Клинико-патогенетическое значение острофазных белков в крови при бактериальной дизентерии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство высшего и среднего специального образования Республики Узбекистан

Министерство здравоохранения Республики Узбекистан

Ташкентская медицинская академия

УДК:616.935-093/-098-002-036-092

Диссертация

Клинико-патогенетическое значение острофазных белков в крови при бактериальной дизентерии

5А 510107 - Инфекционные болезни

Пардаева Зилола Суванкуловна

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Бабаходжаев С.Н.

Ташкент 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные аспекты бактериальной дизентерии

1.2 Клинико-патогенетическое значение острофазных белков в крови при бактериальной дизентерии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение особенностей клинического течения острой бактериальной дизентерии, вызванной шигеллой Флекснера, Зонне на современном этапе у взрослых

3.2 Особенности изменений показателей острофазных белков в крови при бактериальной дизентерии и их прогностическое значение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ИТШ - инфекционно-токсического шок

ИТЭ - инфекционно-токсическая энцефалопатия

ИФА - иммунно-ферментный анализ

ОКИ - острые кишечные инфекции

ПЦР - полимеразной цепной реакции

РАЛ - реакция агглютинации латекс

РИФ - реакция иммунофлуоресценции

РКА - реакции коагглютинации

РПГА - реакция пассивная гемагглютинация

СРБ - С - реактивный белок

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ЦНС - центральная нервная система

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

НИИЭМИЗ МЗ РУЗ - Научно-исследовательский институт эпидемиологии, микробиологии и инфекционных заболеваний Минздрава Республики Узбекистан

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются одними из наиболее распространённых инфекционных болезней во всем мире, уступая лишь респираторных вирусным инфекциям, при этом значительный удельный вес в структуре острых кишечных инфекций занимают шигеллёзы [7,19,27,39].

Среди ОКИ ведущее место занимают инвазивные диареи, и, прежде всего, бактериальная дизентерия. В этиологической структуре шигеллёза, дизентерия Зонне составляет 60% - 80%, реже встречается дизентерия Флекснера и очень редко - дизентерия, вызываемая другими видами бактерий [37].

В ответ на инфекционный агент при дизентерии в организме развивается комплекс физиологических реакций, направленных на локализацию очага воспаления и скорейшее восстановление нарушенных функций. При этом возникающая постагрессивная реакция сопровождается быстро развивающимися нарушениями обмена веществ, что приводит к развитию гиперметаболического ответа, росту энергопотребностей, белковым потерям, мышечному истощению и расстройствам иммунного статуса.

В настоящие время значительно изменилась картина клинического течения бактериальной дизентерии, чаще стали регистрироваться её тяжёлые и осложнённые формы (ДВС-синдром, нейротоксикоз, гемолитико-уремический синдром, парез кишечника, пневмония, дающие высокую летальность).

Клиническое течение и исход острой дизентерии во многом зависят от патогенности, вирулентности, токсигенности шигелл, а также от состояния иммунного статуса макроорганизма.

Циркуляция антигенов - токсинов шигелл в крови вызывает сенсибилизацию организма, что обусловливает специфику развития инфекционного процесса при шигеллезах.

Типичные формы шигеллёза характеризуются выраженностью колитического синдрома с выраженным мезинхимальным воспалительным процессом, катарально-фибринозными, фибринозно-некротическими изменениями в толстом кишечнике, а также развитием сидрома интоксикации.

При развитии острой фазы воспалительного процесса участвуют системы всего организма: иммунная, центральная нервная, эндокринная, сердечно - сосудистая.

В настоящее время центральное место как при вялотекущем, так и при остром воспалении отводят С-реактивному белку (СРБ), который играет ключевую роль в развитии врожденного иммунитета, участвует в активации системы комплемента.

Количественный уровень С-реактивного белка высоко чувствителен к дисфункции эндотелия сосудов и отражает текущий патологический процесс [12,64], что важно для прогноза течения заболевания, как при неинфекционной, так и при инфекционной патологии.

С - реактивный белок (количественно) - служит маркером процессов, сопровождающихся острым воспалением, разрушением клеток, т.е., является острофазовым белком, одним из основных участников воспалительного процесса, развивающегося при любом инфекционном заболевании или повреждении тканей.

Синтез гепатоцитами СРБ с последующим его высвобождением в системный кровоток, наряду с другими белками (фибриноген, гаптоглобин и др.) стимулируют противовоспалительные цитокины. Его уровень отражает активность патологического процесса, и контроль над ним важен для мониторинга этих заболеваний. При острых диареях, а также при лихорадочных состояниях неясного генеза С-реактивный белок позволяет отличить вирусную инфекцию от бактериальной инфекции.

Характерной особенностью СРБ является его повышение при развитии бактериальных осложнений на фоне течения различных заболеваний и снижение при гладком их течении и эффективно проводимой антибактериальной терапии, т.е., повышение концентрации этого белка является самым ранним признаком инфекции, а рациональная терапия, проявляется быстрым (уже на 2 сутки) снижением концентрации СРБ.

При острых кишечных инфекциях развитие эндотоксинемии опасна усилением как местного, так и общего воспалительного ответа за счёт гиперсекреции противовоспалительных цитокинов посредством активации эндотоксинзависимых клеточных рецепторов.

Поэтому исследование динамики СРБ на фоне развития эндотоксинемии кишечного происхождения при инфекционных заболеваниях вызывает особый интерес для установления возможностей роли СРБ, как одного из гуморальных факторов детоксикации эндотоксинов.

Развитие эксудативной фазы воспаления в толстом кишечнике, которая возникает вслед за повреждением клеток и тканей при дизентерии обусловлена выделением медиаторов воспаления. В зависимости от степени повреждения стенки капилляров и венул и интенсивности действия медиаторов характер образующегося экссудата может быть разным.

