Улучшение эффективности лечения новорожденных с постгипоксическмим полиорганными нарушениями

При анализе результатов НСГ и допплерографии сосудов головного мозга установлено, что к завершению курса внутривенного введения ОФР происходила нормализация ЭХО-картины НСГ в 2 раза чаще, чем при применении стандартной терапии (44% и 22,5% соответственно). Развитие синдрома внутричерепной гипертензии в раннем восстановительном периоде (к 28 дню жизни), как исхода перенесенной гипоксии головного мозга, наблюдалось в 4 раза реже в группе 2.

Показатели индекса резистивности, измеренного в передней мозговой артерии, ко второй недели жизни детей, получивших курс внутривенного введения ОФР, нормализовались и в среднем составили 0,73±0,02, тогда как в группе детей со стандартной терапией показатель был несколько ниже - 0,68±0,01 (р<0,01). К концу неонатального периода и началу раннего восстановительного периода поражения ЦНС (к 28 суткам жизни) у детей основной группы Ri составил 0,73±0,01 в первой подгруппе и 0,76±0,01 во второй группе (р<0,05) (таблица 12).

Таблица 12

Изменение Ri в ПМА у новорожденных, получивших стандартную терапию и курс внутривенного введения ОФР в динамике постнатальной жизни (М±m)

сутки жизни	4 суток	14 суток	28 суток
Группа 1, n=30	0,62±0,03	0,68±0,01*	0,73±0,01**
Группа 2, n=35	0,62±0,02	0,73±0,02*	0,76±0,01**

Примечание: * - достоверные различия между группами в возрасте 14 суток (р < 0,01).

** - достоверные различия между группами в возрасте 28 суток (р < 0,05).

Полученные нами результаты, доказывающие положительное влияние внутривенного введения ОФР на метаболический статус новорожденных, перенесших гипоксию/асфиксию, согласуются с данными литературы (Зубарева Е.А. и др., 1999; Дворяковский И.В, Дворяковская Г.М., 2012) и свидетельствуют о усилении регионарного кровотока компенсаторно-адаптационного характера под воздействием озонотерапии и могут являться благоприятным прогностическим признаком.

Повышенный уровень НСЕ отмечался у 94% пациентов основной группы в целом и составил 30,99±4,06нг/л, тогда как установленные при анализе показателя в зависимости от проводимой терапии закономерности представлены в таблице 13.

Таблица 13

Изменение NSE у новорожденных, получавших стандартную терапию и озонотерапию в динамике постнатальной жизни (М±m) нг/л

сутки жизни	4 сутки	14 сутки
Группа 1, n=30	32,65±7,65	16,87±2,48 *
Группа 2, n=35	29,10±4,36	7,81±1,07 *

Примечание: * - достоверные различия между группами в возрасте 14 суток (р < 0,01).

Нормализация показателя НСЕ новорожденных группы 2 происходила к окончанию курса внутривенного введения ОФР в 76% случаев и составляла в среднем 6,13±0,79 нг/л. У остальных 24% новорожденных этой группы уровень НСЕ к 14 суткам жизни был несколько выше нормы (13,32±1,09нг/л).

В группе детей, получавших только стандартную терапию, к 14 суткам жизни уровень НСЕ достигал нормы в 28 % случаев и составил 6,76±0,85нг/л. У остальных детей уровень НСЕ оставался повышенным, при этом повышение в 3 раза (31,96±1,05 нг/л) сохранялось у каждого четвертого ребенка (25%).

Постгипоксическое поражение глаз в виде ангиорентинопатии сетчатки в группе 2 развивалась в 1,5 раза реже, чем в группе 1.

Все выявленные изменения свидетельствуют о положительном влиянии озонотерапии на микроциркуляторное русло головного мозга и снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Влияние внутривенного введения ОФР на функцию почек оценивалось по изменению уровня азотистых шлаков сыворотки крови новорожденных, а также по восстановлению диуреза (таблица 14).

Нормализация уровня креатинина к 14 суткам с практически одинаковой частотой отмечалась у детей обеих групп (84% и 90% случаев в 1 и 2 группах соответственно), к концу периода новорожденности все дети имели нормальный уровень креатинина крови. Повышение уровня мочевины к 4 суткам регистрировалось с одинаковой частотой в обеих группах с нормализацией показателя к 14 суткам в 90,6% случаев.

Таблица 14

Изменение показателей азотистого обмена у новорожденных основной группы в динамике постнатальной жизни (М±m)

показатель	креатинин, мкмоль/л	мочевина ммоль/л
	4 сутки	14 сутки	4 сутки	14 сутки
Группа 1, n=30	112,09±10,85*	66,94±3,23	8,15±1,19*	4,27±0,60
Группа 2, n=35	125,36±10,19?	64,28±2,66	8,16±1,06?	4,42±0,31
Контрольная группа, n=30	55,44±1,12*?	-	3,83±0,31*?	-

Примечание: достоверных различий между группами 1 и 2 в динамике постнатальной жизни нет.

* - достоверные различия между группой 1 и контрольной группой в возрасте 4 суток (р < 0,001).

? - достоверные различия между группой 2 и контрольной группой в возрасте 4 суток (р < 0,001).

Восстановление диуреза у детей с олигоанурической формой острого повреждения почек в группе 2 происходило к 6 суткам жизни без стимуляции диуретиками. У детей группы 1 диурез восстанавливался к 8 суткам, им требовалось применение диуретиков длительностью 2 суток.

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы всем детям круглосуточно проводился мониторинг основных функций сердечной деятельности. С целью коррекции нарушений сократительной функции сердца 80% новорожденным основной группы применялась инотропная поддержка препаратом Добутамин, причем во 2 группе препарат применялся до начала проведения курса озонотерапии.

Средняя продолжительность применения препарата Добутамин в группе 1 составила 6,08±0,61 суток, в группе 2 - 4,08±0,61 суток (р < 0,05). Инотропнаяя поддержка более 10 суток в группе детей, получивших стандартную терапию в сочетании с курсом внутривенного введения ОФР понадобилась 11,8 % новорожденных, тогда как в группе, получавшей только стандартную терапию каждому третьему ребенку (35,7%).

К 14 суткам жизни изменения на ЭКГ в виде нарушения внутрижелудочковой проводимости, неполной блокады правой ножки пучка Гиса, изменения вольтажа комплекса QRS, разнонаправленного изменения комплекса ST-T в 1,5 раза реже сохранялись у детей, получавших курс парентеральной озонотерапии, чем у детей, получавших только стандартную терапию.

К концу периода новорожденности все дети второй группы имели нормальную ЭКГ, а у новорожденных первой подгруппы патологические изменения сохранялись в 13% случаев, что, возможно, объясняется нивелированием отрицательных эффектов гипоксии на сердечную мышцу под воздействием парентерального введения озона.

