Клинико-функциональные изменения органов полости рта у больных гемофилией и особенности зубного протезирования

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-функциональные изменения органов полости рта у больных гемофилией и особенности зубного протезирования



Введение

Наследственные коагулопатии, характеризующиеся пониженной свертываемостью крови, занимают особое место среди заболеваний системы крови. Исходя из данных ВОЗ и вероятной частоты наследования этих заболеваний, распространенность гемофилии колеблется от 3 (в странах Европы) до 25 (в США) больных на 10000 мужского населения, в среднем 1 на 1000000 человек (0,00001%), в США - 1 на 3000 населения (0,03%), в Российской Федерации проживает соответственно 13-15 тыс. человек, страдающих гемофилиями А и В, и около 1,5 млн. человек - болезнью Виллебранда.

Немногочисленные исследования состояния полости рта у больных гемофилией показали высокий уровень стоматологических заболеваний, плохое гигиеническое состояние полости рта [3,13,63]. Это объясняется отсутствием правильного ухода за полостью рта и диспансерного наблюдения, боязни длительных кровотечений после стоматологических манипуляций. Врачи-стоматологи из-за этого стараются избегать лечения заболеваний зубов у данной категории больных.

Изучение специальной зарубежной литературы показало, что в странах с высоким уровнем стоматологической службы также не накоплен опыт по данной проблеме, возможный для использования стоматологами в Узбекистане.

В тоже время современные достижения медицинской науки в области гематологии, развитие эффективной заместительной терапии позволяют предотвращать и лечить практически все виды кровотечений. Соблюдение правил санитарно-противоэпидемического режима значительно уменьшают риск инфицирования гепатитами и ВИЧ-инфекцией. В связи с этим значительно расширились возможности оказания стоматологической помощи больным с коагулопатиями на качественно новом уровне (К.Г.Копылов с соавт., 1998; Е.В.Лобанова с соавт., 1999; Е.И.Дерябин с соавт.,2003).

Однако до сих пор данный контингент пациентов лишен возможности получения своевременной и качественной стоматологической лечебно-профилактической помощи, что в значительной степени обусловливает высокую распространенность воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области.

Все вышесказанное является доказательством наличия многих предрасполагающих факторов поражения зубочелюстной системы у больных гемофилией, а также необходимостью профилактических, лечебных, в том числе и ортопедических стоматологических мероприятий для данной категории больных.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональные изменения органов полости рта у больных гемофилией и разработать особенности зубного протезирования.

Задачи исследования

1. Изучить стоматологический статус у больных гемофилией;

2. Определить степень патологических изменений твердых и мягких тканей зубов;

3. Определить нуждаемость больных с гемофилией в ортопедической стоматологической помощи;

4. Разработать комплекс стоматологических лечебных мероприятий (ортопедический) больным гемофилией.

Объект и предмет исследования:

Нами обследованы 30 больных с гемофилией в НИИ гематологии и переливании крови Республики Узбекистан (директор профессор Каримов Х.Я.) в возрасте от 15 до 45 лет. Контролем служили практический здоровые пациенты, обратившиеся в стоматологическую поликлинику кафедры ортопедической стоматологии и ортодонтии ТМА.

Методы исследования: Клинико-стоматоскопические, гигиенические, рентгенологические, ЛДФ-метрические.

Научная новизна работы.

В работе представлены результаты исследования стоматологического статуса у больных гемофилией (интенсивность кариеса, заболевание тканей пародонта, гигиеническое состояние полости рта).

Впервые изучены изменения микроциркуляции слизистой альвеолярного гребня и пародонта у больных гемофилией методом лазерной допплеровской флоуметрии.

Изучена нуждаемость в ортопедической стоматологической лечебной помощи больных с гемофилией.

Определены периоды и объем ортопедических лечебных мероприятий больным гемофилией.

Научно-практическая значимость результатов исследования.

Получены результаты о высокой распространенности и интенсивности основных стоматологических заболеваний у больных гемофилией указывают на необходимость принятия мер по совершенствованию лечебно- профилактической стоматологической помощи данным больным.

Разработан комплекс мер, направленный на снижение интенсивности проявлений основных синдромов гемофилии в полости рта с оказанием квалифицированной ортопедической стоматологической помощи.

Определены сроки протезирования в зависимости от клинических и функциональных изменений органов полости рта при гемофилии. Разработаны рекомендации ортопедам-стоматологам по применению вспомогательных и основных стоматологических материалов на этапах изготовления зубных протезов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стоматологический статус больных гемофилией (интенсивность кариеса, заболевание тканей пародонта, гигиеническое состояние полости рта) зависит от степени тяжести основного заболевания и продолжительности.

2. Факторы, влияющие на развитие стоматологических заболеваний у больных гемофилией более выражены у больных тяжелой формой гемофилии.

3. Предложенный комплекс организационных, лечебно- профилактических и санитарно-гигиенических мероприятий, позволяет повысить качества стоматологической помощи больным гемофилией

Апробация работы

Материалы магистерской диссертации доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых ТМА.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 работ, из них-- в медицинских журналах

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 92 страницах печатного текста, иллюстрирована 5 таблицами и 6 рисунками. Она состоит из введения, 3 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (70 отечественных и 35 иностранных авторов).

полость рот зубной протезирование



1.Обзор литературы

1.1 Гемофилия и ее осложнения (общие сведения)

Наследственные коагулопатии, характеризующиеся пониженной свертываемостью крови, занимают особое место среди заболеваний системы крови. Наиболее распространенными из них являются гемофилия и болезнь Виллебранда.

Гемофилия - болезнь «королевских особ» - старое, но по-прежнему актуальное заболевание.

