Сравнительная оценка энзимов растительного и животного происхождения в комплексном лечении воспалительных заболеваний органов гениталий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сравнительная оценка энзимов растительного и животного происхождения в комплексном лечении воспалительных заболеваний органов гениталий

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ферментный папаин воспалительный матка

АДФ- аденозиндифосфат

АТФ- аденозинтрифосфат

ВЗОГ- воспалительные заболевания органов гениталий

ВЗПМ- воспалительные заболевания придатков матки

КТ- каталаза

ЛТВИ- лейкотриеины

ЛПНП- липопротеид низкой плотности

ЛПВП- липопротеид высокой плотности

НАДФ- никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПМЯН- полиморфноядерные нейтрофилы

ПГЕ2- простагландин Е₂

ПГН2- простациклин

ФАТ- фактор активации тромбоцитов

ЦАМФ- циклический аденозинмонофосфат

ЦГМФ- циклический гуанозинмонофосфат

АННОТАЦИЯ МАГИСТРСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы: Воспалительные заболевания органов малого таза представляют собой одну из основных проблем в гинекологии, оказывающих существенное влияние на здоровье миллионов женщин репродуктивного возраста. Спайки - это тонкое или плотное образование «склеивающее органы между собой». Американским Обществом фертильности предложена классификация спаечного процесса, в зависимости от характера спаек (тонкий, плотный) и степени вовлечения органов малого таза в спаечный процесс (спайки яичников с маточными трубами). В малом тазу возможны спайки яичников с маточными трубами; спайки яичников с широкими маточными, крестцово- маточными связками, маткой; спайки яичников, маточных труб и матки с кишечником и большим сальником. Спаечный процесс в малом тазу, как правило приводит к бесплодию и развитию хронической тазовой боли. Особенно важной при этом является роль спаечного процесса в развитии бесплодия ( трубно - перитонельный фактор). Несмотря на активное использование новых оперативных технологий и огромный выбор препаратов, препятствующих образованию спаечного процесса в малом тазу эта проблема в настоящее время до сих пор остаётся достаточно актуальной.

Проблема охраны здоровья в Узбекистане рассматривается как фактор национальной безопасности и стратегическая цель отечественного здравоохранения.

Одним из основных направлении здравоохранения является профилактика заболевании профилактика заболевании воспалительного и дистрофического генеза, к который можно отнести хронически сальпингоофарит который занимает одно из ведущих мест в структуре гинекологических заболевания ( от 60%-70%) (Аламайзян Э. К 2001).

Актуальность этой важной медико-социальной проблемы определяется тенденций к генерализации м хронизации воспалительного процессов развитием серезнейщих патофизиологических и патоморфологических изменений в пораженных тканях вовлечением в патологически процесс иммунной, нервной, эндокринной, репродуктивной и других систем организма ( В. М. Серов. 2005. В. Е. Радзинский 2008 ). Наиболее обоснованным при этом можно считать применение фармако- физиотерапевтических методов, Электра и ультрофонофареза различных противовасполительных и иммуномодулирующих лекарственных веществ (Дубоссарская З.М. Миляновский А.И. Коляденко В.Г.2002. Долго-Сабурова Ю.В. Мирзабалаева А.К.2001.)

В патогенезе воспалительных заболеваний важное значение придаётся сосудистым расстройствам и нарушениям микроциркуляции, а также возможной роли мембранных нарушений. В настоящее время установлено, что лечение воспалительных заболеваний женских половых органа в целом так и сальпингоофаритов не может быть эффективным без применения препаратов, устраняющих внутрисосудистую коагуляцию, которая затрудняет периферический кровоток и тканевую перфузию. Предложено много методов коррекции нарушений гемостаза при воспалительных заболеваниях женских половых органов. Однако в большинстве случаев эта терапия направлена на отдельные звенья патогенеза и не учитывает всего комплекса патологических изменений в органах женщин с воспалительными заболеваниями. В тоже время, надежным методом, воздействующим на систему гемостаза, про- и антиоксидантную систему является системная ферментотерапия. В последние годы показано, что ферментный препарат папаин нормализует агрегационную активность тромбоцитов путём снижения продукции тромбоксана или прямого блокирования АДФ - индуцированной агрегации. Снижая вязкость крови, ферменты улучшают кровоснабжение органов и тканей и соответственно их трофику [64, 72, 89]. Весьма перспективным является то, что ферментные препараты обладают противовоспалительным действием, способны поддерживать и усиливать действие антибиотиков и, особенно, помогать их концентрированию в очаге воспаления, так же обладают противовоспалительным, противоотёчным, вторично- анальгезирующим действием [56, 90]. Одним из представителей ферментных препаратов, применявшихся до последнего времени в гинекологической практике, является лидаза, которую получают из семенников крупного рогатого скота.

Цель исследования- изучение эффективности энзимности растительного (Папаин) в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие Задачи работы:

1.Исследовать липидный состав мембран, про- и антиоксидантную системы тромбоцитов и их функциональную активность у больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза и спайки придатков матки.

2. Изучить в сравнительном аспекте с клинико-биохимических позиций эффективность Папаин в комплексном лечении воспалительных заболеваний органов малого таза.

3.Разработать и внедрить комплекс лечебных мероприятий при воспалительных заболеваниях придатков матки с применением ферментного препарата растительного происхождения-Папаин.

Объект и методы исследования

Общая характеристика обследованных больных. Под динамическим наблюдением находилось 30 женщин, находившихся под наблюдением с 2012-2013 годы, обратившихся в гинекологическое отделение Андижанского областного перинатального центра. Из них 20 страдающих хроническим сальпингоофоритом: 10 (основная группа) лечились по предложенной нами программе комплексной физиотерапии в сочетании с грунтотерапией и 10 (сравниваемая группа) проходили курс по традиционной методике лечения (противовоспалительная и десенсибилизирующая и общеукрепляющая терапия с выборочным селективным применением физиотерапевтических процедур). Для более точного сопоставления изучаемых показателей и выяснения эффективности реабилитационных мероприятий у больных основной и сравниваемой групп мы сочли необходимым проследить их у 10 клинически здоровых женщин. Возраст больных составлял 21 до 40 лет. Диагноз хронического воспаления внутренних гениталий устанавливался на основании жалоб больных, тщательного сбора анамнеза жизни и заболевания, результатов клинических (общих и гинекологических) и специальных методов исследования. Проводилось следующие специальные исследования: исследование тестов функциональной диагностики исследование фагоцитоза, определения щелочной фосфатазы, гликогена, пероксидазы.

