Улучшение эффективности лечения новорожденных с постгипоксическмим полиорганными нарушениями

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России

На правах рукописи

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Улучшение эффективности лечения новорожденных с постгипоксическмим полиорганными нарушениями

14.01.08 - педиатрия

Галянт Оксана Игоревна

Научный руководитель:

д.м.н. профессор О.А. Сенькевич (14.01.08)

Хабаровск

2014

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АОА - антиоксидантная активности

АОЗ - антиоксидантная защита

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АФК - активные формы кислорода

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ГИЭ - гипоксически - ишемическая энцефалопатия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

НСБ - нейроспецифические белки

НСГ - нейросонограмма

НСЕ - нейроспецифическая енолаза

НЭК - некротический энтероколит

ОФР - озонированный физиологический раствор.

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПМА - передняя мозговая артерия

СПОД - синдром полиорганной дисфункции

СПОН - синдром полиорганной недостаточности

СРО - свободнорадикальное окисление

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиограмма

ХМЛ - хемилюминесценция

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на применение высокотехнологичной помощи в интенсивной терапии новорожденных, уровень летальности пациентов в критических состояниях остается высоким (Ахмадеева Э.Н., 2008; Володин Н.Н. и др., 2010; Garcia-Alix A. et al., 2009; Forsyth R., 2010; Distefano G. et al., 2010).

Наиболее частой причиной госпитализации доношенных новорожденных в отделения реанимации является пренатальная гипоксия плода и острая асфиксия новорожденных (Володин Н.Н., 2009; Блинов Д.В., 2011; Карпова Л.Н. и др., 2011; Hamrick S.E. et al., 2003; Kurinczuk J.J. et al., 2010). Основным повреждающим механизмом при гипоксии/асфиксии являются реперфузионные изменения в центральной нервной системе (ЦНС) новорожденных, которые реализуются в виде гипоксически - ишемической энцефалопатии (ГИЭ) (Пальчик А.Б., 2006, 2012; Соколовская М.А., 2008; Шабалов Н.П., 2009; Александрович Ю.С. и др., 2011; Подвигин С.Н. и др., 2011; L. Hogan et al., 2007).

Перинатальные поражения ЦНС гипоксически-ишемической этиологии занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности новорожденных на протяжении многих лет (Барашнев Ю.И. и др., 2006; Шабалов Н.П., 2009; Афонин А.А., 2010; Пальчик А.Б., 2012), составляя до 70% в структуре ранней детской инвалидности (Барашнев Ю.И. и др., 2007; Шабалов Н.П., 2009; Володин Н.Н. и др., 2010; Таранушенко Т.Е. и др., 2011; Пальчик А.Б., 2012).

Вовлечение в патологический процесс ЦНС является закономерным осложнением перенесенной асфиксии и гипоксии (Володин Н.Н., Сухих Г.Т., 2008). Однако постгипоксические нарушения не ограничиваются поражением ЦНС, оказывая негативное воздействие на все органы и системы (Александрович Ю.С. и др., 2012; P. Shah' et al., 2004; Sarkar S. et al., 2009; Faa G. et al., 2012).

По данным многочисленных исследований (Соколовская М.А., 2008; Шабалов Н.П., 2009; Александрович Ю.С., 2011) полиорганные нарушения (ПОН) у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, составляют 32-98%. Прогноз и исход данных нарушений определяются не только тяжестью перенесенной гипоксии, но и своевременностью и адекватностью проведения интенсивной терапии (Соколовская М.А., 2008; Гарина С.В. и др., 2009; Колесниченко А.П., 2010; Garcia-Alix A. et al., 2009; Distefano G. et al., 2010).

Научная платформа «Педиатрия», как комплекс мероприятий, направленных на снижение заболеваемости новорожденных, определяет в числе приоритетных направлений снижение смертности и инвалидизации детей с подбором персонализированного лечения и оценки его эффективности (Стратегия развития медицинской науки в Российской федерации на период до 2025 года, 2012).

Совершенствование профилактики и лечения критических патологических состояний, стремление избежать полипрогмазии у новорожденных требует внедрения новых и безопасных методов лечения. Одним из направлений этого поиска стало применение методов эфферентной терапии, в том числе и озонотерапии.

Применение физико-химичеких методов гемокоррекции и параклинических методов оценки эффективности этих методов у новорожденных в постгипоксическом состоянии малоизученны, что определяет актуальность данной темы научной работы.

Объект исследования: доношенные новорожденные, с постгипоксическими полиорганными нарушениями, получавшие интенсивную терапию в отделении реанимации для новорожденных детей.

Цель исследования: улучшение эффективности терапии новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями с помощью озонотерапии.

Задачи исследования:

1. Установить характер и наиболее часто встречающуюся комбинацию полиорганных нарушений у новорожденных детей с постгипоксическими нарушениями.

2. Дать клинико-лабораторную характеристику полиорганных нарушений у новорожденных с постгипоксическими состояниями в динамике неонатального периода и определить диагностическую и прогностическую значимость маркеров ПОН.

3. Определить лабораторный маркер контроля эффективности терапии ОФР у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

4. Оценить изменения свободнорадикального статуса на фоне терапии ОФР у новорожденных с постгипоксическими нарушениями.

Научная новизна исследования

Впервые определена наиболее чувствительная диагностическая комбинация биохимических критериев полиорганных нарушений у новорожденных с постгипоксическими нарушениями.

С помощью комплексных исследований получены данные, которые позволяют обосновать применение эффективного метода - внутривенного введения озонированного физиологического раствора (ОФР) у доношенных новорожденных с постгипоксическими состояниями.

Дана оценка внутривенному введению ОФР, как методу оптимизации тактики, улучшения прогноза выживаемости и уменьшения тяжести ПОН у доношенных новорожденных с постгипоксическими состояниями.

Научно-практическое значение работы

Научно обоснована целесообразность включения биохимических маркеров (НСЕ, уровень лактата, индекс ЛИИ) в сроки 4, 14, 28 сутки жизни в алгоритм диагностики ПОН при постгипоксических нарушениях у новорожденных, что окажет влияние на выбор оптимальной тактики лечения детей.