При легком повреждении сосудов в очаг воспаления просачиваются только низкомолекулярные альбумины, при более тяжелом повреждении в экссудате появляются крупномолекулярные глобулины и, наконец, наиболее крупные молекулы фибриногена, превращающиеся в ткани в фибрин. В состав экссудата входят также клетки крови, эмигрирующие через сосудистую стенку, и клеточные элементы поврежденной ткани.

Определение концентрации фибриногена в плазме крови наиболее широко используемый тест, применяющийся не только при диагностике нарушений гемостаза, но и при распознавании и оценке тяжести воспалительных, иммунных, деструктивных и неопластических процессов, при которых возникает гиперфибриногенемия, как острофазовая реакция при которой происходит увеличение его уровня.

Фибриноген является чувствительным маркёром воспаления и некроза тканей, т.е. одним из белков острой фазы воспаления, основным белком плазмы, влияющий на величину СОЭ (с повышением концентрации фибриногена скорость оседания эритроцитов увеличивается).

Изучение состояния антиоксидантной системы организма при различных заболеваниях, сопряженных с развитием воспалительного процесса может иметь определенное патогенетическое значение.

Выраженными антиоксидантными свойствами обладает церулоплазмин - фермент, синтезируемый в печени, а также макрофагами и лимфоцитами. Он также является одним из показателей состояния иммунной системы.

Выявлено, что в присутствии супероксида (например, в воспаленном сосудистом эндотелии), церулоплазмин выступает катализатором окисления липопротеидов низкой плотности.

Церулоплазмин инактивирует свободные радикальные формы кислорода и предохраняет от повреждающего действия на липидные мембраны. Уменьшение содержания антиоксидантов в тканях приводит к тому, что продукты перекисного окисления начинают производить вместо физиологического патологический процесс [17,44,45,58].

Церулоплазмин - это медьсодержащий белок плазмы, играющий важную роль в метаболизме меди и железа и в механизмах прооксидантных и антиоксидантных реакций.

Установлено, что роль церулоплазмина в транспорте самой меди не очень значительна, поскольку оборот меди в нем медленный (основную роль в транспорте меди играют альбумин и транскупреин). А, следовательно, в качестве маркера состояния обмена меди в организме, церулоплазмин становится информативным, только при её выраженном дефиците.

Церулоплазмин относится к белкам острой фазы, концентрация его в крови повышается во время воспаления, инфекции, травматических состояний - в результате активации транскрипции гена церулоплазмина интерфероном и цитокинами.

Таким образом, учитывая вышеперечисленные свойства острофазных белков в крови (СРБ, фибриноген, церулоплазмин), мы решили изучить динамику их изменений при бактериальной дизентерии для прогнозирования начала воспаления, развития бактериальных осложнений и контроля эффективности антибактериальной терапии. .

Цель исследования - изучение клинико-патогенетического значения острофазных белков крови у больных при бактериальной дизентерии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения острой бактериальной дизентерии (Флекснера, Зонне).

2. Изучить изменения острофазных белков крови (С-реактивный белок, церулоплазмин, фибриноген) при острой бактериальной дизентерии.

3. Изучить прогностическое значение изменения острофазных белков крови при острой бактериальной дизентерии.

Научная новизна.

Содержание уровня церулоплазмина и С-реактивного белка в периферической крови у больных со среднетяжёлой формой бактериальной дизентерии, вызванной шигеллой Флекснера и Зонне, отражает степень выраженности острой фазы воспалительного процесса. Установлено, что уровень С-реактивного белка имеет закономерную причинно-следственную связь с повышением уровня СОЭ.

Снижение количественного содержания в периферической крови уровня С-реактивного белка, а также уровня церулоплазмина определяет эффективность проводимой антибактериальной терапии.

Уровень фибриногена при среднетяжёлой форме острой бактериальной дизентерии не является показателем развития острой фазы воспалительного процесса.

Практическая значимость результатов исследования.

1. Определение уровня церулоплазмина, СРБ в сыворотке крови у больных с острой бактериальной дизентерией в период разгара способствует оценке прогнозирования тяжелых осложнений при данной патологии.

2. Определение содержания С-реактивного белка в периферической крови у больных среднетяжёлой формой шигеллёза, вызванного дизентерией Флекснера и Зонне, отражает степень выраженности воспалительного процесса.

3. Установлено понижение количественного содержания СРБ в периферической крови, которая определяет эффективность проводимой антибактериальной терапии.

Реализация результатов. Результаты диссертационной работы внедрены в клинике НИИ эпидемиологии, микробиологии и инфекционных заболеваний МЗ РУз и в учебных процессе инфекционной кафедры Ташкентской Медицинской Академии.

бактериальный дизентерия острофазный белок

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные аспекты бактериальной дизентерии

Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются одним из наиболее распространённых инфекционных болезней во всем мире, уступая лишь респираторным вирусным инфекциям, при этом значительный удельный вес в современных условиях в структуре острых кишечных инфекций занимают шигеллёзы [7,19,27,39].

B последние годы, заболеваемость ОКИ в Республике Узбекистан остаётся на стабильно высоком уровне и представляет серьёзную проблему для практического здравоохранения [2,8,17,30].

Анализ заболеваемости ОКИ среди взрослого и детского контингента в Республике Узбекистан в целом, а также в разрезе вилоятов, показывает на не снижающийся уровень этих болезней, изменение клинического течения в сторону увеличения удельного веса тяжёлых и среднетяжёлых форм болезни и высокую частоту летальных исходов, в том числе при острой дизентерии особенно у детей раннего и грудного возраста [9,11,30,36,44]. Это обусловлено, с одной стороны, изменившимися свойствами микроорганизмов, вызывающих ОКИ (полирезистентность к значительному числу антибактериальных препаратов, устойчивость во внешней среде, высокая вирулентность современных штаммов и т.д.), а также недостаточностью усовершенствования этиотропных и патогенетических методов терапии ОКИ на ранних этапах инфекционного процесса, с другой - особенностями макроорганизма (частота сопутствующих и фоновых заболеваний, незавершенность фагоцитоза, низкая реактивность организма, дисбактериоз кишечника) [2,3,10,13,44,50].