Динамика уровня печеночных ферментов, как маркера постгипоксического поражения печени изменялась в разной степени в обеих группах.

Повышение АЛТ к 4 суткам жизни с одинаковой частотой отмечалось у детей обеих групп (30%). Во второй группе к 14 суткам жизни уровень АЛТ приходил к норме у 98% новорожденных. В 2% случаев у детей имелось исходное повышение АЛТ более чем в 4 раза по сравнению с нормой, к 14 суткам нормализации показателя не происходило, но происходило его снижение в 2 раза и в дальнейшем в этой группе повышение АЛТ не отмечалось.

В группе 1, получавшей только стандартную терапию, отмечалось увеличение числа детей с повышенным уровнем АЛТ до 57% случаев, к 14 суткам, при этом средний уровень показателя у этих новорожденных составлял 63,77±3,58 ЕД/л с сохранением повышенного АЛТ у половины новорожденных данной группы к концу неонатального периода.

Повышение АСТ к 4 суткам отмечалось более чем у половины новорожденных в группе 1 и группе 2 (57% и 58% соответственно). К 14 суткам уровень АСТ также достигал нормы 77% случаев в группе 2, а в группе 1 сохранялся высоким в 57% случаев.

При индивидуальном изучении параметров АСТ обеих подгрупп было выявлено, что повышение уровня АСТ к 14 суткам в группе 1 отмечалось в 36%, а в группе 2 в 12% случаев. В 2% случаев в группе 2 исходное повышение АСТ было более чем в 4 раза, со снижением значений к 14 суткам в 2 раза.

К концу периода новорожденности уровень показателя АСТ приходил в норму у всех новорожденных группы 2, и превышал норму на 20% в группе 1 (таблица 15).

Таблица 15

Изменение печеночных ферментов у новорожденных основной группы в динамике постнатальной жизни (М±m)

показатель	АЛТ, ЕД/л	АСТ, ЕД/л
	4 сутки	14 сутки	4 сутки	14 сутки
Группа 1, n=30	44,47±10,50¦	49,28±4,84*	62,61±14,35¦	53,19±2,83**
Группа 2, n=35	49,91±14,54?	24,94±2,88*	63,02±11,70?	34,65±3,13**
Контрольная группа, n=30	16,97±0,99¦?	-	15,97±0,92¦?	-

Примечание: ¦ - достоверные различия между 1группой и контрольной группой в возрасте 4 суток (р < 0,001).

? - достоверные различия между 2группой и контрольной группой в возрасте 4 суток (р < 0,001).

* - достоверные различия показателя АЛТ между группами в возрасте 14 суток (р < 0,001).

** - достоверные различия показателя АСТ между группами в возрасте 14 суток (р < 0,001).

Повышение трансаминаз происходило в связи с тем, что интенсивная терапия требует применения препаратов с гепатотоксическим действием при сниженной регенераторной способностью гепатоцитов. Применение парентерального озона повышает регенераторную способность клеток печени и делает их более устойчивыми к воздействию гепатотоксичеких препаратов.

Развитие клинико-лабораторных показателей некротического энтероколита у детей группы 2 было меньше на 20%, однако ферментативная недостаточность сохранялась до 3 недели жизни в обеих группах.

Метаболические нарушения и признаки системного воспалительного ответа определялись к 4 суткам жизни у 100% исследуемых детей в 1 и 2 группе. Динамика показателей была различна.

Средний уровень лактата венозной крови к 4 суткам в группе 1 был 3,06±0,22ммоль/л, в группе 2 - 3,35±0,22ммоль/л (р ? 0,05). К 14 суткам повышение лактата сохранялось в группе 1 практически у всех детей (93%), причем у каждого третьего ребенка (28%), повышение было в 1,5 раза. Нормализация показателя в группе 1 наступала к концу 3 недели жизни, у детей 2 группы в 76% случаев к 14 суткам лактат крови был нормальным, незначительное повышение сохранялось в 24% случаев и приходило к норме к 28 суткам жизни (таблица 16).

Таблица 16

Изменение уровня лактата венозной крови у новорожденных основной группы в динамике постнатальной жизни (М±m), ммоль/л

сутки жизни	4 сутки	14 сутки
Группа 1, n=30	3,06±0,22	2,28±0,07**
Группа 2, n=35	3,35±0,22	1,68±0,12**

Примечание: * - достоверные различия между группами между подгруппами в возрасте 14 суток (р < 0,001).

Изменение уровня лейкоцитов и лейкоцитарной формулы имело более быструю положительную динамику у детей, получивших курс парентеральной озонотерапии. В первые сутки жизни каждый второй ребенок имел повышенный уровень лейкоцитов, к 4 суткам жизни лейкоцитоз сохранялся в группе 1 в 66% случаев, а в группе 2 в 56%. К концу первой недели жизни количество детей с повышенным уровнем лейкоцитов уменьшилось до 47% в группе 2, тогда как в группе 1 оставалось на уровне 67%. К началу второй недели жизни нормализация уровня лейкоцитов в группе 1 наблюдалась у 65% новорожденных, а в группе 2 у 75% детей. К концу неонатального периода (к 28 суткам жизни) лейкоцитоз сохранялся в подгруппе 1 у каждого четвертого ребенка (25%), а в группе 2 только у 12% новорожденных (Таблица 17).

Таблица 17

Изменение уровня лейкоцитов крови у новорожденных основной группы в динамике постнатальной жизни (М±m), 109/л

сутки жизни	1сутки	4 сутки	14 сутки	28 сутки
Группа 1, n=30	23,75±2,71	17,88±1,45	16,08±1,09*	12,47±0,53**
Группа 2, n=35	24,81±3,01	17,83±1,69	12,70±0,85*	10,31±0,59**

Примечание * - достоверные различия между группами в возрасте 14 суток (р < 0,05).

** - достоверные различия между группами в возрасте 28 суток (р < 0,01).

Изменение ЛИИ при общей характеристике групп представлен в таблице 18. При индивидуальной оценке показателя ЛИИ в группах к 4 суткам жизни был повышен в первой группе в 71% случаев и в среднем составлял 2,41±0,3 у.е., а во второй группе в 76%, средний показатель - 2,39±0,25у.е. (р ? 0,05). К концу первой недели жизни количество детей с повышенным уровнем ЛИИ в первой группе выросло до 85%, а в группе 2 уменьшилось до 47%. К концу неонатального периода в первой группе нормальные показатели лейкоцитарной формулы имели 58% пациентов, а в группе 2 - 65% детей. Следует отметить, что сохраняющееся повышение индекса ЛИИ в группе 2 было в 1,2 раза, а в группе 1 - в 1,9 раз (таблица 18).

