Оптимізація діагностики та лікування неалкогольного стеатогепатита у хворих на цукровий діабет 2 типу шляхом вивчення маркерів мітохондріальної дисфункції

Так само не відрізнялись показники МДА плазми крові в залежності від статі: в 1 групі пацієнтів у чоловіків середня концентрація дорівнювалась 13,02 (11,23; 14,98) мкмоль/л, у жінок - 12,99 (12,06; 14,06) мкмоль/л (р > 0,05). В 2 групі хворих - 9,13 (7,45; 10,49) та 9,2 (8,46; 10,04) пг/мл (р > 0,05) у чоловіків та жінок відповідно.

Порівнюючи показники NO в різних вікових групах нами не було виявлено статистично достовірних відмінностей ні в одній групі (табл. 3.2.1.).

Таблиця 3.2.1. Вміст NO в плазмі крові хворих в залежності від віку, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Вік хворих	1 група, n = 65	2 група, n = 40
23-29 років	169,24 (136,92; 199,82) *	140,41 (131,83; 149,64) *
30-39 років	169,40 (161,01; 198,22) *	141,17 (123,65; 149,40) *
40-49 років	169,74 (141,97; 197,76) *	139,40 (129,54; 170,12) *
50-59 років	166,77 (163,81; 173,93) *	140,14 (130,86; 145,89) *
60-67 років	168,56 (157,84; 175,79) *	141,58 (132,15; 146,61) *

Примітка: * - p > 0,05 при порівнянні показників в різних вікових групах

За даними наших досліджень рівень МДА не залежав від віку хворих (табл. 3.2.2).

Таблиця 3.2.2. Вміст МДА в плазмі крові хворих в залежності від віку, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Вік хворих	1 група, n = 65	2 група, n = 40
23-29 років	13,30 (10,56; 16,18) *	9,16 (7,97; 9,54) *
30-39 років	13,36 (12,36; 16,01) *	8,42 (7,56; 11,30) *
40-49 років	12,67 (11,81; 14,09) *	9,00 (7,61; 10,36) *
50-59 років	13,22 (12,30; 14,06) *	9,22 (8,42; 9,49) *
60-67 років	12,87 (12,21; 13,25) *	9,33 (9,13; 9,75) *

Примітка: * - p > 0,05 при порівнянні показників в різних вікових групах

При аналізі вмісту NO в плазмі крові у хворих двох груп в залежності від тривалості захворювання ми отримали наступні результати (табл. 3.2.3).

Таблиця 3.2.3 Вміст NO в плазмі крові хворих в залежності від тривалості захворювання, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Тривалість захворювання	NO, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))
	1 група, n = 65	2 група, n = 40
До 5 років	157,78(139,33; 187,06)	137,5(128,03; 149,24)
Від 5 до 10 років	169,95(162,72; 184,36)*	141,0(130,53; 145,08)
Більше 10 років	172,1(166,15; 180,9)*	147,71(142,24; 165,5)#

Примітка: # - p ? 0,05 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання;

* - p ? 0,001 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання

В 1 групі хворих вірогідне (р < 0,001) підвищення рівнів NO відбувалося при тривалості захворювання більше 5 років. Вміст NO в плазмі крові у хворих з тривалістю захворювання до 5 років складав 157,78 (139,33; 187,06) мкмоль/л, від 5 до 10 років - 169,95 (162,72; 184,36) мкмоль/л, більше 10 років - 172,1 (166,15; 180,9) мкмоль/л.

У пацієнтів 2 групи при тривалості захворювання більше 10 років встановлено достовірне (р < 0,05) підвищення (147,71 (142,24; 165,5) мкмоль/л) рівня NO в порівнянні з тривалістю від 5 до 10 років (141,0 (130,53; 145,08) мкмоль/л) та до 5 років (137,5 (128,03; 149,24) мкмоль/л). При досліджені рівнів МДА в плазмі крові пацієнтів двох груп в залежності від тривалості захворювання були одержані наступні результати (табл. 3.2.4).

Таблиця 3.2.4 Вміст МДА в плазмі крові хворих в залежності від тривалості захворювання, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Тривалість захворювання	МДА, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))
	1 група, n = 65	2 група, n = 40
До 5 років	12,3(10,81; 13,49)	8,68(7,81; 10,18)
Від 5 до 10 років	13,97(12,06; 15,81)*	9,07(8,21; 9,32)
Більше 10 років	14,03(13,14; 15,59)*	10,61(10,25; 11,15)#

Примітка: # - p ? 0,05 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання;

* - p ? 0,001 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання

Рівень МДА у хворих 1 групи з тривалістю захворювання до 5 років (12,3 (10,81; 13,49) мкмоль/л), був вірогідно нижчім (p ? 0,001) ніж у хворих з тривалістю захворювання від 5 до 10 років (13,97 (12,06; 15,81) мкмоль/л) та у хворих з тривалістю захворювання більше 10 років - до 14,03 (13,14; 15,59) мкмоль/л (p ? 0,001).

Концентрація МДА плазми крові у пацієнтів 2 групи з тривалістю захворювання більше 10 років була вірогідно (p ? 0,05) вище (10,61 (10,25; 11,15) мкмоль/л) в порівняні з тривалістю від 5 до 10 років (9,07 (8,21; 9,32) мкмоль/л) та до 5 років (8,68 (7,81; 10,18) мкмоль/л). Центральним механізмом розвитку НАСГ є індукція вільними радикалами ліпотоксичного стресу [49, 52, 258]. Відображенням цього процесу є виявлені нами корелятивні зв'язки між показниками NO та ліпідами сироватки крові (табл. 3.2.5).

Таблиця 3.2.5 Кореляційні зв'язки між рівнем NO плазми крові та показниками ліпідограми у хворих 1 та 2 груп

Показники	NO
	1 група	2 група
ЗХ	r = 0,74*	r = 0,79*
в-ЛП	r = 0,79*	r = 0,78*
ТГ	r = 0,73*	r = 0,77*
ЛПВЩ	r = - 0,80*	r = - 0,79*
ЛПНЩ	r = 0,81*	r = 0,79*
ЛПДНЩ	r = 0,72*	r = 0,71*
Коефіцієнт атерогенності	r = 0,74*	r = 0,73*

Примітка: * - p < 0,01

Встановлена сильна пряма кореляційна залежність між NO та ЗХ (r = 0,74) (p<0,01) як у хворих 1 так і у хворих 2 (r = 0,79) (p < 0,01) групи. Вміст NO у хворих обох груп виявляв сильний кореляційний зв'язок з рівнем в-ЛП сироватки крові - (r = 0,72) (p < 0,01) та (r = 0,79) (p < 0,01) відповідно в 1 та 2 групах. Кореляційна залежність виявлена між NO та ЛПНЩ (1 група - r = 0,81 (p < 0,01); 2 група - r = 0,79 (p < 0,01)), між NO та ТГ (1 група - r = 0,73 (p < 0,01); 2 група - r = 0,77 (p < 0,01)), між NO і коефіцієнтом атерогенності (1 група - r = 0,74 (p < 0,01); 2 група - r = 0,73 (p < 0,01)) та NO та ЛПДНЩ (1 група - r = 0,72 (p < 0,01); 2 група - r = 0,71 (p < 0,01)) та. Обернений кореляційний зв'язок встановлений між NO та ЛПВЩ: в 1 групі він складав r = - 0,80 (р < 0,01), в 2 - r = - 0,79 (р < 0,01).