Особое значение уделяется установлению до начала лечения индивидуального диагноза, включающего "нозологический" (этиология и клиническая форма) и "патогенетический" диагнозы (патогенез состояния с учетом физиологических особенностей организма, тяжести, периода болезни, возможных осложнений и сопутствующих заболеваний) [3,22,32].

На современном этапе клиницисты сталкиваются со значительными трудностями в этиологической расшифровке ОКИ, что, по-видимому, обусловлено бесконтрольным применением различных антибиотиков широкого спектра действия в амбулаторных условиях и при самолечении [19,26,51].

Более 40-60% случаев ОКИ оказываются этиологически нерасшифрованными и при исследовании секционного материала от умерших детей раннего возраста [5,35]. Снижение расшифровки ОКИ возможно связано и с переходом грамотрицательных бактерий в так называемое «некультивируемое» состояние. Феномен образования «некультивируемого» состояния у патогенных бактерий, является способом поддержания жизнеспособности бактерий в пессимальных для их активного роста условиях [47,60].

Наиболее распространенными заболеваниями кишечной группы являются дизентерия, сальмонеллез, пищевыми токсикоинфекции, вызванные условно-патогенной микрофлорой. Ведущее место среди ОКИ занимают инвазивные диареи, и, прежде всего, бактериальная дизентерия.

Уделяя внимание на дизентерию, было установлено, что её вызывают бактерии рода Shigella, включающие более 40 серологически и биохимически дифференцируемых вариантов.

Шигеллы хорошо растут на обычных питательных средах; при разрушении микробных клеток выделяется эндотоксин, который играет большую роль в патогенезе болезни и обусловливает клинические проявления.

Кроме того, шигеллы продуцируют несколько видов экзотоксина: цитотоксин, повреждающий мембраны эпителиальных клеток; энтеротоксины, усиливающие секрецию жидкости и солей в просвет кишки; нейротоксин, обнаруживаемый в основном у бактерий Григорьева-Шига (Sh. dysenteriae серовара 1)[53,63].

Выраженная вирулентность (например, шигелл Флекснера 2а, например), наличие у отдельных штаммов трансмиссивной лекарственной устойчивости, особенно множественной, во многом обуславливает способность этих микроорганизмов вызывать массовую заболеваемость в виде крупных эпидемий, большую тяжесть течения заболевания [1,21,24,].

Дизентерия относится к антропонозам с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. В условиях организованных коллективов наибольшее значение имеют пищевой и водный пути[41]. Для развития заболевания достаточно инфицирование менее чем 100 микробными клетками шигелл.

Само наименование «дизентерия», данное еще Гиппократом, в буквальном переводе с греческого означает расстройство кишечника. Инфекционная природа болезни была доказана значительно позже, когда были открыты возбудители дизентерии.

На современном этапе произошла эволюция возбудителей дизентерии. Наибольшее распространение получили бактерии, устойчивые во внешней среде, хорошо сохраняющиеся в воде и пищевых продуктах. Это в значительной мере определило трудности борьбы с дизентерией[42].

Источником возбудителя инфекции при дизентерии являются больные острой и хронической формой, а также бактерионосители, лица с субклинической формой инфекции, которые выделяют шигеллы во внешнюю среду с фекалиями.

Наиболее контагиозны больные острыми, типично протекающими формами заболевания. В эпидемическом отношении особую опасность представляют больные и бактерионосители из числа постоянных работников питания и водоснабжения.

Больные дизентерией заразны с начала болезни, а иногда и с конца инкубационного периода. Длительность выделения возбудителя больными, как правило, не превышает недели, но может затягиваться и до 2-3 нед.

Роль реконвалесцентов, больных острой затяжной и хронической дизентерией, как источников инфекции несколько выше при дизентерии Флекснера.

По восприимчивости к дизентерии люди весьма неоднородны. Так, у людей с группой крови А(II) Rh(-) отмечено преобладание клинически выраженной формы инфекции, а также наибольшая чувствительность к инфекции.

Большой теоретический и практический интерес представляет процесс смены возбудителей дизентерии. В начале XX столетия преобладали шигеллы Григорьева-Шига. Перед второй мировой войной и в послевоенные годы у больных чаще всего выделяли шигеллы Флекснера[49].

В последние 15--20 лет в большинстве стран Европы и Америки, а также почти на всей территории Советского Союза с наибольшей частотой встречается возбудитель вида Зонне. Но совсем недавно в ряде стран, например, в Гватемале, в США, вновь появилась дизентерия, вызванная шигеллами Григорьева-Шига, которая протекает очень тяжело. В современных условиях наибольшее распространение у нас в стране и в других странах Средней Азии и Закавказья, все чаще регистрируется дизентерия, вызванная шигеллой Флекснера и Зонне[54,56,61].

Причины такой смены возбудителей многочисленны, сложны и не до конца изучены. Перед исследователями стоит важная задача своевременно информировать практических врачей о тенденциях в динамике распространения того или иного вида дизентерийных микробов.

Ведь различные шигеллы вызывают заболевания, клинические проявления которых неодинаковы. Дизентерия Зонне, например, отличается более легким течением, преобладанием стертых форм. Характерно для нее поражение желудка и тонкого отдела кишечника, в то время как классическое течение дизентерии представляет собой ярко выраженный колит--воспаление толстой кишки. Клиническая картина дизентерии Зонне скорее похожа на сальмонеллез. А дизентерия Флекснера протекает обычно тяжелее и часто приводит к развитию - затяжных и хронических форм.

Так, в этиологической структуре шигеллёза, дизентерия Зонне составляет 60%-80%, реже встречается дизентерия Флекснера и очень редко - дизентерия, вызываемая другими видами бактерий [43].

Клиническое течение и исход острой дизентерии во многом зависят от патогенности, вирулентности, токсигенности шигелл, а также от состояния макроорганизма.

