Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете обусловленное автономной кардиоваскуларной нейропатией

* ББ способны маскировать развитие гипогликемии и затруднять выход из гипогликемического состояния. Эти препараты следует с осторожностью назначать больным СД с нарушенным распознаванием гипогликемии.

* Неселективные ББ, не имеющие сосудорасширяющей активности (пропранолол), повышают риск СД типа 2 вследствие усиления ИР периферических тканей и дислипидемии, поэтому их следует избегать в лечении больных СД и групп риска СД типа 2.

* Селективные ББ в меньшей степени вызывают негативные метаболические эффекты, а ББ с сосудорасширяющей активностью (небиволол, карведилол) способны улучшать показатели углеводного и липидного обмена и повышать чувствительность тканей к инсулину, в связи с чем этим препаратам следует отдавать предпочтение при лечении больных СД или групп риска СД типа 2.

* Селективные ББ оказывают нефропротективный эффект, замедляя темп снижения СКФ и снижая экскрецию белка с мочой.

Антагонисты кальция

АК (или блокаторы кальциевых каналов) являются наиболее широко назначаемыми антигипертензивными препаратами во всем мире [43]. Прошло уже более 30 лет со времени их широкого внедрения в клиническую практику и более 40 лет с момента регистрации самого первого АК -- верапамила.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами кальция

* АК в средних терапевтических дозах обладают метаболической нейтральностью, т. е. не влияют на углеводный и липидный обмен и не повышают риска развития СД типа 2.

* Дигидропиридины короткого действия в средних и высоких дозах повышают риск сердечно-сосудистой и общей смертности, в связи с чем их не следует назначать больным СД с ИБС (особенно при нестабильной стенокардии, в остром периоде инфаркта миокарда, больным с сердечной недостаточностью).

* Дигидропиридины длительного действия безопасны у больных с СД и ИБС, но уступают иАПФ в профилактике инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Поэтому эти препараты должны входить в состав комбинированной терапии (с иАПФ или ББ) для достижения целевого уровня АД и обеспечения кардиопротективного эффекта.

* АК (дигидро- и недигидропиридины) показаны как препараты 1-го ряда выбора для профилактики инсульта у пожилых больных с изолированной систолической АГ (особенно у больных СД типа 2).

* У больных СД с ДН предпочтение отдается АК группы недигидропи-ридинов (верапамил, дилтиазем), поскольку они обладают выраженной нефропротективной активностью. АК группы дигидропиридина не оказывают нефропротективного действия и должны применяться только в комбинации с блокаторами РАС (иАПФ или АРА)

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Метаболические эффекты. С момента внедрения иАПФ в клиническую практику и по сей день проводятся серьезные экспериментальные и клинические исследования, изучающие их воздействие на углеводный и липидный обмен. Показано, что у лиц без метаболических нарушений иАПФ не оказывают негативного воздействия на толерантность к глюкозе и показатели липидного обмена [74, 75]. В эксперименте на жи вотных, а также в клинических исследованиях у больных с ожирением и ИР продемонстрировано, что эти препараты способствуют повышению чувствительности периферических тканей к инсулину [76, 77]. Более того, результаты многоцентровых рандомизированных исследований (САРРР с применением каптоприла, НОРЕ с применением рами-прила, ALLHAT с применением лизиноприла, PEACE с применением трандолаприла) показали, что иАПФ способны снижать риск первичного развития СД типа 2 у лиц с АГ. Так, в исследовании САРРР относительный риск развития СД типа 2 снизился на 14 %, в НОРЕ -- на 34 %, в ALLHAT -- на 22 %, в PEACE -- на 17 %. Многократно воспроизводимые результаты предупреждения развития СД типа 2 при применении разных препаратов из группы иАПФ позволяет предположить наличие класс-эффекта иАПФ в отношении профилактики СД типа 2.

В нескольких публикациях утверждалось, что применение иАПФ в комбинации с препаратами сульфомочевины и инсулином у больных СД способны провоцировать гипогликемическое состояние [78, 79]. Однако детальный анализ состояний гипогликемии, вызванных соче-танным применением иАПФ и сахароснижающих препаратов, показал, что снижение сахара крови в основном было связано с передозировкой именно сахароснижающего средства, а не иАПФ. Поэтому в официальный перечень побочных эффектов, вызываемых иАПФ, составленном ESC Expert Concensus в 2004 г., гипогликемия не внесена как состояние, которого следует опасаться при длительном приеме иАПФ.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ ингибиторами АПФ

* иАПФ не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, снижают ИР периферических тканей. Доказана профилактическая роль иАПФ в отношении развития СД типа 2.

* иАПФ являются препаратами 1-го ряда выбора для лечения сердечной недостаточности любой степени тяжести, в т. ч. у больных с СД.

* и АПФ являются препаратами 1-го ряда выбора для лечения ДН, поскольку оказывают специфическое нефропротективное действие, не зависящее от их антигипертензивного эффекта. У больных СД типа 1 и 2 с целью нефропротекции иАПФ назначают при МАУ и ПУ даже при нормальном АД.

* Терапию иАПФ следует проводить под контролем уровня АД, кре-атинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН).

* На стадии ХПН при развитии гиперкалиемии > 6 ммоль/л или повышении уровня креатинина сыворотки крови > 30 % от исходного иАПФ следует отменить.

* При лечении иАПФ требуется обязательно соблюдать низкосолевую диету (менее 3 г/сут).

* Требуется осторожность в лечении иАПФ пожилых больных с распространенным атеросклерозом (учитывая опасность наличия двустороннего стеноза почечных артерий).

* иАПФ отменяются в период беременности и лактации.

2. Материал и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

В настоящем исследовании приняли участие 50 больных СД типа 2 (мужчин и женщин) и 10 здоровых лиц в качестве контрольной группы. В исследование не включались больные СД в стадии декомпенсации и больные с выраженными поздними осложнениями СД: пролиферативной ретинопатией, протеинурической стадией нефропатии, диабетической стопой. Также в исследование не включались больные с острыми нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе. У всех больных, включенных в исследование, не было другой соматической патологии, требующей дополнительного приема лекарственных средств. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, и представителей контрольной группы приведена в табл. 2.1.

