Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете обусловленное автономной кардиоваскуларной нейропатией

[14]. Эти сдвиги АД обусловлены так называемой постденервационной гиперчувствительностью адренорецепторов гладких мышц сосудов к медиаторам вегетативной нервной системы, которая формируется прихронических денервационных процессах (закон постденервационной гиперчувствительности Canon) [14]. Механизм постденервационной гиперчувствительности до конца неясен. Ее можно рассматривать как результат адаптации чувствительности вегетативных эффекторов в условиях повреждения иннервирующих их постганглионарных волокон [50]. Учет возможности появления артериальной гипертензии у больных, страдающих ортостатической гипотензией, является важным при назначении препаратов, повышающих АД [14].

Многие исследования показали наличие очевидной связи между автономной нейропатией и гипертензией, что вероятно обусловлено значительной ролью в патогенезе гипертензии повышенной активности симптического отдела нервной системы. Данные суточного мониторирования АД подтвердили наличие артериальной гипертензии у значительной части больных с автономной нейропатией, а степень тяжести последней коррелирует с уровнем повышения систолического и диастолического АД[94]. Для ДАН характерно лабильное течение артериальной гипертензии с большим размахом колебаний АД в течение суток и снижением коэффициента средних значений АД день/ночь [8,,56,76,94, ]. У больных с диабетом и ДАН наблюдается инверсия физиологического ритма АД, когда его ночные значения превышают дневные [44, 99]. Часто первым ранним признаком ДАН является тахикардия покоя. Частота сердечных сокращений может не изменяться в ответ на нагрузки и не реагировать на введение атропина. Это нашло отражение в распространенном термине «фиксированный пульс» [14, 19, 32]. Развитие тахикардии покоя связывают с поражением в первую очередь блуждающего нерва с относительным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы [5, 6, 14, 18, 19, 27, 39, 94]. Увеличение в некоторых случаях ЧСС до 130 рассматривается как следствие ранних стадий изолированного парасимпатического поражения [19].

По мере прогрессирования автономной нейропатии угнетается активность и симпатического отдела, что сопровождается уменьшением или исчезновением тахикардии, она в этом случае отсутствует и в ответ на стрессовые ситуации и не изменяется в процессе тестов по оценке функционального состояния сердца. Результаты, которые были получены на больных, находящихся в подобном состоянии, совпадают с данными наблюдений, проводившихся на бесспорно денервированном -трансплантированном сердце [5, 6, 18, 23, 39, 44, 94].

Поражение афферентных висцеральных нервов, идущих от сердечной мышцы, приводит к тому, что ишемия / инфаркт миокарда могут протекать без боли [10]. У больных СД каждый третий инфаркт миокарда протекает без боли [14, 18, 19, 94]. В недиабетической популяции частота атипичных инфарктов составляет лишь 6-15% (Nesto, 1986) [94, 100]. Именно безболевой инфаркт миокарда является одной из причин внезапной смерти при СД. Безболевой инфаркт исключает быструю диагностику, что приводит к повышенной смертности. По данным П. Кемплер, при холтеровском мониторировании ЭКГ безболевая ишемия выявлена у 64,7% диабетиков, страдающих нейропатией, в то время, как у диабетиков, не имеющих нейропатии, она была диагностирована лишь в 4,1% случаев [19, 94]. Потеря болевой чувствительности означает отсутствие лимитирующего фактора при нагрузке, и соответственно, повышает риск развития инфаркта миокарда [94].

Аритмии также являются одним из признаков кардиоваскулярной формы ДАН. В соответствии с данными, полученными в экспериментах на животных, симпатическая активность приводит к дестабилизации сердечного ритма, в то время как повышение активности вагуса оказывает защитное действие при развитии потенциально фатальной желудочковой аритмии [94].Одно из самых значительных связующих звеньев между ДАН и внезапной коронарной смертью было выявлено после того, как удалось продемонстрировать существование нейропатического удлинения интервала QТ, в основе которого нарушение вегетативной иннервации [Kahn, 1987] [92, 94]. Основная угроза удлинения интервала QТ состоит в повышении частоты возникновения вентрикулярной аритмии [5, 44,,56,64,75,80, 93, 94]. В последние годы измерение длины интервала QТ все чаще замещается оценкой дисперсии интервала QТ. Дисперсией интервала QТ считается разница между самым длинным и самым коротким интервалами QТ, измеряемыми при проведение 12-канальной ЭКГ. Несколько исследований продемонстрировали возрастание значения дисперсии интервала QТ при кардиоваскулярной автономной нейропатии [34, 53, 54, 57].

Дисфункция левого желудочка даже при отсутствии симптомов кардиологической патологии была выявлена почти у 60% больных СД с автономной нейропатией и менее, чем у 10% больных, не имеющих данного диагноза [Zola, 1986]. [94, 98]. Степень дисфункции левого желудочка бесспорно коррелирует с тяжестью автономной нейропатии [94]. Сначала развивается диастолическая дисфункция, а затем систолическая. ВНС контролирует частоту сердцебиения, сокращение и релаксацию миокарда, а также сопротивление периферических сосудов. Все эти разнообразные механизмы и могут приводить к левожелудочковой дисфункции при кардиоваскулярной ДАН [91, 94 103, 126, 147, 158].

