Оптимизация диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с сопутствующей железодефицитной анемией на основании изучения мелатонин-гастриновой системы

Общие анализы мочи, кала -- без особенностей.



Рис. 6.2 Показатели рН-метрии у больного К. С

То есть, у данного больного, страдающего ГЭРБ, неэрозивной формой, с наличием сопутствующей ЖДА легкой степенью тяжести (рис. 6.3), имеется более выраженное снижение подавление системы антиоксидантной защиты при незначительном повышении показателей рН-метрии желудочного сока.



Рис. 6.3 Показатели SH-групп и активности СОД у больного К. С



7. ВЛИЯНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ДИНАМИКУ ИЗУЧАЕМЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ГЭРБ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ЖДА И БЕЗ СОЧЕТАНОЙ ПАТОЛОГИИ

Ведущим направлением в лечении ГЭРБ согласно последним рекомендациям, сформулированным и разработанным учеными Европы и Америки является кислотосупрессивная терапия с использованием ингибиторов протонной помпы [7, 9, 15, 17, 76].

Однако, на сегодня до 40 % пациентов не отвечают на лечение ИПП в стандартных дозах [45, 47, 54, 204] и выход из этой ситуации многие исследователи видят в более длительном приеме этих препаратов и в более высоких дозах [42, 43, 63, 92, 109].

Трухманов А. С. (2011) также считает, что основным принципом лечения ГЭРБ на сегодня является назначение больших доз антисекреторных средств и проведение длительной основной (не менее 4-8 недель) и поддерживающей (6-12 месяцев) терапии [119]. При несоблюдении этих условий вероятность рецидива заболевания очень высокая.

Хотя проведенные исследования Richter J. (2007) свидетельствуют о том, что у 5-17 % пациентов ГЭРБ двойная доза ИПП является недостаточно эффективной и даже при комбинации с блокаторами Н₂-рецепторов не позволяет устранить основные клинические симптомы заболевания [257].

Более того, нельзя забывать о том, что длительный прием ИПП, особенно в повышенных дозах, может вызвать ряд побочных действий, в том числе и нарушение всасывания железа и развитии анемии (отмеченные нами в обзоре литературы), которые являются не безразличными для больного не только в чисто медицинском, но и финансовом аспекте.

Выход из этой ситуации многие исследователи видят в том, что при назначении больным ГЭРБ необходимо учитывать, что эта группа препаратов (ИПП) позволяет снизить агрессивность рефлюксата, но не устраняет другую причину формирования ГЭРБ -- нарушения двигательной функции пищеварительного тракта [7, 84].

По данным исследований Fass R. и Dickman, как сообщает в своем обзоре Харченко Н.В. и Скрипник И.Н. (2014) одна из причин неудачной эффективности терапии ГЭРБ обусловлена сопутствующими аффективными нарушениями, которые сопровождаются повышением показателей уровня тревоги, депрессии и нарушения сна [129].

Поэтому, по мнению многих ученых [7, 39, 46, 143, 251], одним из путей преодоления резистентности у больных ГЭРБ к лечению ИПП является патогенитически обусловленное применение в терапии, помимо ИПП, прокинетиков в режиме add-on medication (добавочной терапии).

По данным наблюдений Трухманова А. С. (2011), назначение антисекреторной и прокинетической терапии при лечении больных ГЭРБ должно быть индивидуальным с учетом клинической картины заболевания. В частности, при наличии единичных эрозий пищевода вероятность их заживления в течение 4 недель очень высокая [119].

Поэтому, основной курс в данном случае, а также при отсутствии эрозий пищевода может составлять только 4 недели с проведением контрольного эндоскопического исследования. При выявлении множественных эрозий пищевода курс лечения ИПП, а также прокинетиками должен составлять не менее 8 недель, так как при такой продолжительности лечения можно добиться 90-95 % эффективности. Поддерживающую терапию после заживления эрозий следует проводить в течение 16-24 недель.

По данным исследований Khan M. et al. (2007) эффективность подключения прокинетической терапии оценивается более сдержанно [240]. Однако перспективность такого направления терапии не вызывает сомнений и поэтому разрабатываются новые прокинетические аспекты, способные снизить частоту спонтанных расслаблений НПС -- к ним относятся биклофан и другие агонисты GABA(B)-рецепторов, а также агонисты глютаматрецепторов 5-го типа -- metabotronic GluR5 [164].

По данным наблюдений [95], при снижении эффективности ИПП наиболее целесообразным является дополнительное включение в схемы лечения больных ГЭРБ альгинатов -- группы препаратов на основе альгиниловой кислоты, каким является «гавискон двойного действия», так как он предупреждает заброс рефлюксанта, способствует диспозиции кислого кармана [269], успешно предотвращает и купирует симптомы изжоги и диспепсии [144].

При отсутствии эффекта у больных ГЭРБ от ИПП следует также помнить о возможном некислотном рефлюксе (nonacid reflux), ассоциированном не с соляной кислотой, а с желчными кислотами, которые в присутствии пепсинов обладают выраженным повреждающим действием на слизистую оболочку пищевода [7, 278] и в этих случаях снижение агрессивности рефлюксата наблюдается при добавлении к ингибиторам протонной помпы урсодезоксихолиевой кислоты [23].