Гемофилия относится к числу заболеваний, известных с очень давних времен. Первые из известных описаний симптомов, похожих на проявления гемофилии, были сделаны на иврите еще в ІІ ст. до н. э. Примечательно, что библейские мудрецы, благодаря традиции скрупулезного слежения за родословными, проникли в сущность гемофилии глубже, чем медики и биологи начала ХХ в. Так, гемофилия как наследственное заболевание была описана еще в Талмуде в V ст. н. э., где приводится описание случаев смерти мальчиков от ритуального обрезания. В одном из трактатов Вавилонского Талмуда сообщалось о четырех сестрах из Сефориса, три из которых потеряли сыновей после проведения ритуала обрезания, четвертая же из сестер пошла к рабби Симеону, сыну Гамалиэля, и тот сказал ей: «Откажись от обрезания, потому что есть семьи, у которых кровь жидкая, тогда как в других семьях она свертывается». В результате этого составители Талмуда дают четкие рекомендации (фактически формулируют противопоказания): «Смерть от кровотечения освобождает от обрезания всех родных братьев умершего мальчика, а также его двоюродных братьев, но только по женской линии, а не по мужской» [8].

Подробное описание гемофилии сделано Джоном Конрадом Отто, исследователем из Филадельфии. В 1803 г. он опубликовал свою научную работу на тему повышенной кровоточивости. Детально изучая генеалогию одной из семей, Отто сделал вывод о наследственной склонности к повышенной кровоточивости у мальчиков. В последующем знаменитый ученый Иоганн Лукас Шенлейн назвал эту болезнь «геморрафилия», что в переводе с латинского означает «склонность к кровотечению». Предполагается, что студенты, слушавшие лекции Шенлейна, «окрестили» болезнь более благозвучным, но ничего не выражающим названием «гемофилия». Однако, все же, общепризнанным является мнение, что термин «гемофилия» был предложен в 1828 г. Ф. Хопффом. Как самостоятельное заболевание гемофилия была описана лишь в 1874 г. В. Фордайсом. В России подробное описание этой болезни принадлежит приват-доценту Московского университета А.П. Полетаеву, который в 1913 г. в книге «Геморрагические болезни» описал особенности ее наследования и клиническую симптоматику.

Хотя в современном мире еще не существует способа радикального излечения от гемофилии заболевания, считавшегося ранее смертельным, наличие множества методов поддержания стабильного состояния организма и лечения осложнений этого заболевания позволяет больному человеку не выпадать из жизни общества, принимать в ней активное и полноценное участие [30].

Отмечается неуклонный рост числа больных гемофилией, что связано с прогрессом в лечении, достижением больными репродуктивного возраста, а также ростом частоты спонтанных мутаций, ведущим к увеличению числа больных и носителей гемофилии [10,37].

Заболеваемость гемофилией колеблется в разных странах от 6,6 до 20 случаев на 100 тыс. жителей мужского пола или 1:5-10 тыс. новорожденных мальчиков, из этого числа около 87-94 % приходится на гемофилию А. Гемофилия В регистрируется у 1:30-50 тыс. новорожденных лиц мужского пола и составляет 8-15% всех случаев гемофилии. Во всем мире насчитывается приблизительно 350 тыс. больных гемофилией А с тяжелой или среднетяжелой формой заболевания и около 20 тыс. больных гемофилией В [66].

Распространенность гемофилии колеблется от 3 (в странах Европы) до 25 (в США) больных на 10000 мужского населения, в среднем 1 на 1000000 человек (0,00001%), в США - 1 на 3000 населения (0,03%) [54,66,80,103].

Исходя из данных ВОЗ и вероятной частоты наследования этих заболеваний, в Российской Федерации проживает соответственно 13-15 тыс. человек, страдающих гемофилиями А и В, и около 1,5 млн. человек - болезнью Виллебранда [10,24,44,45,50,86,103].

В Украине зарегистрировано около 3 тыс. человек, страдающих гемофилией. Считается, что фактически этих больных значительно больше, так как не учтены пациенты с легкой степенью заболевания [34]. По данным Республиканского регистра, на сентябрь 2007 г. в Республике Беларусь на учете находились 463 больных гемофилией А и 96 больных гемофилией В [34].

В настоящее время известно, что гены гемофилии А и В локализуются в половой Х-хромосоме. Частота гемофилии А в популяции составляет 1 на 10000, а гемофилии В - 1 на 60000 рождений. Важно отметить, что все остальные геморрагические диатезы встречаются гораздо реже - 1:500000 [1, 5,44,50,51,101].

В 2005 г. был опубликован отчет Всемирной федерации гемофилии (ВФГ) о популяционном исследовании, включившем 98 стран на всех континентах и 88% всего населения Земли. Было выявлено 131264 больных гемофилией типов А и В, 45001 человек, страдающих болезнью фон Виллебранда, и 16735, имеющих другие нарушения свертываемости крови. Таким образом, всего в мире насчитывается более 193 тыс. больных с нарушениями свертываемости крови [1,48,44].

Регистрация больных по Узбекистану в единый «Регистр больных гемофилией» приводится НИИ Гематологии и переливания крови МЗ РУз совместно с областными гематологами. Согласно данным этого Регистра в 2006 г. В Узбекистане находилось под наблюдением 1138 больных гемофилией. Основную часть из них составляют больные с тяжелой и среднетяжёлой формами гемофилии, их число составило 778 и 360 человек соответственно [50].

Гемофилия - это наследственное заболевание, проявляющееся недостаточностью факторов свертываемости крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В). Наследование данного признака происходит по Х-хромосоме. Женщины являются носительницами патологического гена, тогда как болеют в основном мужчины. У страдающей гемофилией женщины оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген [12]. У больного мужчины все сыновья будут здоровы, а все дочери - носительницами. У женщины-носителя и здорового отца шанс рождения как больного сына, так и дочери-носителя составляет 50% [12].

Гемофилию вызывают не только наследуемые генетические аномалии, но и спонтанные мутации. Если заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадическим. Частота встречаемости спорадических «новых» случаев гемофилии может достигать 1/3 всех случаев заболевания.

Ген, ответственный за заболевание гемофилией типа А или В, расположен в Х-хромосоме. Гемофилия А вызвана дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулина) с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.

Гемофилия В - наследственная коагулопатия, обусловленная дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Как и гемофилия А, передается по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу.

