Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете обусловленное автономной кардиоваскуларной нейропатией

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

Ташкентская Медицинская Академия

МАГИСТЕРСКАЯ ДИССЕРТАЦИЯ

«Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете обусловленное автономной кардиоваскуларной нейропатией»

5А 720102 - «Эндокринология»

Кузиева Маъмура Махмудовна

Научный руководитель:

д. проф .д.м.н Нажмутдинова Д.К

Ташкент 2012

Оглавление

нейропатия гипертензия сахарный диабет

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Сахарный диабет и артериалная гипертензия

1.2 Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, диагностика, лечения

1.3 Клинические особенности артериальной гипертензии при диабетической автономной нейропатией

1.4 Лечение артериальной гипертензии при сахарном диабете и диабетической автономной нейропатией

2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследование

3. Результаты собственных исследований

3.1 Состояние кардиоваскулярной автономной и периферической иннервации у больных СД типа осложненной ДАН

3.2 Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете, обусловленные диабетической автономной нейропатией

3.3 Эффективность б-липоевой кислоты у больных СД, осложненным кардиоваскулярной формой ДАН

Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений

АБ _ б адреноблокаторы

АГ _ артериальная гипертензиия

АК _ антагонисты кальция

АПФ _ ангиотензинпревращающий фермент

ББ _ в адреноблокаторы

ВОЗ _ Всемирная организация здравоохранения

ГЛЖ _ гипертрофия левого желудочка

ДАД _ диастолическое артериальное давление

ДАН _ диабетическая автономная нейропатия

ДН _ диабетическая нефропатия

ДР _ диабетическая ретинопатия

ИБС _ ишемическая болезнь сердца

ИМТ _ индекс массы тела

ИР _ инсулинорезистентность

ЛЖ _ левый желудочик

КВТ _ кардиоваскулярные тесты

СД сахарный диабет

HbA_{1c __} гликированный гемоглобин

Введение

Актуальность работы. Сахарный диабет (СД) типа 2 распространяется с катастрофической скоростью во всех странах и континентах, превратившись в настоящую эпидемию 21 века. Прогнозы не утешительны - эпидемиологи ВОЗ считают, что через 20 лет численность больных СД 2 типа удвоится и превысит 300 млн. человек. Основной причиной высокой инвалидизации и смертности этих больных является поражение сердечно-сосудистой системы -- инфаркт, сердечная недостаточность, инсульт. Именно поэтому сегодня СД относят к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ).(4,5,10,12,16,20,36,44,79,88)

Установлено, что при СД 2 типа частота развития ССЗ в 3-4 раза выше, а риск летального исхода не меньше, чем у лиц перенесших инфаркт миокарда. По данным Государственного регистра смертность больных СД 2 типа в РФ от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности составляет около 60%.(18,20).

Более 70-80% больных СД типа 2 имеют артериальную гипертензию (АГ). При СД типа 2 без сопутствующей АГ риск развития ИБС и инсульта повышается в 2-3 раза, почечной недостаточности в 15-20 раз, полной потери зрения в 10-20 раз, гангрены - в 20 раз. При присоединении к СД АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2-3 раза даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений. (3,17,44,62)

Почему же при СД столь высока заболеваемость и смертность от ССЗ? Для ответа на этот вопрос рассмотрим факторы риска развития ССЗ у больных СД. К неспецифическим факторам риска относятся АГ, дислипидемия, ожирение, курение, гиподинамия, пожилой возраст, мужской пол, менопауза, наследственная отягощенность по ИБС. В отличии от больных с нормальной толерантностью к глюкозе при СД 2 типа отмечена большая атерогенность сыворотки кроки, при равной степени повышения систолического АД и выраженности гиперхолестеринемии, а также при сочетании АГ, гиперхолестеринемии и курения смертность от сердечно-сосудистых осложнений в 2-3 раза выше. К специфическим факторам риска атерогенеза при СД 2 типа относят гипергликемию, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность. В исследовании UKPDS выявлена прямая зависимость между состоянием углеводного обмена и частотой развития микро- и макрососудистых осложнений СД 2 типа, показано также и атерогенное влияние постпрандиальной гипергликемии, имеется большое количество экспериментальных и клинических доказательств того, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития коронарного атеросклероза, а инсулинорезистентность (ИР) осуществляет ключевую роль в патогенезе целой группы метаболических нарушений (нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, ожирение, АГ). (16,20,71,75,79,84).

Патологии сердечно-сосудистой системы при СД имеет ряд клинических особенностей: одинаковая частота развития ИБС у мужчин и женщин, высокая частота безболевых форм ИБС и постинфарктных осложнений, смертность. Существует целый ряд клинических особенностей и течения АГ: уменьшение суточной вариабельности АД, АГ в положении лежа, ортостатическая гипотензия.

Причины этих клинических особенностей кроются в выраженном атеросклеротическом поражении сосудов, дисфункции эндотелия, параллельном развитии микрососудистых осложнений СД, и, наконец, в поражении автономной нервной системы Поэтому к специфическим факторам формирования ССЗ при СД следует в полной мере отнести и прогрессирующую денервацию сердца и сосудов в результате диабетической автономной нейропатии. (20,39,44,58,71,79,88,93,99)

Кардиоваскулярная форма ДАН (КВФ ДАН) - особо тревожный знак. Ее проявлениями могут быть тахикардия покоя, фиксированный ригидный сердечный ритм (синдром денервации сердца), аритмии, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, сосудистая гиперчувствительность к катехоламинам, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения ЭКГ (дисперсия интервала ST, удлинение интервала QT, инверсия положительного зубца Т, псевдокоронарный подъем сегмента ST), кардиореспираторная остановка, дисфункция левого желудочка, отечный синдром, внезапная смерть. Даже доклиническая стадия КВФ ДАН ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти вследствие фатальных нарушений ритма, безболевого инфаркта миокарда, анпоэ во сне, "кардиореспираторных арестов". Ewingetal. (1980) впервые продемонстрировали 56% смертность в течение 5 лет у больных СД с клинической стадией ДАН по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных без ДАН. По данным Вейна А.М. (2000) больные с СД, осложненным ДАН, погибают в течение 5 - 7 лет. (10,12,16,44,58,71,77).