Таблица 2.1

Клиническая характеристика лиц, включенных в исследование

Показатель	Контр группа, n=10	СД типа 2, n=50
Мужчины/женщины	4/6	20/30
Возраст	45,43±3,2	49.3±4,5
Длительность диабета	-	6,3±1,2
ИМТ	23,4±3,2	25,4±3,1

Все больные, включенные в исследование получали медикаментозную терапию, согласно рекомендациям ВОЗ (2009 г). Гликемический контроль проводился с использованием пероральными сахароснижающими средствами у больных СД типа 2. Все больные получали иАПФ в индивидуально подобранных дозах (средняя доза) и аспирин в качестве антиагреганта в дозе 75-125мг/сут однократно. После включения в исследование всем больным были проведены стандартные кардиоваскулярные тесты (КВТ) для выявления кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии (ДАН), по результатам которых все больные были распределены на группы в зависимости от наличия ДАН на ДАН+ и ДАН-. В группу ДАН+ вошли больные с положительными результатами 3-х из 5-ти КВТ. При включении больных в исследование им проводилось обследование, ЭКГ с исследование вариабельности сердечного ритма и дисперсии продолжительности электрической систолы желудочков, исследование функционального состояния периферических нервов.

После первичного обследования все больные группы ДАН+ были случайным образом распределены на 2 группы: больные группы АЛК+ дополнительно к стандартной терапии в течении 3-х месяцев получали б-липоевую кислоту в дозе 600мг/сут в 2 приема (Берлитион, Берлин-Хеми, Германия). Препарат вводился в виде в/в капельных инфузий в течении.

2.2 Методы исследования

Состояние компенсации СД оценивалось по содержанию глюкозы и гликолизированного гемоглобина в периферической крови.

Кардиоваскулярные тесты

Функциональное состояние вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы оценивалось с применением кардиоваскулярных тестов Эвинга [1]:

1.Тест вдох-выдох - разница между максимальной и минимальной ЧСС при медленном глубоком дыхании (ЧДД - 6 в мин). Тест считался положительным при разнице 10 ударов в минуту и менее.

2.Тест Вальсальвы - отношение величины максимального интарвала RR ЭКГ в первые 20 секунд после маневра Вальсальвы к минимальному интервалу RR ЭКГ во время маневра. Тест считался положительным при отношении менее 1,20.

3.Тест 30/15 - отношение 15-го интервала RR ЭКГ к 30-му с момента вставания при ортостатической пробе. Тест считался положительным при отношении менее 1,0.

4.Тест Шелонга (ортостатическая проба) - разница систолического артериального давления лежа и при вставании. Тест считался положительным при разнице более 30мм.рт.ст.

5.Проба с изометрической нагрузкой. Динамика диастолического артериального давления при 3-х минутной изометрической нагрузке «ручной жим» с силой сжатия 30% от максимально возможной. Тест считался положительным при приросте диастолического артериального давления менее чем на 10мм.рт.ст.

Все КВТ проводились в утренние часы (с 10:00 до 11:00) в условиях закрытого помещения при температуре воздуха 16-20 градусов после 10 минутного отдыха в горизонтальном положении. Между тестами больной также отдыхал в горизонтальном положении не менее 10 минут.

Вариабельность сердечного ритма и дисперсия интервала QT. Электрофизиологические свойства миокарда исследовались при помощи электрокардиографии. ЭКГ регистрировалась в течение не менее 5-ти последовательных сердечных циклов. Вариабельность сердечного ритма рассчитывалась как стандартное отклонение продолжительности 5-ти последовательных интервалов RR. Затем определялась продолжительность интервала QT в самом длинном и коротком сердечном цикле, значение интервала QT корригировалось в зависимости от продолжительности интервала RR. Разница корригированных значений QT принималась за дисперсию интервала QT.

Периферическая нейропатия

Исследование функционального состояния периферической нервной системы проводилось с использованием субъективной шкалы неврологических симптомов (НСС) и объективной шкалы дисфункционального невропатического счета (НДС) [6]. В НСС суммируются все наблюдающиеся у больного симптомы. При этом каждый симптом оценивается определенным баллом. Результат исследования оценивается как умеренная нейропатия при суммарном значении 3-4, выраженная - 5-6 и тяжелая периферическая нейропатия - 8-9 баллов. НДС представляет собой бальную оценку температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности нижних конечностей. Результат оценивается как умеренная сенсомоторная нейропатия при сумме средних баллов по обеим конечностям 5-13 и выраженная - 14-28.

Статистическая обработка результатов исследования.

Статистическая обработка данных полученных в результате настоящего исследования проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета электронных таблиц EXCEL 6.0 для Windows-95.

В работе использовались методы корреляционного и регрессионного анализа. Все значения в таблицах представлены в виде средней арифметической величины вариационного ряда ± стандартное отклонение. В качестве статистической гипотезы использовалась альтернативная с уровнем значимости не менее 95% (p=0,05). Все показатели подчинялись нормальному распределению. Для проверки гипотез о равенстве средних применялись: парный и двухвыборочный критерии t Стьюдента и дисперсионный анализ (ANOVA) и метод Ньюмана-Кейла для трех и более групп. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции r, с проверкой его значимости с помощью критерия t Стьюдента, и критерия c2 Пирсона.

3. Результаты собственных исследований

3.1 Состояние кардиоваскулярной автономной и периферической иннервации у больных СД типа 2 в зависимости от наличия ДАН

В настоящее исследование были включены 50 больных СД типа 2.Все больные, включенные в исследование были распределены в зависимости от наличия ДАН (ДАН+ и ДАН-) (табл 3.1).В группу с ДАН+ были определены 30 человек, в группу с ДАН- распределены 20 человек. Как видно из представленных данных, больные с ДАН были достоверно старше по возрасту. У больных с ДАН длительность течения СД и состояние углеводного обмена было достоверно хуже, чем у больных без ДАН. Только уровень гликированного гемоглобина было сопоставимым в обеих группах больных. Выраженность периферической нейропатии, как по субъективной так и по объективной оценке, была достоверно большей у больных ДАН. ДАН у больных СД ассоциируется с достоверным уменьшением вариабельности сердечного ритма (p<0,01) и увеличением продолжительности (p<0,001) и дисперсии интервала QT (p<0,001).

Таблица 3.1

Клиническая характеристика больных и состояние автономной и периферической иннервации в зависимости от наличия ДАН

Показатель	ДАН+ n=30	ДАН- n=20
Возраст, лет	48,41±10,68	43,38±12,43*
Длительность заболевания, лет	7,87±5,43	5,54±5,64*
Тощаковая гликемия, ммоль/л	8,41±2,88	7,32±1,51*
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л	10,95±3,50	9,76±2,03*
Гликированный гемоглобин,%	8,65±2,22	8,67±2,26
Вдох/выдох	4,30±2,68	14,62±8,54***
Тест Вальсальвы	1,04±0,03	1,07±0,11*
Тест 30/15	0,98±0,04	1,00±0,05**
Тест с изометрической нагрузкой	11,18±4,11	14,00±4,68**
НСС	5,54±2,33	3,26±1,74***
НДС	6,38±3,10	4,45±2,17***
ВарСР	20,58±8,55	27,71±16,02**
ДиспQT	58,36±26,58	34,23±15,41***
QTср	408,27±23,64	391,02±22,53***

Примечания: достоверность различия исследуемых параметров между группами * - p<0,05; *** - p<0,001.