Краткая характеристика методов исследования

Общеклинические методы исследования.

Диагноз хронического воспаления внутренних гениталий устанавливался на основании жалоб больных, тщательного сбора анамнеза жизни и заболевания, результатов клинических (общих и гинекологических) и специальных методов исследования.

Научная новизна:

Ферменты растительного (Папаин) происхождения оказывают одно направленное действие на состояние клеточных мембран, эндогенную интоксикацию организма и систему коагуляции при воспалительных заболеваниях органов малого таза и спайки придатков матки.

Применение в комплексной терапии при воспалительных заболеваниях придатков матки ферментного препарата Папаин, усиливает антибактериальную терапию, оказывает, противовоспалительное действие, значительно повышая эффективность лечения, снижает общий коогуляционный потенциал крови и улучшает микроциркуляцию.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования.Полученные данные будут являться патогенетическим обоснованием применения «Папаин» в новом направлении лечения женщин с воспалительными заболеваниями малого таза. Будут разработаны схемы проведения лечения с применением «Папаин» в зависимости от воспаления малого таза.

Впервые будут разработаны методические рекомендации по эффективности использования «Папаин» в комплексном лечении больных воспалительных заболеваний малого таза.

Таким образом, вышеизложенная проблема требует дальнейшего исследования.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 97- страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материал методов, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 2 диаграмма, 17- таблицей. Указатель литературы состоит из 52 источников, 28 отечественных и 24 иностранных авторов.

Выводы

1. Воспалительные заболевания придатков матки сопровождаются значительными нарушениями тромбоцитарного, про- и антикоагулянтного звеньев гемостаза которые не корригируются полностью традиционным лечением, что, по-видимому, является одной из причин затяжного рецидивирующего течения воспалительных процессов.

2. Одним из механизмов патогенеза воспалительного заболевания придатков матки являются нарушения структурно-функциональной организации тромбоцитов и эндотелиального слоя стенок сосудов, о чем свидетельствует дисбаланс липидного состава мембран и снижение функциональной активности тромбоцитов. Критерием тяжести мембранных нарушений является повышение уровня холестерина в ЛПНП.

3. Ферментотерапия с применением Папаина способствует более выраженной, нежели при применении Лидазы снижению коагуляционных свойств крови и улучшению микроциркуляции у больных с ВЗПМ.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Последнее десятилетие характеризуется существенными достижениями в проблеме изучения патогенеза, диагностики и лечения воспалительных заболеваний органов гениталий у женщин репродуктивного возраста. Тем не менее, воспалительные заболевания органов гениталий продолжают занимать одно из ведущих мест в структуре гинекологических заболеваний, из числа всех воспалительных заболеваний органов гениталий, воспалительные процессы придатков матки занимают ведущие место по числу осложнений, таких, как бесплодие, эктопическая беременность, нарушение менструального цикла, синдром хронических тазовых болей (СХТБ) (Пахомова Ж. Е., и соав., 2004; Каттаходжаева М. Х. и соав., 1995, 2005).

Важно отметить, что происходит значительное «омоложение» воспалительных процессов органов малого таза у женщин. Так, по данным [89, 105, 106], из всех больных сальпингитом 70%-женщин моложе 25лет, 75% - нерожавшие. При этом даже после эпизода воспалительного заболевания частота бесплодия составляет 5-18%

Основными факторами риска возникновения воспалительных заболеваний придатков матки (ВЗПМ) у женщин репродуктивного возраста являются:

1. ЗППП - ИППП

2. Введение внутриматочных контрацептивов

3. Самопроизвольные и искусственные аборты.

4. Значительное число беременностей в анамнезе

5. Послеродовые и послеабортные осложнения воспалительного характера (чаще острый эндометрит)

5. Оперативные вмешательства и наличие экстрагенитальных заболеваний.

В возникновении ВЗПМ основная роль принадлежит болезнетворным микроорганизмам, степень вирулентности которых служит одним из решающих факторов, оказывающих влияние на распространение инфекции. Современные данные свидетельствуют о возрастающей роли патогенных стафилококков [20, 23, 101, 151]. Наряду с этим наиболее частыми возбудителями воспалительных процессов являются Chlamidia trichomanis, Micoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum и Candida albicans [23, 48, 130]. Клиника этих инфекций не имеет характерной симптоматики и нередко трактуется как неспецифическое воспаление.

Без адекватной этиотропной терапии воспалительный процесс приобретает затяжное течение и способствует вторичному восходящему и диссеминированному инфицированию, что в свою очередь приводит к таким осложнениям как бесплодие, нарушение менструального цикла, внематочная беременность.

Одним из основных механизмов патогенеза развития ВЗПМ является состояние эндогенной интоксикации [11]. Первой причиной ее возникновения являются патогенные микроорганизмы, их эндо- и экзотоксины, а также другие продукты жизнедеятельности, которые угнетают функцию ретикулоэндотелиальной системы, снижают активность фагоцитов, титр комплемента и других факторов неспецифической резистентности организма, нарушают микроциркуляцию в органах и тканях.

Изложенное выше диктует необходимость углубленного изучения патогенеза воспалительных заболеваний органов гениталий, с целью усовершенствования патогенетически обоснованных способов лечения и для предупреждения хронизации процесса и снижения частоты осложнений, таких как, внематочная беременность, НМЦ, бесплодие.