Не смотря на большую распространенность и столь серьезный прогноз, о кардиоваскулярных нарушениях при ДАН практические врачи знают достаточно мало. По данным нашего исследования распространенность ДАН у стационарных больных с СД 1 и 2 типов составила 47,6%, при этом на субклинической стадии - 28%, а на клинической стадии - 19,6%. Однако, ДАН указана в диагнозе лишь у 2,7% от общего числа пациентов с этим осложнением СД. (43,44,79,81,82).

Таким образом, в большинстве случаев врачи пропускают ДАН. Между тем, необходима ранняя диагностика этого осложнения не только в связи с тяжелым прогнозом, но и потому, что лечение более эффективно на ранней стадии, когда не произошла необратимая гибель нервных волокон. (39,62,79,88).

Данные о распространенности ДАН варьируют от 10 до 100%. Такой большой диапазон объясняется недостаточной разработкой методов ее диагностики, неоднозначностью методологического подхода, многообразием клинических проявлений.

В исследовании Ewingetal. (1980) впервые продемонстрировали 56% смертность в течение 5 лет у больных СД с четко определяемыми признаками и симптомами ДАН по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных СД без ДАН. Мета-анализ, проведенный Ziegleretal. [1994], показал, что КВФ ДАН является фактором риска повышенной смертности. В течение 5,8-летнего периода наблюдений уровень смертности среди больных с ДАН составил 29%, в сравнении с 6% смертностью пациентов без автономной патологии.(93,96).

Цель: изучение течение артериальной гипертензии у больных СД типа 2 осложненной диабетической автономной нейропатией кардиоваскулярной формы и исследование эффективности применения альфа-липоевой кислоты у больных СД типа 2, осложненным ДАН.Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучение выраженности кардиоваскулярной формы ДАН, периферической ДН, электрофизиологических свойств миокарда у больных СД типа 2 в зависимости наличия ДАН.

2. Суточноемониторирования артериального давления у больных СД типа 2,осложненными кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

3. Исследование эффективности включения альфа-липоевой кислоты в состав базисной терапии СД типа 2 на выраженность кардиоваскулярной ДАН, периферической ДН, электрофизиологические свойства миокарда и вариабельность сердечного ритма, дисперсию интервала QT, а также на течение артериальной гипертензии.

1. Обзор литературы

1.1 Сахарный диабет и артериалная гипертензия

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

У больных СД частота АГ в 2 раза превышает общепопуляцион-ную, составляя 10-30 % у больных СД типа 1, 60-80 % при СД типа 2 и 20-40 % у лиц с НТГ [1, 2,9,12.20]. У больных СД типа 1 появление АГ, как правило, свидетельствует о развитии ДН и ее частота увеличивается по мере нарастания тяжести поражения почек. По данным Эндокринологического научного центра РАМН, при длительности СД в среднем 10 лет частота АГ при СД типа 1 составляет 10 % у лиц без патологии почек -- нормоальбуминурия (НАУ), 20 % у больных на стадии микроальбуминурии (МАУ), 50-70 % -- на стадии протеину-рии (ПУ) и 70-100 % на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [3,20]. При аналогичной длительности СД типа 2 частота АГ также нарастает при ДН, составляя 70 % на стадии МАУ, 80 % на стадии ПУ и 90-100 % на стадии ХПН [3,19,20]

Более высокая распространенность АГ даже в начальной стадии нефропатии указывает на то, что при СД типа 2 АГ нередко предшествует нарушению углеводного обмена и у 50 % больных обнаруживается уже в дебюте диабета. Это связано с тем, что в основе развития АГ и СД типа 2 лежит общий метаболический дефект -- ИР, которая клинически может дебютировать именно повышением уровня АД, лишь позже приводя к нарушению углеводного обмена. Впервые предположение о едином происхождении СД (или НТГ), АГ и дисли-пидемии, объединенных сниженной чувствительностью периферических тканей к инсулину, было высказано G. M. Reaven в 1998 г. [4,45,89]. Совокупность перечисленных патологических изменений получила название метаболический синдром или синдром инсулинорезистен-тности. Позже гипотеза о взаимосвязанном происхождении СД и АГ была подтверждена во многих исследованиях, наиболее крупным из которых является ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities). Это исследование проведено в США и включало 12 550 лиц в возрасте от 45 до 64 лет без СД. Через 6 лет оценивали частоту развития новых случаев СД типа 2 [37,43,90]. Оказалось, что у лиц с АГ (по критерию АД > > 140/90 мм рт. ст.) частота СД типа 2 de novo была в 2.43 раза выше, чем у нормотензивных пациентов. Проведенные исследования подтверждают тесную взаимосвязь развития СД типа 2 и АГ.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Существуют наиболе частые причины развия АГ при сахарном диабете (см. таблицу).

Сахарный диабет 1 тип	Деабетическая нефропатия 80% Эссенциальная гипертония ( систолическая и диастолическая) 10% Изолириванная систолическая гипертония 5-10% Другая эндокринная патология 1-3%
Сахарный диабет 2 тип	Деабетическая нефропатия 15 -20%% Эссенциальная гипертония ( систолическая и диастолическая) 30-35% Изолириванная систолическая гипертония 40-45% Другая эндокринная патология 1-3%

Из приведенных данных видно, что основной причиной развития АГ при СД типа 1 является диабетическое поражение почек, при СД типа 2 -- гипертоническая болезнь и изолированная систолическая гипертония [6,21,27].

