Поліпшенню енергетичного обміну у хворих НАСГ і у поєднанні з ЦД 2 типу також сприяло призначення препарату депротеїнізованого гемодеривату крові телят, який бере участь в утворенні макроергічних сполук (АТФ, АДФ, цАМФ), синтезі білка, виявляє протизапальну дію та є нейтротрансмітером інгібіторного типу [58].

Даний розділ викладений в публікаціях:

1.Звягинцева Т.Д. Глущенко С.В. Неалкогольный стеатогепатит и методы патогенетической коррекции // Журн. «Міжнародний медичний журнал». - 2014. - №2 (78). - Т. 20. - С. 29-32.

2.Звягинцева Т.Д. Глущенко С.В. Патогенетические механизмы развития неалкогольного стеатогепатита и принципы современной терапии // Журн. «Мистецтво лікування». - 2014. - №1 (107). - С. 26-28.

3. Патент «Спосіб лікування неалкогольного стеатогепатита» (деклараційний патент на корисну модель №95037 UA, Україна, МПК A61K 35/14 (2006.01) - №2014 06708, заявл. 16.06.2014; опубл. 10.12.2014, Бюл.№23).

Для ілюстрації позитивного впливу комплексної терапії на показники L-карнітину, ГЦ, ФНП-б, ІЛ-6, NO та МДА в динаміці лікування наводимо наступний клінічний приклад:

Хворий В., 46 років, знаходився на лікуванні в гастроентерологічному відділенні. При надходженні висував скарги на постійні ниючі болі в правому підребер'ї, важкість та дискомфорт в правому підребер'ї, порушення апетиту, нудоту, відрижку повітрям, загальну слабкість, зниження працездатності.

Анамнез хвороби: вважає себе хворим на потязі 5 років, коли з'явились перераховані вище скарги. Неодноразово, 1-2 рази на рік лікувався в амбулаторних умовах, гастроентерологічних і терапевтичних відділеннях. Надійшов в гастроентерологічне відділення для проходження планового обстеження та лікування, у зв'язку з загостренням хвороби.

Анамнез життя: Ріс та розвивався нормально, соціально-побутові умови добрі. Спадковість не обтяжена. Харчування збалансоване. Операцій і травм не було. Алергію на харчові і лікарські речовини заперечує. На туберкульоз, хворобу Боткіна, венеричні, психічні захворювання не хворів. Із перенесених хронічних захворювань: виразкова хвороба шлунку. Не палить, алкоголем не зловживає.

Об'єктивно: загальний стан відносно задовільний, нормостенік, положення активне, свідомість ясна. Зріст 181 см, вага 79 кг. ІМТ = 24,1. Кожні покрови чисті, звичайного кольору та вологості. Набряків немає. У легенях: перкуторно - легеневий звук; аускультативно - везикулярне дихання. Частота дихальних рухів - 17 за 1 хвилину. Серце: межі відносної серцевої тупості не розширені. Тони серця звучні, діяльність ритмічна. ЧСС - 74 уд. За 1 хвилину. AT =120/70 мм рт. ст. Язик вкритий білим нальотом. Живіт незмінених розмірів, бере участь у акті дихання. При пальпації м'який, безболісний. Печінка ущільнена, її край закруглений, виступає за край реберної дуги на 2,5 см, помірно болюча при пальпації. Селезінка не пальпірується. Симптом Пастернацького негативний з обох сторін. Стул, діурез - не порушені.

Дані додаткових обстежень: клінічний аналіз крові: гемоглобін - 142 г/л, еритроцити - 4,5х1012/л, кольоровий показник - 0,9, лейкоцити - 8,0х109/л, лейкоцитарна формула не порушена, ШОЕ-9 мм/год.

Біохімічні показники: загальний білірубін - 12 мкмоль/л, кон'югований - 4 мкмоль/л, некон'югований - 8 мкмоль/л, тимолова проба - 1 од., АЛТ - 102 од., ACT -90 од., ЛФ - 200 Од/л, загальний білок - 72 г/л, альбуміни - 61,3 %, б-глобуліни -13,2 %, в-глобуліни - 11,0 %, г-глобуліни - 14,5 %; ПТІ 89 %, фібриноген 1,8 г/л, толерантність плазми до гепарину - 13 хв., L-карнітин - 15,42 мкмоль/л, ГЦ - 29,326 мкмоль/л, IЛ-6 - 18,403 пг/мл, ФНП-б - 8,352 пг/мл, МДА - 11,7 мкмоль/л, оксид азоту - 169,31 мкмоль/л.

УЗД: печінка збільшена: права доля - 16,2 см., ліва доля - 10,6 см., структура однорідна, ехогенність дифузно підвищена, паренхіма ущільнена, наявний помірний ефект дорсального поглинання ехо-сигналу, судинний малюнок збіднений, за рахунок дрібних судин; портальна вена - 11 мм., загальна жовчна протока - 7 мм. Селезінка не збільшена.

Клінічний діагноз: Неалкогольний стеатогепатит.

Хворому В. Було призначено лікування: дієта 5, препарат L-карнітину у дозі 2 капсули 3 рази на добу 4 тижні, депротеінізований гемодериват телячої крові розчин для інфузій 10% 250 мл в ізотонічному розчині на протязі 10 діб, з наступним переходом на прийом препарату внутрішньо у дозі 1 таблетка з рази на добу 4 тижні та фолієву кислоту у дозі 1 таблетка 2 рази на добу 4 тижні.

Стан хворого В. Поступово покращився і виявлена патологічна симптоматика зникла. Тривалість збереження загальної слабкості і нездужання становила 5 діб, зниження апетиту і тяжкість у правому підребер'ї - 6 діб, болючість печінкового краю при пальпації - 8 діб, обкладеність язика нальотом - 10 діб, зниження працездатності - 9 діб гепатомегалія - 20 діб.

Поруч з ліквідацією клінічних симптомів захворювання, поступово покращились також і біохімічні показники, що характеризують функціональний стан печінки. На момент завершення курсу лікування були установлені наступні показники біохімічного обстеження: АЛТ - 29 од., ACT - 26 од., L-карнітин - 25,15 мкмоль/л, ГЦ - 12,831 мкмоль/л, IЛ-6 - 1,879 пг/мл, ФНП-б - 1,994 пг/мл, МДА - 3,14 мкмоль/л, оксид азоту -53,54 мкмоль/л.

Одже, комплексна терапія з включенням препаратів L-карнітину, депротеїнізованого гемодеривату крові телят та фолієвої кислоти сприяла усуненню клінічної симптоматики, нормалізації рівня карнітину, ГЦ сироватки крові, зменшенню процесів ПОЛ та зниженню рівня прозапальних цитокінів.

РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проблема діагностики та лікування НАСГ на тлі ЦД 2 типу є актуальним питанням сучасної гастроентерології. Дослідження останніх років свідчать про збільшення числа хворих НАСГ [5, 28, 209], а так само його ускладнень і можливою трансформацією в цироз печінки [20, 257].