К настоящему времени картированы гены, контролирующие синтез факторов VIII или IX и отвечающие за развитие гемофилии. Установлено, что ген, кодирующий синтез фактора VIII, расположен на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq 28 и состоит из 26 экзонов и 25 интронов (зрелый протеин содержит 2332 аминокислоты), а ген фактора IX расположен в локусе Xq 27 длинного плеча X-хромосомы и состоит из 8 экзонов и 7 интронов.

Ген фактора VIII велик по размеру и насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК. Дефекты данного гена могут иметь разный характер: дупликации, делецию, сдвиг рамки считывания, включения новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. Ген фактора IX имеет величину порядка 34 тыс. пар оснований. Заболеваемость гемофилией типа В ниже в 3-5 раз, чем типа А [18,19,93].

Выделяется также гемофилия типа С, связанная с дефицитом фактора XI (РТА-фактор) свертывания крови. Оно имеет аутосомный характер наследования и проявляется легкой или умеренной склонностью к кровотечениям, однако чаще протекает асимптомно [41].

Гемофилию А довольно часто называют «царской» (реже - «венценосной») болезнью. Это связано с тем, что самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория. Предполагается, что в ее генотипе произошла мутация de novo, поскольку в семьях ее родителей гемофилики не зарегистрированы. Королева Виктория передала мутировавший ген сыну Леопольду (герцогу Олбани) и некоторым из своих дочерей. Это привело к распространению гемофилии в царствующих семьях Европы, включая королевские семейства Испании, Германии и России. Гемофилией страдали внуки и правнуки королевы, родившиеся от дочерей или внучек, включая российского цесаревича Алексея, сына российского императора Николая II.

Гемофилия В как отдельное заболевание была выявлена только в 1952 г. Часто эту форму называют еще «болезнью Кристмаса» по фамилии первого больного мальчика, у которого при обследовании было доказано ее наличие.

Существуют два вида гемостаза - сосудисто-тромбоцитарный (первичный) и коагуляционный. Ферментный каскад коагуляционного гемостаза имеет внутренний (контактный) и внешний пути активации. Оба пути замыкаются на образовании протромбиназного комплекса, состоящего из Х (Стюарта-Прауэра) и V (проакцелерина) факторов, ионов кальция и фосфолипидных матриц. Запуск внешнего пути инициируется тканевым тромбопластином (фактор II), поступающим в кровь. В лабораторной диагностике данный путь оценивается с помощью протромбинового (тромбопластинового) теста.

Факторы VIII и IX участвуют только во внутренней активации гемостаза. Факторы VIII (антигемофильный глобулин) и IX (Кристмаса) в комплексе с ионами кальция и фосфолипидами создают условия для активации X фактора и формирования протромбиназного комплекса. Данный факт обусловливает такую особенность коагулограммы при гемофилии, как нормальные протромбиновый показатель и тромбиновое время при удлиненном времени свертывания цельной крови, кальцифицированной цитратной плазмы и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [11,42].

Количество фактора VIII крови, как и некоторых других факторов свертываемости, измеряется в процентах. За основу берется среднее количество фактора в популяции, выраженное в «единицах (ед.) на 1 мл» или «100 ед. на децилитр (100 U/dl)». Таким образом, 100% - не максимальное значение, а среднее. Уровень фактора VIII в норме составляет 50-180%. В соответствии с данным показателем течение гемофилии типа А подразделяют на тяжелое (менее 1%), средней тяжести (1-5%) и легкое (более 5%).

Измерение количества (активности) фактора VIII (VIII:C) является довольно специфичным признаком гемофилии типа А, однако не исчерпывающим. Больные этим заболеванием имеют уровень ниже 25%. При более высокой активности фактора VIII продолжающееся кровотечение даже в случае травмы нехарактерно. Уровень 25-50% имеет 1/3 носителей аномального гена. Уровень 50-180% является средним для популяции, тогда как более высокий встречается у беременных [19,28,74,92]. Носительство аномальных генов может проявляться в большей склонности к кровотечениям, в частности, после экстракции зуба, и меноррагиям.

Другими тестами гемостаза, которые необходимо провести у лиц с подозрением на гемофилию и подобные ей расстройства, являются протромбиновое время (ПТИ), АЧТВ, время кровотечения, количество тромбоцитов. При гемофилии повышенным будет только АЧТВ. Следует помнить, что особенно при легком течении болезни все лабораторные показатели могут быть нормальными [17,64,71]. В первую очередь это характерно для стрессовых ситуаций (операции, травмы), так как еще в 1772 г. было отмечено, что кровь, взятая после стресса, свертывается быстрее [17].

Наиболее достоверным в диагностике как заболевания, так и носительства гемофилии является молекулярно-генетическое исследование. Методика выявления полиморфизма ДНК (RFLP - полиморфизм длины ограниченного фрагмента, VNTR - непостоянное число тандемных дупликаций) позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью >99%.

В клинике принято различать три формы этого заболевания: легкая (уровень факторов VIII и IX в пределах 6-30%), средняя (1-5%) и тяжелая (менее 1%). При легкой форме заболевания кровотечения возникают только в случаях значительных травм или при операциях. При тяжелой форме гемофилии А и В часты спонтанные кровотечения или после незначительной травмы, особенно в суставы и мышцы (до 20-30 раз в течение года). Другие наследственные коагулопатии - аутосомно-рецессивной природы (афибриногенемия, гипопротромбинемия, дефицит факторов V, VII, X, XI, XIII) - протекают менее тяжело.

Главным и практически единственным признаком гемофилии является склонность к кровотечениям. У лиц с тяжелой формой заболевания часты спонтанные кровотечения, а тесты свертываемости крови всегда выявляют патологию. При среднетяжелой форме возможны спонтанные кровотечения после незначительных травм, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) всегда увеличено. Легкая форма проявляется склонностью к кровоточивости после травм и операций, спонтанных кровотечений не бывает, тесты свертываемости крови могут быть в пределах нормы. При легкой форме заболевания диагноз обычно ставится уже в зрелом возрасте.