Отримані результати засвідчують роль NO в обміні ліпідів у хворих НАСГ та в поєднанні з ЦД 2 типу.

Відображенням інтенсивності процесів ПОЛ є накопичення вторинного продукту ліпопероксидації - МДА, що підвищується у хворих в умовах надлишкового ліпідного балансу. Підтвердженням цього є виявлені нами кореляційні залежності між рівнем ліпідів сироватки крові та концентрацією МДА (табл. 3.2.6).

Таблиця 3.2.6 Кореляційні зв'язки між рівнем МДА плазми крові та показниками ліпідограми у хворих 1 та 2 груп

Показники	МДА
	1 група	2 група
ЗХ	r = 0,69*	r = 0,77*
в-ЛП	r = 0,73*	r = 0,72*
ТГ	r = 0,70*	r = 0,71*
ЛПВЩ	r = - 0,74*	r = - 0,75*
ЛПНЩ	r = 0,77*	r = 0,78*
ЛПДНЩ	r = 0,71*	r = 0,71*
Коефіцієнт атерогенності	r = 0,73*	r = 0,77*

Примітка: * - p < 0,01

Аналізуючи наші данні був виявлений сильний кореляційний взаємозв'язок між ЛПНЩ сироватки крові та рівнем МДА в обох групах хворих - в 1 групі коефіцієнт кореляції склав r = 0,77 (p < 0,01), в 2 - r = 0,78 (p < 0,01), між МДА та ЗХ (1 група - r = 0,69 (p < 0,01); 2 група - r = 0,77 (p < 0,01)) та МДА і коефіцієнтом атерогенності (1 група - r = 0,73 (p < 0,01); 2 група - r = 0,77 (p < 0,01)). В-ЛП також мали сильну пряму кореляційну залежність від вмісту МДА в 1 (r = 0,73 (p < 0,01)) та 2 групі пацієнтів (r = 0,72 (p < 0,01)). Також прямий кореляційний зв'язок виявлений між МДА та ТГ (1 група - r = 0,70 (p < 0,01); 2 група - r = 0,71 (p < 0,01)), між МДА та ЛПДНЩ (1 група - r = 0,71 (p < 0,01); 2 група - r = 0,71 (p < 0,01)). Обернена кореляційна залежність встановлена між МДА та ЛПВЩ: в 1 групі вона складала r = - 0,74 (р < 0,01), в 2 - r = - 0,75 (р < 0,01).

Проводячи кореляційний аналіз між рівнем NO та МДА плазми крові та показниками цитолітичного синдрому, ми отримали наступні результати (табл. 3.2.7).

Таблиця 3.2.7 Кореляційні зв'язки між рівнем NO та МДА плазми крові та показниками цитолітичних ферментів печінки у хворих 1 та 2 груп

Показники	NO	МДА
	1 група	2 група	1 група	2 група
АЛТ	r = 0,81*#	r = 0,75*	r = 0,73*	r = 0,68*
АСТ	r = 0,8*#	r = 0,74*	r = 0,76*	r = 0,78*

Примітка: * - p < 0,01;

# - p < 0,05 при порівнянні показників 1 та 2 групи

Виявлена сильна кореляційна залежність між вмістом NO та АЛТ (r = 0,75 (p < 0,01)) і NO та АСТ (r = 0,74 (p < 0,01)) у хворих 2 групи. У хворих 1 групи кореляційний зв'язок вірогідно (p < 0,05) посилювався і складав між NO та АЛТ - r = 0,81 (p < 0,01) і NO та АСТ - r = 0,78 (p < 0,01). Пряма кореляційна залежність спостерігалась між МДА та АЛТ у хворих обох груп: r = 0,73 (p < 0,01) в 1 та r = 0,68 (p < 0,01) в 2 групі відповідно. Так само рівень МДА мав прямий вплив на показник АСТ: в 1 групі коефіцієнт кореляції склав r = 0,76 (p < 0,01), в 2 - r = 0,78 (p < 0,01).

Отримані нами данні свідчать, що вміст NO та МДА в плазмі крові хворих двох груп був вірогідно (p < 0,001) підвищеним, що доводить роль оксидативного стресу в розвитку НАСГ та підтверджуються даними літератури [36, 49, 103, 164]. Рівні NO та МДА не залежали від статі та віку хворих, але змінювалися залежно від тривалості захворювання. У пацієнтів з супутнім ЦД 2 типу рівень NO та МДА був достовірно вище при тривалості хвороби більше 5 років, що свідчить про зростання оксидативного стресу на фоні метаболічних порушень. Концентрація NO та МДА вірогідно зростала у хворих НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років, що пов'язано з прогресуванням хвороби.

Розглядаючи кореляційні взаємозв'язки можна зробити висновок про значну роль NO в активації окислювальних процесів, пов'язаних з утворенням продуктів ПОЛ, накопиченням вторинних продуктів ліпопероксидації, що є однією з основних причин розвитку та прогресування захворювання.

Згідно отриманим даним виразність запального процесу в печінці знаходиться в прямій залежності від вмісту NO та МДА плазми крові хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу, що пов'язано з активацією вільнорадикального пошкодження гепатоцитів та індукцією прозапальних цитокінів.

Даний розділ викладений в публікаціях:

1. Zvyagintseva T.D., Glushchenko S.V. Hyperhomocysteinemia as a predictor of the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease // United European Gastroenterology Journal. - 2014. - 2(5S). - A450. - P1162.

2. Звягинцева Т.Д. Глущенко С.В. Патогенетические механизмы развития неалкогольного стеатогепатита и принципы современной терапии // Журн. «Мистецтво лікування». - 2014. - №1 (107). - С. 26-28.

3. Звягинцева Т.Д. Глущенко С.В. Липотоксический стресс и провоспалительные цитокины как факторы развития неалкогольного стеатогепатита // Журн. «Научные ведомости БелГУ, серия Медицина. Фармация.» - 2014. - №18 (189). - вып. 27. - С.46-49.

4. Патент «Спосіб діагностики неалкогольного стеатогепатиту» (деклараційний патент на корисну модель №94489 UA, Україна, МПК G01N 33/48 (2006.01) - №2014 06799, заявл. 16.06.2014; опубл. 10.11.2014, Бюл.№21).

5. Глущенко С. В. L-карнитин и оксидативный стрес - стресс при неалкогольном стеатогепатита / Т. Д. Звягинцева, С. В. Глущенко // 41-я Научная сессия ЦНИИГ «Расширяя границы». - 5-6 марта 2015. - С. 19-20.