По данным исследований Немцова В.И. (2012) [86], наиболее выраженный терапевтический эффект при лечении больных ГЭРБ достигается в случаях приема ИПП (омепразола в дозе 20 мг) и прокинетика (домперидона три раза в сутки) в сочетании с приемом на ночь омез-инста, в состав которого наряду с омепразолом входит бикарбонат. Такая комбинаторная терапия особенно показана в первые 5 дней лечения больных ГЭРБ с ночными кислыми «прорывами», с последующим переходом на прием базисных препаратов в режиме «по требованию».

По данным исследований Kandil T. S., Moursa A. A., El-Gendy A. A. (2010) [284] при лечении больных ГЭРБ повышается эффект обычной (стандартной) лечебной тактики при дополнительном включении в неё мелатонина.

Другие исследователи [31] наиболее высокую эффективность антисекреторной терапии (состоящей из приема омепразола по 20 мг два раза в сутки и вентера по 1 таблетке четыре раза в сутки) наблюдали в случаях присоединения к ней даларгина с помощью СМТ-фореза.

В зависимости от проводимого лечения всех больных ГЭРБ, вошедших как в группу сравнения (то есть без сочетанной патологии), так и в основную группу (то есть с сопутствующей ЖДА) мы методом случайного отбора дополнительно разделили на две равные по полу и возрасту группы больных.

Первую лечебную группу составили 22 больных ГЭРБ без сочетанной патологии, которые получали стандартную базисную терапию (омепразол по 20 мг два раза в сутки в течение трех недель).

Во вторую лечебную группу были включены остальные 23 пациента, больных ГЭРБ без сочетанной патологии, которые получали ту же базисную терапию и дополнительно по 1 мг/мл даларгина внутримышечно в течение 20 дней.

В третью лечебную группу вошли 29 больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, которые находились на той же стандартной базисной терапии, которая проводилась больным первой лечебной группы.

В четвертую лечебную группу были включены остальные 33 больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, которым на фоне стандартной базисной терапии дополнительно назначали внутримышечно даларгин по 1 мг/мл в течение 20 дней.

В процессе динамического наблюдения нами установлено, что под влиянием проводимого лечения у больных всех четырех лечебных групп, как правило, в течение первой недели улучшилось общее состояние и самочувствие.

Устранение ведущих клинических симптомов -- изжоги, диспепсических расстройств, исчезновения болевого синдрома в области эпигастрия и по ходу пищевода -- наблюдалось с первых пяти дней лечения, но в определенной степени зависело от наличия у больных сопутствующей ЖДА и курса проводимой терапии.

В частности, среди больных первой лечебной группы синдром изжоги был купирован у 6 больных (27,2±9,50 %) на 5 день лечения, у остальных 16 пациентов (72,8±9,50 %) -- на 7-8 день лечения. Средний срок купирования составляет 7,1±0,34 дней.

Среди больных второй лечебной группы синдром изжоги исчезал, как правило, на 2-3 дня раньше, чем в первой группе, и в среднем этот срок сократился до 5,24±0,27 дней.

Среди больных третьей лечебной группы (куда вошли 29 больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА), находившихся на стандартной базисной терапии, у которых ведущим в клинике был диспепсический синдром и общеанемические проявления (слабость, снижение работоспособности), срок их купирования затягивался в среднем до 8,71±0,59 дней и 9,89±0,84 дней (соответственно).

В то время, как у тех же больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (4-я лечебная группа) дополнительное включение в стандартную схему лечения даларгина приводило к сокращению сроков ликвидации этих клинических синдромов до 6,41±0,56 дней и 6,90±0,42 дней (соответственно).

После проводимого курса лечения у большинства больных (у 105 из 107, 98,1±1,31 %) одновременно с наступлением клинической ремиссии происходило повышение КЖ пациентов.

В среднем, как видно по данным табл. 7.1, повышение уровня самооценочных баллов наблюдалось по всем шкалам у больных всех четырех лечебных групп.

Таблица 7.1

Динамика показателей КЖ у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии в процессе лечения