У больных с ДАН хорошо известны так называемые «кардиореспираторные аресты» - это кратковременные эпизоды остановки дыхания и сердечной деятельности. Считается, что они могут быть причиной внезапной необъяснимой смерти при ДАН. Они обычно возникают во время наркоза и при тяжелых пневмониях [14, 19, 21, 94]. Патогенез этого расстройства неизвестен. Предполагается, что вследствие автономной ейропатии снижается чувствительность к гипоксии, т.к. нарушается проведение нервных импульсов от каротидного тела и хеморецепторов дуги аорты в результате поражения блуждающего и языкоглоточного нервов, а при наличии симпатической автономной нейропатии угнетение дыхательного центра может привести к повреждению рефлексов, осуществляющих выполнение дыхательных функций. В дополнение к утереактивируемых гипоксией рефлексов в результате поражения афферентных путей или дыхательного центра, автономная нейропатия сама по себе

способна усилить гипоксию. Данный эффект основывается на том, что гладкая мускулатура дыхательных путей частично иннервируется холинэргическими волокнами, и тонус гладких мышц бронхов снижается у диабетиков с автономной нейропатией [94].Другим клиническим феноменом у больных с ПВН являются эпизоды апноэ во сне, которые иногда могут принимать драматический характер, реже описываются непроизвольные приступы удушья (стридор, «кластерное» дыхание). Указанные вентиляционные расстройства становятся опасными при нарушении кардиоваскулярных рефлексов, и предполагают, что они могут быть причиной внезапной необъяснимой смерти при СД [14, 19, 44, 68, 76, 94].

Наиболее тяжелым проявлением ДАН является внезапная смерть. Потенциальными причинами и механизмами внезапной смерти могут быть нарушения сердечного ритма, безболевой инфаркт миокарда, апноэ во сне, кардиореспираторная остановка, дисфункция левого желудочка, тяжелая ортостатическая гипотензия и бессимптомная гипогликемия [14, 19, 26, 27, 28, 94]..

Диагностика ДАН.

Для проведения начальной диагностики кардиоваскулярной автономной нейропатии наиболее широкое распространение получил метод 5 стандартных тестов по Ewing. Этот метод удовлетворяет как клиническим, так и научным требованиям.1. Изменение ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 в одну минуту). Наблюдаемое в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезает по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС в 10 ударов и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца (N>15).

2. Тест Вальсальвы. При повышении внутрилегочного давления (пациент натуживается - дыхание в мундштук, соединенный с манометром, с целью поддержания давления в спирометре на уровне 40 мм.рт.ст. в течение 10-15 с.) в норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. При нарушении парасимпатической регуляции сердечной деятельности этот феномен выпадает. Отношение величины максимального RR интервала в первые 20 с. после пробы к минимальному интервалу R-R во время пробы менее 1,20 свидетельствует о КАН.

3. Тест Шелонга (ортостатическая проба). Пациент спокойно лежит на спине в течение 10 мин, после чего измеряется АД. Затем пациент встает, и АД измеряется на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 10-й минутах. Падение САД на 30 мм рт. ст.и более считается патологическим и свидетельствует о КАН с нарушением симпатической иннервации (N<10 мм рт. ст.).4. Тест 30:15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15 удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30 удару. Отношение 15-го R-R интервала к 30-мус момента начала вставания при ортопробе ниже 1,0 является диагностическим критерием КАН (N>1,04). 5. Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 мин до 1/3 максимальной силы руки отмечается подъем ДАД. Повышение ДАД менее чем на 10 мм рт. ст. говорит о КАН с недостаточной симпатической иннервацией (N>16 мм рт. ст.). Использование данных тестов считается достаточным для выявления раннего, субклинического вегетативного поражения. Они могут быть выполнены в любой клинической ситуации, для чего необходимы сфигмоманометр, динамометр и электрокардиограф. Они предложены как стандарт для диагностики диабетической нейропатии на конференции в Сан-Антонио (1998) [8, 19, 23, 32, 43, 146]. Менее пригодны эти тесты при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, т.к. в этом случае не работают "АД-тесты". При артериальной гипертензии получаются "хорошие результаты", особенно при проведении пробы с физической нагрузкой (повышение АД вместо снижения). При сердечной недостаточности, стенозе устья аорты возможно падение АД, не обусловленное поражением сегментарных отделов ВНС [32]. Кардиоваскулярные тесты также менее надежны у пожилых больных, при наличии ХОБЛ и при регулярном приеме лекарственных препаратов. Результаты тестов бесспорно зависят от возраста больных, т.к. с возрастом вариабельность ЧСС снижается. Из всех пяти стандартных тестов, диагностическая чувствительность оценки респираторной аритмии является самой высокой (94). Существуют и другие тесты, используемые для тестирования кардиоваскулярных рефлексов. Большинство из них не нашло широкого применения в силу отсутствия у них преимуществ по сравнению со стандартными тестами по Ewing, кроме того, они являются технически более сложными, в ряде случаев инвазивными, малоинформативными и трудными для интерпретации, менее стандартизированными. В литературе упоминаются тесты, основанные на регистрации плетизмограммы кисти или предплечья. Указанные пробы с использованием плецизмографии не имеют четких количественных границ нормы и патологии, в связи, с чем их применение в широкой практике ограничено. Однако результаты, полученные в группе обследованых больных, можно сопоставлять с данными группы контроля [14].