К эндокринным причинам относятся: тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперкортицизм, альдостерома, феохромоцитома, акромегалия.

Необходимо помнить также о том, что АГ при СД может быть индуцирована злоупотреблением алкоголя или приемом некоторых лекарственных препаратов, повышающих АД, -- глюкокортикоидов, контрацептивов.

Патогенез АГ при СД типа 1

При СД типа 1 генез АГ на 80-90 % связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35-40 % больных СД типа 1 [7] и проходит несколько стадий: стадия МАУ, стадия ПУ и стадия ХПН. Повышение АД (> 130/80 мм рт. ст.) выявляется у 20 % больных с МАУ, у 70 % -- на стадии ПУ и у 95-100 % -- на стадии ХПН [3,12,16,20,].

Ведущий механизм развития АГ при ДН связан с повышенной ре-абсорбцией натрия в почечных канальцах и низкой экскрецией натрия с мочой, вследствие чего в организме приблизительно на 10 % по сравнению с нормой возрастает концентрация ионообменного натрия. Вместе с натрием во вне- и внутриклеточном пространствах накапливается жидкость. Развивается гиперволемия, ведущая к увеличению сердечного выброса. Гипергликемия, поддерживая высокую осмолярность крови, также способствует развитию гиперволемии. Следовательно, АГ при СД типа 1 носит Na-зависимый и объемзависимый характер.

Снижение почечной экскреции натрия при СД типа 1 происходит вследствие нескольких причин [9,12,15,20]:

* повышенной реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, сопряженной с реабсорбцией натрия;

* высокой активности локально-почечного ангиотензина II, стимулирующего реабсорбцию натрия;

* сниженной чувствительности почечных канальцев к предсердному натрийуретическому фактору;

* сниженной активности других натрийуретических факторов (про-стагландины, калликреин).

Повышение содержания натрия и сопряженное с ним накопление ионов Са²⁺ в стенках сосудов увеличивают аффинность рецепторов сосудов к катехоламинам и другим констрикторным гормонам (ангиотен-зину II (AT II), эндотелину-1), что способствует спазму сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).

Патогенез АГ при СД типа 2

Синдром инсупинорезистентности. АГ при СД типа 2 является составляющей синдрома ИР (или метаболического синдрома), описанного в 1988 г. G. M. Reaven [4]. Термин «метаболический синдром» в настоящее время объединяет СД типа 2 (или НТГ), АГ, дислипидемию (в основном -- гипертриглицеридемию), абдоминальное ожирение, гиперурикемию, МАУ и повышенное содержание в крови про-коагулянтов (фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1). Все перечисленные состояния являются следствием сниженной чувствительности периферических тканей к инсулину, т. е. ИР. Последняя встречается и при других патологических или физиологических состояниях, не входящих в понятие метаболический синдром: поликистоз яичников, ХПН, инфекции, терапия глюкокортикоидами, беременность, старение.

Распространенность ИР изучена в крупном популяционном исследовании, проведенном в Италии [67,69], включавшем 888 человек в возрасте от 40 до 79 лет. При анализе ИР методом НОМА было выявлено, что она встречается у:

- 10 % лиц без метаболических нарушений;

- 58 % лиц с эссенциальной АГ (АД > 160/95 мм рт. ст.);

- 63 % лиц с гиперурикемией (содержание мочевой кислоты в сыворотке крови > 416 мкмоль/л у мужчин и > 387 мкмоль/л у женщин); \

- 84 % лиц с гипертриглицеридемией (ТГ > 2,85 ммоль/л);

- 88 % лиц с низким уровнем ХС ЛПВП (< 0,9 ммоль/л у мужчин и < 1,0 у женщин);

- 66% лиц с НТГ;

- 84 % лиц с СД типа 2 (при его диагностике по критериям: гликемия натощак > 7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой > 11,1 ммоль/л).

При сочетании СД типа 2 (или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и АГ, т. е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота выявления ИР составляла 95 %. Это свидетельствует о том, что, действительно, ведущим механизмом развития метаболического синдрома является ИР.

РОЛЬ ИР в развитии СД типа 2. ИР периферических тканей лежит в основе развития СД типа 2. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей [44,4780]. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках, жировой ткани -- в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником образования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ИР ткани печени характеризуется сниженным синтезом гликогена и активацией распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активируются вследствие отсутствия их подавления инсулином.

ИР периферических тканей предшествует развитию СД типа 2 и может выявляться у ближайших родственников больных СД типа 2, не имеющих нарушений углеводного обмена. Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина (3-клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией), что поддерживает углеводный обмен в норме. Гиперинсулинемия приравнивается к маркерам ИР и считается предвестником СД типа 2. Впоследствии при нарастании степени ИР (3-клетки перестают справляться с увеличившейся нагрузкой глюкозой, что приводит к постепенному истощению инсулинсекреторной способности и клинической манифестации СД. В первую очередь страдает 1-я фаза секреции инсулина (быстрая) в ответ на пищевую нагрузку, 2-я фаза (фаза базальной секреции инсулина) также начинает снижаться. Развившаяся гипергликемия еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию (3-клеток. Этот механизм получил название глюкозотоксичностъ.

Предполагают, что феномен ИР имеет прочную генетическую основу, закрепленную в ходе эволюции. Согласно гипотезе об «экономном генотипе», выдвинутой V. Neel в 1962 г. [50], ИР -- это эво-люционно закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В ходе естественного отбора как наиболее целесообразные закреплялись те гены, которые обеспечивали ИР и накопление энергии. Гипотеза подтверждается в эксперименте на мышах, которых подвергали длительному голоданию. Выживали только те мыши, у которых имелась генетически опосредованная ИР [56]. В современных условиях в странах с высоким уровнем жизни, характеризующимся гиподинамией и высококалорийным питанием, сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на накопление энергии, что ведет к абдоминальному ожирению, дислипидемии, АГ и, наконец, СД типа 2.