НАСГ в даний час вважається однією з найчастіших причин підвищення печінкових тестів без наявності клінічних симптомів [199]. Згідно з епідеміологічними даними зростання НАСГ відбувається на тлі збільшення частоти метаболічного синдрому, ЦД 2 типу, ожиріння [217]. Незалежними чинниками розвитку НАСГ виступають збільшення окружності талії, індексу маси тіла, зниження рівнів ЛПВЩ, зростання вмісту ТГ сироватки крові, глюкози натщесерце, ЦД 2 типу, артеріальна гіпертензія та чоловіча стать [51, 219].

В останні роки активно досліджується роль L-карнітину у розвитку та прогресуванні НАЖХП, а також у формуванні фіброзу печінки. Фундаментальні дослідження останніх років показали, що L-карнітин є одним з найбільш ефективних речовин, що нормалізують енергетичні процеси при мітохондріальнії дисфункції гепатоцитів [84, 173, 267], які являють основу розвитку НАЖХП. Доведеним є зв'язок між ступенем карнітиновой недостатності і виразністю гепатоцеллюлярного пошкодження та паренхіматозного запалення при НАЖХП [170].

Останні дослідження описують підвищений рівень ГЦ плазми у пацієнтів з НАЖХП порівняно зі здоровими людьми, або пацієнтами з хронічними захворюваннями печінки іншої етіології [121]. Встановлено, що негативний вплив ГГЦ здійснюється через порушення процесів метилування ДНК, протеїнів, індукцію оксидативного стресу, порушення синтезу біологічно-активних молекул і вазодилятаторов, хімічну модифікацію (гомоцистеїнування) білків [161, 180, 210].

ГЦ має прооксидантні властивості та індукує оксидативний стрес шляхом утворення активних форм кисню, що призводить до порушення структури і функції мембран, білків, нуклеїнових кислот, активує запалення і загибель клітин [105, 208].

Доведений вплив ГГЦ на посилення процесів ПОЛ і розвиток ліпотоксичного стресу [142]. У хворих з ГГЦ виявлено сильну кореляцію між вмістом ГЦ та продукту ліпопероксидації - МДА, що приймає участь в генерації активних форм кисню [214].

Токсична дія ГГЦ реалізується також шляхом розвитку системного запалення. Встановлено, що ГЦ стимулює вироблення прозапальних цитокінів, зокрема ФНП-б та ІЛ-6 [181]. Тому ГЦ сироватки крові може розглядатися я к предиктор запальних змін в печінці та неінвазивний маркер прогресування НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу.

Одже, дослідження вмісту L-карнітину, ГЦ, ФНП-б, ІЛ-6, оксиду азота та МДА, встановлення їх взаємозв'язку допоможе розкрити деякі патогенетичні механізми розвитку та прогресування НАСГ на тлі ЦД 2 типу, що є вельми актуальним.

Численні методи лікування НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу не зовсім задовольняють клініцистів, оскільки вони не вирішують проблему прогресування хвороби і, якщо можливо, запобігти трансформації в цироз печінки, а спрямовані головним чином на усунення або послаблення факторів, що ведуть до розвитку НАСГ. Схуднення, корекція гіперліпідемії і гіперглікемії, відміна потенційно гепатотоксичних препаратів - головні принципи терапії. Ці заходи мають лікувальну ефективність у відносно невеликої частини хворих [10, 23, 60].

У зв'язку з наявністю карнітинової недостатності, мітохондріальної дисфункції, підвищеною ектопією жирних кислот в печінку, в терапію НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу доцільно, згідно з думкою деяких авторів, включати препарати, які містять L-карнітин [2, 168, 169, 170, 171, 207]. Враховуючи механізми виникнення і патогенетичні аспекти розвитку ГГЦ при НАСГ у хворих ЦД 2 типу, медикаментозна корекція передбачає призначення фармакологічних препаратів з гіпогомоцистеїнемічної дією: вітамінів В12, В6, фолієвої кислоти [4, 47, 117, 144]. Для усунення пошкодженні гепатоцитів, що відбувається на тлі вивільнення радикалів кисню, фіброгенних медіаторів, активації запальних клітин і тканинної гіпоксії, яка супроводжується депозиціею білків екстрацелюлярного матриксу, обґрунтованим є застосування в комплексній терапії НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу антигіпоксантів [58, 59, 61].

З огляду на складність та нерозв'язаність представлених аспектів патогенезу, метою роботи стало удосконалення діагностики НАСГ та розробка оптимально ефективних методів корекції виявлених порушень.

Під спостереженням знаходилось 105 хворих: 65 хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типа (1 група) та 40 хворих НАСГ (2 група) у віці від 23 до 67 років. Середній вік обстежених хворих склав 47,88 ± 11,48 роки. В 1 групі чоловіків було 29 (44,6 %), жінок - 36 (55,4 %). В 2 групі чоловіків було 18 (45 %), жінок - 22 (55 %). Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб. Діагноз було встановлено на підставі анамнестичних даних, клінічних проявів, застосовували біохімічні методи дослідження, які дали можливість оцінити функціональний стан печінки та ультразвукову діагностику.

Для визначення наявності карнітинової недостатності визначали рівень L-карнітину сироватки крові методом імуноферментного аналізу за допомогою набору Human L-Carnitin ELISA Kit виробництва фірми Biotech (США) (аналізатор імуноферментних реакцій АІФР-01 УНІПЛАН, 2001 р.).

Рівень ГЦ сироватки крові визначали шляхом імуноферментного аналізу за допомогою набору Axis Homocysteine EIA виробництва фірми Axis-Shield, (Великобританія) (аналізатор імуноферментних реакцій АІФР-01 УНІПЛАН, 2001 р.).

Для вивчення рівней прозапальних цитокінів в сироватці крові визначали вміст ФНП-б та ІЛ-6 шляхом імуноферментного аналізу за допомогою набору реагентів ІФА - БЕСТ виробництва фірми Вектор БЕСТ, (Росія) (аналізатор імуноферментних реакцій АІФР-01 УНІПЛАН, 2001 р.).

Для дослідження інтенсивності процесів ПОЛ, спектрофотометричним методом визначали вміст оксиду азоту та МДА в плазмі крові (спектрофотометр Solar PV 1251С, 2007 р.).

Більшість (76,2 %) хворих була старшою за 40 років. Серед обстежених переважали жінки (55,2 %). Найчисленнішою виявилась група хворих - 58 пацієнтів (55,2 %) з тривалість захворювання до 5 років.

У 83,8 % хворих був виявлений больовий синдром різної інтенсивності та локалізації. Важкість та дискомфорт в правому підребер'ї відмічалось у 89 (84,8 %) хворих, зниження апетиту - у 68 (64,8 %), нудота - у 65 (61,9 %), відрижку повітрям та метеоризм - 56 (53,3 %) і 28 (26,7 %) пацієнтів відповідно. Прояви астеновегетативного синдрому мали місце майже у всіх хворих: зниження працездатності спостерігалось у 85 (80,9 %) пацієнтів, швидка стомлюваність - у 83 (79,0 %), загальна слабкість - у 78 (74,3 %), порушення сну - у 70 (66,7 %) та дратівливість - у 64 (60,9 %) хворих.