Последнее десятилетие, по данным многих авторов, характеризуется увеличением частоты регистрации тяжелых форм и осложненного течения дизентерии [4,46]. Повреждение, вызванное патогеном, кроме местных изменений сопровождается развитием общей реакции организма на инфекционный стресс.

Ранняя диагностика шигеллёза определяет необходимый объём неотложной помощи и дальнейшую тактику лечения и основывается на комплексе данных, полученных при объективном клиническом обследовании больных [6,7,44].

На основании клинического обследования определяется степень выраженности интоксикации, обезвоживания, а также преобладающий синдром поражения желудочно-кишечного тракта [9,12].

Проявления дизентерии могут быть представлены в следующих ее основных формах: колитическая и гастроэнтероколитическая, каждая из которых может протекать по-разному и быть легкой, средней тяжести и тяжелой; затяжной и хронической (рецидивирующей и непрерывно текущей); протекать стерто, когда отсутствуют или едва выражены основные симптомы болезни (стертая форма дизентерии), а также в форме клинически бессимптомного бактерионосительства.

Начало заболевания, как правило, острое; редко отмечаются продромальные явления в виде общего недомогания, потери аппетита, слабости и головной боли. Заболевание начинается с озноба, повышения температуры, головной боли, адинамии, симптомов поражения кишечника, в основном толстой кишки.

Типичен дистальный колит, который сопровождается схваткообразными болями в животе, чаще в левой подвздошной области, где пальпируется спазмированная, болезненная сигмовидная кишка; боль усиливается при дефекации, появляются тенезмы.

Число дефекаций достигает от 2-3 до 20-30 в сутки; иногда бессчетно. Н.К. Розенберг при тяжелой дизентерии прошлых лет отмечал частоту стула, достигающую 299 раз за сутки. При резко выраженном колитическом синдроме дефекация сводится к дизентерийному «плевку», состоящему только из слизи и крови. Характерны тошнота и рвота.

Появляются тахикардия, гипотония, выраженность которых так же, как и высота лихорадки, соответствует тяжести болезни. У детей и подростков в остром периоде дизентерии появляются клонико-тонические судороги и менингеальные знаки, что до развития колитического синдрома в начале болезни может быть ошибочно принято за начало менингита. По сути своей это менингизм, легко регрессирующий под влиянием дезинтоксикационной терапии.

Морфологические проявления дизентерии Флекснера 2а характеризуются значительной распространенностью патологического процесса. У 95% наряду с тотальным поражением толстой кишки поражение подвздошной, реже -- тощей кишки.

В зависимости от периода болезни в толстой кишке преобладают катарально-фибринозные, фибринозно-язвенные и геморрагические, флегмонозно-некротические и распространенные язвенные формы воспаления. В тонкой кишке чаще всего обнаруживаются катарально-фибринозные изменения. Значительно чаще диагностируются тяжелые дисбиотические нарушения в кишечнике.

Причиной гастроэнтероколитического варианта острой дизентерии является, как правило, шигеллы Зонне, тяжесть которых в основном зависит от степени обезвоживания организма. Летальность в эпидемический период у детей может достигать 2-7% [2,5,12,28,31].

Среди осложнений болезни наиболее частыми являются: инфекционно-токсический шок, инфекционно-токсическая энцефалопатия, перфорация кишки с развитием перитонита, перитифлит, серозный перитонит, пневмония.

Безусловными ранними клиническими признаками инфекционно-токсического шока (ИТШ) являются гипертермия, сменяющаяся гипотермией, безучастность больного, бледность и мраморность кожи, акроцианоз. По мере углубления шока нарастает выраженная общая слабость. Характерны тахикардия, резкое падение артериального давления, олигурия.

Инфекционно-токсическая энцефалопатия (ИТЭ) протекает обычно на фоне клинической картины нарастающей обшей интоксикации. При этом отмечаются резко выраженные головные боли, нарушения сна. Появляется психомоторное возбуждение, возникает нарушение сознания, выявляются менингеальные симптомы.

Лабораторное подтверждение дизентерии проводится бактериологическим и серологическим методами. Бактериологический метод (высев шигелл из испражнений) при 3-кратном исследовании обеспечивает подтверждение диагноза у 40--60% больных. Патматериалом для бактериологических исследований являются испражнения, рвотные массы, промывные воды желудка, моча, кровь, ликвор, желчь и др. Наибольшее число положительных результатов приходится на 1-ю неделю заболевания [27].

Ускоренная диагностика острых кишечных диарейных инфекций может осуществляться без выделения чистых культур по обнаружению антигенов возбудителей и их токсинов в биосубстратах -- слюне, моче, копро-фильтратах, крови. С этой целью используют иммунологические методы, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью: иммуно-ферментный анализ (ИФА), реакция агглютинации латекса (РАЛ), реакции коагглютинации (РКА), иммунофлуоресценции (РИФ), полимеразной цепной реакции (ПЦР). Отечественные предприятия производят пока небольшой ассортимент диагностических препаратов для этих методов. Выпускается тест-система ИФА на антигены шигелл Зонне.

Выявление антител к шигеллам проводится с помощью реакции непрямой (пассивной) гемагглютинации (РИГА, РПГА). Отечественные предприятия выпускают для этой реакции пять видов эритроцитарных диагностикумов (из шигелл Зонне, Флекснера, Флекснера-6, дизентерии-1, дизентерии-2). Реакцию ставят с парными сыворотками в соответствии с наставлением к указанным диагностическим препаратам. Диагностически достоверным показателем, подтверждающим заболевание, является увеличение титра антител не менее чем в 8 раз. Установление этиологического диагноза острой дизентерии только на основании 4-кратного нарастания титра антител или исследования сыворотки, взятой однократно не ранее 5--6-го дня болезни, может приводить к диагностическим ошибкам. В таких случаях результаты реакции оценивают с учетом эпидемической обстановки, формы и сроков болезни, при этом титр однократно взятых сывороток должен быть не менее 1:400. В виду недостаточной чувствительности и специфичности нецелесообразно использовать для серодиагностики дизентерии реакцию агглютинации.