Определение сывороточной концентрации нейроспецифической енолазы на 4 сутки жизни может быть рекомендовано в качестве лабораторного критерия начала терапии ОФР и как метод контроля его эффективности у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

Результаты исследования позволяют патогенетически обосновать включение в комплексную программу лечения внутривенное введение ОФР, как эффективного метода лечения полиорганных нарушений у новорожденных при постгипоксических состояниях.

Положения, выносимые на защиту

1. Определение комплекса основных биохимических маркеров ПОН в возрасте 4, 14, 28 суток жизни позволяет динамически изменять тактику ведения и влиять на прогноз у новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

2. Внутривенное введение ОФР в составе комплексной терапии у новорожденных с полиорганными нарушениями повышает эффективность стандартной терапии и уменьшает сроки пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии.

3. Внутривенное введение ОФР не способствует усугублению оксидативного стресса у пациентов с постгипоксическими полиорганными нарушениями, что подтверждается лабораторными методами и отсутствием побочных эффектов на клиническом уровне.

Внедрение результатов в практическую деятельность

Основные положения диссертации применяются в комплексе диагностических и лечебных мероприятий в КГБУЗ «Перинатальный центр» г. Хабаровска. Материалы диссертации внедрены и используются в учебном процессе на циклах профессиональной переподготовки и усовершенствования врачей - неонатологов, педиатров, врачей общей практики, интернов, клинических ординаторов Дальневосточного на кафедре педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» и кафедре неонатологии КБУЗ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского края.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на ежегодном Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2012); 2 съезде педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2012); 5 Образовательном конгрессе «Анестезиология, реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2012), научно-практической конференции «Актуальные вопросы использования инновационных технологий в клинической практике» (Хабаровск, 2013).

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для освещения основных научных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора в разработку темы

Участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах исследования и включало непосредственное проведение большинства диагностических и всех клинических исследований, сбор и анализ полученных данных, статистическую обработку материалов, написание текста диссертации. Лично автором диссертационного исследования были проведены все процедуры внутривенного введения ОФР и комплексная интенсивная терапия детей, перенесших тяжелую асфиксию.

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Объём и методы исследования», 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 126 листах компьютерного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 268 источников, из которых 184 отечественные и 84 иностранные.

ГЛАВА 1. Полиорганная недостаточность

1.1 Распространенность полиорганных повреждений у новорожденных, перенесших асфиксию

Современный этап развития педиатрии, акушерства и неонатологии направлен на снижение заболеваемости и летальности у новорожденных, а также на разработку превентивных мер снижения инвалидизации детей после перенесенных критических состояний в неонатальном периоде (Стратегия развития медицинской науки в Российской федерации на период до 2025 года, 2012).

Однако развитие высокотехнологической медицинской помощи не способствовало значительному снижению летальности у новорожденных (Демьянова И.М., 2008; Володин Н.Н.,2009; Блинов Д.В., 2011; Карпова Л.Н. и др.,2011; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011; Таранушенко Т.Е. и др., 2011; Chao C.P. et al., 2006; Garcia-Alix A. et al., 2009; Forsyth R., 2010; Distefano G. et al., 2010). За последние 20 лет общая заболеваемость новорожденных возросла в 4-5 раз, что обусловлено ухудшением состояния здоровья беременных женщин и, как следствие, сопровождается снижением числа нормальных родов (Торчинов А.М и др., 2007; Володин Н.Н., 2009; Рогалёва Т.Е., 2009; Смолянинов Г.В., 2009; Афонин А.А., 2010; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011).

Одним из наиболее частых осложнений беременности и родов является хроническая и/или острая гипоксия (асфиксия) плода и новорожденного, которая занимает ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Володин Н.Н., 2009; Рогалёва Т.Е., 2009; Смолянинов Г.В., 2009; Блинов Д.В., 2011; Карпова Л.Н. и др., 2011; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011; Таранушенко Т.Е. и др., 2011; Amato M. et al., 2000; Akahori Y. et al., 2010).

Определение асфиксии

Согласно «Национальному руководству по неонатологии» (2013), в клинической практике термином «асфиксия новорожденных» обозначают клинический синдром, проявляющийся в первые минуты жизни затруднением или полным отсутствием дыхания у ребенка. Помимо нарушения дыхания у большинства детей, родившихся в состоянии асфиксии, отмечают угнетение безусловной нервно-рефлекторной деятельности и острую сердечно - сосудистую недостаточность. Гипоксия и ацидоз - следствие ряда неблагоприятных изменений в организме плода, ведущее к тяжелому поражению систем и жизнеобеспечения плода и его гибели.

В международной практике «перинатальная асфиксия» диагностируется при наличии следующих признаков:

- низкая оценка по шкале Апгар (менее 5 баллов) более 5 минут;

- метаболический или смешанный ацидоз (pH < 7,0 или ВЕ более - 16 ммоль/л);

- полиорганная недостаточность;

- неврологические нарушения (кома, судороги, угнетение).

Такое определение асфиксии предложено Американской Академией Педиатрии (AAP) и Американским Колледжем Акушерства и Гинекологии (ACOG) (Vargo et al., 2013).

Не устраненные вовремя причины, вызывающие асфиксию новорожденных, провоцируют поражение нескольких органов и систем с развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН).

Тяжесть и длительность перенесенной гипоксии/асфиксии, своевременность и качество оказания медицинской помощи оказывают существенное влияние на развитие и исход СПОН (Зильбер А.П., 2006; Гельфанд Б.Р. и др., 2009; Грицук С.Ф. и др., 2009; Александрович Ю.С. и др., 2011; Faa G. et al, 2012). Необходимость вовремя устранить все неблагоприятные воздействия, провоцирующие развитие СПОН и провести целенаправленную патогенетическую терапию является основной целью реаниматолога, оказывающего помощь новорожденному.

Н. П. Шабалов и соавторы (Пальчик А. Б., Шабалов Н. П., 2011) рассматривая реакцию новорожденного на тяжелую гипоксию сквозь призму патогенеза шока, отмечает три основных периода острой гипоксии:

· нарушение дыхания и центральной гемодинамики;

· энергодефицит сердца и мозга;

· недостаточность отдельных органов или функциональных систем (полиорганная недостаточность).

Таким образом, СПОН -- это недостаточность двух и более функциональных систем, обусловленная декомпенсацией функций органов, агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности (Соколовская М.А., 2008). Развитию СПОН предшествует синдром полиорганной дисфункции (СПОД), который отражает функциональные нарушения в органах и системах (Зильбер А.П., 2006; Гельфанд Б.Р. и др., 2009; Александрович Ю.С. и др., 2011).