3.3 Роль L-карнітину у розвитку НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу та взаємозв'язок з вивчаємими показниками

Проведено дослідження вмісту L-карнітину в сироватці крові 105 хворих НАСГ у віці від 23 до 67 років, середній вік складав 47,88 ± 11,48 роки, які були розділені на дві групи. Першу групу склали хворі з поєднаним перебігом НАСГ та ЦД 2 типу (65 пацієнтів), другу - ізольований НАСГ (40 пацієнтів). Контрольну групу склали 20 здорових добровольців. В 1 групі чоловіків було 29 (44,6 %), жінок - 36 (55,4 %), в 2 - 18 (45 %) та 22 (55 %) відповідно. У всіх хворих було виключено вживання лікарських препаратів метаболіти яких виводяться з організму у вигляді ефірів карнітину (препарати вальпроєвої кислоти, антрациклінові антибіотики, ібупрофен, сульфадіазин). Встановлено, що у здорових осіб контрольної групи рівень L-карнітину в середньому складав 31,1(29,8;34,2) мкмоль/л

При вивченні рівнів L-карнітину у хворих обох груп було виявлено вірогідне зниження вмісту L-карнітину (р < 0,001) в сироватці крові, в порівнянні з контрольною групою, (рис. 3.3.1). Окрім того, рівень L-карнітину у хворих з поєднанням НАСГ та ЦД 2 типом був вірогідно (р < 0,001) нижчім, ніж у пацієнтів з ізольованим перебігом захворювання.



Рис. 3.3.1 Рівень L-карнітину в сироватці крові хворих двох груп (мкмоль/л)

Данні про вміст L-карнітину у хворих обох груп та осіб контрольної групи представлений в табл. 3.3.1.

Таблиця 3.3.1 Вміст L-карнітину в сироватці крові у хворих 1 та 2 груп та осіб контрольної групи

Групи	L-карнітин - мкмоль/л (Ме (25%; 75%))
1 група, n = 65	12,8 (12,0; 14,1)*#
2 група, n = 40	14,5 (13,1; 15,7)*
Контрольна група	31,1 (29,8; 34,2)

Примітка: * - p < 0,001 щодо групи контролю;

# - p < 0,001 щодо 2 групи.

При порівнянні статистичних показників хворих двох груп встановлено, що у пацієнтів з НАСГ рівні L-карнітину були вірогідно (p < 0,001) знижені (14,5 (13,1; 15,7) мкмоль/л) у порівнянні з контрольною групою. В групі з супутнім ЦД 2 типу вміст L-карнітину був знижений ще більше і складав 12,8 (12,0; 14,1) мкмоль/л (p < 0,001).

При аналізі отриманих даних гендерних відмінностей виявлено не було. Рівень L-карнітину у чоловіків та у жінок практично не відрізнявся - 12,99 (12,05; 14,21) мкмоль/л (р > 0,05) та 12,65 (11,95; 13,62) мкмоль/л (р > 0,05) відповідно в 1 групі, та 14,77 (12,91; 15,65) мкмоль/л (р > 0,05) у чоловіків і 14,31 (13,39; 15,92) мкмоль/л (р > 0,05) у жінок в 2 групі.

При вивчені вмісту L-карнітину у хворих обох груп в залежності від віку встановлено, що у всіх вікових групах його рівень був зниженим, але статистично не відрізнявся (табл. 3.3.2).

Таблиця 3.3.2 Вміст L-карнітину в сироватці крові хворих в залежності від віку, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Вік хворих	1 група, n = 65	2 група, n = 40
23-29 років	12,29 (11,56; 13,45) *	15,64 (12,41; 17,23) *
30-39 років	13,64 (13,6; 14,09) *	15,32 (12,96; 15,66) *
40-49 років	12,65 (12,12; 13,65) *	13,95 (13,18; 14,33) *
50-59 років	12,88 (12,03; 13,64) *	15,28 (13,6; 16,39) *
60-67 років	12,65 (11,48; 13,37) *	14,35 (13,37; 15,8) *

Примітка: * - p > 0,05 при порівнянні показників в різних вікових групах

Аналізуючи данні, можна зробити висновок, що рівень L-карнітину не залежав від віку.

При аналізі вмісту L-карнітину в сироватці крові у хворих двох груп в залежності від тривалості захворювання ми отримали наступні результати (табл. 3.3.3).

Таблиця 3.3.3 Вміст L-карнітину в сироватці крові хворих в залежності від тривалості захворювання, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Тривалість захворювання	L-карнітин, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))
	1 група, n = 65	2 група, n = 40
До 5 років	13,62 (12,6; 14,31)	15,01 (13,77; 16,39)
Від 5 до 10 років	13,6 (13,13; 13,96)	15,32 (14,35; 15,94)
Більше 10 років	11,95 (11,15; 12,42)*	12,7 (12,44; 12,93) *

Примітка: * - p ? 0,05 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання

Отримані дані свідчать про достовірне (p ? 0,05) зростання карнітинової недостатності в обох групах зі збільшенням тривалості захворювання понад 10 років. В 1 групі концентрація L-карнітину в сироватці крові хворих з тривалістю захворювання до 5 років була на рівні 13,62 (12,6; 14,31) мкмоль/л, від 5 до 10 років - 13,6 (13,13; 13,96) мкмоль/л та більше 10 років - 11,95 (11,15; 12,42) мкмоль/л (p ? 0,05).

В 2 групі вміст L-карнітину при тривалості хвороби до 5 років фіксувався на рівні 15,01 (13,77; 16,39) мкмоль/л, від 5 до 10 років - 15,32 (14,35; 15,94) мкмоль/л та більше 10 років - 12,7 (12,44;1 2,93) мкмоль/л. Проведені нами дослідження дозволяють припустити, що поряд з відомими факторами патогенезу НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу, в розвитку захворювання має значення карнітинова недостатність.

Основними механізмами розвитку мітохондріальної дисфункції при НАСГ є порушення транспорту довголанцюжкових жирних кислот, що призводить до пригнічення в-окислення ВЖК та розвитку ліпотоксичного стресу [2, 109, 165]. Оскільки процес переносу жирних кислот відбувається за участі карнітинзалежних трансфераз, то зниження рівня L-карнітину сироватки крові може бути причетним до порушення ліпідного обміну у хворих НАСГ та в поєднанні з ЦД 2 типу.

Нами виявлені кореляційні зв'язки між рівнем L-карнітину сироватки крові та показниками ліпідного спектру крові (табл. 3.3.4).