В том случае, если заболевание протекает атипично (в виде гастроэнтерита, гастроэнтероколита), для исключения дизентерийной природы заболевания следует проводить ректороманоскопию.

При острой дизентерии, как правило, выявляются признаки воспаления слизистой оболочки дистального отдела толстой кишки -- катаральные, катарально-геморрагические, эрозивные, язвенные, фибринозные. При обострении (рецидиве) хронической дизентерии наблюдаются атрофические изменения слизистой оболочки кишечника.

Определенное диагностическое значение имеет и копроцитологическое исследование кала. С его помощью можно выявлять поражение дистальных отделов толстой кишки. Наличие в испражнениях значительного количества слизи и обнаружение большого количества лейкоцитов (более 15 клеток в поле зрения) могут свидетельствовать о воспалении слизистой оболочки толстой кишки. А присутствие даже единичных эритроцитов указывает на нарушение целостности слизистой оболочки, от массивности диапедезного кровотечения, которое в свою очередь зависит от выраженности язвенного процесса или кровоизлияния в нее.

Большое количество слизи в стуле при шигеллёзе является благоприятным признаком, так как свидетельствует о сохраненной функции бокаловидных клеток слизистой оболочки толстой кишки.

В периферической крови при острой бактериальной дизентерии определяется лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов (сдвиг иногда достигает 20-30%).

Обобщение многолетних исследований по вопросам терапии ОКИ позволило сформулировать стратегию и тактику комплексной терапии (диетотерапия, этиотропная, патогенетическая, симптоматическая) в каждую фазу инфекционного процесса в зависимости от этиологии, патогенеза и тяжести болезни, возраста больного [12,48].

Важнейшими из мероприятий, направленных на снижение острой бактериальной дизентерии, являются совершенствование рациональной терапии, а также осуществление проведения контроля за полнотой выздоровления.

Несмотря на большое количество работ, посвященных вопросами патогенеза, диагностики и лечения, исследователи продолжают поиск наиболее эффективных методов диагностики, лечения и прогноза.

Лечение больных дизентерией должно быть комплексным и строго индивидуализированным. Это обеспечивается путем учета нозологической и клинической формы (варианта); тяжести и периода болезни; наличия осложнений и сопутствующих заболеваний (в том числе глистных и протозойных инвазий); индивидуальных особенностей больного, в частности переносимости отдельных препаратов.

Постельный режим необходим, как правило, только для больных тяжелыми формами болезни в разгаре инфекционного процесса. Больным со среднетяжелыми формами разрешается выходить в туалет. Больным легкими формами и реконвалесцентам назначают палатный режим и мер о приятия реабилитационного характера: лечебная физкультура, трудотерапия (за исключением работ, связанных с приготовлением и раздачей пищи).

Одним из важнейших слагаемых в комплексной терапии кишечных больных является лечебное питание. В остром периоде при значительных кишечных расстройствах назначают с тол №4 по Певзнеру; с улучшением состояния, уменьшением дисфункции кишечника и появлением аппетита больных переводят на стол №2, а за 2 -3 дня перед выпиской из стационара - на общий стол №15.

Установлено, что важным свойством шигелл является их способность быстро изменять свою чувствительность к различным антибактериальным средствам в зависимости от частоты их применения в том или ином регионе. В большинстве случаев лекарственная устойчивость передается шигеллам от бактерий желудочно-кишечного тракта генами трансмиссивных плазмид резистентности.

Выраженная вирулентность (например, шигелл Флекснера 2а), наличие у отдельных штаммов трансмиссивной лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам, особенно множественной, во многом обусловливает способность этих микроорганизмов вызывать массовые заболевания в виде крупных эпидемий, характеризующиеся тяжелым течением заболевания[25]. Летальность в эпидемический период может достигать 2-7%.

Учитывая, наблюдающееся за последние годы увеличение частоты тяжелых и осложненных форм бактериальной дизентерии, что во многом связано с появлением в последние годы антибиотико-резистентных штаммов шигелл и недостаточности усовершенствования этиотропной, патогенетической терапии, в комплексное лечение больных острой дизентерией, вызванной полирезистентными штаммами, перспективно рациональное применение новых антибиотиков, к которым чувствительны возбудители с последующим установлением эффективности антибактериальной терапии.

Этиотропные средства применяют с учетом этиологии клинического варианта, тяжести и периода болезни. Назначать больному антибактериальный препарат необходимо с учетом сведений о «территориальном пейзаже лекарственной устойчивости», т.е. чувствительности к нему штаммов шигелл, выделяемых от больных в данной местности в последнее время. После получения из лаборатории ответа об антибиотикочувствительности выделенного от больного возбудителя, в случае если патогенный микроорганизм оказался резистентным к назначенному ранее антибиотику (химиопрепарату) и от его применения нет положительного эффекта, следует продолжать курс лечения другим препаратом.

Комбинации из двух и более антибиотиков (химиопрепаратов) должны быть строго ограничены тяжелыми случаями заболевания. Продолжительность курса этиотропной терапии определяется улучшением состояния больного, нормализацией температуры тела, уменьшением кишечных расстройств (частота дефекации, исчезновение примеси крови, уменьшение количества слизи в испражнениях, изменение хара к тера стула). При среднетяжелой форме острого бактериального шигеллёза, курс этиотропной терапии может быть ограничен 3 - 4 днями, при тяжелой - 4-5 днями[62].

Сохраняющаяся в период ранней реконвалесценции легкая дисфункция кишечника (кашицеобразный стул до 2 - 3 раз в сутки, умеренные явления метеоризма) не должна служить поводом для продолжения этиотропного лечения.

Назначение повышенных дозировок антибактериальных препаратов и проведение повторных курсов этиотропной терапии с целью нормализации функции кишечника и ликвидации продолжающегося в периоде реконвалесценции бактериовыделения не оправданы.

В этих случаях решающую роль играет устранение дисбактериоза с применением бактериопрепаратов, стимулирующая терапия, нацеленная на повышение защитных функций организма, усиление тканевого иммунитета и фагоцитоза, стимуляцию репарационных процессов в кишечнике.