Для оценки состояния симпатического эфферентного пути предложены также различные фармакологические пробы. К ним относится: проба с адреналином: внутривенное введение малых доз адреналина вызывает у здорового человека большое число кардиоваскулярных эффектов, включая повышение системного АД. У некоторых больных с вегетативным поражением происходит преувеличенный ответ АД вследствие так называемой постденервационной гиперчувствительности, возникающей при деструкции пресинаптических нервных окончаний. Наоборот, полная денервация приводит при этой пробе к сниженному по сравнению с нормой ответу АД; проба с анаприлином: отсутствие замедления сердечных сокращений при внутривенном введении анаприлина (не более 0,2 мг/кг) свидетельствует о поражении симпатических нервов, идущих к сердцу; тест с атропином: полная сердечная парасимпатическая блокада наступает при введении атропина в дозе 0,025-0,04 мг/кг, соответственно от 1,8 до 3 мг атропина сульфата. Эффект достигается в течение 5 мин, длится 30 минут. Наблюдается выраженная тахикардия. У больных с поражением кардиальных ветвей вагуса увеличения ЧСС не происходит [14].

ДАН ассоциируется со снижением вариабельности частоты сердечных сокращений [23, 94]. Для выявления уменьшенного диапазона колебаний ЧСС у больных с парасимпатической недостаточностью может быть применен 24-часовой электрокардиографический мониторинг. Постоянная длина RR-интервала позволяет говорить о наличии автономной нейропатии; в то время как подобный диагноз может быть исключен с большой долей вероятности при наличии видимой респираторной аритмии. Учитывая большую популярность и разнообразие методов анализа вариабельности сердечного ритма в 1996 г. на совместном заседании Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии были выработаны единые стандарты для анализа ВРС. Применяются следующие методы оценки вариабельности сердечного ритма [32, 59, 73]:

1. методы временного анализа;

2. частотный анализ;

3. нелинейные методы анализа;

4. математический анализ.

Измерение корригированного интервала QT и дисперсии интервала QT также используется в диагностике кардиоваскулярной ДАН. Известно, что на длину интервала QT оказывает влияние тонус ВНС и электрическая нестабильность миокарда. При оценке интервала QT необходимо учитывать ЧСС, в связи с чем анализируется корректированный интервал QT (QTк). Согласно результатам последнего мета-анализа, удлинение интервала QT является чувствительным, но недостаточно специфическим маркером кардиоваскулярной ДАН [144]. Измерение интервала QT и дисперсии интервала QT является недостаточным для постановки диагноза кардиоваскулярной ДАН, но, тем не менее, является ценным вспомогательным показателем. В диагностике ПВН используют методы, позволяющие выявить изменения чувствительности артериальных барорефлексов. Артериальные барорефлексы поддерживают стабильность АД. Стимуляция барорецепторов активирует два основных эффекторных механизма. Активация парасимпатических волокон сердца снижает ЧСС и объем сердечного выброса, в то время как ингибирование симпатической активности снижает сопротивление периферических сосудов. Таким образом, уровень тонуса вагуса пропорционален чувствительности барорецепторов. Вагус оказывает кардиопротективное воздействие, он поддерживает электрическую стабильность миокарда. Снижение активности барорецепторов является фактором риска развития кардиоваскулярных патологий, в частности, смертность после перенесенного инфаркта миокарда обратно зависит от чувствительности барорефлекса. Так как расчет последнего технически является достаточно несложным, этот показатель считается клинически значимым. Существуют несколько методов для выявления чувствительности сердечно-вагусного барорефлекса (оксфордский метод, метод спонтанных колебаний кровяного давления, метод шейной камеры, спектральный анализ)[94]. Поражение симпатического отдела ВНС выявляется при радионуклеидном сканировании адренергических нейронов миокарда. Длясканирования используется аналог гуанетидина - метайодбензилгуанеидин (MIBG), который участвует в поглощении норадреналина в симпатических постганглионарных нейронах. Снижение уровня поглощения или патологическое распределения поглощаемого MIBG является ранним признаком поражения адренергической иннервации миокарда. MIBG сцинтиграфия также может использоваться для мониторинга эффективности проводимой терапии. Дороговизна MIBG сцинтиграфии ограничивает ее применение, главным образом, научными целями [94]. Методы коррекции диабетической автономной нейропатии с помощью б-липоевой кислотой - Берлитионом.

В обзоре на основании результатов многочисленных клинических исследований рассматриваются возможности внутривенного и перорального применения б-липоевой кислоты (АЛК; Берлитиона) для лечения диабетической полиневропатии (ДПН). Мета-анализ результатов исследований ALADIN, ALADIN III, SYDNEY и NATHAN II показал, что при ДПН внутривенное введение АЛК (600 мг/сут) в течение 3 недель (14 инфузий) вполне безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита. Данные об эффективности при ДПН таблеток АЛК (длительными курсами или после внутривенного введения препарата) не столь однозначны, и вопрос о целесообразности их использования дискутируется, хотя при пероральном применении АЛК в течение 2 лет было отмечено некоторое улучшение клинической картины полиневропатии. Остается актуальным и вопрос о возможности лечения ДПН короткими курсами таблеток АЛК. Имеются данные о том, что прием 1800 мг АЛК, формы быстрого высвобождения, в течение 3 недель не уступает по эффективности внутривенному введению препарата. Появление новой таблетированной лекарственной формы Берлитиона позволяет обеспечить предсказуемость фармакокинетики препарата и большую биодоступность, чем при применении обычных таблеток АЛК, и имеет лучшие перспективы в лечении пациентов с ДПН.