Наиболее часто спонтанные и травматические кровоизлияния проявляются гемартрозами (70-80% случаев), нередко образуются подкожные гематомы (10-20%). У маленьких детей наличие обширных «синяков» может вызвать подозрение о жестоком обращении.

Гемартрозы - самая распространенная проблема больных гемофилией с раннего детства, которая приводит к развитию хронических синовитов, артропатий и контрактур. В 1868 г. Фолькман сформулировал, что при гемофилии «кровоизлияние в сустав происходит спонтанно или в результате минимальной травмы», однако только с 1960-х годов с появлением заместительной терапии, факторами свертывания стали возможны ортопедические вмешательства.

Возможны частые носовые кровотечения, кровотечения из ротовой полости (например, при прикусывании языка, травме десен).

Наиболее опасны внутренние кровотечения и кровоизлияния в полость черепа. Возможна упорная гематурия и наличие крови в кале. Выделение крови даже очень низкой интенсивности, но продолжительное и стойкое, приводит к анемизации больных. Кровоизлияния же в забрюшинную клетчатку и полость черепа опасны для жизни.

Клиническая картина гемофилии в остальном связана с частой рецидивирующей кровопотерей и обусловлена анемизацией больных. Как и для популяции в целом, главными причинами смерти пациентов с гемофилией являются онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. Однако у больных гемофилией гораздо чаще причинами смерти становятся травматические кровоизлияния в полость черепа.

У больных гемофилией часто диагностируются разные виды инфекций, среди которых повсеместно преобладают гепатиты В и/или С, цитомегаловирусы и вирусы Эпштейна-Барра, а во многих странах Африки и Америки - возбудители ВИЧ - инфекции [16,79,82,87].

В России, как и в других странах, зараженность больных только вирусами гепатита В и/или С достигает 80-90%, причем почти у 60% больных гемофилией наблюдается контаминация обоими гепатотропными вирусами [22,23,76,98].

Имеется прямая связь вирусной инфицированности больных гемофилией с многолетней заместительной терапией гемапрепаратами, которые до недавнего времени не подвергались вирус-инактивации.

С увеличением продолжительности жизни больных гемофилией возрастает частота развития осложнений.

Может также развиваться нефрит с исходом в хроническую почечную недостаточность. В результате рецидивирующих острых гемартрозов развивается хронический геморрагически-деструктивный остеоартроз: сустав увеличивается в объеме, деформируется, подвижность его ограничена, что становится причиной инвалидизации.

У больных гемофилией может развиться вторичный ревматоидный синдром иммунного генеза, впервые описанный в 1969 г. З.С. Баркаганом и Л.П. Егоровой.

При гемофилии также могут возникать гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Иммунные нарушения способны вызывать целый ряд осложнений. И наиболее грозным из них является ингибиторная форма гемофилии.

Дифференциальный диагноз гемофилии обычно проводится между другими расстройствами свертываемости крови. Наиболее часто - с болезнью фон Виллебранда, тромбоцитопатиями, а кроме того - с редкими нарушениями гемостаза. Среди них дефицит факторов V, VII, X, XI, XII, фибриногена и протромбина [10].

Возможно также развитие приобретенной гемофилии, обусловленной образованием антител к факторам свертываемости. Она встречается крайне редко (1-4 случая на 1 млн человек) и может, в частности, являться осложнением беременности [25,105].

Гемофилия является наглядно поддающимся лечению заболеванием. Без лечения она приводит к стойкой инвалидности и довольно часто к преждевременной смерти. В начале ХХ в. продолжительность жизни больного гемофилией не превышала 15 лет. Сегодня на фоне соответствующего лечения продолжительность жизни больного гемофилией может ничем не отличаться от продолжительности жизни здорового мужчины.

Лечение гемофилии складывается из купирования геморрагического синдрома и лечения его осложнений, а также сопутствующих состояний, осложняемых основным заболеванием. Однако постоянную заместительную терапию фактором свертывания вряд ли можно назвать идеальным подходом к лечению. Ввиду моногенности наследования гемофилия представляется отличным кандидатом для молекулярно-генетического вмешательства. В последние годы появились разработки этиотропного подхода к терапии этого заболевания [4,9,77,95].

Наиболее принятым при лечении гемофилии является постоянное введение в организм больного недостающего в нем фактора свертываемости, так же как, например, инсулина при сахарном диабете [26]. Учитывая особенности фармакокинетики препарата, его необходимо вводить 2 раза в сутки. Однако на практике введение чаще всего осуществляют лишь при кровотечении, в максимально короткий срок. Субстанции, содержащие фактор свертываемости, по возрастанию концентрации можно расположить в следующем порядке: цельная кровь, плазма, криопреципитат, препарат фактора.

Довольно часто в нетяжелых случаях гемофилии А и почти во всех случаях болезни фон Виллебранда вместо препарата фактора свертываемости крови применяют десмопрессин - синтетическое производное антидиуретического гормона. Он способен стимулировать выделение собственного фактора свертываемости у лиц с частично сохраненной синтетической функцией. Механизм действия десмопрессина до конца не ясен: он укорачивает АЧТВ и время кровотечения, улучшает адгезию тромбоцитов к стенке сосуда, однако не влияет на функциональные свойства и способность к агрегации самих тромбоцитов. Введение препарата осуществляется внутривенно капельно на 100 мл физиологического раствора, подкожно, или интраназально в виде спрея. Обычная доза десмопрессина - 0,3 мкг/кг массы тела или 300 мкг интраназально. Концентрация фактора свертываемости повышается в среднем в 3-5 раз (1,5-20 раз). Скорость наступления пика действия - 30-60 мин при внутривенном введении, 90-120 мин - при подкожном и интраназальном. Следует помнить, что десмопрессин неэффективен при дефиците фактора Кристмаса и при тяжелом течении гемофилии А. Кроме того, при частом применении (чаще 1 раза в 2-3 дня) возможно развитие тахифилаксии, что ведет к повышению потребности в препарате [27,39,78].