Выздоровление при дизентерии обычно сопровождается освобождением организма от возбудителя.

Однако при недостаточности иммунной системы очищение организма от возбудителя затягивается до 1 месяца и более. Формируется реконвалесцентное носительство, а у части переболевших болезнь приобретает хроническое течение.

После перенесенного заболевания или бессимптомной инфекции формируется непродолжительный видо- и типоспецифический иммунитет. В защите организма от инфекции основная роль принадлежит факторам местного иммунитета (микрофаги, Т-лимфоциты, секреторные IgA).

Достаточно напряженный местный иммунитет поддерживается только при систематическом антигенном раздражении. В отсутствие антигенных воздействий длительность сохранения специфических IgAs в защитном титре не превышает 2-3 мес при дизентерии Зонне и 5-6 мес при дизентерии Флекснера.

На основании вышеизложенного, считается перспективным изучение такой нозологической единицы острой кишечной инфекции, как острая бактериальная дизентерия в связи с его не снижающимся уровнем, изменением его клинического течения в сторону увеличения удельного веса тяжёлых и среднетяжёлых форм.

1.2 Клинико-патогенетическое значение острофазный белков в крови при бактериальной дизентерии

Тяжесть заболевания при ОКИ в одних случаях может быть обусловлена преобладанием симптомов инфекционного токсикоза, в других - важностью местных проявлений (частота стула и его характер, болевой синдром, тенезмы и т.д.) и зависит от свойств возбудителя [9].

На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифировка патогенетических аспектов синдрома интоксикации, как универсального синдром комплекса, выраженность которого часто выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход.

Установлено, что патогенность возбудителя дизентерии определяется 4 основными факторами: способностью к адгезии, инвазии, внутриклеточному размножению и токсинообразованию.

Одним из ведущих факторох в патогенезе болезни является токсинемия за счет поступления шигеллезных ядов, а также экзо - и эндотоксинов других кишечных бактерий, продуктов воспаления и некроза из пораженных отделов толстой кишки.

Токсины шигелл могут фиксироваться тканями ЦНС и поражать центры вегетативной нервной системы. Помимо непосредственного воздействия на ряд органов (сердечно - сосудистая система, надпочечники и органы пищеварения) эндотоксин шигелл способствует развитию общеобменных нарушений. У лиц с иммунодефицитом и трофической недостаточностью характерно распространенное и длительное поражение кишечника

Шигеллы могут находиться в желудке от нескольких часов до нескольких суток (в редких случаях). При этом некоторые из них уже здесь распадаются, освобождая эндотоксин. Преодолев кислотный барьер желудка, шигеллы попадают в тонкий кишечник, где прикрепляются и выделяют энтеротоксин и цитотоксин. При гибели шигелл происходит выделение эндотоксина, который вызывает развитие синдрома интоксикации.

В толстой кишке взаимодействие шигелл со слизистой оболочкой происходит несколько стадий. Специфические белки наружной мембраны шигелл вступают во взаимодействие с рецепторами плазматической мембраны колоноцитов, что обусловливает адгезию, а затем инвазию возбудителей в эпителиальные клетки и в подслизистый слой. Происходит активное размножение шигелл в клетках кишечника. Выделяющийся ими гемолизин обеспечивает развитие воспалительного процесса. Воспаление поддерживает цитотоксический энтеротоксин, выделяемый шигеллами.

При гибели возбудителей выделяется липополисахаридный комплекс, катализирурующий общие токсические реакции.

Наиболее тяжёлую форму дизентерии вызывают шигеллы Григорьева-Шига, способные прижизненно выделять термолабильный белковый экзотоксин (токсин Шиги).

В результате действия шигелл и ответной реакции макроорганизмаразвиваются нарушения функциональнойдеятельности кишечника и микроциркуляторных процессов, серозный отёк и деструкция слизистой оболочки толстой кишки. Под действием токсинов шигелл в толстой кишке развивается острое катаральное или фибринозно-некротическое воспаление с возможным образованием эрозий и язв. В конечном итоге всё это определяет развитие экссудативной диареи при гипермоторной дискенезии толстой кишки.

При тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания может развиться бактериемия. В толстой кишке инвазия шигеллами колоноцитов возникает несколько позже, но массивно. Это приводит к более значительному местному и резорбтивному действию токсинов шигелл. Прогрессирует межэпителиальное поражение шигеллами колоноцитов; увеличиваются дефекты эпителиального покрова; иммунные комплексы, составной частью которых является эндотоксин, фиксируются в капиллярах слизистой оболочки толстой кишки и нарушая микроциркуляцию, усиливают ее повреждение.

Секреция сенсибилизированными эозинофилами и тучными клетками токсических субстанций в сочетании с нарушением кровообращения в подслизистом слое и цитотоксическим эффектом лейкоцитов определяют развитие патологического процесса со 2-й недели заболевания. В результате этого развивается ДВС-синдром, в том числе локальный (в кишечнике), с дальнейшим развитием тромбозов мезентериальных сосудов, а также сосудов легких и головного мозга.

Эндогенная интоксикация, как звено общего синдрома интоксикации является одновременно и составным компонентом общего синдрома воспалительного ответа [32,34]. Не вызывает сомнений, что пусковым механизмом в развитии синдрома интоксикации при многих инфекционных заболеваниях являются экзотоксины и бактериальные липополисахариды, т.е эндотоксины грамотрицательных микроорганизмов [31,33].

Эндотоксины могут оказывать прямой цитопатический эффект и являются мощным стимулом для секреции эндогенных медиаторов клетками-мишениями к которым относятся, в первую очередь, эндотелиальные клетки сосудов, гранулоциты, тромбоциты, макрофаги.

В ответ на инфекционный агент в организме происходит развитие комплекса физиологических реакций, направленных на локализацию очага воспаления и скорейшее восстановление нарушенных функций.