Альфа-липоевая кислота (АЛК, берлитион) - естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование б-кетокислот, таких как пируват и б-кетоглюторат [1]. АЛК является также мощным липо-фильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [2]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо - в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности, за счет действия в качестве ловушки основного свободного радикала, формирующего поздние осложнения сахарного диабета (СД), - супероксида [2]. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко окисляется.

АЛК используется для лечения отравлений металлами и грибами, неалкогольного и алкогольного стеатогепатита, алкогольной полиневропатии [3, 4], однако наиболее широко и успешно препарат применяется в терапии диабетической полиневропатии (ДПН) [5].

Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перикисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [6-10]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечены улучшение состояния системы микроциркуляции, эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы, уменьшение перекисного окисления ли-пидов и активации фактора транскрипции NF-кB, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков [11-14].

Клиническая фармакокинетика АЛК (при внутривенном введении и при приеме внутрь, отдельно для R(+)-АЛК и S(-)-АЛК, на пустой желудок и после еды) была детально изучена в работах Hermann R. и соавт. у здоровых добровольцев и больных СД [15]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличались у здоровых людей и больных СД, и имелась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в границах 200-1200 мг. При приеме таблеток у больных СД концентрация АЛК оказалась выше на 30-40 %, чем у здоровых лиц, что объясняют задержкой опорожнения желудка из-за автономной гастроинтестинальной невропатии. Это предположение имеет основание, но исследование больных СД с нормальной и сниженной скоростью опорожнения желудка не показало значительной разницы между ними в концентрации АЛК. В этой связи необходимы дополнительные исследования для ответа на вопрос о причинах различия фармако-кинетики обычной формы таблетированной АЛК у здоровых лиц и больных СД. При приеме этой таблетированной формы линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50-600 мг. Прием таблеток АЛК натощак, за 30 минут до еды, существенно увеличивал достигаемую концентрацию препарата в плазме и ускорял время достижения пика концентрации по сравнению с приемом таблеток после еды. Как при внутривенном введении, так и при приеме таблеток через 24 часа в плазме не остается АЛК, но она депонируется в тканях, в т. ч. в периферических нервах. Клиническое применение АЛК для лечения ДПН началось в 1950-е гг., и до 1980 г. применялись дозы от 30 до 300 мг (как внутривенно, так и перорально) для оценки влияния на боль, рефлексы, вибрационную чувствительность и СРВ. C 1988 по 1995 г. дозы АЛК в проводимых исследованиях были увеличены до 400-600 мг [16]. Полученные результаты были противоречивы, а для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В. Создавалось впечатление, что эффективно только внутривенное введение АЛК. Кроме того, различались сроки лечения, а критерии оценки эффекта АЛК были недостаточно четко определены, что затрудняло мета-анализ этих исследований.

Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), можно считать проведенное в Германии исследование Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy (ALADIN) [17], выполненное с применением оригинального препарата АЛК Тиоктацид (трометамоловая соль АЛК). У 328 амбулаторных пациентов СД типа 2 была проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК (Тиоктацид 600 T). Больные были разделены на четыре группы: получавших АЛК в дозе 100, 600 или 1200 мг и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценивать интенсивность и частоту в течение последних 24 часов основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [18]. В качестве дополнительных критериев использовали опросник Hamburg Pain Adjective List (HPAL) для оценки болевого синдрома и результаты осмотра больного врачом с подсчетом Neuropathy Disability Score (NDS) для оценки негативной невропатической симптоматики в отношении рефлексов и чувствительности различных модальностей. Счет TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Показатель HPAL достоверно снижался через 3 недели при введении 600 и 1200 мг по сравнению с плацебо (p < 0,01). NDS значительно, но не достоверно уменьшался только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК, по сравнению с плацебо. Побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (19,8 %) и введении плацебо (20,7 %).

Исследование ALADIN позволило сделать несколько важных выводов. Во-первых, были предложены адекватные критерии оценки ДПН, которые использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию TSS как основного показателя эффективности АЛК. Во-вторых, была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной терапевтической, т. к. доза 1200 мг не увеличивала эффективности лечения и сопровождалась большим числом гастроинтестинальных побочных эффектов. В-третьих, в плацебо-контролируемом исследовании были доказаны эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением трометамоловой соли АЛК (Тиоктацид 600 Т).

В проведенном в Германии исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД типа 2 (167 и 174 пациентов соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг АЛК (Тиоктацид 600 T) или плацебо в течение 3 недель [19]. Однако различие между группой больных, получавших АЛК, и группой плацебо было менее значительным (p = 0,033). Возможно, это было связано с большим количеством медицинских центров, принимавших участие в исследовании (70 центров), что сопровождалось техническими ошибками при определении TSS. Значительно большая эффективность плацебо в этом исследовании по сравнению с ALADIN подтверждает такую возможность. В этом исследовании для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала Neuropathy Impairment Score (NIS), более подробная, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS снижались через 3 недели лечения внутривенным введением АЛК достоверно более значительно, чем в группе, получавшей плацебо (p = 0,02). Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД типа 2 с ДПН.

Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [20, 21]. Обследовали с тестированием TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД типа 1 и СД типа 2 с симптомной полиневропатией, которые были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали внутривенно АЛК (Тиоктацид 600 T) в дозе 600 мг, второй - внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель.

Особенности исследования:

госпитализация больных на месяц, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и таким образом хороший контроль СД;

высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от пяти баллов, что обеспечивало гораздо больший возможный диапазон изменений TSS;

предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечивало стандартную оценку TSS и NIS в процессе лечения, причем тестирование в одно и то же время дня в ходе всего исследования проводил один врач-невролог;

в течение первой недели пациенты обеих групп получали плацебо (период отмывки); за этот период счет баллов по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или достигать величины меньшей чем 5 баллов, что позволило исключить плацебо-респондеров.

Из дополнительных показателей оценивали электромиографические (ЭМГ) показатели, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности и вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV в начале и по окончании исследования. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 в группе, получавшей АЛК, и лишь на 1,82 ± 1,92 в группе плацебо (p < 0,001). Достоверное различие между группами по среднему количество баллов шкалы TSS появилось только на четвертой неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на четвертой неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с плацебо-группой (p < 0,001). Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70 ± 3,37 в группе, получавшей АЛК, и только на 1,20 ± 4,14 балла в группе плацебо (p < 0,05). Из ЭМГ-показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p < 0,05). Изучение эффективности амбулаторного трехнедельного внутривенного введения АЛК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было выполнено также в исследовании Neurological Assessment of Thioctic Acid II (NATHAN II Study) [22]. Стандартные метод и сроки введения АЛК (Тиоктацид 600 Т) в четырех исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести мета-анализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 пациентов, получавших плацебо [23]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК (Тиоктацида) на TSS в сравнении с плацебо (p < 0,05). Снижение TSS более чем на 50 % было отмечено у 52,7 % больных, получавших АЛК, и у 36,9 % пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени при лечении АЛК уменьшалось жжение. Мета-анализ динамики NIS проводился только для трех исследований, т. к. в ALADIN шкала NIS не использовалась. В отношении отдельных симптомов NIS достоверная разница была отмечена в отношении болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов. Различий в побочных эффектах лечения между группами не наблюдалось.

Результаты мета-анализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК (Тиоктацид 600 Т) в течение 3 недель (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита.

Первое заслуживающее внимания определение эффективности таблеток АЛК относится к 1988 г., когда было проведено двойное слепое исследование влияния перорального приема 600 мг АЛК в течение 84 дней у 35 больных СД с оценкой неврологического статуса и ЭМГ-показателей [24]. Не было отмечено позитивного эффекта по сравнению с группой больных СД, получавших витамины группы В. Это не позволяет считать дизайн исследования адекватным, т. к. в настоящее время известно, что тиамин, активируя транскетолазу, может патогенетически влиять на течение ДПН [27]. Дальнейшие направления исследований эффективности таблеток АЛК при ДПН можно разделить на три группы:

изучение эффекта непродолжительного приема таблеток АЛК (недели-месяцы);

изучение эффекта таблеток АЛК (в течение нескольких месяцев), принимаемых после внутривенного введения препарата в течение 3 недель;

изучение эффекта длительного (годы) приема таблеток АЛК на течение ДПН.

В Oral Pilot (ORPIL) Study изучали эффективность приема в течение 3 недель таблеток АЛК 600 мг (Тиоктацид), назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) аналогичной группе из 12 больных СД 2 типа с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [22]. TSS в достоверно большей степени уменьшался в группе АЛК (p = 0,021). HPAL изменялся в обеих группах без достоверных различий. NDS достоверно уменьшался в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) у 73 больных СД типа 2 с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения либо АЛК (Тиоктацид) в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг), либо плацебо в течение 4 месяцев. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не различалась.

В исследовании, проведенном в России, показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения АЛК (Тиоктацид 600 Т) в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшается только через 6 месяцев [25].

Патогенез ДН, основные механизмы действия a-липоевой кислоты (на сером фоне ).

Целесообразность длительного приема таблеток АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании ALADIN II [22]. Таблетки АЛК (Тиоктацид) получали в течение 2 лет две группы больных СД типа 1 и СД типа 2: одна группа (n = 18) получала АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая (n = 27) - в дозе 600 мг 1 раз в день. Третья группа (n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному нерву (n. suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших АЛК. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (p < 0,05), а СРВ по двигательному n. tibialis достоверно возросло по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК. Не отмечено различий между группами через 2 года по баллам NDS. В этом году должны быть опубликованы данные исследования NATHAN I, в котором изучали динамику NIS и семи электрофизиологических тестов у больных ДПН при лечении таблетками АЛК (Тиоктацид) в течение 4 лет для решения вопроса о возможности использовать АЛК с целью предотвращения или замедления прогрессирования ДПН.

Вопрос об эффективности лечения ДПН короткими курсами таблеток АЛК остается актуальным. Имеются данные о том, что прием 1800 мг АЛК в течение 3 недель не уступает по эффективности внутривенному введению препарата (Тиоктацид 600 Т) [26, 27].