Показатели КЖ	Больные ГЭРБ без сочетанной патологии	Больные ГЭРБ с сопутствующей ЖДА	Группа контроля
	1-я лечебная группа	2-я лечебная группа	3-я лечебная группа	4-я лечебная группа
1	2	3	4	5	6
Физическое функционирование	До лечения После лечения р	50,4±3,5 77,7±3,9 р?0,001	50,6±3,7 80,1±3,8 р?0,001	47,4±3,8 73,8±4,4 р?0,001	47,2±3,9 78,9±4,5 р?0,001	84,5±4,0
Ролевое физическое функционирование	До лечения После лечения р	43,7±3,2 68,4±3,3 р?0,001	43,8±3,1 70,8±3,4 р?0,001	40,2±4,1 62,8±3,3 р?0,001	40,8±4,2 68,9±3,4 р?0,001	71,4±3,0
Интенсивность боли	До лечения После лечения р	47,2±3,3 74,1±4,0 р?0,001	47,0±3,1 76,1±4,0 р?0,001	42,8±4,0 68,7±4,1 р?0,001	42,9±3,9 73,9±4,1 р?0,001	76,3±4,0
Общее здоровье	До лечения После лечения р	42,6±4,0 66,9±3,9 р?0,001	42,5±3,9 72,8±4,2 р?0,001	30,1±3,8 58,2±3,9 р?0,001	30,3±3,9 65,1±4,3 р?0,001	74,9±4,1
Жизнеспособность	До лечения После лечения р	52,4±3,0 72,8±3,3 р?0,001	52,4±3,0 79,1±3,1 р?0,001	38,5±3,6 60,9±3,6 р?0,001	38,7±3,5 72,1±3,4 р?0,001	80,5±3,2
Социальное функционирование	До лечения После лечения р	51,8±4,0 76,4±4,1 р?0,001	51,9±3,9 79,9±4,1 р?0,001	48,0±3,8 76,2±3,9 р?0,001	48,2±4,0 72,9±4,1 р?0,001	81,4±4,2
Ролевое социальное функционирование	До лечения После лечения р	45,7±3,8 70,5±3,9 р?0,001	45,8±3,9 77,4±3,7 р?0,001	40,0±3,8 69,8±4,1 р?0,001	40,6±3,7 72,1±3,5 р?0,001	78,6±3,1
Психическое здоровье	До лечения После лечения р	42,8±3,4 64,9±3,8 р?0,001	43,0±3,3 73,9±3,6 р?0,001	32,7±3,2 62,8±3,2 р?0,001	32,5±3,2 68,9±4,1 р?0,001	75,1±3,7

Размещено на http://www.allbest.ru/

Наиболее высокий подъем показателей КЖ наблюдался у больных ГЭРБ без сочетанной патологии (1 и 2 лечебные группы), особенно во второй группе больных, получавших при лечении дополнительную терапию (рис. 7.1).

Рис. 7.1 Динамика показателей КЖ у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии в процессе лечения

У больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, находившихся только на стандартной схеме лечения (3-я лечебная группа), подъем показателей КЖ был несколько медленнее, особенно по шкалам общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья, где их уровень хотя и поднялся статистически достоверно выше (р?0,05) по сравнению с исходным показателями, но оставался статистически достоверно (р?0,005) ниже, чем у здоровых лиц контрольной группы. По остальным шкалам опросника разница отставания после лечения при сопоставлении с нормой была недостоверной (р?0,05).

В то время как у той же категории больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (4-я лечебная группа), которые дополнительно получали даларгин, подъем показателей КЖ был более наглядным и в среднем их уровень к концу курса лечения практически сравнялся (р?0,5) с показателями группы контроля (см. табл. 7.1).

Одновременно у больных всех четырех лечебных групп после проведения курса лечения снизилась агрессия желудочного сока (табл. 7.2).

Таблица 7.2

Динамика показателей рН-метрии желудочного сока у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии в процессе лечения

Показатели	Больные ГЭРБ без сочетанной патологии	Больные ГЭРБ с сопутствующей ЖДА	Контрольная группа
	1-я лечебная группа	2-я лечебная группа	3-я лечебная группа	4-я лечебная группа
Корпус	До лечения После р	0,90±0,06 1,49±0,05 р?0,001	0,90±0,06 1,51±0,07 р?0,001	1,32±0,07 1,53±0,06 р?0,001	1,32±0,08 1,59±0,06 р?0,001	1,61±0,10
Антрум	До лечения После р	5,15±0,25 6,51±0,18 р?0,001	5,14±0,26 6,61±0,15 р?0,001	6,0±0,24 6,7±0,25 р?0,05	6,1±0,26 6,9±0,27 р?0,05	7,21±0,12

Причем, если у пациентов с сопутствующей ЖДА на фоне стандартной схемы лечения (3-я лечебная группа) уровень кислотности практически приблизился к норме (р?0,05), то у больных ГЭРБ без сочетанной патологии (1-я лечебная группа) средний уровень кислотности желудочного сока, как в корпусе, так и в антруме статистически достоверно снизился (показатели рН-метрии увеличились) по сравнению с данными до лечения, но оставался несколько выше (показатели рН-метрии ниже), чем у больных с сопутствующей ЖДА (см. табл. 7.2).

Дополнительное включение в стандартную схему терапии даларгина больным ГЭРБ как без сочетанной патологии, так и, особенно, больным с сопутствующей ЖДА, способствовало более достоверному снижению кислотности желудочного сока (рис. 7.2).

Рис. 7.2. Динамика показателей рН-метрии желудочного сока у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии в процессе лечения

Одновременно у больных всех четырех лечебных групп после проведенного курса лечения наблюдалось повышение защитных свойств слизистого барьера, о чем свидетельствует статистически достоверный подъем уровня SH-групп и активности фермента супероксиддисмутазы.