Возникающая постагрессивная реакция сопровождается быстро развивающимися нарушениями обмена веществ, что приводит к развитию гиперметаболического ответа, росту энергопотребностей, белковым потерям, мышечному истощению и расстройствам иммунного статуса.

Любые бактериальные инфекции, будь то местный процесс или сепсис вызвают реакцию «острой фазы воспаления», которая сопровождается синтезом в печени белков-реактантов, т.е. повышением уровней белков острой фазы воспаления.

Однако на современном этапе многие аспекты значения «острой фазы воспалителения» и состояния антиоксидантной системы при дизентерии изучены недостаточно [20,55].

Циркуляция антигенов-токсинов шигелл в крови вызывает сенсибилизацию организма, что обусловливает специфику развития инфекционного процесса при шигеллезах.

Шигеллы проникают в энтероциты, нарушается нормальный синтез белка, следствием чего являются слущивание эпителия, некротизация и образование дефектов слизистой оболочки [9,18]. Облегчается возникновение аутоинфекций, которая усугубляет тяжесть заболевания.

В связи с этим С- реактивный белок - лучший диагностический показатель, чем СОЭ (скорость оседания эритроцитов), которая не подвержена быстрым изменениям.

Выявлено, что одним из основных белков острой фазы воспаления является СРБ - самый чувствительный и самый быстрый индикатор повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме, один из лучших показателей активности воспаления.

Белки «острой фазы воспаления» функционально подобны иммуноглобулину G, за исключением того, что СРБ не является антигеноспецифичным. Под воздействием антигенов, иммунных комплексов, бактерий (через 4-6 часов после повреждения)клетки печени начинают синтезировать и продуцировать СРБ, который стимулирует иммунные реакции, в том числе и фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента.

Биологические свойства СРБ основаны на его способности соединять эндогенные (внутренние) и экзогенные (внешние) вещества организма и стимулировать их удаление из организма. Эндогенными веществами могут быть нежизнеспособные продукты тканей и клеток.

Важнейшими экзогенными субстратами, которые инактивируют СРБ, являются бактерии. Учитывая способность СРБ связываться с микроорганизмами, активизируя тем самым систему комплемента по классическому пути и приводя к опсонизации бактериальных клеток, СРБ рассматривают также как один из возможных факторов резервного пути связывания эндотоксина (ЭТ)[14,15].

Токсины кишечника в повышенных количествах проникает в системный кровоток с развитием эндотоксинемии. А, это опасно усилением, как местного, так и общего воспалительного ответа за счет гиперсекреции провоспалительных цитокинов посредством активации эндотоксин-зависимых клеточных рецепторов [26,45].

Поэтому, исследование динамики уровня СРБ на фоне развития эндотоксинемии кишечного происхождения при дизентерии, вызывает особый интерес для установления возможной роли СРБ, как одного из гуморальных факторов детоксикации ЭТ.

Количество СРБ не всегда увеличивается в случае вирусной инфекции и инфицирования спирохетами или это увеличение может быть небольшим. Поэтому при отсутствии травмы значительно увеличенный уровень СРБ может быть показателем бактериальной инфекции.

Изменения показателя СРБ начинаются спустя 5-10 часов от начала острого воспаления, и может увеличиться в сотни раз. С уменьшением воспаления показатель СРБ быстро снижается. Этим он отличается от неспецифического показателя воспаления СОЭ. Оба показателя резко возрастают в начале заболевания, но СРБ появляется и исчезает раньше, чем изменяется СОЭ.

Уровень СРБ при эффективной терапии снижается в течение последующих дней, нормализуясь на 6 - 10 сутки, в то время как СОЭ снижается только спустя 2-4 недели. Кроме того, СОЭ зависит от количества эритроцитов и их морфологии (она более высока, когда в плазме больше фибриногена или глобулинов). СРБ считается более точным и чувствительным показателем воспаления, нежели СОЭ или лейкоцитоз. Число лейкоцитов может изменяться в ситуациях, не связанных с воспалением (дисгормональные состояния, анемии и др.).

Характерной особенностью СРБ является его повышение при развитии бактериальных осложнений на фоне течения различных заболеваний и снижение - при гладком их течении и эффективно проводимой антибактериальной терапии [10,13,19].

Быстрая нормализация уровня СРБ позволяет использовать этот показатель для наблюдения за течением болезни и контроля эффективности антибактериальной терапии.

Если заболевание переходит в хроническую стадию в фазу ремиссии, как правило, уровень С-реактивного белка снижается до полного его исчезновения и вновь возрастает при обострении процесса.

То есть, концентрация СРБ в крови имеет высокую корреляцию с активностью заболевания, стадией процесса.

Исходя из перечисленного вышеизложенного материала установлено, что количественный уровень СРБ является маркером процессов, сопровождающихся острым воспалением, разрушением клеток. Его уровень отражает активность патологического процесса, и контроль за уровнем СРБ важен для мониторинга этих заболеваний.

При лихорадочных состояниях неясного генеза, СРБ, позволяет отличить вирусную инфекцию от бактериальной и решить, в свою очередь, вопрос о необходимости назначения антибиотиков. Повышение концентрации этого белка является самым ранним признаком инфекции, а эффективная терапия проявляется быстрым (уже на 2 сутки) снижением концентрации. [57,59].

Именно поэтому, предлагается использовать количественное определение СРБ как один из маркеров прогнозирования начала воспаления, использовать этот тест для наблюдения за течением болезни и контроля над процессом лечения и эффективности антибактериальной терапии [10,13,19].

За последнее десятилетие были разработаны высокочувствительные методы определения СРБ (< 0,5 мг/л). С такой чувствительностью может улавливаться изменение СРБ не только в условиях острого, но также и хронического, низкой степени выраженности эндогенного воспаления.

Показано, что повышение СРБ даже в интервале концентраций < 10 мг/л и пограничных с верхней границей нормы значений у кажущихся здоровыми людей говорит о повышенном риске развития атеросклероза, а также первого инфаркта, тромбоэмболий.