Особые надежды в отношении возможности неинвазивной терапии только таблетированной формой АЛК связывают с Тиоктацидом БВ (быстрого высвобождения), который имеет ряд преимуществ перед обычной формой АЛК. Тиоктацид БВ обладает предсказуемой фармакокинетикой, обеспечивая необходимую терапевтическую концентрацию действующего вещества в тканях, и имеет более высокую биодоступность, чем таблетки АЛК предыдущего поколения (см. рисунок).

Основным недостатком обычных форм АЛК была высокая вариабельность времени достижения максимальной концентрации АЛК в плазме (59 %) даже у одного и того же пациента, в результате чего у отдельных больных уровень препарата в плазме и тканях может быть ниже терапевтического. Таблетированная форма Тиоктацида БВ благодаря более быстрой и выраженной абсорбции имеет межиндивидуальную вариабельность всего 22 %, что иллюстрирует рисунок. Прием таблеток Тиоктацида БВ через 20-30 минут после еды обеспечивает надежное повышение концентрации АЛК в крови у всех пациентов, что не может быть гарантировано при приеме обычных пероральных форм АЛК.

В 2005 г. проведено исследование SYDNEY II, в котором изучалась эффективность 3-недельного лечения ДПН у больных СД типа 1 и 2 Тиоктацидом БВ. Исследование проводилось в нескольких эндокринологических и неврологических центрах России и Израиля. Больные были разделены на четыре группы: первая группа получала 600 мг АЛК в день, вторая - 1200, третья - 1800 и четвертая - таблетки плацебо. Результаты этого исследования, которые должны быть опубликованы в 2006 г., позволят ответить на многие вопросы дальнейших перспектив перорального лечения ДПН АЛК быстрого высвобождения (Тиоктацид БВ).

1.3 Клинические особенности артериальной гипертензии при ДАН

Нарушения суточного ритма АД. Суточное мониторирование АД у здоровых людей выявляет колебания значений АД в разное время суток. При этом максимальный уровень АД отмечается в дневные часы, а минимальный -- в ночные часы во время сна. Разница между дневными и ночными показателями АД должна составлять не менее 10-20 %. Суточные колебания АД находятся под контролем как внешних факторов, так и внутренних физиологических факторов, зависящих от активности симпатической и парасимпатической нервной системы. Однако в ряде случаев нормальный суточный ритм колебаний АД может нарушиться, что приводит к неоправданно высоким значениям АД в ночные часы. Если у больных с АГ сохраняется нормальный ритм колебаний уровня АД, то этих больных относят к категории диппе-ров (dippers). Те же больные, у которых АД во время ночного сна не снижается, относятся к категории нон-дипперов (non-dippers). Больные, у которых в ночные часы отмечается повышение уровня АД по сравнению с дневными значениями, относятся к категории найт-пикеров (night-pickers).

Исследования, проведенные в ГУ ЭНЦ РАМН, включавшие больных с СД типа 1 и 2 [35], подтверждают работы зарубежных исследователей [85] о том, что при СД суточный ритм АД изменяется даже у больных с нормальным АД (при уровне АД до 130/80 мм рт. ст.). Так, нами выявлено, что среди больных СД типа 1 при отсутствии ДН (при НАУ) 33 % относятся к лицам с недостаточным снижением АД в ночные часы (нон-дипперы). На стадии МАУ их количество возрастает до 58 %, а число лиц с нормальным профилем АД (дипперы) снижается до 23 %. На стадиях ПУ и ХПН дипперы вовсе отсутствуют и доминируют лица с ночным повышением АД (найт-пикеры) -- 37 и 60 % соответственно.

По всей видимости такие нарушения суточного ритма АД обусловлены поражением автономной нервной системы (автономная полинейропатия), связанной с токсическим действием гипергликемии на нервные волокна при СД. В результате автономной ней-ропатии теряется нормальная физиологическая способность сосудов к ауторегуляции их тонуса. Отсутствие снижения ночного уровня АД можно объяснить также извращением суточного ритма активности ренин-ангиотензиновой системы. Так в норме у человека отмечается повышение активности РАС в дневные часы и ее снижение в ночное время [19]. При АГ активность РАС (ренин, АПФ, AT II) достигает максимальных значений к полночи, постепенно снижаясь к ранним утренним часам, и вновь нарастает в дневное время [18].

Установлено, что отсутствие снижения уровня АД в ночные часы, а особенно его ночное повышение, сопряжено с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. По данным японского исследования Ohasama [5], у нон-дипперов относительный риск смертности от сердечно-сосудистых причин и инсульта возрастает в 2,6 и 2 раза, а у найт-пикеров -- в 3,7 и 3,9 раза соответственно. Поэтому, безусловно, в план обследования больных СД необходимо включать не только разовые измерения АД при посещении врача (или домашнем контроле), но и СМАД, позволяющее зарегистрировать суточные колебания АД и скорректировать дозу и время приема антиги-пертензивных препаратов.

Гипертония положения с ортостатической гипотонией. Это нередкое осложнение, наблюдаемое у больных СД, существенно затрудняет как диагностику АГ, так и ее лечение. При этом состоянии определяется высокий уровень АД в положении лежа и его резкое снижение при переходе больного в положение сидя или стоя. Допустимым считается снижение САД не более чем на 20 мм рт. ст. и ДАД не более чем на 10 мм рт. ст. при перемене положения из горизонтального в вертикальное.