Таблица 18

Изменение ЛИИ у новорожденных основной группы в динамике постнатальной жизни (М±m)

сутки жизни	1 сутки	4 сутки	14 сутки	28 сутки
Группа 1, n=30	2,08±0,16	2,15±0,12	1,02±0,08*	0,43±0,03¦
Группа 2, n=35	3,35±0,19	2,37±0,16	0,64±0,04*	0,34±0,02¦

Примечание * - достоверные различия между группами в возрасте 14 суток (р < 0,001).

¦ - достоверные различия между группами в возрасте 28 суток (р < 0,05).

Все пациенты первой группы продолжили лечение в неврологическом отделении для детей раннего возраста (третий этап выхаживания) и были выписаны на педиатрический участок в возрасте 2 месяцев жизни. У 1 ребенка развился аппалический синдром на фоне лейкомаляции и он погиб в возрасте 2 месяцев жизни.

4.1 Корреляционный анализ

При проведении многофакторного корреляционного анализа маркеров постгипоксических полиорганных нарушений (оценка по шкале Апгар, НСЕ, лактат) и лабораторно-инструментальных показателей поражения органов и систем, мы обнаружили следующие изменения. При оценке корреляционных связей между показателями полиорганных поражений до и после терапии с оценкой по шкале Апгар не имели достоверных различий, что еще раз подтверждает, что данная оценка не является абсолютным критерием асфиксии (Шабалов Н.П., 2009).

При анализе направленности корреляции между уровнями НСЕ, лактата и показателями нарушения функции почек (креатинин, мочевина), Ri обнаружены достоверные связи средней силы. Так, динамические показатели функции мочевыделительной системы имели положительную статистически значимую корреляционную связь средней силы (r = 0,42) между уровнем лактата и мочевины, лактата и креатинина на 14 сутки жизни в подгруппе новорожденных, получивших курс озонотерапии. В группе, где дети получали только стандартную терапию, данные показатели не коррелировали, что может свидетельствовать о клиническом эффекте внутривенной озонотерапии. (рис. 5 и 6).



Рис. 5. Диаграмма рассеяния (лактат : мочевина) на 14 сутки жизни в подгруппе новорожденных, получивших озонотерапию.



Рис. 6. Диаграмма рассеяния (лактат : креатинин) на 14 сутки жизни в подгруппе новорожденных, получивших озонотерапию.

Индекс резистивности (Ri) понижается у новорожденных, перенесших асфиксию, т.к. происходит снижение кровотока мозговых артерий. В наших исследованиях имеется обратная зависимость Ri от высоких значений лактата как тканевого маркера гипоксии - при понижении Ri параметры кровотока улучшаются (рис. 7). Данная зависимость отмечается на фоне озонотерапии к 14 и 28 дням, в группе контроля такой зависимости не обнаруживается.



Рис. 7. Диаграмма рассеяния (лактат : Ri) на 14 сутки жизни в подгруппе новорожденных получивших озонотерапию

Необходимо отметить, что у новорожденных подгруппы 2 реализация микробно-воспалительных заболеваний происходила в 5% случаев ко 2 неделе жизни (пневмония - 4%, менингит - 1%). У детей группы 1 реализация микробно-воспалительных заболеваний наблюдалась в 9% случаев (пневмония - 7%, менингит - 2%).

4.2 Изменения свободнорадикального статуса новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями в зависимости от проводимой терапии

Говоря об озонотерапии нельзя обойти вниманием свободнорадикальный статус. Являясь активной формой кислорода, основное влияние озон должен оказывать на систему прооксиданты - антиоксиданты.

В нашем исследовании мы использовали метод хемилюминесценции (ХМЛ). Следует сказать, что ХМЛ-методики оценки биогенеза свободных радикалов и продуктов свободнорадикального окисления не являются рутинными стандартными методиками лабораторной диагностики и не существует общепринятых нормативных показателей ХМЛ. Оценку динамики показателей проводили, сравнивая изменения показателей между двумя группами.

Как видно из таблицы 19, исходные показатели состояния оксидантной и прооксидантной систем обоих групп практически идентичны и не имеют значимых статистических отличий.

Таблица 19

Уровень исходных показателей оксидантной и антиоксидантной системы у новорожденных основной группы на 4 сутки жизни (М±m)

показатели	Группа 1	Группа 2	Р
Ssp	0,328±0,01	0,323±0,01	р ? 0,05
h	0,370±0,01	0,374±0,01	р ? 0,05
Sind-1	0,798±0,03	0,789±0,02	р ? 0,05
H	0,627±0,02	0,607±0,02	р ? 0,05
Sind-2	0,761±0,03	0,725±0,03	р ? 0,05

Анализ данных (таблица 20 и таблица 21) показывает, что к 14 суткам жизни новорожденных происходило уменьшение прооксидантов (показатели Ssp, h, Sind-1) и повышалась активность антиоксидантной системы (показатели H, Sind-2).

Таблица 20

Изменение показателей оксидантной и антиоксидантной системы у новорожденных, получавших стандартную терапию в динамике постнатальной жизни (М±m)

показатели	4сут	14сут	Р
Ssp	0,328±0,01	0,289±0,01	р < 0,01
h	0,370±0,01	0,343±0,01	р ? 0,05
Sind-1	0,798±0,03	0,660±0,02	р < 0,001
H	0,627±0,02	0,502±0,02	р < 0,001
Sind-2	0,761±0,03	0,666±0,02	р < 0,05

Таблица 21

Изменение показателей оксидантной и антиоксидантной системы у новорожденных получавших стандартную терапию + озонотерапию в динамике постнатальной жизни (М±m)

показатели	4сут	14сут	Р
Ssp	0,323±0,01	0,225±0,01	р < 0,01
h	0,374±0,01	0,259±0,01	р < 0,01
Sind-1	0,789±0,02	0,463±0,01	р < 0,001
H	0,607±0,02	0,367±0,01	р < 0,001
Sind-2	0,725±0,03	0,512±0,01	р < 0, 001

Очевидно, что более значительные патологические изменения показателей ПОЛ происходили в группе 2.