Выделяют различные формы СПОН (Заболотских И.Б. и др., 2006; Зильбер А.П., 2006; Козлова Е.М. и др., 2008; Гельфанд Б.Р. и др., 2009):

· Классическую - когда первично страдают функции сердечно-сосудистой системы, вторично поражаются легкие;

· Нисходящую - когда ведущей и первопричиной является патология со стороны ЦНС;

· Восходящую - когда причина в развитии СПОН исходит от органов ЖКТ или почек;

· Легочную - в случаях, когда первопричина гипоксии связана с непосредственным поражением ткани легких, и, как следствие, нарушение их метаболических и газообменных функций.

Гипоксические повреждения органов могут развиваться одномоментно вследствие нарушения кислотно-основного состояния крови, а могут и последовательно вследствие изменений гемодинамики (Антонов А.Г. и др., 2005; Козлова Е.М. и др., 2008). Нарушение энергетического метаболизма при гипоксии приводит к изменениям разных видов обмена веществ в организме и, в частности, липидного, компоненты которого могут стать причиной модификации структуры и функций мембран клеток (Александрович Ю.С. и др., 2007; Логинова О.В., 2011; Shah' P. et al., 2004; Sarkar S. et al., 2004; Kurinczuk J.J. et al., 2012). Повреждение клеточных и субклеточных мембран, развивающиеся при ишемии и усугубляющиеся при рециркуляции и реоксигенации, играют существенную роль в потере ишемизированными и реперфузированными органами структурной и функциональной целостности. (Афанасьева А.Н. и др., 2007; Евсеева М.А. и др., 2008; Ana M. A. et al., 2005; Chao C.P. et al., 2006).

Накопление в организме метаболитов и продуктов извращенного обмена при полиорганной недостаточности является следствием основной медиаторно-цитокиновой реакции, происходящей в тканях на поверхности клеточных мембран (Зильбер А.П., 2006).

К продуктам эндогенной интоксикации, которые играют выраженную роль в прогрессировании полиорганной недостаточности, относят промежуточные и конечные продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях (мочевина, креатинин, билирубин), накопление в патологических концентрациях таких компонентов регуляторных систем, как ЦИК, биогенные амины, продукты ПОЛ и др. факторы (Александрович Ю.С. и др., 2011; Дудукалов С.Г., 2012; Ледяйкина Л.В. и др., 2012; Bauer J. et al., 2009).

Несостоятельность механизмов естественной детоксикации и выведения продуктов нарушенного метаболизма в условиях гипоксии замыкает систему «патологических кругов», отличающихся каскадным характером развития (Соколовская М.А., 2008; Дудукалов С.Г., 2010; Макулова А.И., 2011; Hankins G.D. et al., 2002; Ana M. A. et al., 2005; Gantert M. et al., 2010).

Важную роль в поддержании постгипоксических изменений органов и систем играет воздействие гипоксемии на симпатоадреналовую систему: происходит ее активация с последующим быстрым истощением и снижением уровня катехоломинового обмена (Евсеева М.А. и др., 2008; Грицук С.Ф. и др., 2009; Блинов Д.В., 2012; Rуka A. et al., 2007; Faa G. et al., 2012).

Гипоксия оказывает стрессорное воздействие на организм, при этом стресс активирует процессы ПОЛ, что обуславливает снижение антиокислительного потенциала и значительную окислительную деструкцию внутренних органов. (Ланкин В.З. и др., 2001; Кленова Н.А., 2006; Кушнерик Л.А., 2012; Khinev S. et al., 2007). Нарушение баланса между процессами ПОЛ и антиоксидантной активности (АОА) приводит к дальнейшему ухудшению оксигенации и проградиентному течению СПОН (Зильбер А.П., 2006; Евсеева М.А. и др., 2008; Грицук С.Ф. и др., 2009; Ледяйкина Л.В. и др., 2012; Lang J. D. et al., 2002; Leung P. S. et al., 2009).

Вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы (ЦНС) является закономерным осложнением гипоксии, которое проявляется как гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) (Попов С.В., 2003; Барашнев Ю.И. и др., 2006; Романенко В.А., 2007; Шабалов Н.П., Пальчик А.Б., 2011; Блинов Д.В., 2012; Amato M. et al., 2000; Campbell C.G. et al., 2004; Bielewicz J. et al., 2010).

Изучение церебральной ишемии у новорожденных детей является одной из наиболее важных задач в неонтологии и педиатрии. Перинатальные поражения (ЦНС) занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности детей в неонатальном периоде и в раннем детском возрасте (Барашнев Ю.И. и др., 2006, Пальчик А.Б., 2006; Шабалов Н.П., 2009; Володин Н.Н. и др., 2010; Таранушенко Т.Е. и др., 2011). При этом заболевания нервной системы, приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей в 70-80% случаев, обусловлены перинатальными факторами (Барашнев Ю.И. и др., 2006; Хлынина Т.Н., 2008; Блинов Д.В., 2009; Володин Н.Н. и др., 2010; Карпова Л.Н., 2011; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011; Amato M. et al., 2000; Campbell C.G. et al., 2004; Bielewicz J. et al., 2010). В экономически развитых странах гипоксически - ишемические поражения ЦНС занимают одно из первых мест в структуре перинатальной смертности, уступая лишь внутриутробным порокам развития (Подгорная О.А. и др., 2007; Михеева И.Г. и др., 2008; Володин Н.Н., 2009; Блинов Д.В., 2012; Горев В.В., 2012; Garcia-Alix A. et al., 2009; Douglas-Escobar M. et al., 2010; Kurinczuk J.J. et al., 2010; Sameshima H. et al., 2013).

Перечень психоневрологических расстройств, связанных с гипоксическими повреждениями головного мозга, чрезвычайно широк: от минимальных мозговых дисфункций до тяжелых форм детского церебрального паралича (ДЦП), сопровождающегося умственной отсталостью, двигательными нарушениями и судорогами (Яцык Г.В. и др., 2008; Колесниченко А.П. и др., 2010; Даваа Я.Х., 2012; Campbell C.G. et al., 2004; Volpe J.J., 2008, Forsyth R., 2010).