Другими средствами уменьшения кровоточивости у пациентов с гемофилией являются транексамовая и д-аминокапроновая кислоты. [29].

Собственно, недостающие факторы свертываемости вводятся в организм пациента в виде криопреципитата или чистого препарата. Криопреципитат готовят путем медленного в течение 10-24 ч оттаивания свежезамороженной плазмы при 3-4^оС. После центрифугирования образуются две фракции, нижняя из которых называется, собственно, криопреципитатом и богата VIII, XIII, фактором фон Виллебранда и фибриногеном. Отделившаяся фракция бедна белком, она содержит факторы VII, IX, X, XI. Следует отметить, что в криопреципитате содержание факторов свертываемости варьирует и обычно не контролируется [29,31,65,66,84].

Наиболее предпочтительными для лечения кровотечений при гемофилии являются концентраты факторов свертывания. Их готовят из препаратов донорской крови, а также генно-инженерным способом. Все препараты факторов подразделяют по «чистоте» (удельному содержанию активного вещества, которое измеряется в единицах на 1 мг белка-основы). Сверхвысокочистые препараты имеют концентрацию более 1000 ЕД/мг и изготавливаются рекомбинантным способом, либо из препаратов крови путем аффинной хроматографии. Высокочистые препараты, имеющие 100-1000 ЕД/мг, получают из препаратов крови путем ионно-обменной хроматографии. Препараты средней степени очистки содержат 10-100 ЕД/мг вещества и создаются традиционными способами из препаратов крови. Даже в сверхвысокочистые рекомбинантные препараты обычно добавляют альбумин для стабилизации лекарственной формы, что отражается на конечной концентрации продукта [69].

По данным за 2006 г., наиболее богаты фактором VIII рекомбинантные препараты «Kogenate FS», «Helixate FS», «Recombinate rAHF» американского производства, швейцарский «Advate rAHF PFM», содержащие более 4000 ЕД/мг действующего вещества, а также препарат «ReFacto» шведского производства с концентрацией 13000 ЕД/мг. Они свободны от человеческих или животных материалов, а потому безопасны с эпидемиологической точки зрения [39,67,96,104].

При лечении гемофилии А следует помнить следующее: каждая единица фактора на 1 кг массы тела при внутривенном введении повышает уровень его в крови примерно на 2%; время полужизни фактора VIII - 8-12 ч. При подборе дозы необходимо руководствоваться видом (локализацией) кровотечения и изначальным уровнем фактора у пациента. Существуют специальные формулы и таблицы для адекватного подбора дозы. При небольшом кровотечении уровень фактора необходимо поднять до 20-30%, при интенсивном - до 50-70%, при подготовке к полостным операциям - до 100%. При лечении гемофилии В терапия проводится фактором IX. Основные принципы те же, однако необходимо отметить, что каждая ЕД/кг повышает его уровень на 1%, а время полужизни составляет 18-24 ч [14,55,81].

Главным осложнением терапии препаратами, повышающими свертываемость крови, считаются инфекционные осложнения: передача реципиенту ВИЧ, вирусов гепатитов А, В, С, парвовируса В19, прионового агента болезни Крейцфельдта-Якоба. Существуют разные пути предотвращения трансфузии больному зараженного препарата крови. Например, метод геномной амплификации (GAT) позволяет сократить длительность серологически отрицательной части инкубационного периода для вирусных инфекций в 2-3 раза: в крови донора ВИЧ выявляется уже на 11-й день. Важную роль играет и организация сбора крови: привлечение доноров из групп низкого риска, повторное донорство, карантинные методы.

Современные технологии позволяют снизить риск заражения реципиентов до минимального, однако некоторые заболевания по-прежнему представляют опасность. Прионовая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (Creutzfeldt-Jakob), сходная с «коровьим бешенством», вызывает спонгиозную трансформацию головного мозга людей. Ее инкубационный период составляет многие годы, а инфекционный агент представляет собой видоизмененный естественный представитель клеток человека - шаперон, в связи с чем его практически невозможно обнаружить [26, 27].

Возможна также иммунизация против применяемых препаратов, за счет которой эффективность лечения значительно снижается. Она носит индивидуальный характер и проявляется обычно уже через несколько инъекций препаратов. Возможно и ее спонтанное исчезновение. Склонность к образованию ингибирующих антител, по-видимому, зависит и от качества применяемого препарата [59].

Если фармакологические средства для лечения кровотечений у больных гемофилией недоступны, необходимо помнить следующие рекомендации. По возможности место кровотечения необходимо сдавить пальцами или тампонировать; желательно наложить лед. Носовые кровотечения обычно лечат тампонированием носового хода, голову слегка приподнимают (до 30^о). Незамеченное заглатывание крови детьми может привести к значительной кровопотере и рвоте «кофейной гущей».

При желудочно-кишечных кровотечениях необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае гематурии необходимо динамическое наблюдение, питье большого количества жидкости (не менее 3 л в сутки) для профилактики обтурации уретры сгустком крови. При гематурии эффективен преднизолон в течение 3-5 дней. При локальных кровотечениях из ротовой полости эффективны эпинефрин и ему подобные средства, вызывающие спазм артерий. При кровотечении в полость сустава, до начала введения лекарственных препаратов, необходимо иммобилизовать конечность в положении, оптимально облегчающем боль, и наложить лед. Считается, что тренированные мышцы вокруг сустава позволяют уменьшить неблагоприятные последствия кровотечения и ускоряют восстановление его функции [22,62].

У пациентов с гемофилией часты поражения мышц. Они связаны как с кровоизлияниями в мышцы и мягкие ткани, так и с повторяющимися асимметричными гемартрозами, которые приводят к длительной иммобилизации конечности и односторонней гипотрофии мышечных групп. Врачу следует помнить о том, что в период восстановления после геморрагических осложнений пациент нуждается в лечебной физкультуре, а во время стабилизации состояния ему необходима физическая тренировка, занятия спортом. Предпочтительны бесконтактные виды физической активности с минимальным риском травматизации (прежде всего плавание) [46].