К настоящему времени накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия являются факторами риска ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС

Существует несколько механизмов, объясняющих повышение АД при гиперинсулинемии. Инсулин способствует активации симпатической нервной системы, повышению реабсорбции Na и жидкости в почечных канальцах, внутриклеточному накоплению Na и Са, инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудов, что ведет к утолщению стенки сосуда.

Стимуляция симпатической нервной системы (СНС). Способность инсулина активировать СНС установлена в 1980-х годах, когда в исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что длительная инфузия инсулина вызывает дозозависимое повышение уровня норадреналина приблизительно в 1,5-2 раза [38]. У больных СД типа 2 инфузия инсулина в течение 45 мин (в условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа) повышала концентрацию норадреналина в артериальной крови на 64 % [43]. Максимальная стимуляция СНС наблюдается у лиц с ИР, гиперинсулинемией и ожирением, у которых дополнительная инфузия инсулина уже не приводит к еще большей активации СНС [44]. В исследовании К. D. Ward [45] продемонстрирована прямая зависимость между концентрацией инсулина в крови, уровнем АД и экскрецией норадреналина с мочой, что лишний раз подтверждает

несомненную патогенетическую взаимосвязь между активностью СНС, гиперинсулинемией и АГ

Повышение реабсорбции Na и воды. Инсулин оказывает прямое воздействие на проксимальные канальцы почечных нефронов, повышая реабсорбцию Na и жидкости [60,62]. Помимо антинатрийуреза инсулин вызывает антикалийурез и антиурикозурию [76]. В условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа экскретируе-мая фракция Na снижается на 20-30 % у здоровых добровольцев и на 40-50 % у больных СД типа 2 [31]. В результате увеличивается объем циркулирующей жидкости, что приводит к повышению сердечного выброса. По-видимому, с Na и водозадерживающим эффектом связано возникновение отеков у лиц с СД типа 1 в начале терапии инсулином (инсулиновые отеки).

Внутриклеточное накопление Na и Са. Инсулин блокирует активность Na-K- и Ca-Mg-АТФазы клеточных мембран, что приводит к повышению внутриклеточного содержания Na и Са. Вследствие накопления этих электролитов в стенке сосудов повышается чувствительность сосудистых рецепторов к действию сосудосуживающих факторов..

Утолщение стенки сосудов. Митогенные свойства инсулина обнаружены достаточно давно в серии экспериментальных работ R. W. Stout в 1970-1990-х годах [21], где было показано, что инсулин стимулирует клеточный рост, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов, приводит к утолщению их стенки.

Очевидно, что эссенциальная АГ при СД типа 2 является отражением общего патофизиологического синдрома -- синдрома ИР -- основы развития как СД типа 2, так и АГ. В то же время сама ИР может быть следствием гиперактивности РАС, поддерживающей высокий уровень АД, или усиливаться при этой гиперактивности. Порочный круг замыкается, и разорвать его можно, воздействуя сразу на оба его компонента -- устраняя ИР (бигуаниды, тиазолидиндионы) и блокируя высокую активность РАС (иАПФ, антагонисты рецепторов AT II).

1.2 Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, диагностика

Диабетическая нейропатия (ДН) - термин, обозначающий патологию нервной системы в клинической или субклинической стадии, которая наблюдается при сахарном диабете (СД) в отсутствии других причин ее развития. ДН является наиболее распространенным осложнением СД. После внедрения электрофизиологических методов исследования частота ДН составила 70-90%, причем к моменту постановки диагноза у 1/4 больных СД 2 типа уже имеются клинические проявления ДН, что объясняется длительной доклинической фазой. Частота поражений нервной системы при СД коррелирует с длительностью заболевания, степенью тяжести и возрастом больных, хотя у 20% детей и 70% подростков также определяются проявления ДН [1, 4]. К факторам риска развития ДН O. J. Qates (1997) относит высокую гипергликемию, длительность СД, возраст, мужской пол и высокий рост.

Данные о распространенности диабетической нейропатии (ДН) вариабельны, что зависит от методологического подхода. Установлено, что частота поражения нервной системы при сахарном диабете (СД) зависит от длительности заболевания, от возраста больных, от степени выраженности нарушения углеводного обмена [5, 9, 23, 24, 39,48,89]. Многочисленными исследованиями показано, что при манифестации диабета у 3,5-6,1% больных уже имеются определенные признаки диабетической нейропатии, через 5 лет от начала заболевания они выявляются у 12,5-14,5% больных, через 10 лет - 20-25%, через 15 лет - у 23-27%, через 25лет - у 55-65% [5]. При применении методик, позволяющих выявить доклиническую стадию, выявляемая частота поражений функции нервов увеличивается до 70-90%-100% [5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 24, 26, 27, 28, 30, 39, 41, 44, 94]. Более часто при СД поражается вегетативная нервная система [5, 6]. Однако распространенность диабетической автономной нейропатии (ДАН) требует дополнительного изучения, так как большинство исследований были посвящены периферической нейропатии при СД.

Классификация ДН.

Существует несколько классификаций диабетической нейропатии. До недавнего времени наиболее широко употребимой была классификация В.М.

Прихожан (1973 г.), построенная по топическому принципу. Эта классификация является клинической, поэтому она не включает те формы поражения, которые выявляются только при дополнительных методах исследования, а с другой стороны включает помимо стойких, еще и преходящие нарушения функций центральной и периферической нервной системы [37, 38, 39]. Согласно классификации Прихожан В.М. выделяется центральная, периферическая и висцеральная нейропатии. Дедов И.И. (2000г.) приводит классификацию Thomas P.K., Ward J.D., Greene D.A., согласно которой выделяют сенсомоторную (симметричную, фокальную и полифокальную нейропатии) и автономную нейропатию [23].