Ортостатические изменения АД (так же, как и извращение суточного ритма АД) связаны с характерным для СД осложнением -- автономной полинейропатией, вследствие которой нарушаются иннервация сосудов и поддержание их тонуса. Заподозрить наличие ортостатической гипотонии можно по типичным жалобам больного на головокружение, слабость и потемнение в глазах при резком подъеме с кровати, иногда вплоть до обморочного состояния, учащение сердцебиения, иногда -- появление тремора. Для того, чтобы не пропустить это осложнение и правильно подобрать антигипертензивную терапию, уровень АД у больных СД всегда необходимо измерять в двух положениях -- лежа и сидя.

Высокая солъ-чувствителъностъ. Абсолютное большинство больных с эссенциальной АГ отличает высокая соль-чувствительность, т. е. существенное повышение уровня АД в ответ на высокое употребление соли с пищей. Так, метаанализ исследований, опубликованный в 1996 г. [6], показал, что у больных с АГ в возрасте старше 45 лет сокращение употребления соли на каждые 6 г (100 ммоль/л Na⁺) приводит к снижению САД на 6,3 мм рт. ст. и ДАД на 2,2 мм рт. ст.

Больные СД как типа 1, так и типа 2 характеризуются еще более высокой соль-чувствительностью по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений углеводного обмена [7]. Возможно, это связано с антинатрийуретическим эффектом инсулина, в результате чего снижается экскретируемая фракция Na, в крови повышается объем циркулирующего Na, увеличивается реактивность сосудов в ответ на воздействие сосудосуживающих факторов.

Высокая соль-чувствительность больных СД была продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях. В клиническом эксперименте Е. Ritz (1994) оценивали влияние пищевой солевой нагрузки (200 ммоль) на уровень АД в 2 группах испытуемых с исходно нормальным уровнем АД. Одну группу составляли здоровые добровольцы, вторую -- больные СД. После окончания эксперимента уровень АД в ответ на солевую нагрузку значимо повысился у 17 % здоровых лиц и у 48 % больных СД. Иными словами, каждый второй больной СД, даже с исходно нормальным уровнем АД, имеет высокую соль-чувствительность, приводящую к повышению АД в ответ на увеличение солевого рациона.

В исследовании J. E. Heeg и соавт. [88] изучались антигипертензивная и антипротеинурическая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла в условиях низкосолевой диеты (не более 3 г/сут), а затем -- высокосолевой (более 10 г/сут). На первом этапе (при низкосолевой диете) у больных отмечалось достоверное снижение уровня АД и ПУ, однако при переходе на высокосолевую диету эти эффекты нивелировались: вновь повысилось АД, возросла ПУ (см. рисунок).

В исследовании по изучению антигипертензивной эффективности лозартана (АРА) у больных СД типа 2 [89] было установлено, что дополнительное снижение среднего уровня АД (на 9,7 мм рт. ст.) и альбуминурии (на 29 %) отмечалось у больных, соблюдавших низкосолевую диету, по отношению к больным, не ограничивавших соль в пище.

Таким образом, обязательным компонентом в лечении больных СД с АГ является ограничение соли в диете.

1.4 Лечение артериальной гипертензии при ДАН

Согласно стратификации групп риска ССЗ, предложенных в 2003 г. Европейским обществом гипертензиологов совместно с Европейским обществом кардиологов, наличие СД, даже при отсутствии других факторов риска и нормальных значениях АД (САД 120-129 мм рт. ст. и ДАД 80-84 мм рт. ст.) делает риск ССЗ умеренным. При высоких нормальных значениях АД (130-139 и 85-89 мм рт. ст.) и СД этот риск становится высоким. Следовательно, при значениях АД выше 130/80-85 мм рт. ст. у больных СД обязательно требуется медикаментозное лечение АГ.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Выбор антигипертензивной терапии у больных СД непрост, поскольку при этом заболевании существует целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства с учетом спектра его побочных действий и, прежде всего, его воздействия на углеводный и липидный обмен. При выборе оптимального антигипертензивного препарата для больного СД всегда необходимо учитывать сопутствующие сосудистые осложнения. Поэтому антигипертензивные препараты, используемые в практике для лечения больных СД, должны соответствовать определенным требованиям:

а) обладать высокой антигипертензивной активностью при минимальном количестве побочных эффектов;

б) не нарушать углеводный и липидный обмен;

в) обладать органопротективным свойством (кардио- и нефропро-текция).

В настоящее время современные антигипертензивные препараты на отечественном и мировом фармацевтическом рынке представлены 7 основными группами:

1. Диуретики.

2. в-Блокаторы.

3. а-Блокаторы.

4. Антагонисты кальция.

5. Ингибиторы АПФ.

6. Антагонисты рецепторов типа 1 к AT П.

7. Препараты центрального действия.

в-Адреноблокаторы

В течение многих лет ББ используются для лечения ИБС, аритмии, АГ. В последние годы показания для применения этой группы препаратов дополнились сердечной недостаточностью. Механизм действия ББ обусловлен их способностью селективно блокировать (3-адреноре-цепторы (АР) сердечной мышцы и других тканей.