3.2 Клинические особенности артериальной гипертензии диабетической автономной нейропатией

Лабильное течение артериальной гипертензии является характерным для пациентов с ДАН, у которых отмечается больший размах колебаний АД в течение суток и снижение коэффициента средних значений АД день/ ночь. Отмечается нарушение суточного профиля АД - главным образом в виде его недостаточного снижения в ночное время (нон-диппер) или выраженным подъемом АД в ночные часы по сравнению с дневными (найт-пиккер).Отсутствие снижения АД в ночное время является клинически значимым нарушением, так как оно ассоциируются в развитием левожелудочковой гипертрофии и повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Повышение систолического АД ночью на 10 мм рт ст. ассоциировано с возрастанием кардиоваскулярного риска на 31%. Причиной повышения АД в ночное время считается дисбаланс симпатической и парасимпатической активности, состоящий в относительном преобладании симпатической иннервации ночью.(16,20)

Обследованные нами больных из 30 больных было у 3 (10%)диппер и 10 ( 33,3%) нон - диппер, 17 больных 56,7% найт-пиккер по систолическому артериальному давлению. Как видно из таблицы у больных с ДАН было ср. день САД 143 ±8,7 мм.рт.ст., ср.ночь САД 136,8 ±8,3 мм.рт.ст. Среднее день ДАД 90,3 ±5,5 мм.рт.ст, а ср.ночь ДАД 81,7 ±5,0 мм.рт.ст. По диастолическому артерильному давлению выявлено из 30 больных СД типа 2 у 10 больных ( 33,3%), 8 (26,7%) и у 12 (40%)больных найт-пиккер.

Табл. 3.2

Оценка параметров суточной динамики артериального давления у пациентов с диабетической автономной нейропатией

Показатели	Норма	ДАН+ N=30	ДАН -, N=20
САДср.день	<140 мм.рт.ст	143±8,7	130,4±4,3
ДАД ср. день	<90 мм.рт.ст.	90,3±5,5	80,4±3,4
САД ср.ночь	<120 мм.рт.ст	136,8±8,3	125,3±4,8
ДАД ср.ночь	<70 мм.рт.ст.	81,7±5,0	72,1±6,5
СИ САД диппер 10 -20%	-	10 %	40%
Нон-диппер	-	33,3 %	10%
Найт-пиккер	-	56,7 %	13%
СИ ДАД дип.	-	33,3 %	40%
Нон-диппер	-	26,7 %	12%
Найт-пиккер	-	40 %	11%

Таким образом, у больных СД типа 2, осложненным кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатией было выявлено у 30 % нон-диппер, у 48,4 % найт-пиккер.

Рис. 1 Виды артериальной гипертензии у больных СД типа 2 с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатией

3.3 Эффективность б-липоевой кислоты в лечении кардиоваскулярной формы ДАН

После первичного обследования все больные с ДАН были случайным образом распределены на группы в зависимости от получаемой терапии: больные группы АЛК- получали гипогликемическую терапию и терапию, направленную на лечение осложнений СД - иАПФ, антиагреганты и др. Больные группы АЛК+ дополнительно к традиционной терапии СД получали АЛК. В группу АЛК+ вошли больных СД типа 2, в группу АЛК- - больных СД типа 2. Как видно из представленных данных, исходно группы не отличались меду собой (табл. 3.7-9). Динамика исследуемых параметров оценивалась через 3 месяца непрерывной терапии. За период наблюдения в обеих группах больных наблюдалось достоверное улучшение результатов всех используемых кардиоваскулярных тестов, при этом максимальная динамика наблюдалась в группе АЛК+. При этом если исходно результаты тестов не отличались между группами, то через 3 месяца терапии результаты проб, направленных на исследование состояния парасимпатической НС, были достоверно лучше у больных, получавших АЛК (p<0,001 для пробы вдох/выдох, p<0,01 для проб Вальсальвы и 30/15. Результат исследования симпатической НС (тест с изометрической нагрузкой «ручной жим») к концу периода наблюдения был сопоставим в обеих группах больных, при этом динамика теста была достоверно положительной (p<0,001 в группе АЛК+ между данными до и после лечения и p<0,05 в группе АЛК-). Выраженность периферической нейропатии также в обеих группах больных достоверно уменьшилась при достоверно более значимом эффекте лечения больных группе АЛК+: результат НСС сократился на 27,34% в группе АЛК+ и на 6,00% в группе АЛК- (p<0,001), результат НДС - на 16,08% и 3,45%, соответственно (p<0,001).

Исследование электрофизиологических свойств миокарда продемонстрировало достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в обеих группах больных с достоверно большим эффектом в группе АЛК+ (+89,36% в группе АЛК+, p<0,001, против +38,99% в группе АЛК-, p<0,01, различия динамики между группами p<0,01). Дисперсия продолжительности электрической систолы желудочков, характеризующая электрическую нестабильность миокарда, уменьшилась на 33,29% в группе АЛК+ (p<0,001) и на 9,46% в группе АЛК- (p<0,001), достоверность большей динамики дисперсии QT между группами р<0,001.

В группе больных СД типа 2 больных получали базисную терапию (АЛК-) и больных - в дополнение к базисной терапии - б-липоевую кислоту (АЛК+). Исходно все исследуемые параметры были сопоставимы в обеих группах (табл. 3.10). В процессе 3-х месячной терапии была выявлена достоверная положительная динамика результатов теста вдох/выдох в обеих группах больных (p<0,001) и теста 30/15 (p<0,001 в группе АЛК+ и p<0,01 в группе АЛК-). При этом, в группе АЛК+ динамика указанных параметров была более выраженной, что привело к достоверной разнице результатов тестов вдох/выдох и 30/15 в конце периода наблюдения (p<0,01 теста вдох/ выдох и p<0,05 теста 30/15 между группами АЛК+ и АЛК-). Результаты пробы Вальсальвы в процессе 3-х месячной терапии достоверно увеличились в группе АЛК+ (p<0,001) и достоверно не изменились у больных, получавших только базисную терапии, что привело к достоверной разнице между результатми пробы в конце периода наблюдения (p<0,05). Результаты пробы с изометрической нагрузкой «ручной жим» достоверно не изменились у больных группы АЛК- и увеличились у больных группы АЛК+ (p<0,001). Процентная величина динамики результатов теста «ручной жим» между группами АЛК+ и АЛК- была сопоставимой, а КВТ, направленных на исследование состояния парасимпатической НС - тестов вдох/выдох, 30/15 и пробы Вальсальвы - была достоверно большей в группе АЛК+ (88,39 против 42,62%, p<0,01, для теста вдох/выдох, 5,83 против 2,52%, p<0,05, для теста 30/15, и 5,19 против 2,03%, p<0,05, для пробы Вальсальвы)