В настоящее время доказана роль тромбоцитов в процессе воспаления [41, 86] в своих работах обобщили имеющиеся сведения об участии тромбоцитов в процессе воспаления и привели данные о лейкоцитоподобном действии тромбоцитов. По мнению авторов, тромбоциты являются «воспалительными клетками» и в них найден ряд факторов, имеющих отношение к развитию, как воспаления, так и аллергических реакций. В тромбоцитах обнаружен фактор, повышающий фагоцитарную активность лейкоцитов [19, 80, 121, 162, 164]. Перечисленные данные позволяют считать, что тромбоциты оказывают влияние на иммуногенез и могут служить одной из причин, лежащих в основе развития тромбогеморрагического синдрома при воспалительных заболеваниях органов гениталий.

В патогенезе воспалительных заболеваний важное значение придаётся сосудистым расстройствам и нарушениям микроциркуляции, а также возможной роли мембранных нарушений. В настоящее время установлено, что лечение воспалительных заболеваний женских половых органа в целом так и сальпингоофаритов не может быть эффективным без применения препаратов, устраняющих внутрисосудистую коагуляцию, которая затрудняет периферический кровоток и тканевую перфузию. Предложено много методов коррекции нарушений гемостаза при воспалительных заболеваниях женских половых органов. Однако в большинстве случаев эта терапия направлена на отдельные звенья патогенеза и не учитывает всего комплекса патологических изменений в органах женщин с воспалительными заболеваниями. В тоже время, надежным методом, воздействующим на систему гемостаза, про- и антиоксидантную систему является системная ферментотерапия. В последние годы показано, что ферментный препарат папаин нормализует агрегационную активность тромбоцитов путём снижения продукции тромбоксана или прямого блокирования АДФ - индуцированной агрегации. Снижая вязкость крови, ферменты улучшают кровоснабжение органов и тканей и соответственно их трофику [64, 72, 89]. Весьма перспективным является то, что ферментные препараты обладают противовоспалительным действием, способны поддерживать и усиливать действие антибиотиков и, особенно, помогать их концентрированию в очаге воспаления, так же обладают противовоспалительным, противоотёчным, вторично- анальгезирующим действием [56, 90]. Одним из представителей ферментных препаратов, применявшихся до последнего времени в гинекологической практике, является лидаза, которую получают из семенников крупного рогатого скота.

Однако в последнее десятилетие в Узбекистане разработали новый протеолитический фермент папаин, получаемый из дынного дерева и по данным ряда авторов [73], превышающий активность Лидазы в 25 раз.

Объект и методы исследования

Под динамическим наблюдением находилось 30 женщин, находившихся под наблюдением с 2012-2013 годы, обратившихся в гинекологическое отделение Андижанского областного перинатального центра. Из них 20 страдающих хроническим сальпингоофоритом: 10 (основная группа) лечились по предложенной нами программе комплексной физиотерапии в сочетании с грунтотерапией и 10 (сравниваемая группа) проходили курс по традиционной методике лечения(противовоспалительная и десенсибилизирующая и общеукрепляющая терапия с выборочным селективным применением физиотерапевтических процедур). Для более точного сопоставления изучаемых показателей и выяснения эффективности реабилитационных мероприятий у больных основной и сравниваемой групп мы сочли необходимым проследить их у 10 клинически здоровых женщин. Возраст больных составлял 21 до 40 лет.

Диагноз хронического воспаления внутренних гениталий устанавливался на основании жалоб больных, тщательного сбора анамнеза жизни и заболевания, результатов клинических (общих и гинекологических) и специальных методов исследования. Проводилось следующие специальные исследования: исследование тестов функциональной диагностики исследование фагоцитоза, определения щелочной фосфатазы, гликогена, пероксидазы.

Общеклинические методы исследования.

Диагноз хронического воспаления внутренних гениталий устанавливался на основании жалоб больных, тщательного сбора анамнеза жизни и заболевания, результатов клинических (общих и гинекологических) и специальных методов исследования.

Цель исследования- Исходя из вышеизложенного, целью данного исследования явилось: сравнительное изучение эффективности энзимов растительного (Папаин) и животного (Лидаза) происхождения в лечении воспалительных заболеваний придатков матки.

Задачи работы:

В связи с изложенным, в настоящей работе были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать липидный состав мембран тромбоцитов и их функциональную активность у больных с ВЗПМ.

2. Оценить состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных с ВЗПМ.

3. Изучить в сравнительном аспекте с клинико-биохимических позиций сравнительную эффективность энзимов растительного (Папаин) и животного (Лидаза) происхождения в комплексном лечении ВЗПМ.

4. Разработать и внедрить в комплекс лечебных мероприятий ВЗПМ ферментный препарат растительного происхождения Папаин.

Научная новизна.

В результате проведенных исследований фракционного состава липидных компонентов липопротеидов и функциональных параметров тромбоцитов при ВЗПМ.

Установлено, что нарушение липидного состава липопротеидов и мембран тромбоцитов, лежащие в основе воспалительных заболеваний, являются причиной нарушений в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном гемостазе. Изучено влияние папаина и Лидазы на параметры клеток крови и систему гемостаза.

Установлено, что ферменты и растительного (Папаин) и животного (Лидаза) происхождения оказывают однонаправленное действие на состояние клеточных мембран, эндогенную интоксикацию организма и систему коагуляции при воспалительных заболеваниях придатков матки.

Выявлено, что применение в комплексной терапии при воспалительных заболеваниях придатков матки ферментного препарата Папаина, усиливает антибактериальную терапию, оказывает противовоспалительное действие, значительно повышая эффективность лечения, снижает общий коагуляционный потенциал крови и улучшает микроциркуляцию.

Практическая значимость работы.

Полученные данные о липидном составе и функциональных параметрах тромбоцитов, а также состояние системы гемокоагуляции при ВЗПМ позволили разработать рекомендации для лечения и профилактики рецидивов заболевания.

Разработанный метод введения фермента растительного происхождения Папаина, является методом воздействия на патологический процесс, позволяющим повысить клиническую эффективность лечения, нормализовать ряд параметров гемостаза в более короткие сроки по сравнению с энзимами животного происхождения - Лидазой.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 98-х страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материал методов, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 2 рисунками, 18-ой таблицей. Указатель литературы состоит из 52 источников, 28 отечественных и 24 иностранных авторов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные аспекты патогенеза воспалительных заболеваний придатков матки.