Причем, у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (3-й группы и, особенно, -- у больных 4-ой лечебной группы) подъем активности этих показателей был более наглядным и с большой степенью достоверности увеличивался по сравнению с исходными данными до лечения. В среднем их уровень к концу курса лечения практически сравнялся с нормой как среди групп больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, так и без сочетанной патологии (табл. 7.3; рис. 7.3).

Таблица 7.3

Динамика активности глютатионпероксидазы и уровня SH-групп у больных ГЭРБ в процессе лечения

Показатели	Больные ГЭРБ без сочетанной патологии	Больные ГЭРБ с сопутствующей ЖДА	Контроль группа (норма)
	1-я лечебная группа	2-я лечебная группа	3-я лечебная группа	4-я лечебная группа
SH-группы, мкмоль/л	До лечения После лечения р	1076,1±40,1 1291,4±41,4 р?0,01	1047,1±40,3 1339,4±41,6 р?0,01	823,7±40,6 1309,4±42,7 р?0,001	824,9±41,3 1301,4±41,3 р?0,001	1348±43,1
СОД; мкг/мл	До лечения После лечения р	0,98±0,05 1,15±0,06 р?0,05	0,97±0,08 1,21±0,08 р?0,05	0,60±0,06 1,10±0,01 р?0,001	0,58±0,07 1,19±0,07 р?0,001	1,25±0,09



Рис. 7.3 Динамика активности глютатионпероксидазы и уровня SH-групп у больных ГЭРБ в процессе лечения

Параллельно нами выявлено, что при лечении у больных во всех четырех лечебных группах наблюдалось снижение уровня гастрина. Это снижение с большей степенью достоверности (р?0,001) наблюдалось у больных ГЭРБ (первой и второй лечебных групп) без сочетанной патологии (с 9,82±0,73 до 5,90±0,18 пмоль/л и с 9,80±0,74 до 5,40±0,22 пмоль/л). У больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (3-я и 4-я лечебные группы) динамика снижения уровня гастрина (с 6,09±0,54 до 4,80±0,21 пмоль/л и с 6,10±0,56 до 4,50±0,22 пмоль/л) была выражена с меньшей степенью достоверности (р?0,05). Более того, у больных ГЭРБ, получавших дополнительно даларгин (2-я лечебная группа), уровень снижения уровня гастрина как в группе больных без сочетанной патологии, так и с сопутствующей ЖДА (4-я лечебная группа) был наиболее наглядным и к концу курса лечения практически приблизился к верхней границе нормы (р?0,05), табл. 7.4, рис. 7.4.



Таблица 7.4

Динамика уровня гастрина при лечении у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии

Показатель	Больные ГЭРБ без сочетанной патологии	Больные ГЭРБ с сопутствующей ЖДА	Контрольная группа (норма)
	1-я лечебная группа	2-я лечебная группа	3-я лечебная группа	4-я лечебная группа
Гастрин, пмоль/л	До лечения После лечения р	9,82±0,73 5,90±0,18 р?0,001	9,80±0,74 5,40±0,22 р?0,001	6,09±0,54 4,80±0,21 р?0,05	6,10±0,56 4,50±0,22 р?0,01	4,39±0,31

В то же время, уровень мелатонина, наоборот, после лечения поднялся у больных всех четырех групп, достигая наиболее часто приближенные к норме цифры у больных ГЭРБ без сочетанной патологии (1-я и 2-я лечебные группы).

В частности, если у больных в первой лечебной группе (у больных ГЭРБ без сочетанной патологии и находившихся на стандартной схеме лечения) уровень мелатонина увеличился с 18,4±0,08 мкмоль/л до 21,6±1,10 мкмоль/л (р?0,05), то во второй лечебной группе больных (у той же категории больных, но получавших дополнительно даларгин) динамика была более наглядной -- с 18,3±1,07 мкмоль/л до 23,5±1,08 мкмоль/л (р?0,01) и в среднем их уровень к концу курса лечения практически приблизился к норме (р?0,05).



Рис. 7.4 Динамика уровня гастрина при лечении у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии

У больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА подъем уровня мелатонина также был достаточно высоким как в третьей лечебной группе (больные ГЭРБ с сопутствующей ЖДА), находившихся только на стандартной схеме терапии (с 10,3±1,06 мкмоль/л до 19,8±1,10 мкмоль/л), так и, особенно, в четвертой лечебной группе, где дополнительное включение в стандартную схему лечения даларгина приводило к более полной коррекции этого гормона (10,1±1,06 мкмоль/л до 23,2±1,11 мкмоль/л) и в среднем разница при сравнении его уровня с нормой становилась статистически недостоверной (р?0,05), табл. 7.5, рис. 7.5.