В развитии и поддержании патологического процесса в нервной ткани значимыми факторами являются нарушение реологических свойств крови, электролитного баланса, присоединение эндогенной интоксикации, активация системы ПОЛ, метаболические расстройства (Михеева И.Г. и др., 2008; Голосная Г.С., 2009; Шабалов Н.П., 2009; Ровенская Ю.В., 2011; Блинов Д.В., 2012; Ледяйкина Л.В. и др., 2012; Мазабшоев С.А., 2012; Faa G. et al., 2012).

Ишемия приводит к формированию энергетической недостаточности (к снижению синтеза аденозинтрифосфата - АТФ), дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран и избыточному выбросу возбуждающих нейротрансмиттеров (Яковлева О.В. и др., 2010; Блинов Д.В., 2012; Ледяйкина Л.В. и др., 2012; Желев В.А. и др., 2013).

При продолжении воздействия гипоксии и нарушения кровотока нейроны начинают терять ионные градиенты, развивается аноксическая деполяризация мембран, которая до настоящего времени считается главным критерием необратимого поражения клеток. Исходом биохимических процессов развивающейся «метаболической катастрофы» является отек и набухание клеток головного мозга их гибель (Антонов А.Г. и др., 2005; Володин Н.Н. и др., 2011; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011; Zhu C. et al. 2006; Volpe J.J. 2008).

Важным моментом дальнейшего патологического воздействия на состояние ЦНС является нарушение способности к динамическому ауторегуляторному ответу. В результате колебания системного давления не компенсируются изменением тонуса церебральных артерий (Голосная Г.С., 2009; Блинов Д.В., 2012). Потеря ауторегуляции приводит к линейной зависимости между этими показателями и делает мозг беззащитным перед широкими колебаниями артериального давления, что способствует либо ишемическому поражению, либо кровоизлиянию (Володин Н.Н., 2007; Романенко В.А., Попов С.В., 2007; Пальчик А. Б., Шабалов Н. П., 2011).

Второй механизм нейронального повреждения при ГИЭ - пероксидация клеточных мембран, в которой участвуют ферментные системы, сопровождающаяся аутолизом и некрозом клетки (Горев В.В., 2008; Шабалов Н.П., 2009; Белоусова Т.В. и др., 2010; Volpe J.J., 2008, Zhu C. et al., 2006).

Следует учесть, что при гипоксических нарушениях патологический процесс не ограничивается первичным очагом поражения, так как вовлекаются и неповрежденные нейроны других отделов мозга, что вызывает вторичные изменения с увеличением объема имеющегося очага (Блинов Д.В., 2011; Пальчик А. Б., Шабалов Н. П., 2011; Distefano G. et al., 2010; Friedman W.J., 2010). В конечном счете, речь идет о проградиентном течении энцефалопатии, при котором количество поврежденных нейронов оказывается значительно больше первоначального, путем лизиса клеток, вторичных дисциркуляционных расстройств и других процессов (Голосная Г.С., 2009; Renolleau S. et al., 2009; Gefen R. et al., 2009). Растянутая во времени дистрофия ранее измененных нейронов приводит к их гибели в различных участках мозга и разрыву синаптических связей между взаимодействующими структурами с вовлечением в процесс нейроглии и атрофией сосудов головного мозга (Яцык Г.В. и др., 2008). Тяжесть циркуляторных расстройств не ограничивается ЦНС, а должна оцениваться в комплексе ее влияния на органы и системы.

Гипоксическое поражение сердечно-сосудистой системы встречается, по данным разных авторов (Соколовская М.А., 2008; Блинов Д.С. и др., 2009; Лашина Н.Б., 2010; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011; Харламова Н.В., 2011), у 40-70% новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию. У большинства доношенных новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию, диагностируются нарушения сердечно-сосудистой системы в виде легочной гипертензии, транзиторной дисфункции миокарда, нарушения ритма и проводимости, длительным функционированием фетальных коммуникаций, которые в свою очередь поддерживают «порочные круги» постгипоксического поражения. Это может приводить к формированию стойких вегето-висцеральных нарушений, одним из проявлений которых является функциональная кардиопатия или цереброкардиальный синдром, который получил название «постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы» (Гнусаев С.Ф. и др., 2006; Гарина С.В. и др., 2009; Лашина Н. Б., 2010; Харламова Н.В., 2011; Tapia-Rombo C. A .et al, 2000; Armstrong K. et al, 2011). В генезе нарушений процессов адаптации сердечно-сосудистой системы ведущую роль играют особенности строения кардиомиоцитов и биоэнергетики сердечной клетки у новорожденных, (Лашина Н. Б., 2010).

Характерными признаками постгипоксического повреждения сердечно-сосудистой системы являются снижение сократительной способности миокарда, повышение пред - и постнагрузки на фоне энергетического дефицита, в большей степени наблюдается поражение левого желудочка, в связи с большей нагрузкой (Соколовская М.А., 2008; Лещанкина Н.Ю. и др., 2009; Armstrong K. et al, 2011). Все изменения функционирования сердечно сосудистой системы в условиях ишемии проходят при сниженных компенсаторных возможностях (Харламова Н.В., 2011; Faa G. et al., 2012).

Расстройства сердечно-сосудистой системы в большинстве случаев сохраняются до конца первого года жизни в виде нарушений автоматизма, реполяризации миокарда левого желудочка, перегрузки желудочков. Каждый четвертый ребенок, перенесший критическое состояние в неонатальном периоде, к году жизни имеет открытое овальное окно (Соколовская М.А., 2008; Блинов Д.С. и др., 2009; Харламова Н.В., 2011; Tapia-Rombo C. A .et al 2000). Все дети с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы нуждаются в диспансерном наблюдении детского кардиолога с включением электрокардиографии и доплерэхокардиографии (Крючко Д.С. и др., 2008; Лашина Н.Б., 2010; Forsyth R., 2010 ).

Вовлечение в патологический процесс желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является логичным итогом тяжелого гипоксического поражения (Мальцев С.В., 2010).

Клинически поражение ЖКТ при ишемии может выявляться уже в первые дни жизни, при ранних осложнениях - в виде парезов, дефектов моторики, некротизирующего энтероколита, так и при поздних - вегето-висцеральный синдром, упорные рвоты, срыгивания (Соколовская М.А., 2008; Шабалов Н.П., 2009; Чубарова А.И. и др., 2010; Александрович Ю.С. и др., 2011).