Ставшие доступными в настоящее время различные чувствительные методы исследования позволяют выявить нарушения функций нервной системы при отсутствии жалоб и клинических проявлений. В связи с этим современная классификация включает подразделение диабетической нейропатиии на субклиническую и клиническую стадии. Она была принята на конференции, посвященной вопросам диагностики диабетической нейропатии, в Сан-Антонио в 1998 г. [24]. Балаболкин М.И. приводит следующую классификацию [4, 5, 6, 8]. Субклиническая стадия нейропатии:

A) Нарушенные электродиагностические тесты: снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов;

снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных (вызванных) потенциалов.

B) Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный тест, тепловая и холодовая пробы.

C) Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы:

нарушение функции синусового узла и нарушение ритма сердечной деятельности, изменение потливости и зрачкового рефлекса.

Клиническая стадия нейропатии:

A) Центральная: энцефалопатия, миелопатия

B) Периферическая диффузная нейропатия

1 Дистальная симметричная сенсорно-двигательная полинейропатия

1а. Первичная нейропатия мелких волокон

1б. Первичная нейропатия крупных нервных стволов (больших волокон)

1в. Смешанная

1г. Проксимальная амиотрофия

C) Диффузная автономная нейропатия

1. Нарушенный зрачковый рефлекс

2. Нарушение потоотделения

3. Автономная нейропатия мочеполовой системы: "нервный мочевой пузырь" - дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция

4. Автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря, диарея

5. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы

6. Бессимптомная гипогликемия

D) Локальная нейропатия

1. Мононейропатия

2. Множественная мононейропатия

3. Плексопатия

4. Радикулопатия

5. Нейропатия черепных (краниальных) нервов

Поражение автономной нервной системы, осуществляющей регуляцию витальных функций и поддержание гомеостаза, приводит к весьма вариабельной клинической картине, которая включает в себя огромное множество отличных друг от друга признаков и симптомов. Клиническая классификация ДАН (Kempler P., 2002г, в модификации).

Форма ДАН Проявления

Кардиоваскулярная Тахикардия покоя, фиксированный ригидный сердечный ритм (синдром денервации сердца), аритмии, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, сосудистая гиперчувствительность к катехоламинам, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения ЭКГ (дисперсия интервала ST, удлинение интервала QT, инверсия положительного зубца Т, псевдокоронарный подъем сегмента ST), кардиореспираторная остановка, дисфункция левого желудочка, отечный синдром, внезапная смерть.

Гастроинтестинальная Вкусовая гиперсаливация, гипо- и атония желудка (гастропарез), атония пищевода, гипомоторика кишечника, функциональный гипоацидоз, рефлюкс-эзофагит, дисфагия, присоединение дисбактериоза ("диабетическая энтеропатия"), диарея, атония желчного пузыря и дискинезия желчных путей со склонностью к холелитиазу, реактивный панкреатит, абдоминальный болевой синдром

Урогенитальная Атония мочеточников и мочевого пузыря, рефлюкс и стаз мочи, склонность к развитию мочевой инфекции, эректильная дисфункция (около 50% больных СД), ретроградная эякуляция и нарушение болевой иннервации яичек, нарушение увлажнения влагалища

Нарушения системы дыхания

Апноэ, гипервентиляционный синдром, нарушение контроля ЦНС за дыханием, снижение выработки сурфактанта

Нарушение функции зрачка

Уменьшение диаметра зрачка, снижение или исчезновение спонтанных осцилляций зрачка, замедление реакции зрачка на свет, нарушение сумеречного зрения

Нарушение функции потовых желез

Дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи

Нейропатия мозгового слоя надпочечников

Бессимптомная гипогликемия

Нарушение терморегуляции

Нарушения эндокринной системы

Снижение скорости секреции и повышение порога для секреции контринсулярных гормонов, бессимптомная гипогликемия, нарушение секреции гастроинтестинальных гормонов, снижение реакции эндотелина, системы ренин-ангиотензин-альдостерон на ортопробу и изменения АД, нарушение адекватной секреции Na- предсердно-уретического фактора

Диабетическая кахексия

Прогрессирующее истощение

Патогенез ДН.

Патогенез ДН является многофакторным и, несмотря на основательный прогресс в исследовании, он до сих пор не изучен полностью. Проведенные исследования позволили сделать вывод, что основное влияние на развитие диабетической нейропатии оказывают хроническая недостаточность инсулина и гипергликемия. На значение гипергликемии указывает то, что частота нейропатии у больных СД типа 1 и 2 одинакова, хотя патогенез этих форм диабета различен [5]. Клинически выраженная нейропатия чаще встречается у лиц с плохо контролируемым диабетом [5,6]. Нарушение функции нервной системы происходит параллельно длительности течения диабета и степени выраженности нарушения углеводного обмена. Длительная компенсация СД улучшает течение нейропатии и способствует уменьшению частоты этого осложнения. Об этом свидетельствуют результаты многоцентрового исследования «Контроль диабета и его поздние осложнения» (DССТ - «The Diabetes Control and complications Trial») [5, 6, 67, 94]. Все теории патогенеза ДН можно разделить на 3 группы: метаболические, сосудистые, аутоиммунные.

Основными метаболическими гипотезами являются следующие: гипотеза накопления сорбитола, гипотеза недостаточности миоинозитола, гипотеза неферментативного гликирования белков; гипотеза окислительного стресса.