Таблица 3.10

Состояние автономной и периферической иннервации у больных СД типа 2 в зависимости от наличия ДАН

Показатель	АЛК+ до n=18	АЛК+ после	АЛК- до n=12	АЛК- после
Вдох/выдох	4,42±2,42	8,32±3,02***	4,42±2,48	6,11±2,50***^^
Тест Вальсальвы	1,04±0,04	1,09±0,06***	1,03±0,03	1,05±0,05^
Тест 30/15	0,96±0,05	1,02±0,05***	0,97±0,04	0,99±0,04**^
Тест с изометрической нагрузкой	11,05±4,20	12,42±4,02**	11,63±4,78	12,21±4,14
НСС	5,63±2,36	3,95±1,92***	5,68±2,33	5,05±1,54**^
НДС	6,21±3,10	5,11±2,52***	6,37±3,02	6,05±2,74
ВарСР	19,75±8,11	32,15±6,93***	21,30±8,82	26,67±9,28*^
ДиспQT	63,00±22,28	45,54±12,38***	60,07±26,42	56,29±26,10**^
Найт-пиккер	48,4%	32,5%	45%	40%
Нон-диппер	30%	15%	27%	23%

Исследование функционального состояния периферической иннервации по результатам шкал НСС и НДС продемонстрировало достоверное уменьшение баллов по шкале НСС у больных обеих групп (p<0,001 в группе АЛК+ и p<0,01 в группе АЛК-), при этом динамика результата была достоверно большей в группе АЛК+ (-29,99 против -5,36%, p<0,001) и балл по шкале НСС в конце 3-х месячного периода наблюдения был достоверно меньшим в группе больных АЛК+ (p<0,05). НДС также достоверно изменился в группе больных АЛК+ (p<0,001), в то время как в группе больных, не получавших АЛК достоверно не изменился. Различия динамики НДС между группами больных СД типа 2 была достоверно отличалась (-15,33 против -2,76%, p<0,01).

Примечания: достоверность различия исследуемых параметров до и после лечения: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001. Различия показателей между группами АЛК+ и АЛК-: ^ - p<0,05, ^^ - p<0,01.

Выраженные изменения отмечались со стороны электрофизиологических свойств миокарда: вариабельность сердечного ритма увеличилась на 88,60 и 42,26%, соответственно, а дисперсия продолжительности электрической систолы желудочков уменьшилась на 27,06 (p<0,001) и 6,34% (p<0,01). Межгрупповые различия между процентной динамикой вариабельности RR были недостоверны, хотя достоверность изменений в группе АЛК+ была выше, чем в группе АЛК- (p<0,001 против p<0,05). Динамика дисперсии QT была достоверно выше в группе АЛК+ (p<0,001).

Со стороны артериальной гипертензии отмечалась в группе ДАН+ уменьшение найт-пиккеровдо 32, 5%, что свидетельствуетоб улучшении течения диабетической автономной нейропатии с кардиоваскулярной формой на фоне альфа липоевой кислоты.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что добавление АЛК в комплекс терапии больных СД типа2I способствует достоверно большему положительному эффекту терапии на результаты КВТ и функциональное состояние периферической иннервации. Также у больных этой группы выявлено значительно большее положительное изменение диастолической функции ЛЖ и электрофизиологических свойств миокарда,также улучшает течение АГ.На фоне лечения альфа липоевой кислотой отмечалась уменьшение пациентов с найт-пиккером по САД до 32,5 %, то есть на 16 %, против на фоне только и АПФ на 3%. По ДАД найт -пиккер в первой группе снизился до 14,3%, против на фоне иАПФ на 3,7%. Таким образом, на фоне комплексной терапии отмечалась улучшение показателей КВТ и артериального давления в ночное время, которые уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений.

Обсуждение результатов

СД сегодня является актуальной медицинской и социальной проблемой. Одним из наиболее частых его осложнений является развитие диабетической нейропатии. При применении электрофизиологических методов ДН обнаруживается у 70-90% больных СД. Развитие кардиоваскулярной формы ДАН способствует достоверному ухудшению прогноза заболевания: 5-6-летняя смертность больных СД с ДАН составляет по данным различных авторов 29-56% против 6-15% смертностью за тот же период у больных СД без ДАН. Своевременная диагностика и разработка рациональных эффективных методов терапии является важным условием снижения количества осложнений, уровня смертности, инвалидизации, сохранения качества жизни больных СД обоих типов. Сегодня эта проблема остается одной из передовых проблем диабетологии. Кроме того актуальность поставленной проблемы обусловлена и тем фактом, что ДАН часто сочетается с периферической ДН и ее осложнениями.(3,4,16,20,44,75,79,88)

При развитии ДАН в первую очередь поражается парасимпатическая НС, что приводит к снижению парасимпатической иннервации ССС и увеличению влияния симпатической НС, появлением чего является тахикардия покоя. Кроме уменьшения парасимпатической импульсации важным аспектом патогенеза ДАН является увеличение активности симпатической нервной системы. Если у здорового человека в покое влияния симпатической НС на сердце отсутствует, то у больных СД с ДАН выявляется активация симпатической НС. В более поздних стадиях поражается и симпатическая НС и развивается полная автономная денервация ССС, проявляющаяся монотонной тахикардией, не реагирующей на перемену положения тела и физические нагрузки, и ортостатической гипотензией. Однако задача своевременной диагностики ДАН является выявление ее предклинический проявлений, что позволит проводить более эффективное лечение заболевания. Для ранней диагностики предложено множество методов. Наибольшее распространение получили тесты, предложенные Ewing (1992), 3 из которых характеризуют функциональное состояния ПСНС и 2 - СНС. Для постановки диагноза ДАН необходимы положительные результаты минимум 3 тестов из 5. Проявлением парасимпатической денервации сердца является и снижение вариабельности сердечного ритма, определяемое с помощью ЭКГ исследование. При этом определяется стандартное отклонение продолжительности сердечного цикла в 5-ти последовательных циклах. (3,7,8,35,38,62,71,75,79,99).