При оцінці стану печінки за даними УЗД у більшості - 51 (48,6 %) хворих виявлений тяжкий ступінь стеатозу печінки (3 ст.), помірний стеатоз (2 ст.) - у 34 (32,4 %) пацієнтів, 20 (19,0 %) хворих мали м'який стеатоз (1 ст.) печінки. Збільшення печінки від 1 до 2 см мало місце у 47 (44,8 %) хворих, збільшення печінки до 1 см було наявне у 27 (25,7 %) хворих, у 20 (19,0 %) хворих печінка була збільшена від 2 до 3 см та ураження печінки без збільшення її розмірів виявлено у 11 (10,5 %) пацієнтів. У переважного числа 96 (91,4 %) хворих був виявлений дифузний стеатоз печінки, вогнищевий стеатоз - у 9 (8,6 %) пацієнтів.

Проведення біохімічних аналізів крові показали, що середні значення показників, що відображують функціональний стан печінки - рівень загального білка та його фракцій у сироватці крові, рівень загального білірубіну та його фракцій, лужної фосфатази, тимолової проби, показники коагулограми, у хворих обох груп не перевищували показників норми.

При аналізі біохімічних проб печінки у пацієнтів обох груп мав місце синдром цитолізу - показники АЛТ (p < 0,001) та АСТ (p < 0,001) були достеменно підвищені у зрівнянні з контрольною групою.

Дисліпідемія мала місце у хворих двох груп. ЗХ, в-ЛП, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ та коефіцієнту атерогенності були достовірно підвищені в обох групах щодо групи контролю (p < 0,001). Однак в групі НАСГ з ЦД 2 типу рівні в-ЛП, ЛПНЩ та ЛПДНЩ були більш високими, ніж в групі з ізольованим перебігом НАСГ (p < 0,05). ЛПВЩ були достовірно (р < 0,001) знижені в двох групах спостережень, що зумовлено високим рівнем ТГ в сироватці крові, однак достовірних відмінностей рівнів ЛПВЩ в 1 і 2 групах виявити не вдалося. Отримані дані узгоджуються з літературними даними [9].

Отримані результати дозволяють стверджувати, що цитокінова система залучена в патогенез НАСГ на тлі ЦД 2 типу. Її дисфункція супроводжується підвищеною продукцією прозапальних цитокінів, про що свідчить вірогідне підвищення рівня ФНП-б (р < 0,001) та ІЛ-6 (р < 0,001) у хворих обох груп. Наші дані підтверджуються даними літератури про роль прозапальних цитокінів в розвитку та прогресуванні НАСГ [40, 74, 106].

З'ясувалось, що рівень прозапальних цитокінів у хворих НАСГ та в поєднанні з ЦД 2 типу не залежить від статі та віку (р > 0,05). У пацієнтів з супутнім ЦД 2 типу рівень прозапальних цитокінів був достовірно вище при тривалості хвороби більше 5 років (р < 0,001), що свідчить про значне прогресування захворювання на тлі метаболічних порушень. Рівень ФНП-б та ІЛ-6 вірогідно зростав у хворих на НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років (р < 0,05), що пов'язано з прогресуванням хвороби і виснаженням компенсаторних механізмів внаслідок стійких запальних змін в печінці. Нами виявлені позитивні кореляційні взаємозв'язки (p < 0,01), між рівнем прозапальних цитокінів та показниками цитолітичних ферментів, які підтверджують наявність запалення та клітинного ушкодження в печінці, що узгоджується з літературними даними [50, 66, 151, 152, 159, 252].

Дослідження засвідчили, що у хворих обох груп мало місце вірогідне підвищення (р < 0,001) вмісту метаболітів NO та МДА в плазмі крові, в порівнянні з контрольною групою. Окрім того, рівень NO та МДА у хворих 1 групи був достовірно (р < 0,001), вищім, ніж у пацієнтів 2 групи, що пов'язано з розвитком ендотеліальної дисфункції, активацією NOS-3, що в свою чергу веде до синтезу високих рівнів NO на тлі ЦД 2 типу [36, 49, 103, 164]. Рівні NO та МДА не залежали від статі та віку хворих, але змінювалися залежно від тривалості захворювання. . У пацієнтів з супутнім ЦД 2 типу рівень NO та МДА був достовірно вище при тривалості хвороби більше 5 років (р < 0,001), що свідчить про зростання оксидативного стресу на фоні метаболічних порушень. Концентрація NO та МДА вірогідно зростала у хворих НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років (р < 0,05), що пов'язано з прогресуванням хвороби.

Розглядаючи кореляційні взаємозв'язки можна зробити висновок про значну роль NO в активації окислювальних процесів, пов'язаних з утворенням продуктів ПОЛ, накопиченням вторинних продуктів ліпопероксидації, що є однією з основних причин розвитку та прогресування захворювання [110, 127].

Додатковим підтвердженням причетності оксидативного стресу до формування НАСГ на тлі ЦД 2 типу є виявлені нами тісні позитивні кореляційні зв'язки (p<0,01) з показниками ліпідограми у хворих обох груп. Виявлена сильна кореляційна залежність між вмістом NO та АЛТ (r = 0,75 (p < 0,01)) і NO та АСТ (r = 0,74 (p < 0,01)) у хворих 2 групи. У хворих 1 групи кореляційний зв'язок вірогідно (p < 0,05) посилювався і складав між NO та АЛТ - r = 0,81 (p < 0,01) і NO та АСТ - r = 0,78 (p < 0,01). Пряма кореляційна залежність спостерігалась між МДА та АЛТ у хворих обох груп: r = 0,73 (p < 0,01) в 1 та r = 0,68 (p < 0,01) в 2 групі відповідно. Так само рівень МДА мав прямий вплив на показник АСТ: в 1 групі коефіцієнт кореляції склав r = 0,76 (p < 0,01), в 2 - r = 0,78 (p < 0,01).

Згідно отриманим даним виразність запального процесу в печінці знаходиться в прямій залежності від вмісту NO та МДА плазми крові хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу, що пов'язано з активацією вільнорадикального пошкодження гепатоцитів та індукцією прозапальних цитокінів [20, 46, 80].

Дослідження засвідчили, що у всіх хворих мала місце карнітинова недостатність. При порівнянні статистичних показників хворих двох груп встановлено, що у пацієнтів з НАСГ рівні L-карнітину були вірогідно (p < 0,001) знижені (14,5 (13,1; 15,7) мкмоль/л) у порівнянні з контрольною групою. В групі з супутнім ЦД 2 типу вміст L-карнітину був знижений ще більше і складав 12,8 (12,0; 14,1) мкмоль/л (p < 0,001). При аналізі отриманих даних гендерних та вікових відмінностей виявлено не було (р > 0,05). Аналізуючи рівень L-карнітину у хворих в залежності від тривалості захворювання виявилось достовірне (p ? 0,05) зростання карнітинової недостатності в обох групах зі збільшенням тривалості захворювання понад 10 років.