Завершая рассмотрение этого старого, но по-прежнему актуального заболевания, называемого даже болезнью «королевских особ», нельзя не отметить, что в настоящее время идут разработки этиотропного лечения гемофилии, а именно - генно-инженерное внедрение в клетки больного гемофилией генов недостающих факторов свертываемости. Как минимум три группы исследователей ведут разработки с использованием ретровирусов, аденовирусов, а также плазмидных методов внедрения генов. Сложность заключается в том, чтобы сделать одно уникальное изменение в ДНК в строго определенном месте. К тому же, необходимо исключить побочные эффекты вмешательства, наиболее тяжелым из которых является активация протоонкогенов [61,88].

Таким образом, хотя в современном мире еще не существует способа радикального излечения от гемофилии, заболевания, считавшегося ранее смертельным, наличие множества методов поддержания стабильного состояния организма и лечения осложнений этого заболевания позволяет больному человеку не выпадать из жизни общества, принимать в ней активное и полноценное участие.

1.2 Особенности проведения лечебно-профилактических мероприятий в полости рта у больных гемофилией

полость рот зубной протезирование

В связи с совершенствованием методов заместительной терапии в последние десятилетия достигнуты огромные успехи в сохранении и продлении жизни больных гемофилией, их физической и ортопедической реабилитации. Значительно сократилась ранняя летальность этих больных, намного увеличилась продолжительность их жизни.

Большинство больных гемофилией до настоящего времени лишены возможности получения своевременной квалифицированной стоматологической лечебно-профилактической помощи, что в значительной мере приводит к высокой распространенности заболеваний зубочелюстной системы[1,11,47].

Важным, на наш взгляд, является изучение возможных факторов, влияющих на поражение зубов и тканей пародонта у больных гемофилией, т.к. у этой группы пациентов происходят серьезные изменения со стороны различных органов и систем.

Тяжелые поражения опорно-двигательного аппарата, как правило, сопровождаются развитием остеопороза и кистоза, нарушается минеральный обмен, возникает в ряде случаев гемофилическая нефропатия [49,60,72].

Больные гемофилией относятся к категории пациентов, которые страдают частыми и длительными кровотечениями, возникающими как спонтанно, так и при незначительных травмах.

У этих больных затруднено проведение плановых инвазивных методов обследования и лечения, а также экстренных хирургических вмешательств, в том числе и удаление зубов. В то же время, нуждаемость в санации полости рта у больных гемофилией высока в виду высокой распространенности стоматологических заболеваний [33,36,83]. Частота кариеса зубов у данной категории больных достигает 100%, распространенность заболеваний пародонта составляет от 65% до 70%, индекс гигиены в среднем равняется 2,6 балла (по Федорову - Володкиной). Нуждаемость в санации полости рта у взрослых людей составляет 100%, у детей - 93%. По данным Г.В. Банченко (2008) показано удаление зубов у 93 % больных гемофилией. Кроме этого, определена зависимость интенсивности и течения патологических процессов в полости рта от тяжести гемофилии. Плохое гигиеническое состояние полости рта и высокая распространенность основных стоматологических заболеваний у больных гемофилией объясняется отсутствием правильного ухода за полостью рта и диспансеризации, что составляет большую проблему стоматологической помощи больным с коагулопатиями [13,20].

Из анамнеза многих больных гемофилией можно установить, что они неохотно обращаются к врачам - стоматологам из-за боязни длительных кровотечений после манипуляций. Стоматологи, в свою очередь, по этой же причине избегают лечебных вмешательств в полости рта у этой группы пациентов [11]. В связи с этим больные гемофилией не получают своевременной специализированной лечебно-профилактической медицинской помощи на ранних стадиях патологического процесса, что приводит к прогрессированию кариеса и развитию ряда серьезных осложнений [15,32,40,75]. Наличие очагов хронической инфекции в полости рта способствует возникновению ряда общих соматических заболеваний, что может явиться причиной утяжеления течения основного заболевания ввиду интоксикации [94]. Все это усугубляет патологическое состояние органов полости рта, что, в свою очередь, увеличивает риск возникновения спонтанных длительных кровотечений, и как результат - проведение значительной заместительной терапии [43,69].

Явления кровоточивости при этом заболевании особенно ярко выражены в детском возрасте. По мере роста ребенка, увеличения его двигательной активности геморрагические проявления различных локализаций учащаются. На долю кровотечений в полости рта у детей, больных гемофилией, приходится 50% [55,57].

В первые годы жизни у детей, страдающих гемофилией, часто возникают кровотечения из слизистой оболочки полости рта, обусловленные травматизацией игрушками, которые ребенок берет в рот. Надрыв уздечки, прикусывание языка и губ также могут привести к кровотечениям. Геморрагии из лунки удаленных зубов могут продолжаться несколько суток. Источником кровотечений также могут быть гематомы, которые возникают в месте укола при проведении анестезии, поврежденная слизистая оболочка гортани и трахеи при выполнении интубационного наркоза [12,44,61,102].

Нередко больных беспокоят не столько обильные кровотечения из зубных лунок, сколько образование прикрепленных к этим лункам сгустков крови провисающих в полость рта и мешающих больному принимать пищу и разговаривать. После сталкивания таких сгустков языком или пальцем кровотечения возобновляются с повторным образованием провисающих сгустков.

Чаще всего кровотечения в полости рта у детей, больных гемофилией, возникают в процессе лечения осложненного кариеса зубов, а также при удалении временных и постоянных зубов, не представляющих функциональной и эстетической ценности. В связи с этим дети, больные гемофилией, крайне нуждаются в профилактике стоматологических заболеваний. Лечение пациентов с гемофилией у стоматолога возможно только в условиях стационара после соответствующего лечения, позволяющего снизить риск кровотечения в процессе стоматологического вмешательства [53]. Стоматологическое лечение больного гемофилией не только сопряжено с уже перечисленными рисками, но и является очень дорогостоящей процедурой. Таким образом, своевременное проведение комплексных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска кариеса зубов для этой группы больных, имеет особенно высокую значимость. Наиболее важным для проведения профилактических мероприятий является период смены прикуса, что обусловлено незрелостью эмали постоянных зубов и повышенным риском возникновения кариеса [40].