Причиной поражения ЖКТ являются нарушения гемодинамики, в том числе, и региональной со снижением кровообращения в брыжеечных артериях в первые минуты жизни у новорожденных, перенесших асфиксию (Подкаменев А.В., 2008; Шабалов Н.П., 2009; Володин Н.Н. и др., 2010; Thompson A.M. et al, 2008; Berman L. et al, 2011).

Наиболее тяжелым проявлением постгипоксических нарушений ЖКТ является некротический энтероколит (НЭК).

НЭК -- гетерогенное заболевание и основными его компонентами являются ишемия, перенесенная в перинатальном периоде, аномальная колонизация кишечника новорожденного и неадекватный характер питания ребенка в раннем постнатальном периоде (Мальцев С.В., 2010).

К факторам риска развития НЭК относят перинатальную асфиксию (ухудшение кровоснабжения кишечника за счет повышения кровоснабжения мозга и сердца), катетеризацию пупочной артерии (вазоспазм и тромбоэмболия), полицитемию (уменьшение кровотока в сосудах кишечника), артериальную гипотензию (снижение кровотока в кишечнике), незрелость иммунной системы (Линчевский Г.Л. и др., 2007; Назаренко О.Н. и др., 2013; Schnдble K.L. et al, 2008; Riggle K.M. et al, 2013).

Значительную роль в патогенезе играют процессы централизации кровообращения, кровоизлияния в кишечную стенку и тромбоз ее сосудов, возникающие вследствие перенесенной перинатальной гипоксии и асфиксии. Артериальная гипотензия, спровоцированная гипоксией, вызывает в организме перераспределение объема сердечного выброса. Поскольку, прежде всего, обеспечиваются метаболические потребности головного мозга и сердца, то происходит редукция кровотока в почках, кишечнике, коже, скелетной мускулатуре, подобная реакция на гипоксию отмечается уже у плода (Григорьев Е.В. и др., 2007; Романенко В.А, Попов С.В., 2007; Углицких А.К., 2008; Thompson A.M. et al, 2008; Berman L. et al, 2011).

Нарушения кровообращения в кишечной стенке при гипоксии сопровождается вазоспазмом в мезентериальных сосудах и нарушением перфузии и реперфузии стенки (Линчевский Г.Л. и др., 2007; Чубарова А.И. и др., 2010; Boston V. E. 2006; Berman L. et al, 2011). Даже короткий эпизод ишемии нарушает барьерную функцию слизистой оболочки, вследствие чего проницаемость эпителия резко увеличивается (Мальцев С.В., 2010; Thompson A.M. et al, 2008). При снижении перфузии через мезентериальные сосуды выделяются свободные радикалы, которые очень токсичны для внутриклеточных структур, таких как лизосомы и митохондрии (Романенко В.А, Попов С.В., 2007; Шабалов Н.П., 2009; Мальцев С.В., 2010; Карпова И.Ю., Паршников В.В., 2011; Schnдble K.L. et al, 2008; Riggle K.M. et al, 2013).

Вследствие повреждения слизистой кишечника, несостоятельности механизмов защиты и избыточного роста грамотрицательной кишечной флоры, колонизирующие кишечник бактерии проникают в мезентериальные лимфоузлы и системный кровоток (бактериальная транслокация) (Мухитдинова Х.Н. и др., 2009; Мальцев С.В., 2010; Чубарова А.И. и др., 2010; Boston V. E. 2006). Нарушение барьерной функции кишечника, даже при отсутствии бактериемии, приводит к портальной и системной эндотоксемии, которая служит триггером гиперметаболического и иммуновоспалительного ответа (Линчевский Г.Л и др., 2007; Козлова Е.М. и др., 2008; Карпова И. Ю., 2012; Schnдble K.L. et al, 2008; Berman L. et al, 2011; Riggle K.M. et al, 2013).

Печень, как орган с развитой капиллярной системой, в той или иной степени всегда оказывается вовлеченной в условия глубокого нарушения микроциркуляции при гипоксии и сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в клеточных мембранах и снижением уровня антиоксидантной активности (АОА) (Бизенкова М.Н., 2007; Александрович Ю.С. и др., 2011; Faa G. Et al., 2012;).

Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов; осуществляется биосинтез веществ, которые «работают» в других органах и тканях, а также обеспечивает обезвреживание токсических продуктов метаболизма (Володин Н.Н., 2007; Власов А.П. и др. 2009).

Нарушение метаболизма фосфолипидов в печени при ишемии/реперфузии оказывает значительное влияние не только на гомеостаз мембран гепатоцитов, но и мембран клеток других органов (Кирилочев O.K., 2008; Александрович Ю.С. и др., 2011; Vargo et al., 2013). Нарастающий пул токсических веществ, продуктов протеолиза на фоне дисфункции систем перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ), вызывает альтерацию сосудистого эндотелия, что приводит к поддержанию ишемии органов (Андреева Н.Н., 2007; Шабалов Н.П., 2009). Для купирования изменений в печени при ишемии, и, особенно, предупреждения развития постреанимационных нарушений, необходимо обеспечить как можно более раннюю коррекцию энергетического обмена и восстановление метаболизма липидов (Кирилочев О.К., 2008; Козлова Е.М. и др., 2008).

Почки - один из наиболее повреждаемых при гипоксии органов у доношенных новорожденных (Байбарина Е.Н., Антонов А. Г., 2004; Сахарова Н.В., 2009; Можаева А.Н., 2011; Awad H. et al, 2002). Проблема поражения почек у новорожденных, перенесших гипоксию, актуальна по многим причинам, так как высок риск развития нефрологической патологии у данной группы детей в дальнейшем (в том числе и в школьном, и в пубертатном возрасте) (Козлова Е.М., 2003; Байбарина Е.Н., Антонов А. Г., 2004; Панова Л.Д., 2010; Aggarwal A. et al, 2005; Moghal N.E. et al, 2008).