Нами виявлені негативні кореляційні зв'язки між рівнем L-карнітину сироватки крові та показниками ліпідного спектру крові (p < 0,01). Статистично достовірний зворотній кореляційний зв'язок спостерігався між L-карнітином та NO в 1 - r = - 0,78 (p < 0,01) та 2 - r = - 0,76 (p < 0,01) групах. Також обернена кореляційна залежність мала місце між L-карнітином та МДА в 1 та 2 групах: r = - 0,74 (p < 0,01) та r = - 0,73 (p < 0,01) відповідно. Наявні кореляційні зв'язки говорять про причетність L-карнітина до розвитку ліпотоксичного стреса, а як наслідок активації ПОЛ.

Аналізуючи взаємозв'язки між L-карнітином та прозапальними цитокінами виявися сильний зворотній зв'язок між даними показниками. При оцінці отриманих результатів була виявлена обернена кореляційна залежність між L-карнітином та ФНП-б, як в 1 (r = - 0,76; (p < 0,01)), так і в 2 групах (r = - 0,78; (p < 0,01)). Рівень ІЛ-6 також мав зворотну кореляцію з L-карнітином. В 1 групі коефіцієнт кореляції склав r = - 0,81 (p < 0,01), в 2 - r = - 0,76 (p < 0,01).

Також з'ясувалось, що рівень L-карнітину має сильну обернену кореляційну залежність від маркерів клітинного пошкодження, зокрема АЛТ та АСТ. В 1 групі хворих коефіцієнт кореляції між АЛТ та L-карнітином склав r = - 0,71 (p < 0,01), в 2 групі - r = - 0,76 (p < 0,01). Показник АСТ в обох групах хворих мав зворотну кореляцію з L-карнітином: r = - 0,76 (p < 0,01) в 1 групі та r = - 0,79 (p < 0,01) в 2 групі хворих. Виявлені зміни свідчать що клітинне пошкодження гепатоцитів посилює карнітиновий дисбаланс.

Вивчаючи рівень ГЦ сироватки крові нами було з'ясовано, що середній рівень ГЦ сироватки крові у хворих 2 групи в 2,7 рази перевищував показники практично здорових осіб (р < 0,001). Тоді як в 1 групі пацієнтів цей показник був в 4,5 рази вище показників контрольної групи (р < 0,001). Проводячи ранжирування рівнів ГЦ виявилось, що I ступінь ГГЦ у хворих 2 групи зустрічалась у 42,2 % пацієнтів, тоді як у 1 групі пацієнтів цей показник достеменно (p < 0,001) нижчий - 17,5 % хворих. II ступень ГГЦ достовірно (p < 0,001) частіше зустрічалась в 1 групі - 82,5 % пацієнта, ніж в 2 - 57,8 %. III ступень ГГЦ не було виявлено ні в одного хворого. Встановлено, що вміст ГЦ сироватки крові у хворих обох груп залежав від статі - рівень ГЦ був вірогідно вищім (p < 0,05) у чоловіків, ніж у жінок. Концентрація ГЦ вірогідно підвищувалась по мірі збільшення віку. В 2 групі хворих у віці до 40 років рівень ГЦ був достеменно (p < 0,05) нижчім, ніж у віковій групі старших за 40 років. В 1 групі ці відмінності були ще більш виразними (p < 0,001).

Доведено зростання ГГЦ паралельно збільшенню тривалості захворювання. У пацієнтів з супутнім ЦД 2 типу рівень ГЦ був достовірно вище при тривалості хвороби більше 5 років (p < 0,001), що свідчить про зростання ГГЦ на фоні метаболічних порушень. Концентрація ГЦ вірогідно підвищувалась у хворих НАСГ з тривалістю захворювання більше 10 років (p < 0,05), що пов'язано з прогресуванням хвороби.

Вміст прозапальних цитокінів та маркерів клітинного пошкодження печінки вірогідно (p < 0,001) зростав зі ступенем ГГЦ. Підтвердженням причетності ГГЦ до розвитку системного запалення є виявлена нами кореляційна залежність між ГЦ та ФНП-б, як в 1 (r = 0,68; (p < 0,01)), так і в 2 групах (r = 0,76; (p < 0,01)). Рівень ІЛ-6 також мав сильний кореляційний зв'язок з ГЦ. В 1 групі коефіцієнт кореляції склав r = 0,73 (p < 0,01), в 2 - r = 0,75 (p < 0,01). Окрім того, вміст прозапальних цитокінів та маркерів клітинного пошкодження печінки вірогідно (p < 0,001) зростав зі ступенем ГГЦ.

З'ясувалось, що вміст NO та МДА виявляв тенденцію до зростання у пацієнтів обох груп залежно від ступеню ГГЦ (p < 0,001). Нами виявлені прямі кореляційні залежності між ГЦ та NO і МДА (p < 0,01). Статистично достовірний кореляційний зв'язок спостерігався між ГЦ та NO в 1 - r = 0,70 (p < 0,01) та 2 - r = 0,74 (p < 0,01) групах. Також пряма кореляційна залежність мала місце між ГЦ та МДА в 1 та 2 групах: r = 0,76 (p < 0,01) та r = 0,76 (p < 0,01) відповідно.

Отримані результати свідчать про прогресування імунних порушень на тлі ГГЦ, які призводять до оксидативного стресу та посилення запального процесу в печінці.

Встановлений сильний обернений кореляційний зв'язок між рівнем ГЦ та L-карнітину сироватки крові у хворих обох груп. В 1 групі хворих коефіцієнт кореляції між ГЦ та L-карнітином склав r = - 0,73 (p < 0,01), в 2 групі - r = - 0,74 (p < 0,01). Дослідження засвідчили причетність ГЦ до розвитку карнітинової недостатності шляхом реалізації ліпотоксичного ефекту, що веде до порушення структури і функції мембран та порушення транспорту довголанцюжкових жирних кислот через внутрішню мембрану мітохондрій.

Одже, аналізуючи результати досліджень, можна стверджувати про існування тісного взаємозв'язку між патогенетичними ланками L-карнітин - ГГЦ - прозапальні цитокіни - ліпотоксичний стрес.

З урахуванням порушень, зокрема, карнітинової недостатності, ГГЦ, гіперпродукції прозапальних цитокінів, оксиду азоту та МДА при НАСГ впоєднанні з ЦД 2 типу була розроблена схема лікування даної патології з використанням комбінації лікарських засобів, яка усуває дефіцит L-карнітину, знижує рівень ГЦ, володіє імуномодулюючею та антиоксидантною активністю, має протизапальний ефект, усуває клінічні прояви захворювання.

Всі хворі отримували рекомендації по належній дієті та модифікації способу життя. Була призначена комплексна терапія яка включала: препарат L-карнітину в дозі 2 капсули 3 рази на добу (457,2 мг карнітину), депротеїнізований гемодериват крові телят розчин для інфузій 10% (1000мг) 250 мл у фізіологічному розчині протягом 10 днів, з подальшим переходом на прийом препарату всередину по 1 таблетці 3 рази на добу (600мг), фолієва кислота в дозі 1 таблетка 2 рази на добу (10 мг). Курс лікування 1 місяць.