Таблица 22

Изменение показателей оксидантной и антиоксидантной системы у новорожденных получавших стандартную терапию и озонотерапию на 14 сутки жизни (М±m)

показатели	Группа 1	Группа 2	Р
Ssp	0,289±0,01	0,225±0,01	р < 0,05
h	0,343±0,01	0,259±0,01	р < 0,05
Sind-1	0,660±0,02	0,463±0,01	р < 0,001
H	0,502±0,02	0,367±0,01	р < 0,001
Sind-2	0,666±0,02	0,512±0,01	р < 0,001

Так, снижение интенсивности процессинга свободных радикалов (Ssp) в группе 1 происходило в 1,1 раз, а в группе 2 в 1,5 раза, скорость образования перекисных радикалов преимущественно липидной природы (Sind-1) и содержание гидроперекисей липидов (h) снижалось в группе 2 соответственно в 1,7 и 1,44 раза. В группе 1 показатель h оставался практически неизмененным, а Sind-1 уменьшалось только в 1,2 раз, что свидетельствует о сохраняющийся высокой активности ПОЛ у детей, не получивших озонотерапии в схеме стандартной терапии.

Повышение активность антиоксидантной системы также было более выражено в подгруппе 2. Так, перекисная резистентность субстрата (клеток) повышалась в 1,65 раз, активность антиоксидантной антирадикальной системы защиты (Sind-2) в 1,4 раз во второй группе, в группе 1 показатели увеличивались соответственно в 1,2 и 1,1 раз.

Таким образом, нами продемонстрировано, что применение озона у новорожденных в критическом состоянии не вызывает усиление оксидативного стресса, а напротив, способствует нормализации работы системы антиоксидантной защиты.

Заключение

Научная платформа «Педиатрия», как комплекс мероприятий, направленных на снижение заболеваемости новорожденных, определяет в числе приоритетных направлений снижение смертности и инвалидизации детей с подбором персонализированного лечения и оценки его эффективности (Стратегия развития медицинской науки в Российской федерации на период до 2025 года, 2012).

Одним из наиболее частых осложнений беременности и родов является хроническая и/или острая гипоксия (асфиксия) плода и новорожденного, которая занимает ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Володин Н.Н., 2009; Рогалёва Т.Е., 2009; Смолянинов Г.В., 2009; Блинов Д.В., 2011; Карпова Л.Н. и др., 2011; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011; Таранушенко Т.Е. и др., 2011).

Не устраненные вовремя причины, вызывающие асфиксию новорожденных, провоцируют поражение нескольких органов и систем с развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН).

По данным многочисленных исследований (Соколовская М.А., 2008; Шабалов Н.П., 2009; Александрович Ю.С., 2011) полиорганные нарушения (ПОН) у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, составляют 32-98%. Прогноз и исход данных нарушений определяются не только тяжестью перенесенной гипоксии, но и своевременностью и адекватностью проведения интенсивной терапии (Соколовская М.А., 2008; Гарина С.В. и др., 2009; Колесниченко А.П., 2010; Garcia-Alix A. et al., 2009; Distefano G. et al., 2010).

К продуктам эндогенной интоксикации, которые играют выраженную роль в прогрессировании полиорганной недостаточности, относят промежуточные и конечные продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях (мочевина, креатинин, билирубин), накопление в патологических концентрациях таких компонентов регуляторных систем, как ЦИК, биогенные амины, продукты ПОЛ и др. факторы (Александрович Ю.С. и др., 2011; Дудукалов С.Г., 2012; Ледяйкина Л.В. и др., 2012; Bauer J. et al., 2009).

Несостоятельность механизмов естественной детоксикации и выведения продуктов нарушенного метаболизма в условиях гипоксии замыкает систему «патологических кругов», отличающихся каскадным характером развития (Соколовская М.А., 2008; Дудукалов С.Г., 2010; Макулова А.И., 2011; Hankins G.D. et al., 2002; Ana M. A. et al., 2005; Gantert M. et al., 2010).

Гипоксия оказывает стрессорное воздействие на организм, при этом стресс активирует процессы ПОЛ, что обуславливает снижение антиокислительного потенциала и значительную окислительную деструкцию внутренних органов. (Ланкин В.З. и др., 2001; Кленова Н.А., 2006; Кушнерик Л.А., 2012; Khinev S. et al., 2007). Нарушение баланса между процессами ПОЛ и антиоксидантной активности (АОА) приводит к дальнейшему ухудшению оксигенации и проградиентному течению СПОН (Зильбер А.П., 2006; Евсеева М.А. и др., 2008; Грицук С.Ф. и др., 2009; Ледяйкина Л.В. и др., 2012; Lang J. D. et al., 2002; Leung P. S. et al., 2009).

Для большинства систем новорожденных детей (дыхательной, кровообращения, пищеварительной, эндокринной, мочевыделительной, кроветворной и др.) характеристика пограничных состояний достаточно четко очерчена, однако в оценке состоянии нервной системы эти границы не определены (Зильбер А.П., 2006; Кленова Н.А., 2006; Александрович Ю.С. и др., 2009; Власов А.П. и др., 2009; Грицук С.Ф., 2009; Козлова Е.М., 2009; Карпова Л.Н. и др., 2011,).

Определение нейроспецифических белков в крови является малоинвазивным и высокоинформативным способом оценки степени тяжести неврологических нарушений. НСЕ является одним из основных маркеров гибели нейронов (Володин Н.Н, Сухих Г.Т., 2008; Белоусова Т.В., Ряжина Л.А., 2010; Блинов Д.В., 2011; Volpe J.J., 2008).

Совершенствование профилактики и лечения критических патологических состояний, стремление избежать полипрогмазии у новорожденных требует внедрения новых и безопасных методов лечения. Одним из направлений этого поиска стало применение методов экстракорпоральной гемокоррекции, в том числе и озонотерапии.

Многолетний отечественный опыт применения медицинского озона доказал безопасность метода для матери и плода (Абубакирова А.М. и др., 2002; Грищенко В.И. и др. 2005; Путинский Э.М., 2009; Кеосова Е.Н., 2011; Клементе А.М., 2012).

Применение физико-химичеких методов гемокоррекции и параклинических методов оценки эффективности этих методов у новорожденных в постгипоксическом состоянии малоизученны, что определяет актуальность данной темы научной работы.

В связи с этим цель нашего исследования состояла в оптимизации эффективности терапии новорожденных с постгипоксическими полиорганными состояниями.

Для выполнения поставленных задач были сформированы группы, исследования проводились однотипно для всех.

Было проведено комплексное клиническое наблюдение и обследование 95 доношенных новорожденных, для выполнения поставленных задач были сформированы группы и исследования проводились однотипно для всех. Основную группу составили 65 доношенных новорожденных, перенесших асфиксию в родах или тяжелую внутриутробную гипоксию с реализацией клинических проявлений не позднее 2 часов после родов.

Отобранные методом сплошной выборки новорожденные дети основной группы были распределены на 2 группы - получавшие стандартную терапию (30 детей) и новорожденные, которым в неонатальном периоде в комплексном лечении была проведена стандартная терапия в сочетании с курсом внутривенного введения ОФР (35 детей). Контрольную группу составили 30 здоровых доношенных новорожденных.