Воспалительные заболевания придатков матки у женщин репродуктивного возраста занимают основное место в структуре гинекологической патологии, оставаясь острой медицинской и социальной проблемой,

В последние годы наметилась тенденция к увеличению частоты хронических форм воспаления. Течение воспалительного процесса все чаще принимает стертый характер с частыми рецидивами [2, 45, 66, 125, 153, 167]. Наиболее частыми причинами обострения воспалительных заболеваний придатков являются неспецифические факторы, такие как переутомление, стрессовые ситуации, отрицательные эмоции, экстрагенитальные заболевания. Последствием воспалительных заболеваний придатков матки в 40-45% является бесплодие, у 40-43% больных происходит нарушения менструального цикла, у 60% - сексуальной функции [49, 98, 110, 116, 160].

Практически у каждой четвертой женщины, страдающей воспалением придатков, отмечаются выделения. Они могут быть серозными и гноевидными, их количество также может быть различным, и, связано, как правило, с остротой воспалительного процесса [5, 50, 84,87, 139, 170].

В некоторых случаях ВЗПМ может протекать стёрто и клинические проявления заболевания не выражены, боли внизу живота и поясничной области незначительны, общее самочувствие не меняется, количество выделений не изменяется. Заболевание часто выявляется случайно, при обращении с жалобами на выделения, обильные, болезненные или нерегулярные менструации, бесплодие [27, 33, 134, 142]. При не леченом воспалении маточных труб возникают постоянные оттёки слизистой оболочки трубы, за счет воспаления стенка трубы уплотняется и утолщается и просвет трубы становится частично или полностью непроходимым [1, 93, 128, 143].

Хронические абдоминальные боли отмечаются у 11% женщин с воспалительными заболеваниями [70, 131, 161]. Боль, является наиболее частым симптомом, коррелирующим с частотой заболевания. Она может быть психогенной природы или являться следствием структурных изменений, возникающих при воспалении [91, 104]. Установленное рядом авторов [37, 122] его прямое повреждающее воздействие на нейроны может быть причиной стойкого болевого синдрома.

По мнению Х. Фаллуха (1993), воспалительные процессы придатков матки являются причиной появления кист яичников в 1/3 наблюдения. По данным Г. М. Савельевой и соавт. (1997) при острых воспалительных заболеваниях придатков матки кистозное изменение яичников отмечалось в 5,9% наблюдений, формирование кист - в 1,2 % наблюдений.

Эти изменения, а также наличие стойкого болевого синдрома приводят к расстройствам психического и физического здоровья, дезадаптации в браке, росту числа разводов, являются причиной временной или стойкой утраты трудоспособности, что обуславливает социальный и экономический аспект данной проблемы [92, 127].

В последнее время в развитии воспалительных заболеваний придатков матки у женщин возросла роль условно-патогенной грамотрицательной микрофлоры, а также неспорообразующих анаэробов, которые в симбиозе с аэробами образуют высоковирулентные полимикробные ассоциации, резистентные к большинству используемых антибактериальных препаратов [33, 123, 175].

Установлено, что большинство ВЗПМ вызваны хламидийной инфекцией. Хламидийная инфекция способна локализоваться в вульве, уретре, вагине, шейке матки, в слизистой оболочке матки и вызывать эндометрит, цервицит, вульвовагинит, уретрит, аднексит а также преодолевать плацентарный барьер и быть причиной выкидышей [18, 57, 95, 156].

Патогенетические нарушения в системе регуляции гемостаза при хламидиозе (Глазкова Л. А., Герасимова Н. М., 1995).

I. Системный уровень регуляции.

А. Иммунная система:

- угнетение Т-хелперов и Т-супрессоров;

- снижение фагоцитарной активности;

- персистенция и размножение в фагоцитах, дессиминация и симбиоз с другими микроорганизмами;

- многоочаговость, торпидность, хронизация процесса, микст-инфекция

Б. Антиоксидантная система (АОС):

- уменьшение функциональной активности антирадикальных и антиперекисных ферментов.

В. Гормональная система:

- повышение неспецифического связывания астероидных гормонов;

- гипоэстрогения;

- гормональное бесплодие.

Г. ЦНС:

-активация синтеза опиоидных пептидов;

-избыток кортизола;

нарушение адаптивных реакций;

развитие хронического эмоционального стресса

II. Клеточный уровень регуляции

- усиление пролиферации фибробластов;

- уменьшение проходимости и контрактильной активности маточных труб;

- трубное бесплодие, эктопическая беременность.

Б. Высвобождение арахидоновой кислоты:

- активация синтеза простаноидов;

- активация синтеза лейкотреинов (повреждают биомембраны);

- нарушение микроциркуляции;

- нарушение мембраностабилизирующих процессов;

- снижение барьерной функции эпителия; формирование эрозий, эндоцервицитов; присоединение прочих ЗППП

Условно-патогенные грамотрицательные микроорганизмы в процессе жизнедеятельности и, особенно, при гибели выделяют бактериальный эндотоксин [53, 97, 114]. Кроме этого, структура молекулы липополисахарида, который является эндотоксином определяет одновременно антигенные и токсические свойства. Неспецифический защитный механизм включает систему антитоксических реакций. К этой системе защиты относятся липопротеиды высокой плотности, липополисахарид со связывающим белком, трансферрин, С₃-фракции комплексно [100, 141, 157]. Многие авторы не исключают ключевую роль липополисахарида в развитии осложнений, наиболее значимыми из которых являются абдоминальные боли, бесплодие и эктопическая беременность.

Структурные изменения обусловлены разрастанием грубо волокнистой соединительной ткани [69, 136, 150, 174]. Этот процесс опосредуется иммунологическими реакциями - продукцией активированными макрофагами среди прочих медиаторов фактора, стимулирующего рост фибробластов, а соответственно и синтез последними коллагена. В свою очередь, эндотоксин является фактором, активирующим макрофаги и выработку ими различных цитокинов, в том числе и фактора роста фибробластов [6, 103, 111]. К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-I, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли (TNFa) фактор активации тромбоцитов (ФАГ или РАF) [35, 40, 79].