Таблица 7.5

Динамика уровня мелатонина при лечении у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии

Показатель	Больные ГЭРБ без сочетанной патологии	Больные ГЭРБ с сопутствующей ЖДА	Норма
	1-я лечебная группа	2-я лечебная группа	3-я лечебная группа	4-я лечебная группа
Мелатонин, мкмоль/л	До лечения После лечения р	18,4±1,08 21,6±1,10 р?0,05	18,3±1,07 23,5±1,06 р?0,01	10,3±1,6 19,8±1,10 р?0,001	10,1±1,06 23,2±1,11 р?0,001	24,2±1,10

Анализируя результаты исследований, полученные в процессе лечения нами установлено, что во всех лечебных группах больных ГЭРБ как с сопутствующей ЖДА, так и без сочетанной патологии, эффект положительной динамики в каждой из лечебных групп находился в тесной корреляционной зависимости от уровня повышения показателей КЖ пациентов.

В частности, чем выше поднимался среднеоценочный балл КЖ, тем статистически достовернее снижался среди больных ГЭРБ без сочетанной патологии уровень гастрина, фактор агрессии желудочного сока (поднимался уровень рН-метрии в антруме и в корпусе желудка), а у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА более наглядно поднимался уровень мелатонина и показателей факторов защиты (повышение содержания SH-групп и активности СОД).



Рис. 7.5 Динамика уровня мелатонина при лечении у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии

Дополнительное включение в стандартную схему лечения деларгина больным ГЭРБ как без сочетанной патологии, так и с сопутствующей ЖДА способствовало более полной коррекции в спектре изучаемых показателей и сокращению сроков наступления клинической ремиссии.

Более того, дополнительное включение даларгина в схему лечения больным ГЭРБ с сопутствующей ЖДА способствовало не только более быстрому устранению, чем у больных третьей лечебной группы клинических проявлений ЖДА (исчезновение слабости, восстановление трудоспособности), но и более полному восстановлению в крови уровня железа (до 18,6±1,90 ммоль/л против 17,8±1,16 ммоль/л у больных третьей лечебной группы), повышению уровня гемоглобина (в среднем до 124,6 г/л против 118,1 г/л) количества эритроцитов (до 4,1±0,04 Т/л против 3,94±0,04 Т/л) и цветного показателя (до 0,89±0,06 против 0,84±0,07).

Наглядным подтверждением вышеизложенному служит выписка из истории болезни больного Д. (история болезни № 3148), находившегося на стационарном лечении в гастроэнтерологичесоком отделении студенческой больницы с диагнозом: «ГЭРБ, неэрозивная форма с сопутствующей ЖДА, легкой степени тяжести».

При поступлении больной предъявлял жалобы на постоянную отрыжку воздухом, периодически возникающую изжогу, тошноту, усиливающуюся при наклоне туловища вперед. За последние два месяца при малейшей физической нагрузке стали появляться слабость, снижение работоспособности, которые послужили поводом для госпитализации.

Больным себя считает около двух лет. Дважды лечился амбулаторно, периодически принимал ИПП. В течение последнего года лекарственных средств не принимал, диету не соблюдал.

При осмотре больной правильного телосложения, удовлетворительного питания (рост 168 см, вес 64 кг). Кожа чистая, видимые слизистые оболочки несколько бледные.

В легких -- дыхание везикулярное, хрипов нет.

Тоны сердца ясные, ритмичны, патологические шумы не выслушиваются. Пульс -- 72 удара в минуту, артериальное давление -- 120/75 мм. рт. ст.

Живот мягкий, болезненный при глубокой пальпации в области эпигастрия. Печень и селезенка не выступают из-под края реберной дуги.

Стул и мочеиспускание без отклонений от нормы.

При УЗИ -- структура и размеры печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, сердца, селезенки, почек и мочевыводящих путей без патологии.

При ФГДС -- пищевод свободно проходим, слизистая оболочка его слегка гиперемирована, в нижних отделах несколько отечна. В желудке умеренное количество слизи с примесью желчи, слизистая оболочка не изменена.

Заключение: ГЭРБ, неэрозивная форма.

При рН-метрии желудочного сока: рН в корпусе -- 1,30, рН-метрия в антруме -- 6,0.

Общие анализы мочи, кала в норме.

При клиническом исследовании крови обнаружено: снижение гемоглобина -- до 95 г/л; эритроцитов -- до 3,1Ч10№І/л; цветного показателя до 0,85, уровня железа -- до 9 мкмоль/л; ферритина -- до 10 мкг/л.

Также при специальном исследовании у больного выявлено повышение уровня гастрина (до 6,2 пмоль/л), снижение уровня SH-групп и активности СОД (до 8,28 мкмоль/л и 0,56 мкг/мл соответственно), снижение уровня мелатонина (до 10,1 мкмоль/л) и отмечено самооценочное снижение показателей КЖ (табл. 7.6).