В результате воздействия гипоксии происходит перераспределение кровотока, сужение почечных сосудов и уменьшение клубочковой фильтрации (Чугунова О.Л. и др. 2007; Макулова А.И., 2010; Шунькина Г.Л., 2011; Aggarwal A. et al, 2005; Moghal N.E. et al, 2008). Ответственным за вазоконстрикцию может быть аденозин, вырабатывающийся в почках на фоне ишемии и сопровождающего ее ацидоза (Козлова Е.М., 2003; Байбарина Е.Н., Антонов А. Г., 2004, Чугунова О.Л. и др. 2007; Соколовская М.А., 2008; Александрович Ю.С. и др., 2011; Moghal N.E. et al, 2008; Shaltout H.A. et al, 2009).

Таким образом, актуальность проблемы полиорганного повреждения у новорожденных перенесших гипоксию сохраняется, несмотря на прогрессивное развитие неонатальной медицины.

Проблема полиорганного повреждения органов и систем у новорожденных, перенесших асфиксию, достаточно хорошо изучена, однако остается нерешенным ряд вопросов, таких как совершенствование методик оценки функционального состояния органов и систем детей, перенесших гипоксию в родах, внедрение новых немедикаментозных, патогенетически обоснованных методов лечения состояний, возникших у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

1.2 Современная лабораторная диагностика постгипоксического повреждения ЦНС

Для большинства систем новорожденных детей (дыхательной, кровообращения, пищеварительной, эндокринной, мочевыделительной, кроветворной и др.) характеристика пограничных состояний достаточно четко очерчена, однако в оценке состоянии нервной системы эти границы не определены (Зильбер А.П., 2006; Кленова Н.А., 2006; Александрович Ю.С. и др., 2009; Власов А.П. и др., 2009; Грицук С.Ф., 2009; Козлова Е.М., 2009; Карпова Л.Н. и др., 2011,).

Диагностика перинатальных поражений мозга у новорожденных строится на изучении анамнеза беременности и родов, результатах неврологического исследования, данных нейровизуализации и других инструментальных методах обследования (нейросонография, одномерная эхоэнцефалография, допплерография, томографии: компьютерная, магнитно-резонансная, позитронно-эмиссионная, ЭЭГ, полиграфия, вызванные потенциалы, различные формы электромиографии), данных диагностических пункций (люмбальной, субокципитальной и т. д.) (Барашнев Ю.И. и др., 2006; Баканов М.И. и др., 2007; Володин Н. Н., 2007; Аллахвердиева М.Г. и др., 2011; Ровенская Ю.В., 2011; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011).

Однако степень тяжести гипоксически - ишемического поражения ЦНС у новорожденных не всегда возможно точно определить методами клинического и инструментального обследования, прогноз его течения и исхода также оказывается затруднен.

Патогенез хронизации нейродегенеративного процесса, являющегося определяющим течение и исходы перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, во многом остается неизвестным. Ряд исследователей полагает, что вслед за первичным повреждением нервной ткани имеет место включение в патологический процесс аутоиммунных механизмов (Чехонин В.П. и др., 2007; Яцык Г.В. и др., 2008; Яковлева О.В. и др., 2010; Блинов Д.В., 2011; Таранушенко Т.Е. и др., 2011; Volpe J.J., 2008; Gazzolo D. et al., 2009; Doi K. et al., 2012) сопровождается нарушением резистентности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Перспективными маркерами патологических процессов и травм головного мозга для прижизненной оценки состояния ЦНС являются биохимические и иммунохимические методы, позволяющие анализировать изменения метаболизма в ткани мозга, сопровождающиеся появлением в сыворотке крови специфических для мозга веществ (Окунева М.А., 2008; Карпова Л.Н. и др., 2011; Ровенская Ю.В., 2011; Abend N.S. et al., 2008; Alcala-Barraza S.R. et al., 2010; Choi S.W. et al., 2011). Нейроспецифические белки (НСБ) в биологических жидкостях в норме не обнаруживаются и попадают в системный кровоток лишь при нарушении проницаемости ГЭБ. Определение содержания НСБ в сыворотке крови и спиномозговой жидкости сегодня признано одним из наиболее перспективных методов изучения проницаемости ГЭБ (Литвинова А.М. и др., 2008; Крылова О.В. и др., 2010; Новопольцева Е.Г. и др., 2010; Блинов Д.В., 2011; Cowansage K.K. et al., 2010; Friedman W.J., 2010).

Нейроспецифические белки являются структурными компонентами клеток нервной ткани, выполняя специфические для ЦНС функции (ферментные, рецепторные, регуляторные, транспортные, модуляторные и др.) (Чистякова Г.Н. и др., 2009; Блинов Д.В., 2012). Вследствие того, что НСБ синтезируются клетками нервной ткани, не контактирующими с иммунокомпетентными клетками, они иммунотолерантны и в норме отсутствуют в крови в иммуногенных концентрациях (Голосная Г.С., 2009). Этиологически различные повреждения нервной ткани (гипоксия-ишемия, травма, инфекции) вызывают однотипные сложные нарушения в виде изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера с элиминацией в кровь НСБ, обладающих высокой антигенностью (Быскова С.В. и др. 2009; Голосная Г.С., 2009; Карпова Л.Н. и др., 2011).

Контакт НСБ с иммунокомпетентными клетками крови может приводить к различному по мощности иммунному ответу, специфичному по отношению к соответствующему белку, приводя к появлению в крови аутоантител (Крылова О.В. и др., 2010; Карпова Л.Н., 2011; Renolleau S. et al., 2008; Gazzolo D. et al., 2009). Антитела к НСБ, в свою очередь, могут проникать через поврежденный гематоэнцефалический барьер и связываться с антигенами в ткани мозга, где при посредничестве факторов комплемента происходит запуск неспецифичных острофазовых реакций, приводящих к аутоиммунному воспалению и цитотоксическому отеку (Рогаткин С.О. и др., 2001; Громада Н.Е., 2007; Демьянова И.М., 2008; Крылова О.В. и др., 2010; Sameshima H. et al., 2013).

Нейроспецифическая енолаза (neuron-specific enolase, NSE) - белок дифференцированных нейронов, катализирующий превращение 2-фосфоглитерата в фосфоенолпируват. НСЕ -- это ключевой фермент гликолиза в нейронах. В настоящее время НСЕ рассматривается, как один из наиболее специфичных маркеров повреждения нейронов и служит индикатором для выявления степени их дифференцированности (Блинов Д.В., 2012; Doi K. et al., 2012; van Laerhoven H. et al., 2013). Повышение НСЕ при гипоксии свидетельствует о массивной деструкции нейронов и нарушении целостности ГЭБ (Чехонин В.П. и др., 2007; Таранушенко Т.Е. и др., 2010).