Большинство исследователей признают гипотезу накопления сорбитола [5, 6, 18, 23, 26, 27, 30, 39, 49, 94, ]. При гипергликемии вырастает переход глюкозы в сорбитол с 1% до 7-8% [5, 6, 18, 27, 39]. Активность сорбитолового пути регулируется внутриклеточной концентрацией глюкозы и не требует присутствия инсулина. Конечные продукты обмена глюкозы по сорбитоловому пути фруктоза и сорбитол накапливаются внутри клетки, приводя к нутриклеточной гиперосмолярности. Последняя в свою очередь способствует вхождению жидкости в нерв, что было показано в эксперименте в крупных нервах у больных СД при использовании МРТ. Таким образом, сорбитол и фруктоза, накапливаясь в леммоцитах периферических нервов, вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию [5, 6]. После начала инсулиновой терапии отмечается быстрое снижение содержания глюкозы, сорбитола и фруктозы в периферических нервах [5, 6, 39].

Избыточное накопление сорбитола в периферических нервах сопровождается снижением содержания в них таурина - уникальной аминокислоты, которая выявляется во многих тканях (почки, мозг, глаза и др.), где выполняет функцию осмолита. Таурин является также антиоксидантом и принимает участие в восстановлении нейронов и их регенерации. Снижение содержания таурина при накоплении сорбитола рассматривается как компенсаторная реакция, направленная на поддержание внутриклеточной осмолярности [5, 6, 94, 98].

Помимо этого имеет значение то, что повышение активности ключевого фермента сорбитолового пути альдозоредуктазы приводит к истощению NАDРН и ухудшению образования глютатиона, который является одним из

важнейших антиоксидантов и снижает количество свободных радикалов, избыточного образующихся при окислительном стрессе [5, 30, 94]. Кроме того, NАDРН является компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках, необходимой для синтеза оксида азота (NO), который является мощным локальным вазодилататором. Недостаточное образование NO ухудшает кровоснабжение нерва [5, 87, 94]. Следствием повышенной активности сорбитолового пути является нарушение обмена миоинозитола [5, 6, 23, 30, 94]. В исследованиях установлено, что повышенный уровень внутриклеточного сорбитола и глюкозы ингибирует поглощение миоинозитола нервной тканью. Миоинозитол - субстрат для синтеза мембранного фосфатидилинозитола - эндогенного регулятора почечной микросомальной Na+-К+-АТФазы [5, 6, 39]. Длительное снижение внутриклеточного миоинозитола, что наблюдается при СД, ответственно за уменьшение количества фосфоинозитидов в мембране и снижение активности Na+-К+-АТФазы [5, 23, 94]. Это приводит к задержке натрия, отеку, набуханию миелина, нарушениям контактных соединений аксонов и дегенерации нервного волокна. Лечение инсулином предотвращает снижение миоинозитола в периферическом нерве у животных, и добавление миоинозитола в рацион улучшает скорость проведения возбуждения [5].

Имеются единичные сообщения о том, что добавление в диету миоинозитола повышает амплитуду потенциалов мышц и периферических нервов у больных диабетом, страдающих нейропатией [5].

Повышение содержания глюкозы в тканях приводит к неферментативному гликированию белков нерва, нарушая их функцию. Эти изменения ведут к хроническому замедлению проведения возбуждения по нерву, нарушению аксонального транспорта, к структурному повреждению нервов [5, 6, 23, 30]. Аминогуанидин, который почти специфически угнетает образование конечных продуктов гликирования, оставляя интактным полиоловый путь обмена глюкозы, восстанавливает проводимость по нервному волокну, улучшает скорость кровотока в нервах, что сопровождается восстановлением орфологической структуры периферических нервов [5, 6, 8, 66, 94]. Гипергликемия и недостаточность инсулина способствуют развитию метаболического стресса, в результате чего повышается образование свободных радикалов, нарушающее функцию клеточных мембран и приводящее к изменению функции многих тканей, включая и нервную [5, 6,

27, 29, 30, 80, 100, 117]. Наряду с активацией процессов перекисного окисления снижается активность антиоксидантной системы, представленной глютатионом, витаминами Е и С, супероксиддисмутазой [5, 94]. Длительная активация перекисного окисления липидов ведет к повреждению внутриклеточного структур и в первую очередь клеточных митохондриальных и нейрональных мембран с последующей гибелью нейронов [5, 85]. Свободно-радикальные соединения активируют скорость апоптоза, окисление ЛПНП и образование ядерного транскрипционного факторов NF-kb. Последний с участием нескольких белков (б-фактор некроза опухоли, интерлейкин, молекулы адгезии и др.) опосредует механизмы, способствующие тромбогенной трансформации сосудистой стенки. О роли сосудистых нарушений в патогенезе ДН будет сказано ниже [7, 79]. Липофильные антиоксиданты, такие как пробукол и б- липоевая кислота, предупреждают и уменьшают повреждение нервов при СД [5, 27, 83, 90, 92, ]. Значимость липоевой кислоты как антиоксидантного соединения до сих пор едооценивалась. Достаточное количество липоевой кислоты необходимо для нормальной функции цикла витаминов Е и С, убихинона Q10, регенерации глютатиона, являющихся важными звеньями системы антиоксидантной защиты организма. Наличие липоевой кислоты необходимо для трансдукции биологического действия инсулина после взаимодействия инсулина со своим рецептором. Она участвует в качестве кофактора в полиферментных комплексах, которые катализируют окислительное декарбоксилирование многих б-кетокислот. Она предупреждает повреждение ДНК свободными радикалами, ингибирует активацию транскрипционного фактора NF-kb, вызванную окислительным стрессам. Наряду с этими ведущими метаболическими теориями в патогенезе ДН придается значение и другим нарушениям обмена веществ. В частности при СД нарушается превращение линоленовой кислоты в г- линоленовую, которая является предшественницей простациклина - важного вазодилататора. Прием г-линоленовой кислоты сопровождается улучшением нервной проводимости, аксонального транспорта и других электрофизиологических показателей [5, 8, 94]. При СД в периферических нервах наблюдается снижение количества карнитина, необходимого для осуществления транспорта и окисления жирных кислот в митохондриях [5]. У больных СД даже в самое благоприятное время года выявляется снижение содержания витаминов группы В и С в сыворотке крови.