Таблица 7.6

Динамика показателей баллов КЖ больного Д

Показатели КЖ	До лечения (баллы)	После лечения (баллы)	Норма (баллы)
Физическое функционирование	47,0	79	84,5±4,0
Ролевое физическое функционирование	41	69	71,4±3,0
Интенсивность боли	42	70	76,2±4,0
Общее здоровье	30	62	74,9±4,1
Жизнеспособность	37	69	80,5±3,2
Социальное функционирование	49	76	81,4±4,2
Ролевое эмоционально функционирование	41	70	78,6±3,1
Психическое здоровье	31	66	75,1±3,7

После назначенного лечения у больного к концу недели улучшилось самочувствие, исчезли клинические проявления основного заболевания (изжога, тошнота), а спустя 3 недели существенно улучшилось самочувствие, повысился жизненный тонус, восстановилась работоспособность (т. е. исчезли и клинические симптомы анемии). Параллельно с этим у больного произошли существенные сдвиги в сторону повышения показателей КЖ и одновременно улучшились показатели рН-метрии, повысился уровень мелатонина, активности СОД и уровень SH-групп, снизился уровень гастрина (табл. 7.7).

Таблица 7.7

Сравнительная характеристика показателей больного Д. до и после лечения

Показатели	До лечения	После лечения	Норма
Уровень рН-метрии в антруме	6,0	7,0	7,21±0,12
Уровень рН-метрии в корпусе	1,30	1,59	1,61±0,10
Мелатонин, мкмоль/л	10,1	22,1	24,2±1,10
Гастрин, пмоль/л	6,2	4,6	4,39±0,31
SH-группы, мкмоль/л	828,3	1308,5	1348,9±43,1
СОД, мкг/мл	0,56	1,18	1,25±0,09
Гемоглобин, г/л	95	128	129,3±1,15
Количество эритроцитов, Ч10№І/л	3,1	4,4	4,29±0,09
Цветной показатель	0,7	0,9	0,96±0,07
уровень железа, мкмоль/л	9,0	18,6	19,2±0,15

Более того, у больного, наряду с исчезновением жалоб, характерных для пациентов, страдающих ЖДА, восстановились и лабораторные показатели крови -- повысился уровень гемоглобина, количество эритроцитов, цветной показатель, содержание железа (см. табл. 7.7).

Таким образом, включение деларгина в стандартную схему лечения больных ГЭРБ клинически оправдано, поскольку повышает уровень КЖ больных, сокращает сроки наступления клинической ремиссии и одновременно способствует более быстрому устранению дисбаланса в мелатонин-гастриновой системе, приводящего к снижению фактора агрессии и повышению фактора защиты слизистого барьера, которые занимают центральное место в механизме формирования ГЭРБ.



АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на сегодня является актуальной проблемой клинической медицины, поскольку в нынешнем тысячелетии она относится к числу наиболее часто встречаемых заболеваний пищеварительного тракта во всех странах мира, включая Украину, и по праву заслужила статус болезни 21 века [7, 71, 114, 129, 210].

Однако, многие вопросы возникновения, течения и развития ГЭРБ, как и механизм формирования при ней сопутствующей патологии, в том числе и ЖДА, изучены не достаточно, а способы дифференцированного подхода к терапии этой категории больных до конца не разработаны, что указывает на необходимость проведения дальнейших исследований [2, 50, 123, 157, 158, 159, 173].

Учитывая нерешенность многих аспектов этой важной проблемы, мы решили раскрыть роль мелатонин-гастриновой системы в формировании дисбаланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА и без сочетанной патологии с учетом качества жизни пациентов и разработать дополнительные методы их коррекции.

Исследования проведены в двух группах больных ГЭРБ неэрозивной формой с типичной клинической картиной пищеводных проявлений заболевания, подтвержденных данными эзофагогастрофиброскопического, рентгенологческого и рН-метрического методов исследования, и у 20 здоровых студентов того же возраста и пола, вошедших в группу контроля, средние показатели которых были приняты за норму.

В первую группу (группу сравнения) вошли 45 больных ГЭРБ без сочетанной патологии в возрасте от 18 до 23 лет (средний возраст 21,2±2,1 лет). Из них 38 студентов были мужского пола (84,4 %) и 7 больных (15,6 %) -- женского. Ведущим в клинике у 39 больных (86,7 %) была изжога, у остальных 6 пациентов (13,3 %) -- диспепсические расстройства (тошнота, отрыжка).

Общие анализы мочи, кала, а также крови, включая содержание гемоглобина (в среднем 128,4±1,15 г/л), количество эритроцитов (в среднем 4,29±0,03Ч10¹²/л), цветной показатель (в среднем 0,96±0,04), уровень железа (в среднем 19,1±1,86 мкмоль/л) находились на одном уровне с нормой (129,3±1,15 г/л; 0,96±0,07; 4,29±0,03Ч10¹²/л и 19,2±1,86 мкмоль/л -- соответственно).

Во вторую группу (основную) вошли 62 студента, больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, того же возраста (средний возраст 21,4±2,2 лет) и пола -- 53 мужчины (85,4 %) и 9 женщин (14,6 %). Ведущим симптомом в клинике у 45 больных (72,6 %) были диспепсические расстройства и только у 17 пациентов (27,4 %) -- изжога.