Усиление симпатических влияний на миокард и гладкую мускулатуру сосудов и увеличение концентрации катехоламинов в миокарде приводит к кальциевому ресетингу в миоцитах, митохондриальной энергетической недостаточности и нарушению процессов АТФ-зависимой (активной) релаксации. Это приводит к увеличению периферического сосудистого сопротивления повышению артериального давления. Со стороны сердца нарушение миорелаксации проявляется увеличением продолжительности и уменьшением эффективности ранней активной диастолической релаксации. Уменьшение эффективного градиента давления ЛП/ЛЖ способствует уменьшению фракции раннего диастолического наполнения и перераспределению спектра диастолического наполнения в пользу предсердной фракции. Кроме того, кальциевыйресетинг приводит к увеличению жесткости миокарда и удлинению периода замедления раннего наполнения. Избыточная катехоламиновая стимуляция и развивающийся на ее фоне митохондриальный энергетический дефицит приводят к развитию эндотелиальной дисфункции и снижению активности эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к гиперплазии миоцитов сердца и сосудов, увеличению толщины интима-медиа, увеличению толщины стенок ЛЖ и массы миокарда и увеличению стромального компонента ССС. Указанные процессы также способствуют увеличению жесткости миокарда и осту периферического сосудистого сопротивления, замыкая порочный круг структурно-функционального ремоделирования ССС. Энергетический дефицит также способствует нарушению процессов реполяризации миокарда, увеличивая дисперсию продолжительности электрической систолы желудочков и электрическую нестабильность миокарда. (10,12,16,20)

Сформированный митохондриальный энергетический дефицит и нарушение образования эндотелиального NO как естественного антиоксиданта способствует активации ПОЛ и повреждению клеточных биомембран. Окисление мембранных фосфолипидов приводит к увеличению содержания холестерина в составе биомембран. Это способствует увеличению жесткости мембран тромбоцитов и увеличению их агрегационной активности. Повышение агрегационной активности тромбоцитов ведет к формированию хронической формы ДВС-синдрома у больных с СД. Фибрин и продукты его расщепления также стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и моноцитов, что способствует усилению формирования стромального компонента ССС.(39,43,44,58,62,79,88,100).

Подбор эффективного метода лечения ДАН позволит уменьшить выраженность поражения органов-мишеней, снизить инвалидизацию и смертность больных и увеличить качество жизни и продолжительности активной жизни больных СД.

Учитывая, что в патогенезе ДАН важная роль отводится оксидативному стрессу, повреждающему миелиновые волокна, что нарушает проводимость по нерву и приводит к вегетативной денервации, современная медицина предлагает использование антиоксидантных препаратов как метод патогенетической терапии ДАН. Настоящая работа направлена на исследование эффективности применения АЛК у больных СД типа I и II, осложненными ДАН.

В настоящее исследование были включены 50 больных СД типа 2. Больные были распределены на группы в зависимости от типа СД и наличия ДАН. Всем больным проводилось исследование выраженности ДАН по 5-ти стандартным КВТ, вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT.Также исследовалось состояние периферической иннервации по объективной и субъективной шкалам. Вариабельность RR у больных СД типа 2 достоверно снижена по сравнению с контрольной группой. Дисперсия QT была увеличена сопоставимо в обеих группах больных, независимо от типа СД. Распределение больных в зависимости от наличия ДАН (ДАН+ и ДАН-) выявило, что наличие ДАН ассоциируется с худшей компенсацией и большей длительностью заболевания, как и большей выраженностью периферической нейропатии.

ДАН у больных СД ассоциируется с достоверным уменьшением вариабельности сердечного ритма (p<0,01) и увеличением продолжительности (p<0,001) и дисперсии интервала QT (p<0,001). Исследование гемостазиограммы выявило достоверно большую агрегационную активность крови у больных с ДАН, в то время как плазменные факторы гемокоагуляции достоверно не отличались у больных обеих групп.

После первичного обследования все больные с ДАН были случайным образом распределены на группы в зависимости от получаемой терапии: больные группы АЛК- получали гипогликемическую терапию и терапию, направленную на лечение осложнений СД - иАПФ, антиагреганты и др. Больные группы АЛК+ дополнительно к традиционной терапии СД получали АЛК. В группу АЛК+ вошли больных СД типа 2, в группу АЛК- - больных СД типа 2. Динамика исследуемых параметров оценивалась через 3 месяца непрерывной терапии. За период наблюдения в обеих группах больных наблюдалось достоверное улучшение результатов всех используемых кардиоваскулярных тестов, при этом максимальная динамика наблюдалась в группе АЛК+. При этом если исходно результаты тестов не отличались между группами, то через 3 месяца терапии результаты проб, направленных на исследование состояния парасимпатической НС, были достоверно лучше у больных, получавших АЛК (p<0,001 для пробы вдох/выдох, p<0,01 для проб Вальсальвы и 30/15. Результат исследования симпатической НС (тест с изометрической ) к концу периода наблюдения был сопоставим в обеих группах больных, при этом динамика теста была достоверно положительной (p<0,001 в группе АЛК+ между данными до и после лечения и p<0,05 в группе АЛК-). Выраженность периферической нейропатии также в обеих группах больных достоверно уменьшилась при достоверно более значимом эффекте лечения больных группе АЛК+: результат НСС сократился на 27,34% в группе АЛК+ и на 6,00% в группе АЛК- (p<0,001), результат НДС - на 16,08% и 3,45%, соответственно (p<0,001).

Исследование электрофизиологических свойств миокарда продемонстрировало достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в обеих группах больных с достоверно большим эффектом в группе АЛК+. Дисперсия продолжительности электрической систолы желудочков, характеризующая электрическую нестабильность миокарда, уменьшилась на 33,29% в группе АЛК+ (p<0,001) и на 9,46% в группе АЛК- (p<0,001), достоверность большей динамики дисперсии QT между группами р<0,001.

Таким образом, проведенное исследование эффективности влияния 3-х месячной терапии АЛК, применяемой на фоне базисной терапии выявило ее достоверный положительный эффект на результаты парасимпатических кардиоваскулярных тестов, выраженность периферической нейропатии

В группах традиционной терапии отмечались достоверные изменения результатов теста вдох/выдох и теста 30/15, в то время как результат теста Вальсальвы в группе больных СД типа 2, получавших традиционное лечение достоверно не изменился. Проба с изометрической нагрузкой продемонстрировала достоверную динамику только в группе больных СД типа 2 АЛК+. Оценка выраженности периферической нейропатии уменьшилась с одинаковой степенью достоверности в группах больных СД типа 2 АЛК+. В группах больных, не получавших АЛК балл по шкале НДС достоверно не изменился, а по шкале НСС достоверные изменения произошли только в группе больных СД типа 2.