Критерии включения в исследование: гестационный возраст более 37 и менее 42 недель; тяжелая асфиксия при рождении (МКБ-10, Национальное руководство «Неонатология» под редакцией Володина Н.Н., 2013; Stark A.N., 2012; Vargo et al., 2013) или проявления церебральной ишемии тяжелой степени с нарушением витальных функций и началом респираторной поддержки в течение первых 2 часов жизни, отсутствие у новорожденных клинических и лабораторных проявлений инфекционного процесса на момент проведения исследования.

Критерии исключения - гестационный возраст менее 37 и более 42 недель, наличие у детей клинических проявлений врожденной/ранней неонатальной инфекции, признаков задержки внутриутробного развития, врожденных пороков развития, ВЖК.

По характеристикам гестационного, постнатального возраста, данным физического развития, анамнестическим данным, степени тяжести гипоксии/асфиксии обследуемые дети основной группы были рандомизированы, что давало возможность для проведения объективных сравнительных исследований.

Все исследования проведены с соблюдением этических норм и принципов проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (Хельсинки, 1964; пересмотр - Шотландия, октябрь 2000).

Всем детям, включенным в наше исследование, выполнялось общеклиническое исследование: осмотр и динамическое наблюдение (определение тяжести состояния, антропометрических параметров, измерение ЧСС, АД, SpO2), лабораторные и инструментальные исследования (УЗИ, ЭКГ, НСГ, рентгенография органов грудной и брюшной полости).

Определение температуры тела, SpO2, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и артериального давления осуществлялись неинвазивными методами. Определяли функциональные показатели с помощью мониторов слежения жизненно важных органов Space Labs (США), Dash 2000 “GE Medical System”.

У всех исследуемых определяли уровень лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы (кондуктометрический метод, аппарат Nihon Kohden Corporation, Япония).

Уровень лактата венозной крови с использованием анализатора кислотно-щелочного и газового состава крови ABL 800 FLEX фирма Radiometer Medical ApS (Дания).

Степень эндотоксикоза определялась на основании лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ). Расчет ЛИИ производился по Я.Я. Кальф-Калифу в модификации Островского В.К. (1983).

Всем новорожденным, включенным в исследование, проведено определение уровня НСЕ методом иммуноферментного анализа по стандартному протоколу с использованием набора реагентов для ИФА определения концентрации НСЕ в сыворотке крови «NSE- ИФА- БЕСТ» компания Вектор Бест, на базе иммунологической лаборатории КГБУЗ «Перинатальный центр», г. Хабаровск.

Оценку исследования свободнорадикального статуса осуществляли методом хемилюминесценции (ХМЛ). Регистрацию ХМЛ осуществляли на люминесцентном спектрометре LS 50B «PERKIN ELMER», применяли методы исследования свободнорадикального статуса, разработанные Ю.А. Владимировым и соавторами (1991), А.В. Арутюнян и соавторами (2000). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых ХМЛ выполняли с помощью встроенной программы «Finlab».

Полученные нами результаты исследований были подвергнуты статистической обработке по принятым общемедицинским методикам (Реброва О.Ю., 2006).

Анализ анамнестических данных матерей, дети которых составили основную группу, показал, что наиболее часто встречаются и имеют набольшее значение в формировании полиорганных нарушений у новорожденных перенесших асфиксию/гипоксию осложненный акушерский анамнез (57% случаев), угроза прерывания беременности (38% случаев), гестоз (36%), анемия во время беременности (26%), перенесенные инфекционные заболевания в первой половине беременности (39%). Практически половина (47%) матерей имела хроническую соматическую патологию, из них 23,5% - гинекологические заболевания.

На следующем этапе была проведена оценка характера и тяжести постгипоксического поражения органов и систем новорожденных в основной группе, учитывая динамику развития изменений в течении неонатального периода.

Установлено, что поражение центральной нервной системы в 67% случаев (44 ребенка) сочеталось с гипоксическим повреждением почек, в 43% (28 новорожденных) - с постгипоксической кардиопатией. Гепатопатии и поражение желудочно-кишечного тракта в сочетании с поражением ЦНС соответственно имели 47% (31 ребенок) и 20% (13 детей) новорожденных. Поражение 3 и более систем было диагностировано у 36 обследуемых (56%).

При исходной оценке неврологического статуса, было выяснено, что в клинической картине преобладал синдром вегето-висцеральных нарушений, который диагностирован у 59% (38 детей) детей, второе ранговое место занимал синдром угнетения, который встречался в 37% (24 ребенка) случаях, почти также часто обнаруживался синдром гипервозбудимости, диагностированный у 35% (35 детей) детей основной группы, реже отмечался синдром двигательных нарушений (21%, 17 детей) и судорожный синдром 8% (5 детей). Часто (75%, 49 детей) встречалось сочетание нескольких неврологических синдромов.

Тяжесть клинических проявлений определялась тем, что у большинства детей (63%, 41 ребенок) в возрасте до 2 часов жизни диагностировался отек головного мозга и показатель индекса резистентности сосудов головного мозга (Ri) в среднем составлял 0,6±0,03. По данным доплерографии, нарушение артериального мозгового кровотока сохранялось к 4 суткам жизни и наблюдалось с одинаковой частотой в виде вазопаралича, вазодилятации (по 20% детей) и вазопареза (17%). Выявленные изменения нейросонограммы сохранялись до конца неонатального периода у 57% детей основной группы (37 детей), при этом в 56% случаев диагностирован ишемический тип кровотока, у 31,5% детей - синдром внутричерепной гипертензии, в 12,5% случаев - повышение эхогенности паренхимы мозга.

Отмечались изменения в биохимических показателях, характеризующих функцию различных органов и систем. Так, биохимический маркер деструкции клеток ЦНС и проницаемости гематоэнцефалического барьера - НСЕ - к 4 суткам был повышен в 94% случаев при сравнении с нормой, в среднем составляя 30,99±4,1нг/л (p?0,001).

Отмечалось преобладание острого повреждения почек с сохранением диуреза (80% новорожденных), реже встречалась олигоанурическая форма (20% детей). Переход из олигоанурической стадии в полиурическую отмечался на 6-8 сутки жизни.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови выше в 1,47 раз при сравнении с нормой (129,8±5,3 мкмоль/л, p?0,001) к 4 суткам жизни диагностировалось в 74% случаев (48 новорожденных), при этом у каждого четвертого новорожденного показатель сохранялся повышенным на 5,3% к 7 суткам жизни. Высокий уровень мочевины крови к 4 суткам жизни наблюдался у 35% детей (22 новорожденных) основной группы и составил 13,87±1,33ммоль/л (p?0,01) что в 1,95 раз выше показателей нормы. Нормализация мочевины у большинства детей происходила к 7 суткам жизни, сохраняясь на высоком уровне (в 1,24 раза) в 9,6% случаев.