Одновременно все пациенты этой группы отмечали нарастание общей слабости, снижение работоспособности. Общие анализы мочи и кала были без отклонений от нормы. В крови уровень гемоглобина (в среднем до 101,1±2,44 г/л), эритроцитов (в среднем до 3,4±0,15Ч10¹²/л), цветной показатель (в среднем до 0,74±0,04), содержание железа (в среднем до 9,42±0,15 ммоль/л) были статистически достоверно (р?0,001) ниже не только чем у здоровых лиц контрольной группы, но и больных первой группы (р?0,001).

В группу исследованных не включали больных со средней и тяжелой формой анемии.

При исследовании этих двух групп больным ГЭРБ нами установлено, что самооценочный балл качества жизни по всем шкалам опросника SF-36 был значительно ниже, чем у здоровых студентов контрольной группы.

В частности, в группе больных ГЭРБ без сочетанной патологии (1 группа) средний уровень показателей как физического здоровья -- физического функционирования (50,6±3,6 баллов), ролевого физического функционирования (43,1±3,1 баллов), интенсивности боли (47,1±,3,2 балла), общего здоровья (42,5±3,9 баллов), так и психического здоровья -- жизнеспособности (52,4±3,0 баллов), социального функционирования (51,8±4,0 баллов), ролевого эмоционального функционирования (42,9±3,3) были статистически достоверно ниже (р?0,001), чем в группе контроля (84,5±4,0; 71,4±3,0; 74,9±4,1; 80,3±3,0; 81,4±4,2; 78,6±3,1; 75,1±3,7 баллов соответственно).

В то время, как у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (основная группа) имел место следующий средний уровень показателей КЖ: физического здоровья -- физического функционирования (47,3±3,9 баллов), ролевого физического функционирования (40,1±4,2), интенсивности боли (42,8±4,0), общего здоровья (30,1±2,8), так и психического здоровья -- жизнеспособности (38,6±3,6), социального функционирования (48,1±3,8), ролевого эмоционального функционирования (40,3±3,6) и психического здоровья (32,6±3,2) находились на более низком уровне не только по сравнению с группой здоровых лиц, но и средних показателей больных первой группы (пациентов с ГЭРБ без сочетанной патологии).

Причем, если по шкалам «физическое функционирование», «интенсивность боли», «социальное функционирование», «ролевое эмоциональное функционирование» разница в снижении у больных основной группы была статистически не достоверной, то по шкалам общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья показатели КЖ в группе больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА была статистически достоверно (р?0,05) ниже, чем у больных без сочетанной патологии.

Одновременно нами установлено, что с падением уровня КЖ у больных ГЭРБ как без сочетанной патологии, так и, особенно, с сопутствующей ЖДА, возникают выраженные нарушения в нейрогуморальной зоне, ответственной за регуляцию факторов агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода.

В частности, в группе больных ГЭРБ без сочетанной патологии средний уровень повышенного содержания гастрина (9,81±0,74 пмоль/л) был статистически достоверно (р?0,001) выше не только по сравнению с нормой (4,39±0,31 пмоль/л), но и статистически достоверно (р?0,001) выше, чем у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (6,10±0,55 пмоль/л).

Уровень мелатонина, наоборот, у больных этой же группы пациентов с сопутствующей ЖДА опускался (10,4±1,6 мкмоль/л) статистически достоверно (р?0,001) ниже не только по сравнению с нормой (24,2±1,10 мкмоль/л), но и статистически достоверно ниже (р?0,001) среднего уровня больных ГЭРБ без сочетанной патологии (18,3±1,07 мкмоль/л).

Параллельно с этими нарушениями у больных ГЭРБ как с сопутствующей ЖДА, так и без сочетанной патологии возникал дисбаланс между показателями факторов агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода.

В частности, среди пациентов без сочетанной патологии (1 группа сравнения), у которых констатирован более высокий уровень гастрина, более наглядно выступал фактор агрессии, поскольку у них определялся более низкий уровень рН-метрии в теле (0,89±0,06) и в антруме (5,12±0,15), который был статистически достоверно (р?0,001) ниже не только по сравнению с нормой (1,61±1,10 и 7,21±0,12 соответственно), но и по сравнению с группой больных (р?0,001) ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (1,32±0,06 и 6,14±0,17 соответственно).

В то время, как более низкий уровень показателей факторов защиты был у пациентов с сопутствующей ЖДА.

В частности, у них уровень SH-групп (824,5±41,2 мкмоль/л) и активности СОД (0,59±0,07 пкг/мл) был статистически достоверно (р?0,001) ниже не только по сравнению с нормой (1348,9±43,1 мкмоль/л и 1,25±0,09 пкг/мл соответственно), но и статистически достоверно (р?0,001) ниже, чем в группе больных ГЭРБ без сочетанной патологии (1076,5±40,1 мкмоль/л и 0,98±0,08 пкг/мл соответственно).

Более того, нами установлено, что глубина выявленных нарушений в спектре изучаемых показателей находится в тесной корреляционной зависимости (r=0,89-0,95) от уровня снижения показателей КЖ.