Таблиця 3.3.4 Кореляційні зв'язки між рівнем L-карнітину сироватки крові та показниками ліпідограми у хворих 1 та 2 груп

Показники	L-карнітин
	1 група	2 група
ЗХ	r = - 0,75*	r = - 0,74*
в-ЛП	r = - 0,74*	r = - 0,74*
ТГ	r = - 0,77*	r = - 0,73*
ЛПВЩ	r = 0,75*	r = 0,74*
ЛПНЩ	r = - 0,74*	r = - 0,73*
ЛПДНЩ	r = - 0,68*	r = - 0,67*
Коефіцієнт атерогенності	r = - 0,71*	r = - 0,72*

Примітка: * - p < 0,01

Встановлена обернена кореляційна залежність між L-карнітином та ЗХ (r = -0,75) (p < 0,01) як у хворих 1 так і у хворих 2 (r = - 0,74) (p < 0,01) групи. Вміст L-карнітина у хворих обох груп виявляв сильний обернений кореляційний зв'язок з рівнем в-ЛП сироватки крові - (r = - 0,74) (p < 0,01) та (r = - 0,74) (p < 0,01) відповідно в 1 та 2 групах. Також обернена кореляційна залежність виявлена між L-карнітином та ТГ (1 група - r = - 0,77 (p < 0,01); 2 група - r = - 0,73 (p < 0,01)), між L-карнітином та ЛПНЩ (1 група - r = - 0,74 (p < 0,01); 2 група - r = - 0,73 (p < 0,01)), між L-карнітином та ЛПДНЩ (1 група - r = - 0,68 (p < 0,01); 2 група - r = - 0,67 (p < 0,01)) та L-карнітином і коефіцієнтом атерогенності (1 група - r = - 0,71 (p < 0,01); 2 група - r = - 0,72 (p < 0,01)). Прямий кореляційний зв'язок встановлений між L-карнітином та ЛПВЩ: в 1 групі він складав r = 0,71 (р < 0,01), в 2 - r = 0,74 (р < 0,01).

Отримані результати засвідчують роль L-карнітину в обміні ліпідів у хворих НАСГ та в поєднанні з ЦД 2 типу.

При вивчені кореляційних залежностей між L-карнітином та окремими показниками ПОЛ був виявлений сильний обернений зв'язок між L-карнітином та NO і МДА (табл. 3.3.5).

Таблиця 3.3.5 Кореляційні зв'язки між рівнем L-карнітину сироватки крові та NO і МДА плазми крові у хворих 1 та 2 груп

Показники	L-карнітин
	1 група	2 група
NO	r = - 0,78*	r = - 0,76*
МДА	r = - 0,74*	r = - 0,73*

Примітка: * - p < 0,01

Статистично достовірний зворотній кореляційний зв'язок спостерігався між L-карнітином та NO в 1 - r = - 0,78 (p < 0,01) та 2 - r = - 0,76 (p < 0,01) групах. Також обернена кореляційна залежність мала місце між L-карнітином та МДА в 1 та 2 групах: r = - 0,74 (p < 0,01) та r = - 0,73 (p < 0,01) відповідно.

Аналізуючи взаємозв'язки між L-карнітином та прозапальними цитокінами виявися сильний зворотній зв'язок між даними показниками (табл. 3.3.6).

Таблиця 3.3.6 Кореляційні зв'язки між рівнем L-карнітину та ФНП-б і ІЛ-6 в сироватці крові у хворих 1 та 2 груп

Показники	L-карнітин
	1 група	2 група
ФНП-б	r = - 0,76*	r = - 0,78*
ІЛ-6	r = - 0,81*	r = - 0,76*

Примітка: * - p < 0,01

При оцінці отриманих результатів була виявлена обернена кореляційна залежність між L-карнітином та ФНП-б, як в 1 (r = - 0,76; (p < 0,01)), так і в 2 групах (r = - 0,78; (p < 0,01)). Рівень ІЛ-6 також мав зворотну кореляцію з L-карнітином. В 1 групі коефіцієнт кореляції склав r = - 0,81 (p < 0,01), в 2 - r = - 0,76 (p < 0,01).

Також з'ясувалось, що рівень L-карнітину має сильну обернену кореляційну залежність від маркерів клітинного пошкодження, зокрема АЛТ та АСТ. В 1 групі хворих коефіцієнт кореляції між АЛТ та L-карнітином склав r = - 0,71 (p < 0,01), в 2 групі - r = - 0,76 (p < 0,01). Показник АСТ в обох групах хворих мав зворотну кореляцію з L-карнітином: r = - 0,76 (p < 0,01) в 1 групі та r = - 0,79 (p < 0,01) в 2 групі хворих.

Знижений рівень L-карнітину в сироватці крові у хворих НАСГ в поєднанні х ЦД 2 типу свідчить про наявність карнітинової недостатності, яка призводить до порушення транспорту жирних кислот в мітохондрії, збільшення накопичення ліпідів в тканинах, зокрема в печінці, та розвитку мітохондріальної дисфункції [115, 170]. Наявні кореляційні зв'язки говорять про причетність L-карнітина до розвитку ліпотоксичного стресу, а як наслідок активації ПОЛ та розвитку системного запалення в печінці. Тоді як клітинне пошкодження гепатоцитів посилює карнітиновий дисбаланс та наростання метаболічних порушень [33, 178, 218, 225].

Даний розділ викладений в публікаціях:

1. Патент «Спосіб діагностики неалкогольного стеатогепатиту» (деклараційний патент на корисну модель №94489 UA, Україна, МПК G01N 33/48 (2006.01) - №2014 06799, заявл. 16.06.2014; опубл. 10.11.2014, Бюл.№21).

2. Глущенко С.В. Роль L-карнитина в развитии неалкогольного стеатогепатиа // Журн. «Проблеми безперервної медичної освіти та науки». - 2014. - №4 [16]. - С.83-86.

3. Звягинцева Т.Д. Глущенко С.В. Значение L-карнитина и провоспалительных цитокинов в развитии неалкогольного стеатогепатита / Т.Д. Звягинцева, С.В. Глущенко // Новости медицины и фармации. - 2014. - №522 (20). - С. 20-21.

4. Глущенко С. В. L-карнитин и оксидативный стрес - стресс при неалкогольном стеатогепатита / Т. Д. Звягинцева, С. В. Глущенко // 41-я Научная сессия ЦНИИГ «Расширяя границы». - 5-6 марта 2015. - С. 19-20.

3.4 Вивчення рівня гомоцистеїна у хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу та зв'язок з вивчаємими показниками

З метою виявлення ГГЦ нами були вивчені рівні ГЦ у 40 хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу (1 група) та 45 хворих на НАСГ (2 група), у віці від 23 до 67 років. Середній вік складав 47,06 ± 12,64 роки. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб. Серед хворих 1 групи чоловіків було18 (45 %), жінок - 22 (55 %). В 2 групі гендерний розподіл був наступним - 22 (48,9 %) чоловіків та 23 (51,1 %) жінки.

У всіх хворих було виключено вживання лікарських препаратів здатних впливати на рівень ГЦ (метотрексат, сульфасалазін, ізоніазід, гідралазин, оральні контрацептиви, імунодепресанти, L-ДОФА).

Виявлено, що у осіб контрольної групи рівень ГЦ в середньому складав 11,2 (10,72; 12,18) мкмоль/л. Згідно з даними літератури, в Україні даний рівень ГЦ слід віднести до субнормальних показників [1].