Повышение АЛТ в 1,45 раз выявлялось у 18,5% детей к 4 суткам жизни, а у 14,8% из них - более чем в 4 раза. Уровень АСТ был повышен у 34,5% новорожденных в 1,55 раз. Необходимо отметить, что в 20% случаев повышение уровня трансаминаз отмечалось к 14 суткам, а в 30% случаев сохранялось высоким к концу периода новорожденности, что свидетельствует о снижении регенерационной способности клеток печени в условиях гипоксии и низкой устойчивости к повреждающим факторам.

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы проявлялось длительном нарушением ритма в виде брадикардии и гиподинамическим типом кровообращения, требующего вазопрессорной поддержки. Изменения на ЭКГ, регистрировались к 4 суткам в виде синусовой брадикардии, нарушений внутрижелудочковой проводимости, неполной блокадой правой ножки пучка Гиса, а также разнонаправленных изменений конечной части желудочкового комплекса ST-T. У каждого второго ребенка, изменения ритма сохранялись к 14 суткам жизни, а у 13% новорожденных к концу периода новорожденности. Характер выявленных изменений коррелирует с литературными данными (Прахов А.В., 2008).

Обращало на себя внимание значительное число новорожденных с постгипоксическим поражением желудочно-кишечного тракта (20%), проявляющимся энтероколитом до 2а степени тяжести, в виде вздутия живота, болевого синдрома, патологического изменения копрограммы, наличия застойного содержимого в желудке, интолерантности энтерального питания. К концу неонатального периода у 94% новорожденных сохранялись изменения в копрограмме, расцененные как нарушение усвоения жиров с преобладанием жирных кислот (42%), мылов (61%) и ферментативной недостаточности (9,6%), что может быть следствием снижения всасывающей способности кишечника в условиях ПОН.

Метаболические нарушения определялись у всех исследуемых детей. Маркер тканевой гипоксии и нарушения метаболизма - лактат венозной крови - к четвертым суткам жизни был повышен у всех детей, и в среднем составлял 3,21±0,06 ммоль/л.

При индивидуальном рассмотрении было выявлено, что к четвертым суткам жизни каждый четвертый ребенок (23%) имел повышение лактата крови в 2,6 раз (4,41±0,11ммоль/л), в 42% средний уровень лактата в венозной крови составил 3,37±0,06 ммоль/л (выше верхней границы нормы в 2 раза), у каждого третьего новорожденного (35%) лактат крови повышался в 1,33 раза (2,34±0,11 ммоль/л). К 14 суткам жизни повышение лактата венозной крови сохранялось у каждого второго ребенка (55%), причем повышение в 1,5 раза сохранялось у 30% новорожденных.

В ответ на реперфузионные изменения в тканях в постгипоксическом периоде отмечается активация лейкоцитарного звена гемограммы. В нашем исследовании повышение уровня лейкоцитов наблюдалось более чем у трети пациентов в первые сутки (36,5%) и составило 29,79±2,53*109/л. К 28 суткам жизни нормализация числа лейкоцитов наблюдалась в 85% случаев.

Изменение лейкоцитарной формулы оценивалось по изменению лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ). К четвертым суткам количество пациентов с уровнем ЛИИ, превышающим норму, составляло 76% (4,26±0,41). Нормализация лейкоцитарной формулы к 4 недели жизни происходила у 61% новорожденных.

При проспективном наблюдении установлено, что 64 ребенка были переведены из реанимационного отделения для новорожденных в отделение патологии новорожденных в разные сроки (Ме = 16 дней). Треть пациентов (23 ребенка), вошедших в исследование, продолжили лечение в неврологическом отделении для детей раннего возраста (третий этап выхаживания) в возрасте старше 1 месяца жизни, остальные были выписаны домой. У 1 ребенка развился аппалический синдром на фоне лейкомаляции и он погиб в возрасте 2 месяцев жизни.

На следующем этапе исследования проводился сравнительный анализ динамики клинико-лабораторных изменений у новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями зависимости от выбранной схемы терапии.

Выбор тактики (стандартная терапия или стандартная терапия в сочетании с внутривенным введением ОФР) определялся методом случайных чисел, подгруппы были сопоставимы по основным анализируемым показателям, в том числе и по степени тяжести церебральной ишемии, частоте встречаемости полиорганных поражений, что давало возможность для проведения объективных сравнительных исследований.

Курс озонотерапии назначался детям не ранее 4 суток жизни, после стабилизации гемодинамики (отмена вазопрессорных доз дофамина более 5 мкг/кг/мин) и состоял из 5 внутривенных инфузий, проводимых через день, в объеме 5 мл/кг, с концентрацией озона в физиологическом растворе 800 мкг/л. Время инфузии - 20 минут, процедура проводилось через центральный венозный доступ.

При проведении сравнительного анализа состояния детей обеих подгрупп отличий в показателях гемодинамики, уровней сатурации и других жизненно-важных функций организма нами отмечено не было, что может свидетельствовать о положительной переносимости пациентами введения озонированного физиологического раствора.

Оценка результатов данных НСГ и допплерографии сосудов головного мозга свидетельствует о том, что нормализация ЭХО-картины НСГ происходила к 14 дням жизни в 2 раза чаще, если стандартная терапия сочеталась с курсом озонотерапии (44% и 22,5% соответственно). Кроме того, в подгруппе 2 развитие синдрома внутричерепной гипертензии, как исхода перенесенной гипоксии головного мозга в восстановительном периоде (к 28 дню жизни) наблюдалось в 4 раза реже.

Показатели индекса резистивности, измеренного в передней мозговой артерии, у детей, получивших курс озонотерапии, нормализовались ко второй неделе жизни и в среднем составили 0,73±0,02, тогда как в группе детей со стандартной терапией показатель был несколько ниже 0,68±0,01 (р<0,01). К концу неонатального периода (28 дней жизни) Ri составил 0,73±0,01 в первой группе и 0,76±0,01 во второй группе (р<0,05).

Нормализация показателя НСЕ у 76% новорожденных группы 2 происходила к окончанию курса внутривенной озонотерапии, в подгруппе детей, получавших стандартную терапию, к 14 суткам жизни уровень НСЕ достигал нормы только в 28 % случаев.

Полученные нами результаты свидетельствуют о положительном влиянии внутривенного введения ОФР на изменение тонуса церебральных сосудов, снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера новорожденных, с постгипоксическими нарушениями, что согласуется с данными литературы (Зубарева Е.А. и др., 1999; Дворяковский И.В, Дворяковская Г.М., 2012) и может являться благоприятным прогностическим признаком.