Рассматривая взаимодействие цитокинов, следует подчеркнуть, что медиаторы воспаления синтезируются одновременно во многих органах и тканях, а также они оказывают не только местные, но и системные эффекты. [36, 94, 169]. Некоторые исследователи сообщают об увеличении перитонеальных интерлейкина-I и туморнекротизирующего фактора (ТНФ) при остром воспалительном процессе внутренних половых органов. В тоже время макрофаги и моноциты способны выработать указанные цитокины в ответ на стимуляцию эндотоксинов [148].

ИЛ-8 выступает в роли мощного хемоаттрактанта полиморфноядерных нейтрофилов, стимулирует продукцию активных форм кислорода и NO, непосредственно повреждающих клеточные мембраны [24, 31].

Следовательно, повышение концентрации указанных цитокинов при воспалительных заболеваниях отражает в определенной мере степень деструкции тканей. Избыточная продукция перечисленных медиаторов обуславливает нарушения местной и системной микроциркуляции, ведущих к микротромбозам и ДВС- синдрому.

Как известно, при ВЗПМ развивается гипоэстрогения и нарушение секреции гонадотропных гормонов [92, 105, 118]. Эти изменения в эндокринной системе могут быть вызваны эндотоксином. В пользу этого свидетельствуют данные о способности эндотоксина нарушать нормальный ритм секреции гонадотропных гормонов, а также активировать глюкокортикоидную функцию надпочечников и изменять уровень секреции гормонов щитовидной железы. Яркая клиническая картина чаще наблюдается при воспалительных заболеваниях придатков матки у женщин стафилококкового генеза, стертая - в тех случаях, когда воспалительный процесс вызван условно-патогенной грамотрицательной микрофлорой [3, 65, 147, 158].

Важными факторами риска в развитии осложнений воспалительных заболеваний придатков матки у женщин, являются нерациональная, часто необоснованная антибактериальная терапия и возвратная инфекция [140].

Известно, что при проведении антибактериальной терапии, особенно оральными химиопрепаратами происходит массовая гибель естественной грамотрицательной микрофлоры кишечника [88, 115]. В результате чего развивается не только дисбактериоз, но и высвободившийся при гибели микроорганизмов эндотоксин всасывается в кишечнике и попадает в кровь. При этом происходит гиперстимуляция лимфоидных фолликулов и нейеровых бляшек, отвечающих за пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. В - клеточное звено ведет к синтезу и выбросу в кровь специфических антител к эндотоксину, которые связываются не только эндотоксином, но и эндотоксином погибшей кишечной микрофлоры, что ведет к быстрому истощению адаптационных возможностей В - клеточного звена иммунитета и снижению противоинфекционной защиты организма.

Высокая степень эндотоксемии, превышающие функциональные возможности гранулоцитов, обусловливает повреждение системы полиморфноядерных лейкоцитов и ведет к эндотоксин - индуцированному повреждению органов и тканей и при этом инфильтрация нейтрофилами сменяется моноцитарной инфильтрацией [107].

Как было указано выше, при ВЗПМ часто отмечается состояние гипоэстрогенэмии, которой принадлежит главная роль в механизме гемостаза, в частности тромбоцитам, агрегационные свойства которых находятся в зависимости от уровня эстрогенов [165].

Широкий спектр биологических эффектов эндотоксина при воспалительных заболеваниях придатков матки, от которых зависят многие особенности патогенеза, клиника и течения воспаления, отсутствие исследований различных систем гемостаза и гуморального иммунитета диктует необходимость изучения основных звеньев системы свертывания крови, а также уровня неспецифических факторов иммунитета при ВЗПМ.

1.2 Значение функционального состава липидных компонентов и функциональных параметров тромбоцитов при воспалительных заболеваниях придатков матки

Регуляция метаболизма клетки и его адаптационная реорганизация в ответ на различные воздействия в значительной степени связаны с физико-химическими процессами, происходящими в её мембране.

Так, изменения липидного состава би - слоя приводят к изменениям липид-белкового взаимодействия, влияющего на расположение белков [155]. Через липидное микроокружение изменяется активность липидзависимых ферментов. Обратно, модифицирующее влияние белков, в том числе и относящихся к цитоскелету, проявляется в определенном структурировании липидного би - слоя [134, 135]. Существование между элементами комплекса многочисленных взаимосвязей, обуславливает его высокооперативные свойства, проявляющиеся в эффектах дальнодействия и способности к генерализованным структурным перестройкам [43, 44, 46]. Предполагают [43], что в результате таких перестроек, вызванных изменениями физического состояния и биохимического состава, может происходить смена режимов функционирования мембран.

Липидный обмен и состав мембран, как функциональная система имеет существенное значение в гомеостазе целого организма. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный и клинический материал, посвященный метаболизму различных структур липидного происхождения, липолитическим ферментам и другим клеточным компонентам крови. Известно, что процесс воспаления тесным образом связан с нарушением процесса тромбообразования. Важную роль в процессе тромбообразования по данным отечественных и зарубежных авторов [83] наряду с плазменными факторами крови, играет изменение уровня отдельных фосфолипидов в форменных элементах и липопротеидах крови, а также процессы ПОЛ и нарушения регуляторной активности ферментов антиоксидантной системы. Установлено, что при активизации выделенных тромбоцитов, под действием индукторов агрегации (АДФ, тромбин) наблюдается увеличение в поверхностном слое плазматической мембраны содержание фосфатидилсерина, которое объясняется усилением «флип-флопа» этого соединения [178]. Возникает вопрос, происходит ли аналогичные изменения в фосфолипидном составе тромбоцитов у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки с повышенным тромбообразованием. При данной патологической ситуации наблюдается усиленный тромбогенез и активизация всех факторов свертывающей системы крови. Однако, вопрос об усилении функциональной активности тромбоцитов и участия в этом процессе липидных компонентов мембран тромбоцитов, остается ещё окончательно не решенным.