При экссудативной фазе острого фибринозного воспаления, развивающегося при дизнентерии, которая возникает вслед за повреждением клеток и тканей отмечается выделение медиаторов воспаления.

В зависимости от степени повреждения стенки капилляров и венул и интенсивности действия медиаторов характер образующегося экссудата может быть разным. При легком повреждении сосудов в очаг воспаления просачиваются только низкомолекулярные альбумины, при более тяжелом повреждении в экссудате появляются крупномолекулярные глобулины и, наконец, наиболее крупные молекулы фибриногена, превращающиеся в ткани в фибрин.

Одним из чувствительных маркером воспаления и некроза тканей (один из белков острой фазы воспаления) является фибриноген, основной белок плазмы, влияющий на величину СОЭ (с повышением концентрации фибриногена скорость оседания эритроцитов увеличивается).

Определение концентрации фибриногена в плазме крови наиболее широко используемый тест, применяющихся не только при диагностике нарушений гемостаза, но и при распознавании и оценке тяжести воспалительных, иммунных, деструктивных и неопластических процессов, при которых возникает гиперфибриногенемия как острофазовая реакция. Фибриноген (фактор I) - белок, синтезирующийся в основном в печени.

В крови он находится в растворенном состоянии, но в результате ферментативного процесса, под воздействием тромбина и фактора ХIIIа, может превращаться в нерастворимый фибрин. Он также составляет основу сгустка, при свертывании крови.

Изучение состояния антиоксидантной системы организма при различных заболеваниях, сопряженных с развитием воспалительного процесса может иметь определенное патогенетическое значение. Выраженными антиоксидантными свойствами обладает церулоплазмин - фермент, синтезируемый в печени.

Церулоплазмин относится к белкам острой фазы, концентрация его в крови повышается во время воспаления, инфекции, травматических состояний -- в результате активации транскрипции гена церулоплазмина интерфероном и цитокинами.

Церулоплазмин впервые описан в 1944 г. Холмбергом и Лауреллом. Церулоплазмин - белок фракции альфа-2-глобулинов плазмы, т. е. является белком острой фазы воспаления, в котором содержится около 95% общего количества меди сыворотки крови: на одну молекулу церулоплазмина приходится 6-8 атомов меди. Высокое содержание меди придаёт ему голубой цвет («небесно-голубой белок плазмы»).

Синтезируется церулоплазмин преимущественно паренхиматозными клетками печени и, в меньшей степени, макрофагами и лимфоцитами. Сначала образуется пептидная цепь, а затем добавляется медь от внутриклеточной АТФазы (фермент отсутствует при болезни Вильсона-Коновалова).

Роль церулоплазмина в транспорте самой меди не очень значительна, поскольку оборот меди в нём медленный (основную роль в транспорте меди играют альбумин и транскупреин).

Церулоплазмин - это белок плазмы, играющий важную роль в метаболизме не только меди, но и железа. В качестве маркера состояния обмена меди в организме церулоплазмин информативен, когда имеется ее выраженный дефицит.

Участие церулоплазмина в транспорте и метаболизме железа в организме обусловливает его важнейшую роль в регуляции ионного состояния железа - окислении Fe2+ в Fe3+. Это делает возможным включение железа в трансферрин без образования токсических продуктов железа.

Церулоплазмин может действовать как прооксидант или как антиоксидант в зависимости от наличия других факторов. В присутствии супероксида (например, в воспаленном сосудистом эндотелии), он выступает катализатором окисления липопротеидов низкой плотности. Он является одним из показателей состояния иммунной системы.

Церулоплазмин инактивирует свободное радикальные формы кислорода и предохраняет от повреждающего действия на липидные мембраны.

Уменьшение содержания антиоксидантов в тканях приводит к тому, что продукты перекисного окисления начинают производить вместо физиологического патологический процесс [20,55,58].

Таким образом, обобщая данные литературы можно сделать вывод о том, что при острой дизентерии формируются различные иммуно патологические реакции: циркуляция антигенов - токсинов шигелл в крови вызывает сенсибилизацию организма, что обусловливает специфику развития инфекционного процесса при шигеллезах.

Шигеллы проникают в энтероциты, нарушается нормальный синтез белка. В результате активация процессов катаболизма, чрезмерного накопления продуктов промежуточного и конечного обмена при несостоятельности систем детоксикации, развивается синдром эндогенной интоксикации.

Липополисахариды, как источники токсинов, влияют на продукцию активных кислородных метаболитов фагоцитами, приводящего к развитию каскадного механизма воспалительной реакции.

Изменение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных шигеллезами является системной реакцией иммунной системы организма на инфекционно-воспалительный процесс, результатом сложных межклеточных взаимодействий в иммунной системе и объясняется его выраженность и продолжительность, что имеет значение для уточнения отдельных патогенетических механизмов шигеллезной инфекции. Все это обуславливает развитие интоксикационного синдрома.

Поэтому изучение клинико-патогенетического значения острофазных белков в крови при бактериальной дизентерии, является актуальной проблемой для прогнозирования клинического течения, развития осложнений и коррекции терапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

Для решения поставленных задач были обследованы 60 больных с бактериальной дизентерией в период разгара заболевания в клинике инфекционной больницы при НИИ эпидемиологии, микробиологии и инфекционных заболеваний Минздрава Республики Узбекистан за период 2010-2012гг. (директор НИИ эпидемиологии, микробиологии и инфекционных заболеваний Минздрава Республики Узбекистан - д.м.н., профессор М.Д.Ахмедова).

В исследование вошли больные с острой бактериальной дизентерией со среднетяжёлой формой в возрасте от 16 до 70 лет.

Диагностика проводилась в соответствии с клинической классификацией, рекомендованной В.И. Покровским [39,40]. Этиологический диагноз был установлен на основании результатов бактериологического обследования.

Исследования проведены на базе лаборатории кишечных инфекций, национальной коллекции микроорганизмов человека НИИЭМИЗ, а также на базе лаборатории при институте гематологии.

...