Побочный метаболические эффекты неселективных ББ

Диабетогенный эффект. Указанные выше механизмы нарушения углеводного и липидного обмена свойственны неселективым ББ вследствие блокады (3₂-АР. Поэтому при СД типа 2 и у лиц с его высоким риском следует назначать селективные ББ, поскольку их дисметаболичес-кие свойства (способность вызывать гипергликемию, дислипидемию и снижать чувствительность тканей к инсулину) выражены гораздо слабее, чем у неселективных препаратов. В рандомизированном контролируемом исследовании D. Giugliano и соавт. [15] показано, что селективный ББ атенолол в течение 6 мес. лечения не оказывает значимого негативного воздействия на уровень гликемии, уровень HbAlC и фракций ХС у больных СД типа 2 с АГ. В то же время у лиц без диабета длительный прием ББ сопровождается высоким риском развития СД типа 2 de novo. Так, в широкомасштабном популяционном исследовании ARIC [5], включавшем более 12 000 больных (без диабета), оценивался риск СД типа 2 при применении иАПФ, АК, ББ и диуретиков. Наблюдение длилось в течение 6 лет. По его окончании риск СД типа 2 повысился (на 28 %) только в группе больных, получавших ББ. Необходимо отметить, что в данном исследовании не акцентировалось внимание на том, какой именно ББ (селективный или неселективный) получает больной. Учитывая, что исследование начиналось в конце 1980-х годов, когда спектр селективных ББ не был столь широк, как в настоящее время, можно предположить, что большинство пациентов получали неселективные ББ I генерации (пропранолол) без сосудорасширяющей активности, что и обусловило столь высокий риск СД типа 2. В исследовании LIFE, проведенном относительно недавно, длительное применение селективного ББ атенолола (более 4 лет) у лиц с АГ привело к развитию СД типа 2 de novo только у 8 % пациентов [16], что в 3,5 раза меньше, чем в исследовании ARIC.

Препаратом с высоким индексом кардиоселективности является Конкор (бисопролол). Он имеет в два раза выше уровень селективности в отношении бета-1 рецепторов, чем атенолол и метопролол. Влияние высокоселективного бета-блокатора Конкора (бисопроло-ла) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа изучено в исследовании Н. U. Janka и соавт. После 2-х недель терапии бисопрололом (Конкором) оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 ч после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не отмечено. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом (Конкором) у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.

Влияние на ИР. Установлено, что диабетогенный эффект ББ во многом обусловлен свойством неселективных ББ усиливать ИР тканей. В то же время, по данным метаанализа S. Jacob и соавт. [17], обобщившего несколько исследований по лечению больных с АГ (3-блокато-рами, оказалось, что некоторые ББ могут даже увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину.

Среди препаратов, улучшающих чувствительность тканей к инсулину (оцененную по индексу НОМА), оказались ББ, в т. ч. и неселективные в отношении (3-АР, но обладающие выраженной сосудорасширяющей активностью и способностью блокировать а_г- или сх₂-АР (карведилол, целипролол, дилеволол). Возможно, расширение сосудов и связанная с этим облегченная доставка инсулина к тканям имеют большее значение в устранении ИР, чем (3-селективность ББ.

К ББ, не оказывающим негативного метаболического действия, относится и небиволол (небилет). Этот препарат является в 10 раз более селективным ББ, чем метопролол, и, кроме того, обладает прямыми сосудорасширяющими свойствами за счет стимуляции выброса эндотелиального NO. Сосудорасширяющее действие небиволола осуществляется за счет уникальной способности этого препарата стимулировать Р₃-АР [18]. В ГУ ЭНЦ РАМН проведено много работ, посвященных изучению высокоселективного ББ небиволола у больных СД типа 1 и 2 с АГ и ИБС. В исследованиях И. И. Дедова, И. 3. Бонда-ренко[19] и Ю. А. Соляник [20] показано, что небиволол не только не нарушает углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2, но и достоверно снижает гипертриглицеридемию и устраняет ИР тканей (доказано клэмп-методом). Применение небиволола у больных СД типа 1 с ДН вызывает антипротеинурический эффект, не уступающий иАПФ [21].

Гипогликемия. При применении ББ (даже селективных) у больных СД всегда необходимо помнить об опасности тяжелого гипогликемического состояния, особенно у тех лиц, которые не ощущают предвестников гипогликемии. Гипогликемия на фоне применения ББ не редко протекает атипично в связи со сниженным выбросом кате-холаминов, обусловливающих симптомы гипогликемии. Например, может отсутствовать тахикардия и тремор при сохранении сильного потоотделения. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих ББ, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы (см. Побочные метаболические эффекты ББ). Поэтому больным с СД типа 1 и 2 с лабильным течением заболевания -- частым чередованием гипо- и гипергликемии, а также больным с нарушенным распознаванием гипогликемических состояний (вследствие автономной поли-нейропатии) ББ следует назначать крайне осторожно.

Противопоказания к применению ББ

Противопоказания к применению ББ у больных СД те же, что и в общей популяции: выраженная брадикардия (снижение ЧСС менее 50 уд./ мин), нарушение AV-проводимости (AV-блокада высокой степени, синдром слабости SA-узла), бронхиальная астма и обструктивный бронхит с бронхоспазмом, нестабильная хроническая сердечная недостаточность.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ р-Блокаторами

* ББ являются обязательным компонентом комплексной терапии больных СД с ИБС, сердечной недостаточностью, в остром постинфарктном периоде, для профилактики повторного инфаркта миокарда, поскольку они достоверно снижают риск общей и сердечнососудистой смертности.