В настоящее время доказана роль тромбоцитов в процессе воспаления [52]. Б. И. Кузник и соавт. (1989), Г. И. Козинец и соавт. (2000) в своих работах обобщили имеющиеся сведения об участии тромбоцитов в процессе воспаления и привели данные о лейкоцитоподобном действии тромбоцитов. По мнению авторов, тромбоциты являются «воспалительными клетками» и в них найден ряд факторов, имеющих отношение к развитию как воспаления, так и аллергических реакций. На течение воспалительных реакций может оказывать влияние серотонин, ферменты, находящиеся в лизосомах тромбоцитов, а также простагландин. В тромбоцитах обнаружен новый фактор, повышающий фагоцитарную активность лейкоцитов [164, 166].

В последнее время установлено, что тромбоциты адсорбируют на своей поверхности бактерии и вирусы, после чего склеиваются в агрегаты. Методом электронной микроскопии показано, что тромбоциты уже через 2 минуты после контакта с золотистым стафилококком захватывают эти бактерии или окружают их псевдопатиями [149].

Агрегация тромбоцитов в данной ситуации приводит к выделению таких факторов, как серотонин, который повышает проницаемость сосудистой стенки [52].

Тромбоцитарный фагоцитоз является одним из основных механизмов неспецифической защиты.

Иммунохимическим методом показано, что при развитии тромбогеморрагического синдрома происходит адсорбция липопротеидов низкойплотности на поверхности тромбоцитов, что приводит к изменению поверхностных свойств тромбоцитов с последующим увеличением их адгезивно-агрегационных свойств. Липопротеиды высокой плотности ингибируют связывание липопротеидов низкой плотности с тромбоцитами, и осуществляет отток холестерина с клеточных мембран [145, 146]. Существенным риск- фактором является также активация перекисного окисления липидов, которое вызывает деструктивные изменения в мембранах тромбоцитов.

В данной ситуации механизм связь между функциональной активности тромбоцитов и ПОЛ можно представить следующим образом, продукты ПОЛ, накапливающиеся при состоянии напряжения кровяных пластинок, атакуют фосфолипиды клеточных мембран тромбоцитов, вызывая повреждения, пропорционально степени активации ПОЛ.

Структурно - функциональные изменения мембран-причин экспрессии тканевого тромбопластина (феномен «флип-флоп») в результате которого на плазматическую мембрану перемещается фосфолипиды, свойственные внутреннему компоненту липидного би - слоя. Это повышает коагуляционную активность тромбоцитов и клеток сосудистого эндотелия [7, 8]. Изменения липидного слоя мембран при активации ПОЛ ускоряет синтез тромбоксана В₂, которые активируют агрегационную активность тромбоцитов и сопровождается хронометрической гиперкоагуляцией. Функциональная активность кровяных пластинок при стимуляции продуктами перекисного окисления липидов имеет немаловажное значение при воспалительных заболеваниях и требует своего дальнейшего исследования.

Тромбоциты, клетки эндотелия и лейкоциты продуцируют как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие вещества и все вместе, таким образом, могут способствовать тромбозу или ингибировать его [60, 63]. Среди метаболитов арахидоновой кислоты, продуцируемых эндотелием и влияющим на его взаимодействия с тромбоцитами и лейкоцитами, важную роль играют простагландины, лейкотриены, тромбоксан А₂, простоциклин [67, 71].

Источником простагландина являются, прежде всего, фосфолипиды клеточных мембран. Простоциклин расширяет сосуды и подавляет агрегацию тромбоцитов, тромбоксан А₂ обладает противоположными свойствами. Механизм действия простоциклина связан с активацией аденилатциклазы, фермента превращающего АТФ в ЦАМФ. Последний, в свою очередь, активирует ферменты, приводящие к перемещению кальция из цитоплазмы в электроплотные гранулы, где он прочно связывается с белками [178].

Мощным ингибитором агрегации является также оксид азота. Он активирует гуанилатциклазу тромбоцитов и способствует образованию Ц-ГМФ. Последний уменьшает концентрацию ионов кальция в цитоплазме тромбоцитов, является синергистом простоциклина [58].

В б-гранулах тромбоцитов содержатся белки, обладающие хемотаксической активностью по отношению к гранулоцитам и фибробластам. К ним относятся Р₄, в-тромбоглобулин и митогенный фактор. В присутствии этих соединений миграция лейкоцитов и фибробластов значительно возрастает [22].

В результате многочисленных исследований, в тромбоцитах обнаружен новый фактор, повышающий фагоцитарную активность лейкоцитов [164, 173]. Добавление супернатанта тромбоцитов приблизительно в 3 раза повышало число лейкоцитов, способных к фагоцитозу.

Стимуляция эндотелиоцитов эндотоксином при воспалительных заболеваниях повышает поверхностную активность тканевого фактора и тромбоцитов [10]. В последние годы накопились факты, говорящие об исключительной роли тромбоцитов в сохранении ангиотрофической функции, что препятствует диапедезу сравнительных элементов через межклеточные контакты. По мнению Б. И. Кузника [19] прилипание тромбоцитов к эндотелию при воспалительных заболеваниях в значительной степени обусловлено секрецией фактора активизации тромбоцитов эндотелиоцитами.

В заключении заметим, что многие вопросы, связанные с изучением роли и значения тромбоцитов при воспалительных заболеваниях придатков матки находятся в стадии исследования и разрешения. Выяснение этих вопросов, несомненно, внесут существенные коррективы как в представлении о патогенезе ВЗПМ, так и в существующие схемы лечения.

1.3 Состояние системы гемостаза у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки

В последние годы наметилась тенденция к увеличению частоты хронических форм воспаления. В развитии воспалительных заболеваний придатков матки у женщин возросла роль условно-патогенной грамотрицательной микрофлоры, а также неспорообразующих анаэробов, которые в симбиозе с аэробами образуют высоковирулентные полимикробные ассоциации, резистентных к большинству используемых антибактериальных препаратов [ 7 ].