Определение нейроспецифических белков в крови является малоинвазивным и высокоинформативным способом оценки степени тяжести неврологических нарушений. НСЕ является одним из основных маркеров гибели нейронов (Володин Н.Н, Сухих Г.Т., 2008; Белоусова Т.В., Ряжина Л.А., 2010; Блинов Д.В., 2011; Volpe J.J., 2008).

В настоящее время известно достаточно большое количество методов лабораторной диагностики постгипоксических повреждений ЦНС у новорожденных, однако, не все они малоинвазивные и не могут быть использованы как критерий контроля проводимой терапии.

Проведя анализ доступной нам литературы, мы не нашли данных об использовании НСЕ как показателя эффективности терапии новорожденных перенесших асфиксию/гипоксию, что требует дальнейшего изучения.

1.3 Перекисное окисление липидов (ПОЛ), как маркер активности патологического процесса при гипоксии/асфиксии. Методы коррекции нарушений системы ПОЛ

1.3.1 Активные формы кислорода (АФК)

Как уже было обсуждалось выше, ишемия приводит к снижению антиокислительного потенциала и значительной окислительной деструкции внутренних органов. Системная клеточная гипоксия приводит к развитию выраженного энергодефицита и генерации свободнорадикальных процессов в тканях различных органов и систем (Зильбер А.П., 2006; Евсеева М.А. и др., 2008; Грицук С.Ф. и др., 2009; Ледяйкина Л.В. и др. 2012; Rуka A. et al., 2007; Gantert M. et al., 2010).

Нарушение стабильности свободнорадикального окисления рассматривается в настоящее время как универсальный, неспецифический механизм патогенеза, лежащий в основе различных заболеваний, в том числе и постгипоксических состояний (Воейков В.Л., 2003; Кленова Н.А., 2006; Александрович Ю.С. и др., 2007; Lawrence K., 2011).

Свободнорадикальные соединения обладают ярко выраженным свойством клеточной альтерации и, распространяясь через систему кровообращения далеко за пределы первичного очага деструкции, приводят к повреждению клеточных мембран с последующим цитолизом в различных жизненно важных органах и системах, приводя к развитию их функциональной недостаточности (Голосная Г.С., 2009; Горюнов И.А., 2009; Котлукова Н.П., 2009; Lang J. D. et al., 2002; Khinev S. et al., 2007).

Свободнорадикальное окисления (СРО) - физиологический процесс, который обеспечивает регуляцию клеточной активности. Однако избыточное появление прооксидантных компонентов приводит к полному разрушению ненасыщенных липидов, нарушениям структуры и функции белков, нуклеиновых кислот и других молекул и, в конечном счете, к гибели клеток (Владимирова Ю.А., Проскурина Е.В., 2009).

Окислительные процессы, сопровождающиеся генерацией активных форм кислорода (АФК), являются обязательными атрибутами нормальной аэробной жизни. Функционирование и развитие клеток в кислородосодержащем окружении не могло бы быть возможным без существования защитных систем (Воложин А.И. и др., 2010). Постоянное образование прооксидантов в живых организмах уравновешено той же скоростью их дезактивации антиоксидантами (Ланкин В.З., 2001; Байматов В.Н. и др., 2009; Franco M.C. et al., 2007). Поэтому для поддержания гомеостаза необходима непрерывная генерация антиоксидантной способности. Эта система состоит из нескольких механизмов:

1. предотвращающих «паразитные» химические реакции одноэлектронного восстановления кислорода.

2. убирающие продукты такого восстановления (Кореновский Ю.В. и др., 2006; Кецко Ю.Л. и др., 2007).

Известно, что в норме АКФ (пероксид водорода, гипохлорит, кислородные радикалы - супероксид и гидроксил) играют важную роль во многих жизненно важных процессах в организме (Панова Л.Д. и др., 2009). Они участвуют в биоэнергетических процессах, поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации экзо- и эндогенных соединений, обладают микробиоцидными свойствами, влияют на иммунитет. Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают, в первую очередь, специальные антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты редокс-системы глутатиона (Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В., 2009; Leung P. S. et al., 2009). В норме в системе оксиданты - антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так называемого оксидативного стресса (Попова И.Е., 2007; Воложин А.И. и др., 2010).

С химической точки зрения оксидативный стресс представляет собой значительное накопление свободных радикалов на фоне истощения собственных защитных систем (Кленова Н.А., 2006; Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В., 2009; Chuang Y.C., 2010). Последствия оксидативного стресса могут быть разными: при небольших нарушениях клетки способны вернуться в исходное состояние, более выраженные повреждения вызывают клеточную смерть (Часовских Н.Ю., 2009; Лебедько О.А. и др., 2011; Franco M.C. et al., 2007).

В зависимости от силы стресса клетки гибнут в результате апоптоза, когда внутреннее содержимое клетки успевает деградировать до нетоксичных продуктов распада, или некроза, когда сила оксидативного стресса слишком велика. При некрозе клеточная мембрана повреждается и содержимое клетки высвобождается в окружающую среду, что приводит к дальнейшей эскалации процесса (Андриевская И.А. и др., 2007; Нагорная Н.В. и др., 2010; Leung P. S. et al., 2009).

Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран и, в конечном итоге, приводит к развитию патологических состояний (Часовских Н.Ю., 2009, Трубачева О.А., 2011).

Однако недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма. В живом организме действует физико-химическая регуляторная система, которая поддерживает необходимый уровень свободнорадикальных реакций, регулирует состояние мембранных липидов и скорость расходования антиоксидантов (Синицкий А.И., 2008; Октябрьский О.Н., 2007). Если уровень антиоксидантов по каким-то причинам повышается, то процессы окисления в клеточных мембранах замедляются. В результате мембраны обогащаются ненасыщенными липидами, которые окисляются легче, чем насыщенные (Синицкий А.И., 2008; Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В., 2009; Franco M.C. et al., 2007). Увеличение окисляемости ведет, в свою очередь, к более быстрому расходованию антиоксидантов, и все параметры возвращаются к норме. Если концентрация антиоксидантов падает, то процесс идет в обратном направлении, выводя клетку на оптимальную скорость окисления (Е.Б. Булгакова, 2006, Глебов А.Н. и др., 2011; Leung P. S. et al., 2009).