Гиповитаминоз ведет к нарушению биохимических процессов в нервной ткани и накоплению свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [5, 6].

Курение является предрасполагающим фактором для развития диабетической нейропатии. Доказано, что курение резко увеличивает скорость ПОЛ [5]. Одной из ранних гипотез развития нейропатии была сосудистая теория, в соответствии с которой основной причиной нарушений является микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa nervorum). Микроангиопатия наряду с метаболическими нарушениями считается важным патогенетическим фактором развития полинейропатии [5,6, 23, 27, 38, 39, 81, 94]. Многочисленные работы показали, что при СД отмечается утолщение стенки интраневральных сосудов. Выявляемое утолщение базальной мембраны эндоневральных капилляров более выражено, чем в капиллярах кожи и мышц [5]. Исследованиями R.A. Malik и соавт. (1993) установлено, что эпиневральные и периневральные сосуды достоверно менее изменены, чем эндоневральные сосуды [5]. В эксперименте четко продемонстрировано, что изменения в нервах могут быть скорректированы применением вазодилататоров, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [5, 57, 94, 98]. Кроме того, характерной особенностью сосудов, кровоснабжающих периферические нервы, при диабете является наличие артериовенозных шунтов [5, 27, 78]. Нарушение микроциркуляции является причиной гипоксии нервов, которая участвует в патогенезе диабетической нейропатии [5, 18, 27, 39, 94]. J. Jbrahim и соавт. (1996) с помощью современных методов исследования определили, что у больных с нейропатией насыщение кислородом в сосудах нерва достоверно ниже, чем в контрольной группе, наряду с этим отмечалось достоверное снижение скорости кровотока в сосудах нерва. Эти данные свидетельствуют о важности сосудистых факторов в патогенезе нейропатии [5, 90]. Большое значение придается увеличению коагулирующей активности крови и усилению адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, играющих большую роль в прогрессировании диабетической микроангиопатии [5, 6]. Расстройство микроциркуляции ведет к дисфункции эндотелия и тромбоцитов, что приводит к снижению продукции NO, неблагоприятно влияющему на кровообращение нерва [94]. В последние годы особое внимание в патогенезе нейропатии уделяют аутоиммунным механизмам [5, 6, 39, 94]. Подтверждено наличие у больных СД 1 типа органоспецифических, комплементфиксирующих аутоантител к антигенам мозгового слоя надпочечников и ганглиям симпатической нервной системы. Обнаружены антитела к отрицательно заряженным фосфолипидам, которые являются составной частью нервных клеток, а также к ганглиозидам, частота выявления которых коррелирует со степенью выраженности ортостатической гипотензии. Особое значение придают и антителам к инсулину, которые дают перекрестную реакцию к фактору роста нервов. Как показали исследования, фактор роста нервов относится к белкам - нейротрофинам и селективно индуцирует тирозин гидроксилазу и дофамин в-гидроксилазу, необходимые для нормальной функции волокон симпатических нервов [5, 6].

Следует отметить, что вероятно существуют различия между патогенезом ДН при СД 1 типа и СД 2 типа. В эксперименте были выявлены особенности нейропатии двух разных животных моделей сахарного диабета. Нарушение проведения нервного импульса оказалось более тяжелым в модели СД 1 типа. На основании исследования этих моделей встал вопрос о том, является ли лучшее сохранение нервных функции в модели СД 2 типа связанным с частичными защитным действием инсулина и нейропротективного С-пептида [Sima, 2000, Sima, 2001] [76,87,89,90,]. Таким образом, в настоящее время наиболее доказанными в патогенезе ДН являются механизмы, непосредственно связанные с гипергликемией, приводящие к метаболическим нарушениям и метаболическому окислительному стрессу [30].

Клинические проявления ДАН.

Клинические проявления ДАН многообразны и определяются преимущественным поражением тех или иных отделов автономной нервной системы. Поражение сегментарного отдела вегетативной нервной системы проявляется сосудисто-трофическими нарушениями в конечностях и периферической вегетативной недостаточностью [14].

1. Вегетативные нарушения в конечностях.

Вегетативные нарушения в конечностях проявляются болевым синдромом, трофическими и сосудистыми расстройствами [14]. Вегетативные боли отличаются от соматических большей диффузностью и аффективным сопровождением. Не обнаружены несущие болевое чувство проводники в системе n. vagi, поэтому вегетативные боли обозначаются как симпаталгии [14, 27, 28]. При диабетической нейропатии за счет вовлечения вегетативных волокон появляются гиперпатии - жгучие боли, возникающие при обычных воздействиях на кожу, трофические нарушения, нарушения сосудодвигательных реакций и потоотделения [50]. В результате дефектности симпатической иннервации малых кровеносных сосудов в ногах происходит снижение вазоконстрикторных и превалирование вазодилатирующих влияний, что приводит к открытию артериовенозных шунтов и увеличению кожного кровотока. Этим объясняются такие проявления нейропатической формы диабетической стопы, как теплая на ощупь поверхность стоп, хорошо пальпируемый пульс на стопе, выраженность вен в этой области, «нейропатический» отек. В результате нарушенного кровоснабжения и дисфункции потовых желез возникают сухость и растрескивание кожи, что служит основой для формирования язв стопы. Эти же механизмы принимают участие в формировании артропатии Шарко [5, 6, 17, 39, 44, 94, ].

2. Периферическая вегетативная недостаточность (ПВН).

ПВН при СД проявляется разнообразными синдромами во всех висцеральных системах организма.