Условно-патогенные грамотрицательные микроорганизмы в процессе жизнедеятельности и, особенно, при гибели выделяют бактериальный эндотоксин [8, 9]. В свою очередь эндотоксин является фактором, активирующим макрофаги и выработку ими различных цитокинов, в том числе и фактора роста фибробластов [10, 17]. Сигналом для движения макро и микрофагов к месту воспаления служат хемотаксические факторы (С_5а, ЛТВИ, № -формол-метионол-лейцил-фениламин и фактор активации тромбоцитов) [12]. Взаимодействие стимулов активации со специфическими рецепторами клеточной поверхности и приводит к направленному движению макро и микрофагов к хемотаксическому фактору [13, 14], в результате чего происходит скопление лейкоцитов в очаге воспаления или клеточная инфильтрация, характерная для воспалительного процесса [11].

Для адгезии макро и микрофагов на эндотелии необходима экспрессия молекул адгезия, как эндотелиальными клетками, так и самими микрофагами [6, 19].

Таким образом, хемотаксис и адгезия макро и микрофагов на эндотелии сосудов представляют собой первую стадию ответа на воспалительный процесс и патогенеза сосудистых заболеваний [58]. В результате адгезии микрофагов на стенке сосуда в месте воспаления и высвобождения содержимого гранул происходит повреждение эндотелия или изменением его функции [41].

Эндотелий можно рассматривать как гигантский орган, который продуцирует компоненты соединительной ткани, прокоагулянты, антикоагулянты, фибринолитические агенты, аденозин и другие вещества. Клетки эндотелия, тромбоциты и лейкоциты продуцируют как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие вещества и все вместе, таким образом, могут способствовать тромбозу или ингибировать его [39].

Среди многочисленных веществ, продуцируемых эндотелиальными клетками, важную роль, в сосудодвигательной реакции играют метаболиты арахидоновой кислоты [47]. Внедрение молекулярного кислорода в арахидоновую кислоту с образованием гидроперекисных интермедиаторов приводит к образованию биологически активных веществ, которые спонтанно превращаются в соответствующие кислоты или ферментативно в лейкотриены, простагландины, тромбоксаны или простациклин [55].

Простациклин расширяет сосуды и подавляет агрегацию тромбоцитов, тромбоксан А₂ обладает противоположными свойствами. В нормальном неповрежденном эндотелии, вероятно, содержится простоциклинсинтетаза в количестве, достаточном для превращения всей или почти всей эндоперикиси в простациклин. Если же эндотелий поврежден, то этого фермента будет недостаточно, поэтому часто эндоперикиси превратятся в тромбоксан А₂, вызывающий агрегацию тромбоцитов, тромбоз и спазм сосудов [54]. Лейкотриен С₄ и D₄ стимулирует эндотелиальные клетки к синтезу простациклина и фактора активизации тромбоцитов (ФАТ) и к связыванию нейтрофилов [62].

Причины и факторы повреждения эндотелия, в частности, эндотоксины при воспалительных заболеваниях приводят к обнажению субэндотелия с последующей экссудацией составных частей крови, адгезией тромбоцитов, отложением фибрина и т.д. [22].

В условиях in vivo адгезии тромбоцитов даже на поврежденном эндотелии не происходит. Однако, в случае повреждения эндотелия может происходить адгезия тромбоцитов на субэндотелиальном слое, их разрушения с выходом тромбоцитарного фактора роста, вызывающего пролиферацию артериальных гладкомышечных клеток, а также миграции и накопление лейкоцитов в субклеточном пространстве [68].

Следовательно, повреждение эндотелия с обнажением субэндотелиального коллагена и фибропектина приводит к адгезии и активации тромбоцитов.

Известно, что при эндотоксиемии нередко наблюдаются микротравмы, сопровождающие развитие тромбогеморрагического синдрома [81, 85, 171]. При воспалении мононуклеарные фагоциты способствуют локальному увеличению коагулирующих свойств крови, тканевой жидкости, лимфы, что сопровождается тромбозами и нарушением микроциркуляции, образующейся при этом фибрин выполняет защитную роль, ограничивая зону воспаления. Однако, параллельно в районе воспаления возрастает фибринолитическая активность, приводящая к нормализации кровотока по микрососудам и одновременно стимулирующая развитие деструктивной фазы воспаления.

Важную роль в воспалении, фагоцитозе и репарации поврежденных тканей играют адгезия и агрегация гранулоцитов. Установлено, что эти процессы зависят от числа тромбоцитов. Максимальная агрегация нейтрофилов наблюдается в том случае, если на 1 лейкоцит приходилось 46 тромбоцитов. Если же способность тромбоцитов к агрегации была угнетена, то усиления адгезии нейтрофилов не происходило.

В настоящее время доказано, что физиологическая роль тромбоцитов при воспалительных заболеваниях является способность их удерживать и удалять из крови инородный материал, адсорбируя его. В эксперименте установлено наличие захвата в систему поверхностно-вакулярной системы тромбоцитов частиц, имеющих размер коллоида, которые пересекают альвеолярно-капиллярный барьер [80, 85, 144]. Аналогичную функцию выполняют тромбоциты, удаляя из кровотока бактерии [149, 171]. В условиях внутрисосудистого ламинарного тока малые размеры и дисковидная форма пластинок обеспечивают их распределение в одном потоке крови с бактериями, увеличивая возможность прямого контакта. Свойства тромбоцитов прилипать к инородной поверхности и быстро распластываться при воспалительных заболеваниях способствует их быстрому контакту с бактериями. Бактерии инициируют адгезию тромбоцитов на своей поверхности и удаление их из кровотока.

При взаимодействии с тромбоцитами бактерии глубоко захватываются в агрегат, однако гибели их при этом не происходит. Метод сканирующей электронной микроскопии подтвердил, что бактерии не фагоцитируются тромбоцитами, а внедряются в их агрегат.

Начало тромбоцитарно-бактери-ального взаимодействия связано с образованием рыхлого сгустка из малого количества тромбоцитов, затем агрегаты увеличиваются в размерах, происходит реакция выброса, обеспечивающая набор новых пластинок в агрегат [22, 120]. Тромбоциты, агрегируя вокруг бактерий, создают защиту их от бактерицидных плазменных агентов. При этом тромбоциты могут быть источником бактерицидного агента - бактерии гибнут в пластиночных агрегатах [171].