При аналізі вмісту ГЦ у хворих двох груп було встановлено вірогідне підвищення (р < 0,001) рівнів ГЦ у зрівнянні з контрольною групою (рис. 3.3.1). Окрім того, у хворих 1 групи рівень ГЦ був достеменно вищім (р < 0,001), ніж у хворих 2 групи.

Рис. 3.4.1. Рівень ГЦ сироватки крові хворих двох груп у зрівнянні з контрольною групою (мкмоль/л)

Отримані нами данні свідчать, що середній рівень ГЦ сироватки крові у хворих 2 групи в 2,7 рази перевищував показники практично здорових осіб і складав 31,25 (29,67; 35,12) мкмоль/л (р < 0,001). Тоді як в 1 групі пацієнтів цей показник був на рівні 50,65 (43,25; 54,18) мкмоль/л, що в 4,5 рази віще показників контрольної групи (р < 0,001). Для більш детального встановлення діапазонів ГГЦ у хворих обох груп нами був застосований метод процентильного аналізу (табл. 3.4.1). Процентильний розподіл засвідчив, що серед хворих із супутнім ЦД 2 типу має місце зміщення рівнів ГЦ в бік більш високих значень.

Таблиця 3.4.1 Метрологічні параметри рівня ГЦ в сироватці крові хворих 1 та 2 груп

Медіана	d-	d+	Процентилі
			10%	25%	75%	90%
1 група, n = 40
50,65*	7,4	3,53	30,79	43,25	54,18	57,41
2 група, n = 45
31,25	1,58	3,88	29,18	29,67	35,12	38,32

Додаткові докази значної поширеності ГГЦ у хворих НАСГ ми отримали після проведення ранжирування рівнів ГЦ згідно рекомендацій експертів [9, 56, 119] (табл. 3.4.2). Виявилось, що I ступінь ГГЦ у хворих 2 групи зустрічалась у 42,2 % пацієнтів, тоді як у 1 групі пацієнтів цей показник достеменно (p < 0,001) нижчий - 17,5 % хворих. II ступень ГГЦ достовірно (p < 0,001) частіше зустрічалась в 1 групі - 82,5 % пацієнта, ніж в 2 - 57,8 %. III ступень ГГЦ не було виявлено ні в одного хворого.

Таблиця 3.4.2 Ранжирування рівнів ГЦ сироватки крові у хворих 1 та 2 груп

Рівень ГГЦ	1 група, n = 40	2 група, n = 45
	Абсолютна кількість	%	Абсолютна кількість	%
I ступень	7	17,5*	19	42,2
II ступень	33	82,5*	26	57,8
III ступень	-	-	-	-

Примітка: I ступень - 15-30 мкмоль/л; II ступень - 31-100 мкмоль/л; III ступень >100 мкмоль/л; * - p < 0,001 щодо 2 групи

Нами виявлені певні статеві та вікові відмінності в рівнях ГЦ (табл. 3.4.3).

Таблиця 3.4.3 Вміст ГЦ сироватки крові у хворих 1 та 2 груп в залежності від статі та віку, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Групи хворих	Чоловіки	Жінки	? 40 років	> 40 років
1 група, n = 40	51,64 (49,21; 56,5)*	44,55 (30,93; 53,23)	30,82 (29,98; 30,95)^	51,32 (48,71; 54,81)
2 група, n = 45	33,42 (30,15; 37,12)*	30,64 (29,34; 32,2)	29,85 (29,33; 31,65)#	31,99 (30,17; 36,40)

Примітка: * - p < 0,05 щодо жінок; # - p < 0,05 щодо групи > 40 років; ^ - p < 0,001 щодо групи > 40 років

Так, у чоловіків 1 групи вміст ГЦ сироватки крові був вірогідно вищім (p < 0,05), ніж у жінок 51,64 (49,21; 56,5) мкмоль/л проти 44,55 (30,93; 53,23) мкмоль/л). Ця закономірність спостерігалась і у хворих 2 групи: вміст ГЦ в сироватці крові у чоловіків був достеменно вищім (p < 0,05) і складав (33,42 (30,15; 37,12) мкмоль/л, тоді як у жінок - 30,64 (29,34; 32,2)мкмоль/л. В той же час у чоловіків і жінок контрольної групи, вміст ГЦ суттєво не відрізнявся і становив 11,07 (10,57; 11,81) мкмоль/л проти 11,33 (10,81; 12,47) мкмоль/л, відповідно.

При вивчені вмісту ГЦ у хворих двох груп встановлені вікові відмінності рівнів цієї амінокислоти, так у всіх пацієнтів вміст ГЦ зростав по мірі збільшення віку. В 2 групі хворих у віці до 40 років рівень ГЦ був достеменно (p < 0,05) нижчім, ніж у віковій групі старших за 40 років - 29,85 (29,33; 31,65) та 31,99 (30,17; 36,40) мкмоль/л відповідно. В 1 групі ці відмінності були ще більш виразними (p < 0,001): у хворих віком до 40 років середній вміст ГЦ сироватки крові складав 30,82 (29,98; 30,95) мкмоль/л, тоді як у пацієнтів старших за 40 років він був на рівні 51,32 (48,71; 54,81) мкмоль/л. Аналізуючи вміст ГЦ в сироватці крові у хворих двох груп в залежності від тривалості захворювання отримані наступні результати (табл. 3.3.4.)

Таблиця 3.3.4 Вміст ГЦ в сироватці крові хворих в залежності від тривалості захворювання, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))

Тривалість захворювання	ГЦ, мкмоль/л (Ме (25%; 75%))
	1 група, n=40	2 група, n=45
До 5 років	43,02 (30,89; 48,55)	30,64 (29,4; 32,51)
Від 5 до 10 років	52,07 (51,27; 52,98)*	30,45 (29,9; 38,27)
Більше 10 років	54,81 (52,65; 58,23)*	34,27 (32,28; 36,55)#

Примітка: # - p ? 0,05 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання;

* - p ? 0,001 при порівнянні показників в групах з різною тривалістю захворювання

У хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу при тривалості захворювання від 5 до 10 років (52,07 (51,27; 52,98) мкмоль/мл, p ? 0,001) та більше 10 років (54,81 (52,65; 58,23) мкмоль/л, p ? 0,001) рівень ГЦ був достовірно вище, ніж у хворих з тривалістю хвороби до 5 років (43,02 (30,89; 48,55) мкмоль/л). Вміст ГЦ сироватки крові у хворих НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років був вірогідно вище (p ? 0,05) (34,27 (32,28; 36,55) мкмоль/л), ніж у хворих з тривалістю до 5 років (30,64 (29,4; 32,51) мкмоль/л) та від 5 до 10 років (30,45 (29,9; 38,27) мкмоль/л).

Відомо, що реалізація негативного впливу ГГЦ на метаболічні процеси в організмі відбувається шляхом порушення процесів метилування та індукції хімічної модифікації регуляторних білків, в тому числі ліпопротеїдів [161, 180]. Тому метою наших досліджень стало з'ясування причетності ГГЦ до метаболічних порушень при НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу.

Нами встановлена сильна кореляційна залежність між ГЦ та прозапальними цитокінами (табл. 3.3.5.).