В динаміці лікування у хворих обох груп відмічалось зменшення клінічних проявів захворювання та нормалізація самопочуття пацієнтів. У пацієнтів на фоні терапії поліпшення загального стану відмічалось на 4-5 день від початку лікування.

К кінцю курсу лікування (на 30 день), практично у всіх хворих відбулася нормалізація самопочуття: больовий синдром був купіруваний у 93,1 % хворих, диспепсичний синдром повністю зник у 95,2 % пацієнтів, астеноневротичний синдром зник у 96,1 %, при об'єктивному дослідженні у 94,2 % хворих живіт став безболісний при пальпації, у 89,5 % - спостерігалось зменшення розмірів печінки.

У процесі лікування під впливом комплексної терапії відзначена нормалізація рівня L-карнітину у хворих обох груп. Концентрація L-карнітину у хворих 1 групи підвищилася до 30,6 (28,4; 34,5) мкмоль/л (p < 0,001), у пацієнтів 2 групи до 31,1 (28,8; 34,1) мкмоль/л (p < 0,001), що вірогідно не відрізнялось від показників контрольної групи.

При дослідженні рівня ГЦ сироватки крові в динаміці лікування було відмічено його вірогідне зниження, в порівнянні з показниками до лікування (p < 0,001). Концентрація ГЦ в сироватці крові у хворих 1 групи склала 11,6 (10,9; 12,9) мкмоль/л (p < 0,001), в 2 групі - 11,8 (11,0; 12,8) мкмоль\л (p < 0,001).

У процесі лікування відзначене відновлення порушеного вмісту прозапальних цитокінів у пацієнтів обох груп. У хворих 1 групи концентрація ФНП-б після лікування склала 1,93 (1,77; 2,09) пг\мл і була вірогідно (p < 0,001) нижчою, ніж до лікування, так само, як і в 2 групі: 1,87 (1,69; 1,99) пг/мл (p < 0,001), що було зіставна з показниками контрольної групи (1,94 (1,73; 2,02) пг\мл (р > 0,05)). При аналізі вмісту ІЛ-6 в сироватці крові у хворих 1 та 2 груп було відмічено вірогідне (p < 0,001) зниження цього показника - 1,99 (1,89; 2,13)пг/мл та 1,95 (1,82; 2,14) пг/мл відповідно, що не відрізнялось від рівнів ІЛ-6 в групі практично здорових осіб (1,72 (1,36; 2,19) пг/мл (р > 0,05)). Покращення показників прозапальних цитокінів в процесі лікування свідчить про протизапальну дію запропонованої комбінації лікарських засобів.

Істотне поліпшення окремих показників ПОЛ після проведеного лікування свідчить про антиоксидантний ефект даної схеми лікування. У хворих концентрація NO після лікування фіксувалась на рівні 48,6 (46,1; 51,1) мкмоль/л у пацієнтів 1 групи (p < 0,001) та 49,1 (45,0; 52,3) мкмоль/л (p < 0,001) у хворих 2 досліджуваної групи. Ці результати достовірно не перевищували (р > 0,05) показників контрольної групи - 46,7 (40,5; 53,9) мкмоль/л

Аналізуючи показники вмісту кінцевого продукту ліпопероксидації - МДА у плазмі крові хворих до та після лікування нами виявлено достовірне зниження цього показника. Після проведеної терапії рівень МДА плазми крові достовірно (p < 0,001) знизився в 1 (3,00 (2,84; 3,12) мкмоль/л) та 2 (2,96 (2,85; 3,11) мкмоль/л) групах. Отримані результати вірогідно не відрізнялись від показників контрольної групи - 2,91 (2,68; 3,00) мкмоль/л.

Таким чином, запропонована терапія з включенням препарату L-карнітину, депротеїнізованого гемодеривату крові телят та фолієвої кислоти, надає позитивний вплив на клінічний перебіг захворювання, усуває карнітинову недостатність, сприяє нормалізації рівнів ГЦ, має імунокоригуючий та антиоксидантний ефект та є патогенетично обґрунтованою у хворих НАСГ в поєднані з ЦД 2 типу.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі на підставі поглибленого вивчення метаболічних порушень у хворих на НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу наведено нове розв'язання наукового завдання сучасної терапії, яке полягає в підвищенні ефективності діагностики та лікування НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу.

2. У хворих на НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу відбувається порушення мітохондріального транспорту ВЖК та розвиток мітохондріальної дисфункції, яка залежить від тривалості захворювання (p < 0,05), що виявляється вірогідним (p < 0,001) зниженням рівнів L-карнітину сироватки крові.

3. У разі НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу виявлено достовірне (p < 0,001) підвищення рівнів ГЦ сироватки крові, виразніше у хворих чоловіків старших за 40 років (p < 0,05). Визначено вплив гіпергомоцистеїнемії на індукцію оксидативного стресу, що підтверджується наявними кореляційними зв'язками між ГЦ та окремими показниками ПОЛ. Доведено участь ГЦ у розвитку запальної реакції в клітинах печінки, шляхом впливу на маркери клітинного ушкодження (АЛТ і АСТ) та прозапальні цитокіни.

4. У хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу визначено дисбаланс прозапальних цитокінів, що характеризується вірогідним підвищенням (p < 0,001) вмісту ФНП-б та ІЛ-6 у сироватці крові, що не залежав від статі та віку, але вірогідно (p < 0,05) зростав у хворих із тривалістю захворювання понад 10 років, що пов'язане з прогресуванням хвороби і виснаженням компенсаторних механізмів унаслідок стійких запальних змін в печінці.

5. У пацієнтів виявлено достовірне підвищення (p < 0,001) рівня NO та МДА в плазмі крові. Установлено прямий зв'язок між NO та показниками ліпідного спектра, що підтверджує роль окиснювального стресу в активації процесів ліпопероксидації та є однією з основних причин розвитку та прогресування захворювання.

6. Під час використання комплексної терапії з включенням препаратів L-карнітину, депротеїнізованого гемодеривату крові телят та фолієвої кислоти відбувається позитивний вплив на клінічний перебіг захворювання, що сприяє усуненню карнітинової недостатності (p < 0,001), гіпергомоцистеїнемії (p < 0,001), зменшенню процесів перекісного окиснення ліпідів (p < 0,001) та зниженню рівня прозапальних цитокінів (p < 0,001).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Під час обстеження хворих на НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу, разом із клініко-біохімічними й інструментальними методами дослідження для оцінки наявності карнітинової недостатності як чинника прогресування захворювання, рекомендується визначати рівень L-карнітину сироватки крові.