АД снижалось достоверно и сопоставимо во всех группах больных, независимо от типа СД и применения АЛК.

Вариабельность сердечного ритма, независимо от типа СД с большей степенью достоверности увеличивалась в группах АЛК+ и с несколько меньшей - в группах АЛК-. Та же тенденция отмечалась относительно уменьшения дисперсии продолжительности электрической систолы желудочков.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что дополнительное применение АЛК способствовало более достоверному положительному эффекту комплексной терапии больных СД обоих типов в отношении парасимпатических КВТ, а у больных СД типа 2 и теста с изометрической нагрузкой. Также под влиянием АЛК достоверно уменьшалась выраженность периферической нейропатии, в то время как без АЛК субъективная оценка периферической нейропатии достоверно уменьшалась только у больных СД типа 2, а объективная оценка - оставалась без динамики у больных СД обоих типов. АД уменьшалось независимо от применения АЛК и типа СД, в то время как структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ более достоверно изменялись у больных групп АЛК+ (и характеристики диастолической функции и показатели гипертрофии ЛЖ). При этом выявлено, что достоверность изменений параметров диастолической функции миокарда ЛЖ у больных АЛК+ не зависела от типа СД, в то время как в группах АЛК- была большей в группе СД типа 2. Показатели гипертрофии ЛЖ более достоверно изменялись внутри обеих групп терапии у больных СД типа 2.

Электрофизиологические свойства миокарда продемонстрировали достоверно большие положительные изменения в группах АЛК+, независимо от типа СД. Среди групп АЛК- увеличение вариабельности ритма было одинаково достоверным, а уменьшение дисперсии QT было более достоверным в группе больных СД типа 2.

Выводы

1 У больных СД типа 2 с ДАН выявляется большая выраженность периферической нейропатии, нарушение электрофизиологических свойств миокарда ЛЖ.

2 У больных СД типа 2 с ДАН отмечалась у 30 % нон-диппер, 48,4 % найт-пиккер.

3 Включение АЛК в комплекс базисной терапии способствовало более достоверному положительному эффекту лечения у больных СД как на выраженность кардиоваскулярной формы ДАН и периферической ДН, и электрофизиологические свойства миокарда.

4 В группе больных СД типа 2 осложненной кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатией получавших альфа-липоевую кислоту отмечалась достоверное уменьшение найт - пиккеров до 16%, нон-дипперов на 3%.

Практические рекомендации

1.Всем больным СД рекомендуется проведение КВТ для своевременного выявления и лечения кардиоваскулярной формы ДАН.

2. Больным СД типа 2 с кардиоваскулярной формой ДАН необходимо проведения суточного мониторирования артериального давления.

3. Больным СДтипа 2 с ДАН рекомендуется включение в состав базисной терапии альфа-липоевой кислоты с иАПФ.

Список использованной литературы

1. Акбаров З.С., Рахимова Г.Н., Мухамедова Ф.А., Акбаров А.З. Диабетическая нейропатия. Ташкент.2001. С. 20-24.

2. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SY DNEY) trial // Фарматека. 2004. № 11 (88). С. 69-73.

3. Альфа-липоевая кислота в комплексном лечении диабетической нейропатии // А. В. Великий, О. Г. Николаев, Н.И. Солодина и др.// Клин. фармакол. и фармакотерапия. 1998. № 2. С. 78 - 81.

4. Аметов А.С., Мамедова И.Н. Лечение липоевой кислотой (Берлитионом) периферической вегетативной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа //Клин. фармакол. и фармакотерапия. 2003. Т. 12, № 2. С. 74 - 80.

5. Балаболкин М.И. и Клебанова.Е.М Роль инсулинористенности в патогенези сахарного диабета 2 типа Теп.арх. 2008.Т. 75, № 1. С. 72-77.

6. Балаболкин М.И. Диабетическая невропатия //Журн. невропатол. и психиатр. 2000. № 10. С. 57 - 65.

7. Бурса Т.Р,Строков И.А,Новасадова М.В Критерии диагностики диабетической полинейропатии при популяционном исследовании // Пробл. Эндокринол- 2008 Т 50.№2. 9-13.

8. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами а-липоевой кислоты //Пробл. эндокринол. 2005. Т. 51, № 3. С. 22 - 33.

9. Вёрткин А.Л,Новикова И.М,Ткачева О.Н Без болевая ишемия и диабетическая автономная нейропатия // Рус мед журнал. 2009. Том 13 №8 С. 1036-1038.

10. Вёрткин А.Л.Торшшхоева Х.М. Ткачева О.Н Диабетическая кардиоваскуларной нейропатия // Лечащий врач Журнал для практикующего врача -2004. №6. 36-39.

11. Галстян Г.Р. Лечение дистальной диабетической полинейропатии //Рус. мед. журн. 2002. Т. 10, № 11. С.

12. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение //Русский медицинский журнал. 2002. № 27. С. 1266.

13. Галстян Г.Р Дабетическая нейропатия: Классификация.диагностика и лечение// Consilium modicum.журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2005. Том 7,№ 9. С. 765-768.

14. Галстян Г.Р,Анциферов М.Б.Лечение дистальной диабетической полинейропатии// Русский медицинский журнал: независимой издание для практикующих врачей-2009 том 8 №4. С. 201-208.

15. Галяутдинова Ф.Х,Садретдинова Р.Н,Халитова Ф,Х Сопаставление результатов определения толерантности к физичесой нагрузке по данным холтеровского мониторирования и проб с физической // Вестн.аритмол. 2003-№32. С. 76-78.

16. Дедов И.И. Осложнения сахарного диабета: Руководство для врачей. М., 1995. 43 с.

17. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетол огию: Руководство для врачей. М.: Изд. Берег, 1998. 200 с.

18. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Методические рекомендации. М., 2003. 88 с.

19. Дедов И.И, Шестакова М.Б Диабетическая нефропатия. М:Универсум Паб-лишинг. 2008. 240 с.

20. Дедов И.И, Шестакова М.Б Сахарный диабет и артералная гипертензия. Медицина, 2010 3. 105 с.

21. Диастолическая функция миокарда при диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии у детей/ Дианов О.А., Гнусаев С.Ф,Иванов Д.А и др.// Рос.Педиатр. Журн. 2005. №3 С. 8--11.

22. Занозина О.В.Актовегие и инстенон в эндокринологии: Пособие для врачей,2003 С. 80-86.

23. Казакова Л.В,Гордецов А.С,Лукушкина Е.И. Значение спетрального анализа в диагностике диабетической кардиомиопатии у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом// Рос педиатр жур. 2004. № 2. С. 78-80.