Таблиця 3.3.5 Кореляційні зв'язки між рівнем ГЦ та ФНП-б і ІЛ-6 в сироватці крові у хворих 1 та 2 груп

Показники	ГЦ
	1 група	2 група
ФНП-б	r = 0,68*	r = 0,76*
ІЛ-6	r = 0,73*	r = 0,75*

Примітка: * - p < 0,01

При аналізі отриманих результатів була виявлена кореляційна залежність між ГЦ та ФНП-б, як в 1 (r = 0,68; (p < 0,01)), так і в 2 групах (r = 0,76; (p < 0,01)). Рівень ІЛ-6 також мав сильний кореляційний зв'язок з ГЦ. В 1 групі коефіцієнт кореляції склав r = 0,73 (p < 0,01), в 2 - r = 0,75 (p < 0,01).

Таблиця 3.3.6 Вміст прозапальних цитокінів (Ме (25%; 75%)) та цитолітичних ферментів печінки (M ± m) у хворих 1 та 2 груп в залежності від ступеня ГГЦ

Показники	Рівень ГГЦ	1 група, n = 40	2 група, n = 45
ФНП-б, пг/мл	I ступень	7,34 (7,16; 7,69)	7,93 (7,63; 8,41)
	II ступень	8,74 (8,06; 9,06)*	9,0 (8,51; 9,08)*
ІЛ-6, пг/мл	I ступень	19,6 (19,56; 19,96)	18,65 (16,98; 19,33)
	II ступень	23,6 (22,32; 26,43)*	21,05(20,01;22,08)*
АЛТ, Од/л	I ступень	97,71 ± 1,8	98,47 ± 4,23
	II ступень	106,88 ± 6,51*	111,48 ± 7,32*
АСТ, Од/л	I ступень	87,0 ± 0,82	86,89 ± 4,76
	II ступень	98,3 ± 5,81*	100,26 ± 6,68*

Додатковим підтвердженням патогенетичного зв'язку між ГЦ та розвитком системного запалення є виявлена нами кореляційна залежність рівня цитолітичних ферментів печінки від вмісту ГЦ сироватки крові. В 1 групі хворих коефіцієнт кореляції між ГЦ та АЛТ склав r = 0,72 (p < 0,01), в 2 групі - r = 0,77 (p < 0,01). Показник АСТ в обох групах пацієнтів також мав кореляційну залежність від ГЦ: r = 0,75 (p < 0,01) в 1 групі та r = 0,77 (p < 0,01) в 2 групі хворих. Окрім того, вміст прозапальних цитокінів та маркерів клітинного пошкодження печінки вірогідно (p < 0,001) зростав зі ступенем ГГЦ (табл. 3.3.6.).

Примітка: * - p < 0,001 щодо I ступеню

У пацієнтів 1 групи рівень ФНП-б в сироватці крові з ГГЦ I ступеню складав 7,34 (7,16; 7,69) пг/мл, тоді як при ГГЦ II ступеню були зафіксовані достеменно (p < 0,001) більш високі показники ФНП-б - 8,74 (8,06; 9,06) пг/мл. Ця закономірність зберігалась і у хворих 2 групи: при I ступені ГГЦ концентрація ФНП-б в сироватці крові складала 7,93 (7,63; 8,41) пг/мл, а при II ступені - 9,0 (8,51; 9,08)пг/мл (p < 0,001). Вміст ІЛ-6 виявляв тенденцію до зростання відповідно важкості ГГЦ у пацієнтів обох груп. При I ступені ГГЦ в 1 групі рівень ІЛ-6 складав 19,6 (19,56; 19,96) пг/мл, в 2 групі - 18,65 (16,98; 19,33) пг/мл (p < 0,001). У хворих з II ступенем ГГЦ цей показник фіксувався на рівні 23,6 (22,32; 26,43) пг/мл та 21,05 (20,01; 22,08)пг/мл (p < 0,001) в 1 групі та 2 групі відповідно. Пацієнти обох груп при II ступені ГГЦ мали достеменно (p < 0,001) вищі рівні АЛТ ніж хворі з I ступенем ГГЦ: в 1 групі - 106,88 ± 6,51 Од/л порівняно з 97,71 ± 1,8 Од/л, в 2 групі -111,48 ± 7,32 Од/л та 98,47 ± 4,23 Од/л відповідно. Нами реєструвалось зростання вмісту АСТ в сироватці крові в залежності від ступеню ГГЦ. В 1 групі при I ступені ГГЦ концентрація АСТ складала 87,0 ± 0,82 Од/л, в 2 - 86,89 ±4 ,76 Од/л (p < 0,001), а при II ступені - 98,3 ± 5,81 Од/л та 100,26 ± 6,68Од/л (p < 0,001) відповідно в 1 та 2 групах.

Таблиця 3.3.7. Кореляційні зв'язки між рівнем ГЦ сироватки крові та NO і МДА плазми крові у хворих 1 та 2 груп

Показники	ГЦ
	1 група	2 група
NO	r = 0,70*	r = 0,74*
МДА	r = 0,76*	r = 0,69*

При вивчені кореляційних залежностей між ГЦ та окремими показниками ПОЛ був виявлений сильний зв'язок між ГЦ та NO і МДА (табл. 3.3.7.).

Примітка: * - p < 0,01

Статистично достовірний кореляційний зв'язок спостерігався між ГЦ та NO в 1 - r = 0,70 (p < 0,01) та 2 - r = 0,74 (p < 0,01) групах. Також пряма кореляційна залежність мала місце між ГЦ та МДА в 1 та 2 групах: r = 0,76 (p < 0,01) та r = 0,69 (p < 0,01) відповідно.

Вміст NO та МДА виявляв тенденцію до зростання у пацієнтів обох груп залежно від ступеню ГГЦ (табл. 3.3.8.).

Таблиця 3.3.8 Вміст NO та МДА (Ме (25%; 75%)) у хворих 1 та 2 груп в залежності від ступеня ГГЦ

Показники	Рівень ГГЦ	1 група, n=40	2 група, n=45
NO, мкмоль/л	I ступень	130,67 (127,3; 139,19)	129,54 (126,12; 134,17)
	II ступень	173,39 (162,18; 187,3)*	147,71 (142,97;161,48)*
МДА, мкмоль/л	I ступень	10,64 (10,5; 10,93)	7,91 (7,31; 8,43)
	II ступень	13,38 (12,36; 15,26)*	10,09 (9,35; 10,8)*

Примітка: * - p < 0,001 щодо I ступеню

Зміни показників NO в залежності від ступеню ГГЦ виявлені у хворих 1 групи - 173,39 (162,18; 187,3) мкмоль/л та 130,67 (127,3; 139,19) мкмоль/л відповідно при I та II ступеню ГГЦ (p < 0,001).В 2 групі у пацієнтів з II ступенем ГГЦ рівень NO в плазмі крові складав 147,71 (142,97; 161,48) мкмоль/л, що достеменно (p < 0,001) вище, ніж у хворих з I ступенем ГГЦ - 129,54 (126,12; 134,17) мкмоль/л. Рівень кінцевого продукту ліпопероксидації - МДА також залежав від концентрації ГЦ сироватки крові. З високою достовірністю (p < 0,001) показник МДА змінювався і у хворих 1 групи 10,64 (10,5; 10,93) мкмоль/л порівняно з 13,38 (12,36; 15,26) мкмоль/л при I та II ступенях ГГЦ відповідно. У пацієнтів 2 групи при ГГЦ I ступеню він складав 7,91 (7,31; 8,43) мкмоль/л, а при II ступеню - 10,09 (9,35; 10,8) мкмоль/л (p < 0,001). мітохондріальний дисфункція неалкогольний стеатогепатит

Отримані нами результати виявили сильний обернений кореляційний зв'язок між рівнем ГЦ та L-карнітину сироватки крові у хворих обох груп. В 1 групі хворих коефіцієнт кореляції між ГЦ та L-карнітином склав r = - 0,73 (p < 0,01), в 2 групі - r = - 0,74 (p < 0,01).

