007». М., 2007. С.379.

51. Поддубная Л.В., Романов В.В. Значение пртивотуберкулезных антител в определении активности туберкулезной инфекции. Журнал проблемы туберкулеза и болезней легких 2006; 3: 37-40.

52. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Дубицкая Е.В., Буравцова Е.В. Вич-инфекция. Информационный бюллетень 2002; 22.

53. Попов, М.Ю. Особенности диагностики и лечения эмпиемы плевры туберкулезной этиологии в условиях фтизиатрического стационара: автореф. Дис. канд. Мед. Наук

54. Представление помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе: протоколы воз для европейского региона // ВОЗ. -2007. - 521 с.

55. Прогностические особенности эпидемической ситуации по туберкулезу и сочетания туберкулеза с ВИЧ-инфекцией в Челябинске / В.В. Охтяркина [и др.] О заболеваемости ВИЧ-инфекцией у беременных женщин и детей и мерах по профилактике перинатальной трансмиссии вич-инфекции. Методическое письмо Минздравсоцразвития России. - 2009. - 34 с.

56. Протоколы воз для стран СНГ по предоставлению помощи и лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа, 2004.

57. Растворов А.А., Шарапова И.М., Скороходова Н.О. И др. // Дальневост. Вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. 2007. №1. С. 72-76.

58. Рахманова А.Г., Воронин В.В., Фомин Ю.А. Вич-инфекция у детей. - Спб.: «Питер», 2003. - 448 с.

59. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. И др. Вторичные заболевания у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Материалы российского съезда фтизиатров «туберкулез в России, год 2007»; 2007; м.

60. Фролова О.П. Особенности течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и меры его профилактики: автореф. Дис. ... д-ра мед. наук. Спб, 1998.

61. Рекомендации по снижению заболеваемости туберкулезом среди населения с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции. м., 2004.- 104.

62. С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр ВИЧ-инфекция, сочетанная с туберкулезом, в Приморском крае: выявление, клиническое течение, иммунные механизмы патогенеза - Тихоокеанский медицинский журнал, 2009, с. 134-136.

63. С.А. Сотниченко, Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова, И.П. Кольцов - Показатели иммунитета у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ассоциированной с туберкулезом, на разных стадиях заболевания Владивостокский государственный медицинский университет.

Размещено на Allbest.ru

...