24. Козачок Н.Н,Селюк М.Н Ардатская М.Д. Пременение берлитиона в клинеческие практике // Клин. фармакол. и фармакотерапия. 2002. №11(1). С. 39-43.

25. Козловская И.Ю, Шитов В.Н,Сомойленко Л.Е. Нарушения симпатической иннервации сердца у больных с острым инфарктом миокарда и нестабельной стенокардией// Кардиология. 2007. №7. С. 46-52.

26. Коломайская М.Б, Деганский А.Р,Гришина А.В. Сократительная функция миокарда и центральная гемоденамика убольных с инсулиннезависимым сахарным диабетом//Рус.мед. журн. 2003. Т. 5, № 2. С. 125-129.

27. Кондраченко М.Ю. Диастолическая дисфункция у больных сахарным диабетом 1 типа:влияние продолжительности заболевания и компенсации углеводного обмена// Вест.Волгоград. гос.мед.универ 2006 № 1. С. 80 - 84.

28. Котов С.В,Калинин А.П,Рудакова И.Г. Дибетическая нейропатия. М Медицина,2000. С. 144 - 150.

29. Случай диагностики автономной нейропатии при инсулинзависимом сахарном диабете //Н.Ш. Теркулова, В.А. Горельшева, О.М. Смирнова, И.И. Дедов //Пробл. эндокринол. 1997. № 2. С. 34-37.

30. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии// С. Питербург. 2002. С. 230.

31. Старкова Н.Т. Фармакотерапия в эндокринологии. М.: Медицина, 1989. 288 с.

32. Соляник Ю.А Суперселективные бета -блокаторы в лечении ишемической болезни сердца у болных сахарным диабетом типа 2: Дис.канд.мед.наук. М., 2004. С. 144 -160.

33. Тареевой И.Е. Нефрология. рук.для врачей.Медицина. 2000. С. 44 -59.

34. Формулярная система. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств:Dsg/43 /Под ред.А.Г Чучалина и др. М., 2003. С. 7 - 12.

35. Шестакова М.В,Дедов И.И, Шереметьева О.В. Показания к применению эналаприла диабетической нефропатии.Клин.фармакол.и тер., 2005. С. 28 - 33.

36. Шестокова М.В, Ярек -Мартынова И.Р ИванишинаН.С.и др. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете:факторы риска и механизмы развития // Проблемы эндокринологии. 2005. № 3. С. 11 - 17.

37. Янсен В., Бек Е. Лечение диабетической полинейропатии //Рус. мед. журн. 2002. № 27. С. 1271.

38. An advanced approach for the assessment of gastric motor function in long-term type 1 diabetes mellitus with and without autonomic neuropathy /M. Meier, R. Linke, K. Tatsch et al. //Clin Auton Res. 2002. Vol. 12, N 3. P. 197 - 202.

39. Aortic distensibility is reduced in subjects with type 2 diabetes and cardiac autonomic neuropathy /N. Tentolouris, S. Liatis, I. Moyssakis et al. //Europ. J. Clin. Invest. 2003. Vol. 33, N 12. P. 1075 - 1083.

40. Association between cardiovascular autonomic neuropathy and left ventricular hypertrophy in diabetic haemodialysis patient /M. Nishimura, T. Hashimoto, H. Kobayashi et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19, N 10. P. 2532 - 2538.

41. Association of increased plantar pressures with peripheral sensorimotor and peripheral autonomic neuropathy in Type 2 diabetic patients /R. Lobmann, G. Kasten, U. Kasten, H. Lehnert //Diabetes Nutr. Metab.2002. Vol. 15, N 3. P. 165 - 168.

42. Autonomic neuropathy and QT interval in hemodialysed patients /S. Maule, M. Veglio, F. Mecca at al.//Clin. Auton. Res. 2004. Vol. 14, N 4. P. 233 - 239.

43. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study /P. Kempler, S.Tesfaye, N. Chaturvedi et al. //Diabet Med. 2002. Vol. 19, N 11. P. 900 - 909.

44. Blood pressure response to standing in the diagnosis of autonomic neuropathy: the EURODIAB IDDM Complications Study /P. Kempler, S. Tesfaye, N. Chaturvedi et al. //Arch Physiol. Biochem. 2001. Vol. 109, N 3. P. 215 - 222.

45. Camilleri M. Gastrointestinal problems in diabetes //Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. 1996. Vol. 25, № 2. P. 361 - 378.

46. Cardiac autonomic balance and QT dispersion during head-up tilt testing in diabetics with and without sensory neuropathy /T. Tanikawa, H. Abe, Y. Tanaka, Y. Nakashima //Clin. Exp. Hypertens. 2004. Vol. 26, N 2. P. 137 - 144.

47. Cardiac sympathetic dysinnervation in Type 2 diabetes mellitus with and without ECG-based cardiac autonomic neuropathy /O. Schnell, K. Hammer, D. Muhr-Becker et al. //J. Diabetes Complications. 2002. Vol. 16, N 3. P. 220 - 227.

48. Cardiovascular autonomic neuropathy associated with carotid atherosclerosis in Type 2 diabetic patients. /A. Gottsater, A. Ryden-Ahlgren, B. Szelag et al. //Diabet Med. 2003. Vol. 20, N 6. P. 495 - 499.

49. Chronic diarrhoea and diabetes mellitus: prevalence of small intestinal bacterial overgrowth /M. Virally-Monod, D. Tielmans, J.P. Kevorkian et al. //Diabetes Metab. 1998. Vol. 24, N 6. P. 530 - 536.

50. Clarke B.F., Ewing D.J., Campbell I.W. Diabetic autonomic neuropathy //Diabetologia. 1997. Vol. 17. P. 195 - 212.

51. Clinical diagnosis of diabetic polyneuropathy with the diabetic neuropathy symptom and diabetic neuropathy examination scores /J.W. Meijer, E. Bosma, J.D. Lefrandt et al. //Diabetes Care. 2003. Vol. 26, N 3. P. 697 - 701.

52. Clinical study on the effects of nizatidine on gastric motility and cardiac autonomic function. Investigations using electrogastrography and spectral analysis of heart rate variability /Y. Tomokane, M. Nomura, S. Kujime et al. //Arzneimittelforschung. 2004. Bol. 54, N 8. S. 427 - 435.

53. Colonic transit time in diabetic patients--comparison with healthy subjects and the effect of autonomic neuropathy /H.K. Jung, D.Y. Kim, I.H/ Moon, Y.S. Hong //Yonsei Med. J. 2003. Vol. 30, N 44 (2). P. 265 - 272.