С целью коррекции нарушений сократительной функции сердца 80% новорожденным, входящим в исследование применялась инотропная поддержка препаратом Добутамин, причем препарат назначался до начала проведения курса озонотерапии во 2 группе. Средняя продолжительность применения препарата Добутамин в группе 1 составила 6,08±0,61 суток, в группе 2 - 4,08±0,61 суток (р < 0,05). Инотропнаяя поддержка более 10 суток в группе детей, получивших стандартную терапию в сочетании с курсом озонотерапии понадобилась 11,8 % новорожденных, тогда как в группе, получавшей только стандартную терапию - каждому третьему ребенку (35,7%).

К 14 суткам жизни изменения на ЭКГ в виде нарушения внутрижелудочковой проводимости, неполной блокады правой ножки пучка Гиса, изменения вольтажа комплекса QRS, изменения комплекса ST-T в 1,5 раза реже сохранялись у детей, получавших курс парентеральной озонотерапии, чем у детей, получавших только стандартную терапию. К концу периода новорожденности все дети второй группы имели нормальную ЭКГ, а у новорожденных первой подгруппы патологические изменения сохранялись в 13% случаев, что, возможно, объясняется нивелированием отрицательных эффектов гипоксии на сердечную мышцу под воздействием парентерального введения озона.

Повышение АЛТ к 4 суткам жизни с одинаковой частотой отмечалось у детей обеих групп (по 30%), при этом во второй группе к 14 суткам жизни уровень АЛТ нормализовался у 98% новорожденных и в дальнейшем в этой группе повышение АЛТ не отмечалось. В группе 1, получавшей только стандартную терапию, число детей с повышенным уровнем АЛТ (63,77±3,58 ЕД/л) к 14 суткам возрастало до 57% случаев с сохранением повышенного АЛТ у половины детей данной группы к концу неонатального периода.

Повышение АСТ к 4 суткам отмечалось более чем у половины новорожденных в подгруппе 1 и подгруппе 2 (57% и 58% соответственно). К 14 суткам уровень АСТ также достигал нормы 77% случаев в группе 2, а в подгруппе 1 сохранялся высоким в 57% случаев. К концу периода новорожденности уровень показателя АСТ приходил в норму у всех новорожденных группы 2, и превышал норму на 20% в группе 1

Развитие клинико-лабораторных показателей энтероколита у детей группы 2 встречалось на 20% реже, однако ферментативная недостаточность сохранялась до 3 недели жизни в обеих группах.

Повышение в крови уровня маркера тканевой гипоксии - лактата - сохранялось в группе 1 к 14 суткам практически у всех детей (93%), причем у каждого третьего ребенка (28%), повышение было в 1,5 раза. Нормализация показателя в этой группе наступала лишь к концу 3 недели жизни. У детей 2 группы к 14 суткам в 76% случаев лактат крови был нормальным, незначительное повышение сохранялось в 24% случаев и приходило к норме к 28 суткам жизни у всех детей, получавших ОФР внуривенно в составе комплексной терапии.

Изменение уровня лейкоцитов и лейкоцитарной формулы происходило с более быстрой положительной динамикой у детей, получивших курс парентеральной озонотерапии. К началу 2 недели жизни количество детей с повышенным уровнем лейкоцитов во 2 группе уменьшилось до 47%, тогда как в группе 1 оставалось на уровне 67%.

На 2 неделе жизни нормализация уровня лейкоцитов в группе 1 наблюдалась у 65% новорожденных, а в группе 2 у 75% детей. К концу неонатального периода лейкоцитоз сохранялся в группе 1 у каждого четвертого ребенка (25%), а в группе 2 только у 12% новорожденных. К концу первой недели жизни количество детей с повышенным уровнем ЛИИ в первой группе выросло до 85%, а в группе 2 уменьшилось до 47% при исходно одинаковых на 2 сутки жизни параметрах. К концу неонатального периода в первой группе нормальные показатели лейкоцитарной формулы имели 58% пациентов, а в группе 2 - 65% детей. Реализация микробно-воспалительных заболеваний у новорожденных 2 группы происходила к 2 неделе жизни у 2 детей (пневмония), в группе 1 - у 3 новорожденных (пневмония - 2 ребенка, менингит - 1 ребенок).

При анализе направленности корреляции между уровнями НСЕ, лактата и показателями нарушения функции почек (креатинин, мочевина), Ri обнаружены достоверные связи средней силы. Так, динамические показатели функции мочевыделительной системы имели положительную статистически значимую корреляционную связь средней силы (r = 0,42) между уровнем лактата и мочевины, лактата и креатинина на 14 сутки жизни в подгруппе новорожденных, получивших курс озонотерапии. В группе, где дети получали только стандартную терапию, данные показатели не коррелировали, что может свидетельствовать о клиническом эффекте внутривенной озонотерапии.

Установлена обратная зависимость Ri от высоких значений лактата, как тканевого маркера гипоксии - при понижении лактата параметры кровотока улучшаются. Данная зависимость отмечается на фоне озонотерапии к 14 и 28 дням, в группе 1 такой зависимости не обнаруживается.

При оценке свободнорадикального статуса новорожденных обеих групп было выявлено, что снижение интенсивности процессинга свободных радикалов (Ssp) в группе 1 происходило в 1,1 раз, а в группе 2 в 1,5 раза, скорость образования перекисных радикалов преимущественно липидной природы (Sind-1) и содержание гидроперекисей липидов (h) снижались в группе 2 соответственно в 1,7 и 1,4 раза. В группе 1 показатель h оставался практически неизмененным, а Sind-1 уменьшалось только в 1,2 раз, что свидетельствует о сохраняющейся высокой активности ПОЛ у детей, не получивших озонотерапии в схеме стандартной терапии.

Повышение активности антиоксидантной системы также было более выражено в группе 2. Так, перекисная резистентность клеток повышалась в 1,65 раз, активность антиоксидантной антирадикальной системы защиты (Sind-2) в 1,4 раз во второй группе, в группе 1 показатели увеличивались соответственно в 1,2 и 1,1 раз.

Таким образом, установлено, что применение озона у новорожденных с постгипоксическими нарушениями не вызывает усиление оксидативного стресса, а напротив, способствует нормализации работы системы антиоксидантной защиты.

При катамнестическом наблюдении в возрасте 2 месяцев жизни установлено, что 84% новорожденных группы 2 были выписаны из отделения патологии новорожденных на амбулаторный этап наблюдения (Me = 34 дня жизни), остальные - переведены в неврологическое отделение для детей раннего возраста (третий этап выхаживания) и были выписаны домой к концу второго месяца жизни.