Выделяют следующие аспекты метаболического влияния эндогенных перекисей:

1. При высоких концентрациях эндогенных перекисей липидов (или липоперекисей) значительное количество энергетического субстрата - незаменимых жирных кислот - теряется для биоэнергетики, т.к. переводится из русла ферментативного окисления в русло патогенетического свободнорадикального окисления (Синицкий А.И., 2008, Литвин В.С., 2009).

2. Активация СРО приводит к качественному изменению состава липидных фракций мембран, что вызывает изменение их физических свойств. В первую очередь окисляются ненасыщенные «жидкие» липиды и остаются более насыщенные, т.е. более «твердые». Изменение физических свойств, повышение вязкости липидной фазы равносильно снижению температуры и приводит к снижению скорости всех ферментативных процессов (Нагорная Н.В. и др., 2010; Трубачева О.А., 2011). При кратковременных периодах повышения активности СРО эти процессы под влиянием антиокислительной обратимы и выполняют регуляторную роль. Длительная активация этого процесса вызывает уменьшение эластичности и механической прочности мембран (Ишутина Н.А. 2008; Кучин А.В., Чукичева И.Ю., 2011).

3. Изменение качественного состава липидов мембран оказывает индивидуальное влияние на активность липидзависимых мембрановстроенных ферментов. Поскольку каждый фосфолипид служит специфическим эффектором для одного из ферментов, изменение их соотношений приводит к изменению скоростей различных ферментативных реакций (Марков Х.М., 2005; Меньшикова Е.Б. и др., 2008).

4. Активация СРО и накопление гидроперекисей изменяют проницаемость мембран, неокисленые жирные кислоты в норме гидрофобны (Орлов Ю.П. и др., 2008). Гидроперекисные группировки полярны и гидрофильны, при их образовании нарушается гидрофильность липидного бислоя, в нем образуются гидрофильные поры (Меньщикова В.З. и др., 2006). Нарушаются бартерные свойства мембраны, она становится проницаемой, например, для гидролитических ферментов или для ионов кальция, что вначале активирует метаболизм живой клетки. При длительной активации тот же механизм приводит к разрушению мембран и дезорганизации метаболизма (Марусов А.П. и др., 2007; Кушнерик Л.А., 2012).

Изменение фосфолипидного компонента мембран клеток различных органов при ишемии и однотипность этих механизмов для различных органов указывает на возможность их коррекции антиоксидантами (Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В., 2009) и, в связи с этим, актуальной представляется оценка эффективности их применения в раннем постишемическом периоде.

Антиоксиданты - это биологически активные вещества, действующие как ловушки для свободных радикалов: отдавая свои электроны, они нейтрализуют сверхактивные молекулы, сами превращаясь в менее активный продукт, прерывается цепная реакция окисления - биологический «пожар» потушен (Меньщикова В.З. и др., 2006; Бессонова Л.О. и др., 2008). Кроме антиоксидантов, к этой группе соединений относят вещества, способные безрадикально разлагать гидроперекиси, а также комплексоны, связывающие ионы металлов переменной валентности (железо, медь и другие), которые катализируют процессы свободнорадикального окисления (Кореновский Ю.В., 2006; Кецко Ю.Л. и др., 2007).

В проблеме поиска результативных методов адаптации тканей и органов к гипоксии актуальным является изучение эффективности применения методов окислительной терапии. Для этого все шире применяют в терапевтических целях другие формы АФК - озон и перекись водорода. Эти формы АФК оказывают позитивное действие на организм в ничтожно малых дозах (Воейков В.Л., 2003; Кучеренко В.Е., 2011; Viebahn-Hansler R., 2013). Неспецифичные в химических реакциях частицы способны оказывать ярко выраженное регуляторное действие на процессы жизнедеятельности, несмотря на многочисленность источников их генерирующих, в живых организмах существуют мощные механизмы их почти немедленного устранения (Меньщикова В.З. и др., 2006; Ковальчук Л.С., 2007; Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В., 2009).

Однако АФК нельзя рассматривать только со стороны разрушительного действия. Они обладают широким спектром благотворного действия на живые системы, которое проявляется не только на уровне организма в целом, но и на отдельных функциональных системах, а также на клеточном уровне.

1.3.2 Медицинская озонотерапия, как метод экстракорпоральной гемокоррекции

В клинической практике широко используется понятие «экстракорпоральная гемокоррекция» -- трансфузиологические операции направленного изменения клеточного белкового, электролитного и газового состава крови путем ее обработки вне организма (Заривчацкий М. Ф. и др., 2008; Воинов В.А. 2010). Оно объединяет разнообразные методы, направленные на снижение токсичности сред организма и выведение патологических комплексов (циркулирующих иммунных комплексов, миоглобина, форменных элементов крови при гематологических заболеваниях) путем использования традиционных средств или современных физико-технических систем (Заривчацкий М. Ф. и др., 2008; Алиева С.А., Федорова Т.А. и др. 2008; Ветров В.В. и др., 2009).

Методы экстракорпоральной гемокоррекции в настоящее время становятся необходимым компонентом программ активного лечения широкого круга заболеваний и состояний (Ветров В.В. и др., 2009; Демина и др., 2008; Воинов В.А., 2010; Хмелева Е.В. и др., 2012).

Один из видов экстракорпоральной гемокоррекции - озонотерапия - метод лечения с использованием различных способов воздействия на организм человека озоном или компонентами, им обогащенными (Ковальчук Л.С., 2007; Бояринов Г.А., 2007; Виткина Т.И. и др., 2011; Гулиева М.Г. и др., 2010; Viebahn-Hansler R., 2013 ).

Озон - молекула, образованная тремя атомами кислорода, имеющая одну свободную связь, которая обеспечивает высокую активность данной молекуле. Важнейшее его качество как химического соединения - сильнейшие окислительные свойства, превосходимые в этом отношении только фтором (Маслеников О.В. и др, 2012).

История медицинского применения озона начинается с начала 20 века. Насыщенные им растворы вводили интраартериально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, ректально. В нашей стране этот вид терапии получил широкое распространение с 80-х годов прошлого века (Змызгова А.В., 2003; Ковальчук Л.С., 2007).

...