2. Для діагностики НАСГ у поєднанні із ЦД 2 типу рекомендовано враховувати стан прозапальних цитокінів, зокрема ФНП-б та ІЛ-6, й окремих показників системи ПОЛ - NO та МДА, які при даному захворюванні вірогідно підвищуються, що свідчить про інтенсифікацію процесів ПОЛ та зростання запальних змін у печінці. З метою виявлення порушень обміну ГЦ у стандартний план обстеження хворих на НАСГ у поєднанні із ЦД 2 типу рекомендовано включати визначення вмісту ГЦ у сироватці крові. Наявність ГГЦ (> 15 мкмоль/л) слід розцінювати як прогностично несприятливий чинник прогресування захворювання.

3. Хворим на НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу для усунення мітохондріальної дисфункції і зменшення прогресування захворювання рекомендовано призначення комбінації препаратів L-карнітину в дозі 2 капсули 3 рази на добу (457,2 мг карнітину), депротеінізованого гемодеривату крові телят у вигляді розчину для інфузій 10 % (1000 мг) - 250 мл у фізіологічному розчині протягом 10 днів, із подальшим переходом на прийом препарату всередину по 1 таблетці 3 рази на добу (600 мг), фолієвої кислоти в дозі 1 таблетка 2 рази на добу (10 мг). Курс лікування 1 місяць.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Андрушко І.І. Рівні гомоцістеіну, цистеіну та аргініну у практично здорових осіб: вікові та статеві особливості / І.І.Андрушко // Український кардіологічний журнал. - 2008. - № 5. - С. 89-95.

2. Анохина Г.А. Митохондриальные нарушения, их роль в патогенезе жировой болезни печени и особенности лечения / Г.А. Анохина, Н.В. Харченко // Здоровье Украины. - 2012. - № 1 (23). - С. 58-59.

3. Анохина Г.А., Харченко В.В. Патогенетические аспекты профилактики и лечения фиброза печени у больных неалкогольным стеатогепатитом / Г.А. Анохина, В.В. Харченко // Сучасна гастроентерологія. - 2013. - № 4 (72). - С. 82-86.

4. Артемчук М.А. Синдром гіпергомоцистеїнемії - принципи лікування та підходи до класифікації гіпогомоцистеїнемічних лікарських препаратів, засновані на аналізі механізму їх дії // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2007. - Т. 9. - С. 47-51.

5. Бабак О.Я. Достижения и перспективы гастроэнтерологии / О.Я.Бабак // Сучасна гастроентерологія. - 2009. - № 6 (50). - С. 6-25.

6. Бабак О.Я. Клиническое значение и диагностическая тактика при повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови при отсутствии клинических проявлений / О.Я. Бабак // Мистецтво лікування. - 2006. - № 8. - С.7- 13.

7. Бабак О.Я. Причины и метаболические последствия неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерол.-- 2010.-- № 4 (54).-- С. 8--16.

8. Бивалькевич Н.В. Взаимосвязь экспрессии гемоксигеназы-1 и активности апоптотических процессов в печени крыс при неалкогольном стеатогепатите. / Н.В. Бивалькевич, Ю.К. Караман // Pacific Medical Journal. - 2013. - № 3. - С. 25 - 28.

9. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - № 3. - С. 20-27.

10. Буеверов А.О. Многоликий стеатогепатит / А.О. Буеверов // Клин. перспективы гастроэнт., гепатологии. - 2012. - № 3. - С. 3-9.

11. Буеверова Е.Л. Атерогенная дислипидемия и печень / Е.Л. Буеверова, О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2008. - Том 8. - № 1. - С. 17-23.

12. Вдовиченко В.І. Поширеність неалкогольної жирової хвороби печінки серед померлих, які страждали на цукровий діабет 2 типу / В.І. Вдовиченко, Х.Б. Аксентійчук // Сучасна гастроентерологія. - 2013. - № 1 (69). - С. 41-46.

13. Гастроэнтерология. Гепатология / под ред. Николаса А. Бунаж. Ники Р. Колледжа и др.; пер. с англ. под ред. В.Т.Ивашкина. - М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. - С.152-154.

14. Гомоцистеин - предиктор патологических изменений в организме человека / И.И. Мирошниченко, С.Н. Птицына, Н.Н. Кузнецова, Ю.М. Калмыков // Рос. Мед. Журнал. - 2009. - № 4. - С. 224-226.

15. Гречанина Е. Я. Сравнительная характеристика частот алелей С677Т, MTHFR, A66C MTRR генов системы фолатного цикла и ВПР ЦНС / Е. Я. Гречанина, В. А. Гусар, Ю. Б. Гречанина // Maтepiaли міжнародної конференції «Плід як частина родини», 16-18 червня 2009 р., Харків-Одеса. Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2009. - № 27-28. - С.4-12.

16. Губергриц Н.Б. L-карнитин: от биохимических свойств к клиническому применению / Н.Б. Губергриц, О.А. Голубова, Г.М. Лукашевич // Сучасна гастроентерол.-- 2012.-- № 2 (64).-- С. 114--121.

17. Губергриц Н.Б. Синдром повреждения клеток (цитолиза) в практике гастроэнтеролога: диагностика и терапевтическая тактика / Н.Б. Губергриц, Г.М. Лукашевич, Ю.А. Загоренко // Новости медицины и фармации. - 2008. - № 251. - С. 9-15.

18. Гіпергомоцистеїнемія: стан проблеми / В.Б. Жукова, Ю.В. Протас, К.Ю. Гніденко, І.І. Зелена // Сучасна гастроентерологія.-- 2006.-- № 1 (27).-- С. 87--92.

19. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему / О.М. Драпкина, B.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - Том 5, № 5. - С. 57-61.

20. Драпкина О.М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // Российский медицинский журнал - 2011. - № 28. - С. 1717-1721.

21. Драпкина О.М. Роль интерниста в лечении неалкогольной жировой болезни печени / О.М. Драпкина, М.В. Костюкевич // Рос. мед. вести - 2012. - Т.XVII. - № 2. - С. 32-39.

22. Заболевания печени и желчевыделительной системы / Вольфганг Герок, Хуберт Е. Блюм ; пер. с нем.; под общ. ред. Акад. РАМН В.Т.Ивашкина, проф. А.А. Шептулина. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 200 с. : ил.

23. Зайченко О.Е. Терапевтические мишени при неалкогольной жировой болезни печени / О.Е. Зайченко // Сучасна гастроентерол.-- 2014.-- № 1 (75).-- С. 130--138.

24. Звенигородская Л.А. Клинико-функциональные и морфологические изменения в печени у больных с метаболическим синдромом / Л.А. Звенигородская // Consilium Medicum. - 2007. - № 2. - С. 3-10.

25. Звенигородская Л.А. Оксид азота как маркер воспаления при стеатогепатите у больных с метаболическим синдромом / Л.А. Звенигородская, Т.А. Нилова // РМЖ. - 2008. - № 2. - С. 47-50.

26. Звягинцева Т.Д. Метаболический синдром и органы пищеварения / Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. // Здоров'я України. - 2009. - № 6/1. - С. 38-39.