Все пациенты первой группы продолжили лечение в неврологическом отделении для детей раннего возраста (третий этап выхаживания) и были выписаны на педиатрический участок в возрасте 2 месяцев жизни. У 1 ребенка развился аппалический синдром на фоне лейкомаляции и он погиб в возрасте 2 месяцев жизни.

Полученные результаты позволили сделать выводы и разработать ряд практических рекомендаций.

Выводы

1. Показана высокая выявляемость системных и органных нарушений постгипоксического генеза у новорожденных детей, установлена наиболее частая комбинация этих поражений в виде сочетанной патологии ЦНС и транзиторной почечной дисфункции.

2. Комплексный подход с проведением лабораторного и инструментального исследований в сроки 4, 14, 28 сутки жизни позволяет своевременно выявить нарушения функции органов и систем и оптимизировать медикаментозную терапию; при этом наибольшей диагностической значимостью обладают уровень лактата, НСЕ, индекс ЛИИ.

3. Повышение сывороточной концентрации нейроспецифической енолазы на 4 сутки жизни может быть использовано, как лабораторный маркер для начала терапии ОФР и метод контроля его эффективности у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

4. Применение внутривенного введения ОФР в комплексном лечении новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями, приводит к более ранней нормализации клинико-лабораторных показателей, а также улучшает свободнорадикальный статус и не способствует развитию оксидативного стресса.

Практические рекомендации

1. При неэффективности стандартной терапии в возрасте до 4 суток жизни является основанием для назначения парентеральной озонотерапии в комплексе лечения детей после перенесенной гипоксии\асфиксии, позволяет снизить сроки госпитализации в реанимационном отделении за счет минимизации полиорганных нарушений.

2. С учетом высокой информативности степени повреждения ЦНС, низкой степени инвазивности, доступности метода целесообразно определение уровня НСЕ в крови детей на 4 сутки жизни в качестве лабораторного критерия начала терапии ОФР и как метод контроля его эффективности у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

3. В комплексе лечения новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями целесообразно включать курс внутривенного введения ОФР по следующее схеме:

· концентрация озона в газовой фазе 800 мкг/л;

· субстрат - озонированный физиологический раствор;

· доза 5 мл/кг в течении 20минут;

· курс 5 инфузий через день.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрович, Ю. С. Прогнозирование ранних исходов критических состояний у новорожденных [Текст] / Ю. С. Александрович, Е. В. Паршин, К. В. Пшениснов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2012. - Т. 9, № 4. - С. 36-42.

2. Александрович, Ю. С. Реанимация и интенсивная терапия новорожденных [Текст] / Ю. С. Александрович, К. В. Пшениснов. - СПб., 2008. - 68 с.

3. Андреева, Н. Н. Влияние озонированной аутокрови и актовегина на спектральный состав липидов печени в постреперфузионном периоде [Текст] / Н. Н. Андреева, И. В. Мухина // I Научно-практическая конференция Азиатско-Европейского союза озонотерапевтов и производителей медицинского оборудования «Озон в биологии и медицине». - Н. Новгород, 2006. - С.192-196.

4. Андреева, Н. Н. Состояние липидного обмена жизненно важных органов в постреперфузионном периоде и его модификация антигипоксантами [Текст]: дис. … д-ра биол. наук / Н. Н. Андреева. - Н. Новгород, 2007. - 48с.

5. Андриевская, И. А. Состояние свободнорадикальных процессов у беременных с различной степенью выраженности герпесвирусной инфекции [Текст] / И. А. Андриевская, H. A. Ишутина // Сибирский консилиум. - 2007. - Т. 62, № 7. - С. 23.

6. Андрушкевич, В. В. Биохимические показатели крови, их референсные значения, причины изменения уровня в сыворотке крови [Текст] / В. В. Андрушкевич. - Новосибирск, 2006. - 256 с.

7. Афанасьева, А. Н. Синдромы эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа: общность и различия [Текст] / А. Н. Афанасьева, И. Н. Одинцова, В. В. Удут // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - N 4. - С. 67-71.

8. Базовая помощь новорожденному -- международный опыт [Текст] / под ред. Н. Н. Володина, Г. Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 208 с.

9. Байбарина, Е. Н. Нарушение функции почек при критических состояниях у новорожденных: диагностика, профилактика: руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии [Текст] / Е. Н. Байбарина, А. Г. Антонов // Неонатология. -- М., 2004. -- С. 61---68.

10. Байматов, В. Н. Хемилюминесцентные методы исследования сво-боднорадикального окисления [Текст] / В. Н. Байматов, P. P. Фархутдинов, A. M. Багаутдинов. - Уфа: Здравоохранение Башкортостана, 2009. - 104 с.

11. Бархоткина, Т. М. Метод оценки эффективности озонотерапии [Текст] / Т. М. Бархоткина, Р. С. Томашевский // Медицинский альманах. - 2013. - № 3 (27). - С. 31-32,

12. Белоусова, Т. В. Перинатальные поражения центральной нервной системы у новорожденных: Методическое пособие [Текст] / Т. В. Белоусова, Л. А. Рыжина. - Новосибирск, 2010. - 49 с.

13. Бизенкова, М. Н. О роли активации процессов липопероксидации в патогенезе эндотоксинового шока [Текст] / М. Н. Бизенкова, Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 10. - С. 30-31.

14. Блинов, Д. В. Общность ряда нейробиологических процессов при расстройствах деятельности ЦНС [Текст] / Д. В. Блинов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2011. - № 2. - С. 28-33.

15. Блинов, Д. В. Объективные методы определения тяжести и прогноза перинатального гипоксически - ишемического поражения ЦНС [Текст] / Д. В. Блинов //Акушерство, гинекология и репродукция - 2011. - № 2. - С. 5-12.

16. Блинов, Д. В. Современные подходы к патогенезу и прогнозированию исходов гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде [Текст] / Д. В. Блинов // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2012. - Т. 6, № 3. - С. 34-38.

17. Бояринов, Г. А. Озонотерапия в клинике [Текст] / Г. А. Бояринов // Материалы конгресса по озонотерапии. -- Н. Новгород, 2007. - С. 20-24.

18. Бояринова, Н. В. Психосоматическая патология и свободнорадикальное окисление при синдроме посттравматического стрессового расстройства [Текст]: автореф. … дис. канд. мед. наук / Н. В. Бояринова. - Уфа, 2010. - 27 с.

19. Булгакова, Е. Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты [Текст] / Е. Б. Булгакова // Успехи химии. - 2006. - № 9. - С. 250.

20. Ветров, В. В. Эфферентная терапия при гестозе у беременных и родильниц [Текст] / В. В. Ветров, Т. А. Дудниченко, А. Г. Ходарева // Медико-соцiальнi проблеми ciM'ii. - 2009. - Т. 14. - С. 35-40.

...