54. Comparison between coefficient of R-R interval variation and gastric emptying in type 2 diabetes mellitus patients /H. Asakawa, M. Onishi, I. Hayashi, A. Fukuda, K. Tokunaga //J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 20, P. 1358 - 1364.

55. Co-occurrence of diabetic gastropathy and cardiovascular vegetative neuropathy in patients with diabetes type 1 //B. Huszno, M. Trofimiuk, E. Placzkiewicz et al. //Folia. Med. Cracov. 2001. Vol. 42, N 3. P. 105 - 111.

56. Coronary calcification in long-term type 1 diabetic patients - a study with multi slice spiral computed tomography /C. Thilo, E. Standl, A. Knez et al. //Exp. Clin. Endocrinol Diabetes. 2004. Vol. 112, N 10. P. 561 - 565.

57. Decreased myocardial perfusion reserve in diabetic autonomic neuropathy /M. Taskiran, T. Fritz-Hansen, V. Rasmussen et al. //Diabetes. 2002. Vol. 51, N 11. P. 3306 - 3310.

58. Does autonomic neuropathy play a role in erythropoietin regulation in non-proteinuric Type 2 diabetic patients? /V. Spallone, M.R. Maiello, N. Kurukulasuriya et al. //Diabet. Med. 2004. Vol. 21, N 11. P. 1174 - 1180.

59. Does diabetic autonomic neuropathy influence the clinical manifestations of reflux esophagitis? /Ch. Antwi, B. Krahulec, L. Michalko et al. //Bratisl. Lek. Listy. 2003. Vol. 104, N 4-5. P. 139 - 142.

60. Dyspeptic complaints in diabetic patients: Review /A. Hep, J. Dolina, J. Prasek, P. Dite //Vnitr. Lek. 2000. Vol. 46, N 11. P. 782 - 784.

61. Edlund C., Nord C.E. A model of bacterial - antimicrobial interactions: the case of oropharyngeal and gastrointestinal microflora //J. Chemother. 1991. Vol. 3 (Suppl 1). P. 196 - 200.

62. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie /D. Ziegler, H. Schatz, F. Conrad et al. //Diabetes Care.1997. Vol. 20, N 3. P. 369 - 373.

63. Еl-Salhy M. The possible role of the gut neuroendocrine system in diabetes gastroenteropathy: Review //Histol. Histopathol. 2002. Vol. 17, N 4. P. 1153 - 1161.

64. El-Salhy M., Sitohy B. Abnormal gastrointestinal endocrine cells in patients with diabetes type 1: relationship to gastric emptying and myoelectrical activity //Scand. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 36, № 11. P. 1162 - 1169.

65. Ellenberg M., Cohen B. Esophageal neuropathy //Diabetes. 1968.Vol. 17. Program 28-th Ann. Met. P. 322.

66. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain /M. Kaila, E. Isolauri, E. Soppi et al. //Pediatr. Res. 1992. Vol. 32. P. 141 - 144.

67. Erectile and endothelial dysfunction in Type II diabetes: a possible link / L. De Angelis, M.A. Marfella, M. Siniscalchi et al. //Diabetologia. 2001. Vol. 44, N 9. P. 1155 - 1160.

68. Falchuk K.R., Conlin D. The intestinal and liver complications of diabetes mellitus: Review //Adv. Intern. Med. 1993. Vol. 38. P. 269 - 286.

69. Farrell F.J., Keeffe E.B. Diabetes and the hepatobiliary system: vii. Review //Clin. Liver Dis. 1998. Vol. 2, N 1. P. 119 - 131.

70. Fluchiger K., Winterhalter K.H. In vitro syntesis of hemoglobin A 1_c // Febs Lett. 1976. Vol.71. P. 356-360.

71. Gress T.W., Nieto F \., Shahar E / et al. Hypertenzion and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diaabetes mellitus. Atherosclerotic Risk in Communities Study // New Engl.J. Med.. 2001. N342. P. 377 - 381.

72. Gastrointestinal complications of diabetes mellitus: Review //M. Vogt, H.E. Adamek, J.C. Arnold et al. //Med. Klin. 1999. Vol. 15, N 94 (6). P. 329 - 337.

73. Gastrointestinal involvement in patients with diabetes mellitus: Part I (first of two parts). Epidemiology, pathophysiology, clinical findings: Review //C. Folwaczny, R. Riepl, M. Tschop, R. Landgraf //Z. Gastroenterol. 1999. Bol. 37, N 9. S. 803 - 815.

74. Harrison SA. Liver disease in patients with diabetes mellitus: Review //J. Clin. Gastroenterol. 2006. N 40 (1). P. 68 - 76.

75. Impaired 0.1-Hz vasomotion assessed by laser Doppler anemometry as an early index of peripheral sympathetic neuropathy in diabetes /M.F. Meyer, C.J. Rose, J.O. Hulsmann et al. //Microvasc. Res. 2003. Vol. 65, N 2. P. 88 - 95.

76. Impaired gastric emptying and altered intragastric meal distribution in diabetes mellitus related to autonomic neuropathy? /G. Stacher, J. Lenglinger, H. Bergmann et al. //Dig. Dis. Sci. 2003. Vol. 48, N 6. P. 1027 - 1034.

77. Impairment of cerebral autoregulation in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy and orthostatic hypotension /B.N. Mankovsky, R. Piolot, O.L. Mankovsky, D. Ziegler //Diabet. Med. 2003. Vol. 20, N 2. P. 119 - 26.

78. Incidence of cardiac autonomic neuropathy and its correlation with retinopathy, micro-albuminuria and glycated haemoglobin in non-insulin dependent diabetes mellitus /S. Mehta, D. Mathur, M. Chaturvedi, K. Verma //J. Indian. Med. Assoc. 2002. Vol. 100, N 3. P. 141 - 143, 152.

79. Inflammatory vasculopathy in multifocal diabetic neuropathy /G. Said, C. Lacroix, P. Lozeron et al. //Brain. 2003. Vol. 126, Pt 2. P. 376 - 385.

80. Influence of cardiac autonomic neuropathy on heart rate dependence of ventricular repolarization in diabetic patients /P.E. Valensi, N.B. Johnson, P. Maison-Blanche et al. //Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 5. P. 918 - 923.

81. John A., Merenich M.D. Эндокринные заболевания и желудочно-кишечный тракт //Секреты гастроэнтерол. 2001. С. 711 - 716.

82. Keil R. The gall bladder, biliary tract, and diabetes mellitus: Review //Vnitr. Lek. 2004. Vol. 50, N 5. P. 383 - 385.

...