27. Звягинцева Т.Д. Применение препарата Антраль в лечении неалкогольного стеатогепатита: настоящее и будущее / Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. // Здоров'я України. - 2009. - №. 1-2. - С. 68-69.

28. Звягинцева Т.Д. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита / Т.Д. Звягинцева // Сучасна гастроентерологія. - 2009. - № 3. - С. 35-42.

29. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Рекомендации по диагностике и лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Москва, 2012. - 25с.

30. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. - М.: ГЭОДАР-Медиа, 2011. - 168 с.

31. Комшилова К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 3. - С. 3-11.

32. Копелевич В.М. Витаминоподобные соединения L-карнитин и ацетил-L-карнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению / В.М. Копелевич // Укр. біохім. журн.-- 2005.-- Т. 77, № 4.-- С. 30--50.

33. Кособян Е.П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени / Е.П. Кособян, О.М Смирнова. // Сахарный диабет - 2010. - № 1. - С. 55-64.

34. Лазебник Л.Б. Роль NO в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.Н.Барышников // Эксп. и клин. гастроэнт. - 2005. - № 2. - С. 4-11.

35. Маммаев С.Н. Показатели цитокиновой системы у больных неалкогольным стеатогепатитом / С.Н. Маммаев, З.А. Халимова, А.М. Каримова // Вестник национального медико-хирургического центра им НИ Пирогова. - 2007. - Т. 2. - № 2 - С. 77-80.

36. Манухина Е.Б. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: Роль оксида азота / Е.Б. Манухина, Х.Ф. Дауни, Р.Т. Маллет, И.Ю. Малышев // Вестник Росс. АМН. - 2007. - № 2. - С. 25-33.

37. Марущак М.І. Механізми формування метаболічних порушень при діабетичному стеатогепатиті / М.І. Марущак, М.М. Антонічев, Л.П. Мазур // Сучасна гастроентерологія. - 2013. - № 2 (70). - С. 30-34.

38. Мехтиев С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, А.В. Бращенкова // Лечащий врач. 2008. - № 2. - С. 29-37.

39. Нагорная Н.В. Оксидативный стресс: влияние на организм человека, методы оценки / Н.В. Нагорная, Н.А. Четверик // Новости медицины и фармации. - 2010. - №2 (23). - С. 58-60.

40. Нарушение баланса в цитокиновой системе у больных неалкогольным стеатогепатитом / А.Ш. Хасаев, С.Н. Маммаев, Н.В. Багомедова [и др.] // Сборник материалов Республиканской научно-практической конференции, посвященный 90- летию проф. Максудова М.М., Махачкала. - 2006. - С. 390-396.

41. Нові аспекти фізіологічної дії продуктів транссульфування сірковмісних амінокислот/ Н.О. Пентюк, Н.В. Заічко, А.В. Мельник, І.І. Андрушко [та ін.]. // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції «Досягнення і перспективи експериментальної і клінічної біохімії», 8-9 жовтня 2009 р., Тернопіль. - Медична хімія. - 2009. - Т. II, № 4. - С. 164.

42. Особенности лечения неалкогольного стеатогепатита больных сахарным диабетом / Н.В. Харченко, Г.А. Анохина, В.В. Харченко // Сучасна гастроентерологія. - 2011. - № 2 (58). - С. 60-64.

43. Пальгова Л.К. Генетические факторы патогенеза неалкогольной жировой болезни печени: фундаментальные и прикладные аспекты. Есть ли пути решения. / Л.К. Пальгова // Consilium medicum. - 2014. - № 01. - С. 12-23.

44. Парахонский А.П. Роль интерлейкина-6 в развитии инсулинорезистентности / А.П. Кособян // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 1 - стр. 105-106.

45. Пентюк Н.О. Вплив гіпергомоцистеїнемії та асоційованих з нею метаболічних порушень на прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити / Н.О. Пентюк, Н.В. Харченко // Сучасна гастроентерологія. - 2010. - № 5. - С. 26-32.

46. Пентюк Н.О. Гіпергомоцистеїнемія у хворих на хронічні гепатити та цирози печінки. Зв'язок з забезпеченістю вітамінами В6, В9, В12 та важкістю захворювання / Н.О. Пентюк // Вісник проблем біології і медицини. - 2010. - № 3. - С.171-176.

47. Пентюк О.О. Вітаміни В9, В12 та В6, поліморфізм ферментів їх обміну, зв'язок з метаболізмом гомоцистеїну, роль в патології. Ренесанс клінічної вітамінології // О.О. Пентюк, М.Б. Луцюк, І.І. Андрушко // Медична хімія. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 122-127.

48. Передерий В.Г., Ткач С.М. Практическая гастроэнтерология : руководство для врачей. - Винница: СПД Каштелянов А.И., 2011. - 776 с. : ил.

49. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность сыворотки крови у больных неалкогольным стеатогепатитом / С.Н. Мамаев, З.А.Халимова, П.О. Богомолов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2006 - Т. XVI - Прил. 27 «Материалы XI Российской конференции «Гепатология сегодня» - 2006. - № I - С. 71.

50. Показатели цитокиновой системы у больных неалкогольным стеатогепатитом / А.И. Мажидов, С.Н. Маммаев, З.А. Халимова, А.М. Каримова // Вестник национального медико-хирургического центра им НИ Пирогова. - 2007. - Т. 2. - № 2. - С.77-80.

51. Ранние признаки атеросклероза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени / Г.Д. Фадеенко, Т.А. Соломенцева, И.Э. Довганюк, К.А. Сытник // Сучасна гастроентерологія. - 2014. - № 4 (78). - С. 32-38.

52. Регуляторная роль оксида азота и монооксида углерода при окислительном стрессе в условиях экспериментальной дислипидемии. / Ю.К. Караман, Т.П. Новгородцева, Н.В. Бивалькевич [и др.] // Рос. физиол. журнал. - 2010. - № 5. - С. 529-538.

53. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. - М. - 2009. - с. 32.

54. Селивестров П.В. Оптимизация терапии больных неалкогольной жировой болезнью печени / П.В. Селивестров, В.Г. Радченко // РЖГГК. - 2014. - № 4. - С. 39-44.

55. Семендяева М. Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как медицинская и социальная проблема / М. Е. Семендяева // Клиническая практика. - 2012. - № 2. - С. 71-80.

56. Скрыпник И.Н. Оценка терапевтических подходов к лечения неалкогольного стеатогепатит в Украине и его взаимосвязь с факторами риска: результаты открытого мультицентрового перспективного исследования DIREG_L_04443 // Сучасна гастроентерол. - 2013. - №. 2 (70). - С. 64-71.

57. Скрыпник И.Н. Роль гипоксии в развитии заболеваний органов пищеварения и обоснование применения антигипоксантов в гастроэнтерологии / И.Н. Скрыпник, А.В. Вахненко // Сучасна гастроентерологія. - 2010. - № 4 (54). - С. 90-100.

58. Скрыпник И.Н. Роль и место Актовегина в комплексной терапии заболеваний органов пищеварения / И.Н. Скрыпник, А.В. Вахненко // Здоров'я України. - 2010. - № 13-14 (242-243). - С. 34-36.