Несомненный интерес и важное значение имеет вопрос о взаимодействии тромбоцитов с вирусами различных типов [61, 81]. Доказано, что вирусные инфекции могут сопровождаться тромбоцитопенией, поскольку при контакте тромбоцитов с вирусами, имеющими нейроминидазную активность, могут утрачиваться поверхностные сиаловые кислоты пластинок. Это и ведет к исчезновению их из кровотока и захвату фагоцитирующими макрофагами.

Некоторые вирусы могут быть причиной внутрисосудистой агрегации пластинок [144].

Таким образом, изучение тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза при ВЗПМ несомненно углубит наши представления о функции тромбоцитов и эндотелиальных клеток сосудов и регуляторных механизмах их активации.

1.4 Подходы к терапии воспалительных заболеваний придатков матки на современном этапе

Воспалительные заболевания придатков матки на сегодняшней день являются одной из актуальных проблем в гинекологии, по данным различных авторов известно, что ВЗПМ в 40-48% случаев приводят к бесплодию, у 40-42% больных вызывают нарушения менструальной, у 60 % - сексуальной функции. Эти изменения, а также наличие стойкого болевого синдрома приводят к расстройствам психического и физического здоровья, дезадаптации в браке, росту числа разводов, являются причиной временной или стойкой утраты трудоспособности, что обуславливает социальный и экономический аспекты данной проблемы [20, 84, 91, 108, 113]. Вот почему проблема совершенствования лечебно-профилактических мероприятий при ВЗПМ у женщин репродуктивного возраста не утратила актуальности.

До настоящего времени основное внимание уделяется медикаментозным методам терапии ВЗПМ, однако традиционные методы не всегда позволяют добиться полной реабилитации больных и предотвратить рецидивы воспалительного процесса [126]. Это в определенной степени можно объяснить тем, что при хроническом сальпингоофорите в патологический процесс вовлекаются все звенья нейроэндокринной системы, центральная и вегетативная нервная системы, иммунная системы, гемостаз, обмен веществ [152, 153]. Всё это ведет к нарушению специфических функций женского организма и при определении тактики лечения больных хроническим сальпингоофоритом даёт основания для более широкого использования не медикаментозных методов, направленных на повышение собственных защитных сил организма [138, 152, 154]. Иммунокоррегирующий эффект при этом должен достигаться за счет удаления из кровеносного русла антигенов или иммунных комплексов, что на какое-то время разгружает специфические иммунные механизмы их элиминации, обеспечивает повышение надежности функционирования этих систем [167, 176]. Следует учесть, что в патогенез хронического сальпингоофорита входит синдром внутрисосудистого свертывания, где происходит изменения в системе агрегатного состояния крови. В данной ситуации уместно использование антиагрегантов, антикоагулянтов [108, 177].

В последнее время установлено, что лечение воспалительных заболеваний придатков матки не может быть эффективным без применения препаратов, устраняющих внутрисосудистую коагуляцию, затрудняющую периферический кровоток и тканевую перфузию. К числу препаратов, используемых для этой цели, относят дезагреганты (трентал, дипиридимол, аспирин), антиоксиданты (токоферола ацетат, унитол), низкомолекулярные гепарины [2, 77, 84, 137]. Однако в большинстве случаев эта терапия направлена на отдельные звенья патогенеза и не учитывает всего комплекса патологических изменений в организме женщины с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки. В то же время надежным методом, воздействующим на гемостаз является ферментотерапия [124]. Этот метод основан на комплексном терапевтическом воздействии целенаправленно составленных смесей или отельных ферментных препаратов растительного или животного происхождения. Ферментные препараты представляют собой эффективные иммуномодулирующие противовоспалительные, фибронолитические средства [26, 34]. Ферменты воздействуют на систему гемокоагуляции, а также растворяют отложения фибрина в сосудах, восстанавливая тем самым периферический кровоток (в случаях ДВС- синдрома) и облегчая разрушение тромбов. Снижая вязкость крови, ферменты улучшают кровоснабжение органов и тканей и соответственно их трофику [109, 117, 163]. Ценное свойство ферментов состоит в том, что они расщепляют некротические массы и практически не действуют на живые ткани, то есть, обладая энзиматическим лизисом, избирательно удаляют белки нежизнеспособных тканей. Они также обладают способностью усиливать действие антибактериальных препаратов [37, 119] Под воздействием ферментов нарушается прочность пиогенных мембран, антибиотики в оптимальных дозах проникают в очаг воспаления и в результате улучшается их контакт с микробной клеткой, избирательно удаляют белки нежизнеспособных тканей. Основоположником метода СЭТ является профессор Маркс Вольф, который в конце 20 годов прошлого столетия теоретически обосновал возможность лечения заболеваний с помощью смесей ферментов растительного и животного происхождения. В ходе дальнейших исследований была создана серия полиферментных препаратов, применяемых per os и оказывающих системное действие.

Энзимные препараты обладают такими эффектами, как противовоспалительное, противоотёчное, вторично - анальгезирующее, антиагрегатное, фибринолитическое действия. Протеолитические ферменты способствуют физиологическому ходу воспалительного процесса, что предупреждает развитие хронических рецидивирующих форм процессов, нередко провоцирующих аутоиммунные заболевания [21, 28, 90]. Регулируя течение воспалительного процесса, оптимизируя его, усиливая собственную защиту организма, энзимы хорошо сочетаются с антибактериальными препаратами [37]. Комбинация энзимотерапии с антибиотиками способствует повышению концентрации последних в очаге воспаления, снижает их токсичность и побочные действия, в том числе и дисбактериоз, что позволяет снижать их суточные и курсовые дозы, а также улучшает процессы репарации [56, 77]. В этой связи энзимотерапия может рассматриваться как компонент бустер - терапии, - терапии усиления, довольно широко используемый в клинической практике [76, 82].

...