Кардиоваскулярная автономная нейропатия. ДН классифицируется в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс спинно-мозговых нервов (периферическая нейропатия) и/или вегетативной нервной системы (автономная нейропатия). Клиническая картина автономной нейропатии (АН) весьма вариабельна и включает в себя огромное множество отличных друг от друга признаков и симптомов. Среди нейропатических осложнений наибольшую клиническую, диагностическую и прогностическую роль играют кардиососудистые осложнения. Применение методов автокорреляционного и спектрального анализа сердечного ритма позволило зарегистрировать высокую частоту (72-93%) и раннее формирование (в течение первых 3-5 лет) кардиоваскулярной АН [1]. Кардиоваскулярная форма АН может проявляться тахикардией покоя, фиксированным ригидным сердечным ритмом (синдром денервации сердца), аритмией, ортостатической гипотензией, безболевой ишемией и инфарктом миокарда, артериальной гипертензией, кардиореспираторной остановкой, дисфункцией левого желудочка, отечным синдромом Наиболее драматичным проявлением ПВН в кардиоваскулярной системе является ортостатическая гипотензия, приводящая к обморокам при переходе в вертикальное положение или при длительном стоянии. Ортостатическая гипотензия обусловлена поражением эфферентных симпатических вазомоторных проводников [14, 19, 21]. Установлена роль нарушения симпатической иннервации юкстагломерулярного аппарата почек. Это сказывается на регуляции объема циркулирующей крови и долговременном приспособлении больных с вегетативной недостаточностью к ортостатической гипотензии из-за недостаточного выброса ренина во время вставания [14, 19, 39, 94]. Поэтому при ортостатических нагрузках не происходит периферической вазоконстрикции, что приводит к падению системного АД, а затем, соответственно, к острой гипоксии мозга. Гипотония часто не сопровождается компенсаторной тахикардией, кроме того, автономная нейропатия характеризуется нарушением систолического выброса крови из левого желудочка [44, 94, 99]. Это тоже играет роль в патогенезе ортостатической гипотензии при автономной нейропатии.

У больных может наблюдаться различная тяжесть клинических проявлений ортостатической гипотензии. В легких случаях вскоре после вставания появляются признаки предобморочного состояния (липотимии) - ощущение дурноты, головокружение, потемнение в глазах, шум в ушах, неприятные ощущения в области эпигастрия, отмечается бледность кожных покровов, кратковременная постуральная неустойчивость. Длительность липотимии 3-4 сек. В более тяжелых случаях вслед за липотимией развивается обморок. Его длительность составляет 8-10 секунд. Во время обморока отмечается диффузная мышечная слабость, расширение зрачков, отведение глазных яблок кверху, нитевидный пульс, низкое АД (60-50/40-30 мм. рт. ст. и ниже). При длительности обморока >10 сек. возможно появление судорог, гиперсаливации, упускания мочи, крайне редко может иметь место прикус языка. Возможен летальный исход [14, 20, 78]. Обморочные состояния при ПВН отличаются от других обмороков

наличием гипо- и ангидроза и отсутствием вагальной реакции замедления ритма сердца [14, 19]. Интервал времени от момента перехода из горизонтального в вертикальное положение до развития обморока может сокращаться от 1 минуты до нескольких секунд. Этот показатель отражает тяжесть ортостатических нарушений кровообращения [14]. В тяжелых случаях обморок может развиться в положении сидя. Иногда больной прикован к постели из-за невозможности встать. Потере сознания может предшествовать шейная боль, иррадиирующая в затылок и надплечья. Иногда наблюдаются зрительные расстройства, скотомы. После принятия горизонтального положения все симптомы полностью проходят в течение нескольких минут, восстановление обычно бывает полным [14].Иногда ортостатическая гипотензия проявляется головной болью ирезким снижением трудоспособности в утренние часы [5, 39].

Симптомы более выражены в утренние часы, после приема пищи, прижаркой погоде, после физической нагрузки, а также при всех других ситуациях, вызывающих нежелательное перераспределение объема крови[19].

Фенотиазины и трициклические антидепрессанты, которые часто применяют у больных СД для уменьшения болевого синдрома, а такжедругие лекарственные препараты, имеющие вазодилатирующий эффект(например, диуретики) также усиливают ортостатическую гипотонию [5, 6,27].

Ортостатическая гипотензия считается установленной при падениисистолического АД не менее, чем на 30 мм рт. ст. при переходе изгоризонтального в вертикальное положение [4, 19, 44, 58]. Однако Американская Академия нейрологии (1996г.) предложила считать диагностическим критерием постуральной гипотензии снижение АД на 20мм рт. ст. [94].

Инсулин утяжеляет ортостатическую гипотензию [5, 94]. Porcellati исоавт. (1996) установили, что инсулин может вызывать симптоматическое (в течение 1-3 ч. после приема пищи) снижение АД у больных диабетом, что связано с наличием у них автономной нейропатии. При этом гипотензивный эффект инсулина имел место у больных диабетом с автономной нейропатией как с наличием ортостатической гипотонии, так и при ее отсутствии [5].

Синдром ортостатической гипотензии, как и другие клинические проявления ДАН, встречаются при многих других заболеваниях, протекающих с развитием вторичной ПВН, и требуют исключения всей этой многочисленной патологии. Так, вторично ПВН наблюдается при алкоголизме, ХПН, амилоидозе, порфирии, карциноме бронхов, лепре [19], миастении, склеродермии, сидроме Гийена-Барре, надпочечниковой недостаточности, токсических поражениях (винкристин, мышьяк, свинец),лекарственных интоксикация (б и в - адреноблокаторы, антихолинергические препараты, дофасодержащие препараты и др.), опухолиспинного мозга, рассеянный склероз, паранеопластические синдромы, СПИД, сифилис и др. [14].Кроме ортостатической гипотензии при ДАН развивается такойфеномен, как артериальная гипертензия в положении лежа [14, 19]. Как правило, в этих случаях при длительном лежании днем или во время ночного сна отмечаются подъемы АД до высоких цифр (180-220/100-120 мм рт. ст.)

...