59. Стельмах В.В. Энерготропная патогенетически ориентированная терапия сукцинатсодержащими препаратами при неалкогольной жировой болезни печени: перспективы клинического применения / В.В. Стельмах, В.К. Козлов, В.Л. Баранов, Э.Л. Латария [и др.]. // Мед. алфавит. Гастроэнтерология. - 2013. - № 1 (2). - С. 3-8.

60. Степанов Ю.М., Філіппова О.Ю. Стеатоз і стеатогепатит - тригери печінкового фіброгенезу? / Ю.М. Степанов, О.Ю. Філіппова // Гастроєнтерологія. - 2013. - № 2 (48). - С. 97-106.

61. Сторожаков Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г.И. Сторожаков, А.Н. Ивкова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 2. - С. 3-10.

62. Терещенко Ю.А. Бессимптомное повышение активности сывороточных аминотрансфераз: этапы диагностического поиска / Ю.А. Терещенко, С.Ю. Терещенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014 - № 1. - С. 29-38.

63. Титов В.Н. Оксид азота в реакции эндотелий зависимой вазодилатации. Основы единения эндотелия и гладкомышечных клеток в паракринной регуляции метаболизма // Клин. лабор. диагностика. - 2007. - № 2. - С. 23-39.

64. Ткаченко Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, Л.Н. Белоусова [и др.]. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2008. - № 2. - С. 92-96.

65. Торопчин В.І. Стан ліпопероксидації у хворих на стеатоз печінки, поєднаний з синдромом хронічної втоми / В.І. Торопчин // Сучасна гастроентерол.-- 2010.-- № 6 (56).-- С. 24--27.

66. Фадеенко Г.Д. Патофизиологические и молекулярные механизмы развития стеатоза и стеатогепатита / Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова. // Сучасна гастроентерол. -- 2005.-- № 3.-- С. 88-95.

67. Фадеенко Г.Д. Стеатогепатит. Биохимические маркеры и проблемы диагностики. / Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 1 (27). - С. 8-14.

68. Фадеенко Г.Д. Факторы транскрипции и молекулярные медиаторы стеатоза печени / Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко // Укр. терапевт. журн. -- 2005. -- № 1.-- С. 100--106.

69. Філіппов Ю.О. Захворюваність основними хворобами органів травлення в Україні: аналітичний огляд офіційних даних Центру статистики МОЗ України / Ю.О. Філіппов, І.Ю. Скирда, Л.М. Петерчук // У зб.: Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. - Дніпропетровськ : Журфонд, 2007. - С. 3-15.

70. Філіппова О.Ю. Стан перекісного окиснення ліпідів та системи антиоксидантного захисту у хворих на неалкогольний стеатоз печінки з патологією біліарного тракту / О.Ю. Філіппова // Вісник морфології. - 2010. - № 16 (4). - С. 831-834.

71. Харченко Н.В. Использование функционального питания в лечении больных неалкогольным стеатогепатитом / Н.В. Харченко, Г.А. Анохина, А.М. Пилецкий [та ін.] // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л. Шупика. - Вип. 17, книга 3. - К., 2008. - С. 390-397.

72. Харченко Н.В. Коррекция нарушений функционального состояния печени, содержания липидов, гомоцистеина в крови, эндотелиальной функции и энергетического обмена у больных неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с гипертонической болезнью / Н.В. Харченко, Г.А. Анохина, В.В. Харченко // Сучасна гастроентерологія. - 2011. - № 1 (57). - С. 27-32.

73. Хухліна О.С. Стан фіброзування печінки та його наслідки у хворих на неалкогольний стеатогепатит із коморбідним ожирінням та гіпертонічною хворобою у динаміці лікування препаратами Гепадиф, езетиміб та фозиноприл / О.С. Хухліна, О.Є. Мандрик, А.А. Антонів // Нов. мед. и фарм. - 2013. - № 451. - С. 24-26.

74. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите. / С.Н. Маммаев, Н.В. Багомедова, П.О. Богомолов [и др.] // РЖГГК. - 2007. - № 4. - С. 35-39.

75. Цитокины и состояние перекісного окисления липидов при неалкогольном стеатогепатите / С.Н. Мамаев, Н.В. Багомедова, Г.Г. Абакарова [и др.] // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2005. - № 19. - С. 156.

76. Чернявский В.В. Воспаление при хронических заболеваниях печени и возможные подходы к лечению / В.В. Чернявский, А.К Сизенко, Л.С, Гвоздецкая // Гастроэнтерология. - 2014. - №1 (51). - С. 111-116.

77. Шварц В.Я. Воспаление как фактор патогенеза инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа / В.Я. Шварц // Терапевтический архив . -- 2009 . -- Том 81, N 10 . -- С. 74-80.

78. Шварц В.Я. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 / В.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 3-10.

79. Шульпекова Ю.О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени / Ю.О. Шульпекова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012 - № 1. - С. 45-56.

80. L-карнитин: свойства, препараты, медицинское применение / Л.В. Яковлева, Е.М. Безчаснюк, А.В. Улесов [и др.] // Укр. журн. клін. та лаб. мед.-- 2011.-- Т. 6, № 2.-- С. 17--24.

81. A 4-Polymorphism Risk Score Predicts Steatohepatitis in Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / V. Nobili, D. Benedetta, N. Panera [et al.]. // Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. - 2014. - Vol. 58 (5). - P. 632-636.

82. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader, G. Pagano. // Hepatology. - 2010. - № 52. - P.79.

83. A position paper on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 Special Conference. / V. Ratziu, S. Bellentani, H. Cortez-Pinto [et al.]. // J Hepatol. - 2010. - Vol. 53. - P. 372-384.

84. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prospective diet in nonalcoholic fatty liver disease / E. Bugianesi, E. Gentilcore, R. Manini [et. al.]. // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - № 100. - P. 1082-1090.

85. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver / R. Pais, F. Charlotte, L. Fedchuk [et al.]. // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 59 (3). - P. 550-556.

86. Adipokines and cytokine in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a case control study / R. Kumar, K. Madan, S. Prakash [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52 (1). - P. 147.

87. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with nonalcoholic fatty liver disease / E. Fabbrini, B. S. Mohammed, F. Magkos [et al.]. // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 424-431.

88. Antioxidant supplements for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. / F. Lirussi, L. Azzalini, S. Orando [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - 24 (1). - CD004996.

89. Argo C.K. Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis. / C.K. Argo, S.H. Caldwell // Clin Liver Dis. - 2009. - Vol. 13. - P.511-531.

90. Arrest of human mitochondrial RNA polymerase transcription by the biological aldehyde adduct of DNA, M1dG / S. D. Cline, M. F. Lodeiro, L. J. Marnett [et al.]. // Nucleic Acids Research. - 2010. - Vol. 38. - № 21. - Р. 7546-7557.

91. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease / O.C. Pinto, M. Souza, S.J. Tadeu [et al.]. //Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol. 25. - P. 357-361.

...