Ранняя профилактика кариеса зубов особенно актуальна для больных гемофилией, т.к. способствует сохранению целостности зубного ряда без преждевременного удаления постоянных зубов, что уменьшает риск возникновения геморрагий в полости рта. Эффективность мероприятий, направленных на профилактику кариеса зубов, может зависеть от степени тяжести гемофилии, которая может быть оценена по концентрации кальция и уровню активности ряда ферментов в моче больного [29]. Учитывая, что кальциурия характерна для пациентов с тяжелыми формами гемофилии, можно полагать, что связанная с этим потеря кальция организмом может увеличивать степень риска кариеса зубов, о чем свидетельствует более высокая интенсивность кариеса зубов у пациентов с тяжелыми формами гемофилии.

В работах А.Ю. Волкова и соавторов (2004) четко показано, что у всех больных с гемофилией, имелся кариозный процесс и заболевания пародонта. Объем базового слюноотделения, интенсивность кариозного поражения, тяжесть гингивита и пародонтита зависел от степени тяжести основного заболевания.

В слюне при увеличении интенсивности кариеса происходило повышение концентрации глюкозы, ACT и щелочной фосфатазы. Как известно, в результате повышения концентрации глюкозы в слюне увеличивается кариесогенность зубного налета, а повышенная растворимость эмали совпадает с высокой активностью слюнной щелочной фосфатазы [35, 36,45,90].

Увеличение тяжести пародонтита сопровождалось ухудшением гигиены полости рта, изменением биохимических показателей в сыворотке крови, повышением уровня ACT и снижением концентрации альбумина и мочевины. В слюне отмечали повышение ЛДГ и общего белка, в десневой жидкости - увеличение показателей ACT, ЛДГ, триглицифидов, креотенина, общего белка и уменьшение содержания мочевины.

Данные биохимические изменения способствовали образованию органической фазы наддесневого зубного камня (увеличение концентрации протеинов слюны), формированию центра кальцификации (мочевины десневой жидкости) и отложения минеральных солей [30].

Приведенные данные позволяют нам предполагать, что у больных с гемофилией может влиять на интенсивность развития патологии твердых тканей зубов и воспалительных заболеваний пародонта.

Наряду с этим, у больных гемофилией нарушается клеточный иммунитет, особенно при тяжелой форме, что отрицательно может отражаться на состоянии зубочелюстной системы.

У больных гемофилией в абсолютном большинстве случаев возникают остеопороз и множественные кистозные изменения в костях, которые в большей степени проявлялись при тяжелых поражениях опорно- двигательного аппарата [6,21,97]. Происходит нарушение фосфорно- кальцевого обмена в организме больного. В работах Д.В. Федорова (2000г.) установлено, что при гемофилии наблюдается кальцийурия при нормальном содержании кальция в сыворотке крови, резко возрастает активность костной фракции щелочной фосфатазы. Все эти изменения в костной системе могут пагубно влиять на состояние зубов и тканей пародонта.

Г.М. Барер (2008) считает, что длительные отрицательные эмоции, а также сильные кратковременные стрессовые ситуации увеличивают частоту и тяжесть заболеваний пародонта. При этих состояниях в пародонте происходит длительное повышение тонуса сосудов, в крови увеличивается содержание глюкокортикоидов, оказывающих катаболическое действие, что приводит к замедлению восстановительных процессов в клетках, увеличивается содержание свободных радикалов, которые оказывают токсическое действие на клетки. Выраженное влияние на пародонт оказывает хронический эмоциональный стресс. При этом в пародонте происходит нарушение обмена веществ, в первую очередь липидов, увеличивается образование их перекисей. Они оказывают повреждающее действие на ткани пародонта и ускоряют инволюцию. Больные гемофилией, особенно с тяжелой формой, из-за частых геморрагий в различные органы и ткани, в первую очередь в крупные суставы, постоянно находятся в стрессовых ситуациях, испытывают отрицательные эмоции, что может отражаться на частоте и интенсивности поражений зубочелюстной системы [52,73].

Таким образом, множественные факторы общего и местного характера у больных гемофилией могут оказывать влияние на развитие патологических изменений в зубочелюстной системе.

Высокий уровень стоматологических заболеваний при гемофилии может быть обусловлен плохим гигиеническим состоянием полости рта, изменением физико-химических свойств слюны и местного иммунитета. Большинство больных гемофилией нерегулярно и неудовлетворительно чистят зубы. Снижение очищающей способности слюны способствует образованию зубного налета, имеющего важное значение при развитии кариеса зубов и болезней тканей пародонта. Огромное количество микроорганизмов, содержащихся в этом налете, при низком местном иммунитете могут вызывать различные заболевания полости рта [69,100].

Исследования ротовой жидкости у больных гемофилией показали, что вязкость ее при тяжелой форме гемофилии в 1,7 раза выше, чем у соматически здоровых лиц, что может способствовать развитию поражений зубочелюстной системы [41,46].

При средней и тяжелой формах гемофилии возникают выраженные изменения кислотно-щелочного равновесия в ротовой полости. Величина рН слюны становится ниже критического уровня, при котором она превращается из реминерилизирующей жидкости в деминерилизирующую. Подобные изменения наблюдаются в зубном налете, это приводит к активной деминерализации эмали и развитию кариеса [38,58].

Исследования В.М. Елизарова и Ю.А. Петровича (2002) показали, что при множественном кариесе у соматически здоровых лиц показатель рН слюны существенно не изменялся и оставался в пределах нейтральной величины (в среднем -- 6,8 - 6,9).