Результати проведених досліджень засвідчують, що у хворих НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу має місце ГГЦ. Рівень ГЦ був достеменно вище в 1 групі пацієнтів, що пов'язано з впливом ГЦ на резистентність до інсуліну та підтверджується даними літератури [215, 229]. Нами виявлені гендерні та вікові відмінності рівнів ГЦ сироватки крові - у віковій групі старших за 40 років та у чоловіків обох груп ГГЦ була більш виразна. Дані особливості узгоджуються з літературними даними та пояснюються зниженням функції нирок з віком та більшою м'язовою масою у чоловіків [14].

Нами доведено наростання ГГЦ паралельно збільшенню тривалості захворювання. У пацієнтів з супутнім ЦД 2 типу рівень ГЦ був достовірно вище при тривалості хвороби більше 5 років, що свідчить про зростання ГГЦ на фоні метаболічних порушень. Концентрація ГЦ вірогідно зростала у хворих НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років, що пов'язано з прогресуванням хвороби.

Отримані нами данні свідчать про роль ГЦ в індукції оксидативного стресу, про що свідчать кореляційні зв'язки з NO та кінцевим продуктом ПОЛ - МДА. В свою чергу утворення продуктів ПОЛ в жирових депо сприяє гальмуванню дихальної функції мітохондрій і розвитку їх дисфункції на тлі зростаючої карнітинової недостатності. Сильні кореляційні залежності між ГЦ та прозапальними цитокінами, а також маркерами клітинного ушкодження (АЛТ і АСТ) доводять участь ГЦ в розвитку запальної реакції в клітинах печінки. ГЦ сироватки крові може розглядатися як предиктор та неінвазивний маркер прогресування НАСГ [229, 240].

Даний розділ викладений в публікаціях:

1. Zvyagintseva T.D., Glushchenko S.V. Hyperhomocysteinemia as a predictor of the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease // United European Gastroenterology Journal. - 2014. - 2(5S). - A450. - P1162.

2. Глущенко С.В. Гипергомоцистеинемия как предиктор развития и прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени // Журн. «Проблеми безперервної медичної освіти та науки». - 2014. - №2[14]. - С.89-92.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., Глущенко С.В. Роль адеметионина в развитии и прогрессировании хронических // Журн. «Український медичний часопис». - 2014. - №3 (101). - С. 56-59.

4. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., Глущенко С.В. Хронические заболевания печени и нарушение синтеза S-аденозил-L-метионина // Журн. «Сучасна гастроєнтерологія». - 2014. - №3 (77). - С. 80-87.

5. Звягинцева Т.Д., Глущенко С.В. Гіпергомоцистеїнемія - предиктор запальних змін печінки // Журн. «Лікарська справа». - 2014. - №11. - С.154-155.

6. Патент «Спосіб діагностики неалкогольного стеатогепатиту» (деклараційний патент на корисну модель №94489 UA, Україна, МПК G01N 33/48 (2006.01) - №2014 06799, заявл. 16.06.2014; опубл. 10.11.2014, Бюл.№21).

Для ілюстрації наводимо клінічний приклад:

Хвора Х., 58 років, знаходилась на лікуванні в гастроентерологічному відділенні. При надходженні висувала скарги важкість в правому підребер'ї, періодичні болі в правому підребер'ї, нудоту, відрижку, порушення апетиту, загальну слабкість, зниження працездатності, підвищену стомлюваність, порушення сну.

Анамнез хвороби: страждає на неалкогольну жирову хворобу печінки протягом останніх 6 років. Загострення хронічного процесу в печінці відмічаються 2-3 рази на рік, неодноразово отримувала лікування в стаціонарних і амбулаторних умовах. Надійшла в гастроентерологічне відділення для проходження планового обстеження та лікування.

Анамнез життя: Росла та розвивалась нормально, соціально-побутові умови добрі. Спадковість не обтяжена. Харчування збалансоване. Операцій і травм не було. Гінекологічний анамнез не обтяжений. Алергію на харчові і лікарські речовини заперечує. На туберкульоз, хворобу Боткіна, венеричні, психічні захворювання не хворіла. Із перенесених хронічних захворювань: варикоз вен нижніх кінцівок. Не палить, алкоголем не зловживає.

Об'єктивно: загальний стан відносно задовільний, гіперстенік, положення активне, свідомість ясна. Зріст 165 см, вага 80 кг. ІМТ = 29. Кожні покрови чисті, звичайного кольору та вологості. Набряків немає. У легенях: перкуторно - легеневий звук; аускультативно - везикулярне дихання. Частота дихальних рухів - 16 за 1 хвилину. Серце: межі відносної серцевої тупості не розширені. Тони серця звучні, діяльність ритмічна. ЧСС - 74 уд. За 1 хвилину. AT =130/75 мм рт. Ст. Язик покритий білим нальотом. Живіт незмінених розмірів, бере участь у акті дихання. При пальпації м'який, безболісний. Печінка ущільнена, її край закруглений, виступає за край реберної дуги на 3 см, безболісна при пальпації. Селезінка не пальпірується. Симптом Пастернацького негативний з обох сторін. Стул, діурез не порушені.

Дані додаткових обстежень: клінічний аналіз крові: гемоглобін - 126 г/л, еритроцити - 4,2х1012/л, кольоровий показник - 0,9, лейкоцити - 7,4х109/л, лейкоцитарна формула не порушена, ШОЕ-8 мм/год.

Біохімічні показники: загальний білірубін - 14 мкмоль/л, кон'югований - 4 мкмоль/л, некон'югований - 10 мкмоль/л, тимолова проба - 1,5 Од., АЛТ - 108 Од/л., ACT - 95 Од/л., ЛФ - 260 Од/л, загальний холестерин - 5,8 ммоль/л, тригліцериди - 1,7 ммоль/л, в-ЛП - 62 Од., ХС ЛПВЩ - 0,89 ммоль/л, ХС ЛПНЩ -4,6 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ - 0,39 ммоль/л, КА - 4,8; загальний білок - 62,9 г/л, альбуміни - 62,1 %, б-глобуліни - 4,5%, в-глобуліни - 12,1 %, г-глобуліни - 12,2 %; ПТІ 89 %, фібриноген 1,8 г/л, толерантніст плазми до гепарину - 13 хв., L-карнітин - 12,96 мкмоль/л, ГЦ - 30,126 мкмоль/л, IЛ-6 - 22,55 пг/мл, ФНП-б - 9,045 пг/мл, МДА - 8,42 мкмоль/л, оксид азоту - 122,68 мкмоль/л.

ЕКГ: синусовий ритм,ЧСС - 75 уд/хв., помірна гіпертрофія міокарду лівого шлуночка.

УЗД: печінка збільшена: КВР - 17,5 см., ККР - 11 см., структура однорідна, ехогенність дифузно підвищена, наявний ефект дорсального поглинання ехо-сигналу, судинний малюнок збіднений, портальна вена - 10,5 мм., загальна жовчна протока - 6,4 мм. Селезінка не збільшена (рис. 4.2).

Рис.4.2. Ультрасонограма хворої Х., 58 років. Дифузний стеатоз 2 ст.

ФГДС: ознак портальної гіпертензії не виявлено.

Клінічний діагноз: Неалкогольний стеатогепатит.

Таким чином, у результаті проведеного дослідження у хворої на НАСГ виявлена ГГЦ II ступеню, карнітинова недостатність, підвищення вмісту прозапальних цитокінів, зміни рівня продуктів ПОЛ, зокрема МДА, та NO.

РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ НА ПОКАЗНИКИ L-КАРНІТИНУ, ГОМОЦИСТЕЇНУ, ПРОЗАПАЛЬНИХ ЦИТОКІНІВ ТА ОКСИДУ АЗОТУ І МАЛОНОВОГО ДІАЛЬДЕГІДУ У ХВОРИХ НА НЕАЛКОГОЛЬНИЙ СТЕАТОГЕПАТИТ В ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

Наведені нами в попередніх розділах дані свідчать, що L-карнітин, ГЦ та асоційовані з ними метаболічні та імунологічні порушення причетні до розвитку НАСГ на тлі ЦД 2 типу. Одже, при лікуванні хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу необхідно використовувати комбінацію лікарських засобів, що впливають одночасно на різні патогенетичні ланки і усувають характерні для них клінічні і біохімічні порушення [54, 82, 83, 253].

Враховуючи вищезазначене, вирішено було підібрати для хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу ефективну схему терапії, що відповідала б таким вимогам: забезпечувала виражену гепатопротекторну дію, володіла протизапальною, гіполіпідемічною, антиоксидантною та антифібротичною активністю.

Про ефективність запропонованої терапії судили на підставі динаміки клінічних симптомів і біохімічних показників печінкових проб в сироватці крові (АЛТ, АСТ, ліпідного профілю), визначення рівня що L-карнітину, ГЦ, ФНП-б та ІЛ-6 в сироватці крові і NO та МДА в плазмі крові. Контрольні показники реєструвались на початку та через 1 місяць лікування.

Всі пацієнти отримували рекомендації по належній дієті та модифікації способу життя. Призначена комплексна терапія включала: препарат L-карнітину, в дозі 2 капсули 3 рази на добу (457,2 мг карнітину), депротеінізований гемодериват розчин для інфузій 10% (1000мг) 250 мл у фізіологічному розчині протягом 10 днів, з подальшим переходом на прийом препарату всередину по 1 таблетці 3 рази на добу (600мг), фолієва кислота в дозі 1 таблетка 2 рази на добу (10 мг).

В динаміці лікування у хворих обох груп відмічалось зменшення клінічних проявів захворювання та нормалізація самопочуття пацієнтів. У пацієнтів на фоні терапії поліпшення загального стану відмічалось на 4-5 день від початку лікування. Динаміка клінічних симптомі та синдромів у хворих на фоні лікування представлена в табл. 3.5.1

Таблиця 3.5.1 Динаміка клінічних симптомів та синдромів у хворих 1 та 2 груп до та після лікування

Симптоми та синдроми	Хворі 1 групи, n (%)	Хворі 2 групи, n (%)
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
1	2	3	4	5
Больовий синдром (періодичність болю): - постійний ниючий біль	19 (29,3%)	-	9 (22,5%)	-
- періодичний ниючій біль	40 (61,5%)	2 (3%)	20 (50%)	1 (2,5%)
Диспепсичний синдром: - важкість та дискомфорт в правому підребер'ї	51 (81,5%)	3 (4,6%)	38 (95%)	2 (5%)
- відрижка повітрям	43 (66,1%)	-	13 (32,5%)	-
- зниження апетиту	42 (64,6%)	-	26 (65%)	-
- нудота	30 (46,2%)	-	35 (87,5%)	-
- метеоризм	15 (23,1%)	-	13 (32,5%)	-
Астеновегетативний синдром: - швидка стомлюваність	57 (87,7%)	-	26 (65%)	-
- зниження працездатності	54 (83,1%)	-	31 (77,5%)	-
- загальна слабкість	55 (84,6%)	-	23 (57,5%)	-
- дратівливість	45 (69,5%)	1 (1,5%)	19 (47,5%)	-
- порушення сну	41 (63,1%)	-	29 (72,5%)	1 (2,5%)
Об'єктивні данні: - живіт здутий	22 (33,8%)	-	17 (42,5%)	-
- болісність при пальпації в правому підребер'ї	62 (95,4%)	-	35 (87,5%)	-
- збільшення печінки	55 (84,6%)	1 (1,5%)	39 (97.5%)	2 (5%)

Як видно з табл. 3.5.1, практично у всіх хворих відбулася нормалізація самопочуття: постійний біль не турбував жодного пацієнта, періодичний ниючий біль турбував 2 (3 %) хворих 1 групи і 1 (2,5 %) пацієнта 2 групи. Усі випадки появи болю були пов'язані з порушенням дієти. У всіх хворих обох клінічних груп значно зменшились прояви диспепсичного синдрому: повністю зникла нудота, відрижка повітрям, метеоризм, нормалізувався апетит. У 3 (4,6 %) хворих 1 групи і у 2 (2,5 %) пацієнтів 2 відмічався періодичний дискомфорт та важкість в правому підребер'ї, які також були пов'язані з порушенням дієти та фізичним навантаженням. При об'єктивному огляді здуття живота та болісності в правому підребер'ї відмічено не було в жодного пацієнта в обох групах. Однак, деяке збільшення печінки зберігалося у 1 (1,5 %) хворого в 1, та у 2 (5 %) - в 2 групі. У всіх трьох хворих на початку лікування було зафіксовано збільшення печінки до 3 см, з наявністю дифузного стеатозу 3 ступеню.

Рис. 3.5.1. Рівень L-карнітину в сироватці крові хворих двох груп до та після лікування (мкмоль/л)

У процесі лікування під впливом комплексної терапії відзначена нормалізація рівня L-карнітину у хворих обох груп. Данні про вміст L...