При оказании ортопедической стоматологической помощи больным, страдающим гемофилией надо обращать внимание на состояние органов протезного ложа. В результате возникает целый ряд нежелательных явлений, в частности, повышается частота протезных заболеваний, ускоряются атрофические процессы органов полости рта, удлиняются сроки адаптации к зубным протезам.

В отечественной и зарубежной литературе очень мало сведений относительно особенностей ортопедичекой стоматологической тактики при гематологических заболеваниях.

Основным методом лечения и предупреждения гемофилических геморрагий остается заместительная терапия препаратами крови, содержащими антигемофильные факторы. Она позволяет купировать кровотечения, проводить хирургические вмешательства и оказывать стоматологическую помощь больным в полном объеме. Однако многократные трансфузии препаратов крови создают высокий риск заражения больных вирусами гепатита В и С. Это приводит в 55 - 85% случаев к развитию у пациентов заболеваний печени (хронический гепатит и цирроз), вторичной иммунной патологии. Нужно отметить, что в настоящее время, как правило, используются плазменные концентраты факторов свертывания, (вирусинактивированные) и рекомбинантные препараты. Это практически исключает вирусное заражение и расширяет возможности лечения, в том числе и зубочелюстной системы [70,89].

Кроме того, перед лечением кариозного зуба достаточно однократного внутривенного введения концентратов факторов или при гемофилии А криопреципитата. В течении 72-96 часов до и после процедуры назначается эпсилон аминокапроновая кислота: детям 5% раствор в/в капельно в дозе 100 мг/кг на одну инфузию, взрослым больным per os до 4-6 г сутки в 4 приема. Эпсилон аминокапроновая кислота оказывает сильное антифибринолитическое действие, подавляет активаторы плазминогена слюны и стабилизирует образование сгустков крови в тканях полости рта, особенно на периодонтите. Для экстракции постоянных зубов больного следует госпитализировать для в/в введения ему факторов свертывания и при необходимости, проведения лабораторного контроля в послеоперационном периоде.

Лечение больных с геморрагическими диатезами представляет значительную сложность, так как большинство манипуляций, проводимых в полости рта, в той или иной степени травматичны.

В.Н.Трезубова, С.Д.Арутюнова (2003); О.И.Соболева (1990) рекомендуют удаление зубов больным гемофилией проводить в амбулаторных условиях гематологических центров.

Удаление зубных отложений и пломбирование зубов требует предварительного (непосредственно перед манипуляцией) однократного внутривенного введения фактора VIII в дозе 20 ед/кг массы тела больного.

В литературе представлены разноречивые мнения по поводу выбора метода обезболивания. Большинство стоматологов используют местную анестезию (инралигаментарную) для удаления зубов у больных гемофилией. В то же время ряд авторов считает, что местная анестезия, особенно проводниковая, может привести к повреждению мягких тканей и сосудов иглой и вызвать сильные геморрагии. Некоторые стоматологи предпочитают применять внутривенный наркоз, так как эндобронхиальный опасен из-за повреждений слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Опыт работы однодневного стоматологического стационара г. Санкт - Петербурга показал, что лечение под наркозом больных гемофилией при участии стоматолога, гематолога и анестезиолога позволяет избегать стрессовые потрясения. В этих случаях больные получают эффективную стоматологическую помощь, а при возникновении осложнений имеются все возможности для их ликвидации [42,100].

Таким образом, для успешного лечения (удаления) зубов у больных гемофилией антигемофильная терапия имеет ведущее значение.

Для предупреждения вторичных луночных кровотечений используются биорастворимые лекарственные пленки. Они позволяют фиксировать местный гемостатик в лунке и не производить наложение фиксирующих швов на слизистую. Пленки серии Деплен-Дента с линкомицином, гентамицином, хлоргексидином, дексаметазоном, лидокоином, метронидазолом и другими компонентами успешно применяются для лечения стоматологических заболеваний [36,39]. В последние годы широко используется в стоматологии солкосерилсодержащая пленка «Диплен-дента С», которая стимулирует регенерацию тканей, механически припятствует расхождению краев раны, фиксирует местный гемостатик, тем самым способствует сокращению сроков заживления раны и предотвращает вторичные луночные кровотечения [36].

Исследования Пермяковой Н.Е. (2005) убедительно показали высокую эффективность применения консервированной аллоплаценты для предупреждения возникновения вторичных луночных кровотечений после удаления зуба и оптимального заживления костного дефекта. При этом сроки заживление лунки сокращались на 3 дня.

Для предупреждения возникновения вторичных луночных кровотечений после удаления зубов у больных гемофилией продолжается поиск новых более эффективных местных гемостатических средств.

Особое внимание стоит уделять пломбированию каналов. После экстирпации пульпы, механической и медикаментозной обработке каналов необходимо производить окончательную остановку кровотечения и закрывать верхушечное отверстие гемостатической губкой («Колапол»). В канале следует оставить турунду (сухую или смоченную эпинефрином) и закрыть зуб временной повязкой. Пломбирование канала проводят в следующее посещение (через 1-2 сут.) Для профилактики геморрагических осложнений пломбируют твердеющими пастами, при этом необходимо избегать ее выведения в периапикальные ткани.

Всем больным производят тщательное шлифование острых бугров зубов для предотвращения травмирования слизистой оболочки полости рта.

Все вышесказанное является доказательством наличия многих предрасполагающих факторов поражения зубочелюстной системы у больных гемофилией, а также необходимостью профилактических мероприятий для данной категории больных.

Однако до сих пор данный контингент пациентов лишен возможности получения своевременной и качественной стоматологической лечебно-профилактической помощи, что в значительной степени обусловливает высокую распространенность воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области.

Для обеспечения эффективной высококвалифицированной стоматологической помощи больным гемофилией необходима хорошая подготовка врачей стоматологов по этой проблеме [34]. Однако в большинстве случаев врачи отказывают в стоматологической помощи этим пациентам из-за боязни кровотечений, заражений гепатитом и ВИЧ- инфекцией [85,87,98,99].

...