Особенно тесной эта корреляционная связь выявлялась у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА (r=0,99), у которых уровень снижения показателей КЖ, особенно по шкалам «общее здоровье», «жизнеспособность» и «психическое здоровье» был статистически достоверно ниже не только по сравнению с нормой, но и средними показателями больных группы сравнения (т. е. больных ГЭРБ без сочетанной патологии).

Эти выявленные нами изменения в спектре изучаемых показателей, глубина которых, в свою очередь, напрямую зависит от уровня показателей КЖ, свидетельствует о том, что одним из пусковых механизмов формирования ГЭРБ может быть вызванный КЖ стресс, который, вызывая дисбаланс в мелатонин-гастриновой системе у одних больных ГЭРБ (без сочетанной патологии), повышает с большей степенью достоверности (р?0,001) выброс гастрина, а у других больных ГЭРБ (с сопутствующей ЖДА) большей степенью достоверности (р?0,001) снижает уровень мелатонина, что приводит в конечном итоге к нарушению баланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода, способствуя тем самым формированию ГЭРБ.

Подтверждением этому служат результаты, полученные нами в процессе лечения больных, по данным которых установлено, что в спектре изучаемых показателей выявленные нарушения восстанавливались по мере наступления клинической ремиссии, что напрямую зависит не только от наличия у больных ГЭРБ сопутствующей ЖДА, но и способа проводимой терапии (табл. 7.1).

В частности, если среди больных ГЭРБ без сочетанной патологии, из которых 22 пациента (первая лечебная группа) получали стандартную базисную терапию на 6-8 день (в среднем через 7,1±0,34 дней) исчезали клинически проявления заболевания, а к концу курса лечения (через 3 недели) повысился уровень КЖ по всем шкалам (см. табл. 7.1) и одновременно снизился уровень гастрина (с 9,81±0,73 пмоль/л до 5,90±0,10 пмоль/л), улучшились показатели рН-метрии желудочного сока в антруме (с 5,15±0,25 до 6,51±0,18) и в теле желудка (с 0,90±0,06 до 1,49±0,05), повысились уровень мелатонина (с 18,4±1,08 до 21,6±1,10 мкмоль/л), содержание SH-групп (с 1076±40,1 до 1291±41,4 мкмоль/л), активность СОД (с 0,98±0,05 до 1,15±0,06 мкг/л).

У второй половины больных этой же группы, куда вошли 23 больных ГЭРБ без сочетанной патологии (2-я лечебная группа), которые дополнительно получали даларгин по 1 мг внутримышечно в течение трех недель, клиническая ремиссия наступила на 2-3 дня раньше (в среднем 5,24±0,27 дней), а к концу курса лечения статистически достоверно (р?0,001) поднялись показатели КЖ (см. табл. 7.1) и параллельно статистически достоверно ниже (р?0,001) опустился уровень гастрина (до 5,40±0,27 пмоль/л), повысились показатели рН-метрии желудочного сока в антруме (до 6,61±0,15) и в корпусе желудка (до 1,51±0,07), статистически достоверно поднялся уровень SH-групп (до 1339,4±40,3 мкмоль/л) и активности СОД (до 1,21±0,08 мкг/мл), которые практически приблизились к норме (р?0,05), несколько опережая (р?0,05) динамику этих показателей больных первой лечебной группы.

Среди больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, где одна группа пациентов (3-я лечебная группа), куда вошли 29 больных, находившиеся только на базисной терапии (омепразол по 20 мг два раза в сутки), а вторая часть группы, состоящая из 33 больных (4-я лечебная группа), дополнительно получали даларгин (по 1 мг/мл в течение трех недель) эффект лечения также был не однозначным.

В частности, если у пациентов 3 лечебной группы средний срок наступления клинической ремиссии составил 8,71±0,59 дней, то у больных 4 лечебной группы этот срок сокращался до 6,41±0,56 дней и был практически таким же, как у больных ГЭРБ без сочетанной патологии.

Кроме этого, к концу курса лечения у больных исчезли все клинические проявления ЖДА (слабость, недомогание, восстановилась работоспособность) и улучшились показатели лабораторных исследований, уровень подъема гемоглобина (до 124,8 г/л), цветного показателя (в среднем до 0,89±0,26), количества эритроцитов (до 4,1±0,04 Т/л), уровня железа (до 18,6±1,90 ммоль/л), был, хотя и не достоверно, но выше чем у больных третьей лечебной группы (до 118,1 г/л, до 0,86±0,07 г/л, до 3,94 Т/л до 17,8±1,16 ммоль/л соответственно).

Не исключено, с другой стороны, что в ряде случаев наличие у больных ЖДА, которая в свою очередь сама вызывает нарушение метаболических процессов, может оказать неблагоприятное влияние на снижение защитных свойств слизистого барьера и, следовательно, может стать одной из причин формирования ГЭРБ, замыкая тем самым порочный круг формирования сочетанной патологии ГЭРБ и ЖДА, что необходимо учитывать при лечении данной категории больных.

Нами также установлено, что у этих больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, особенно у больных четвертой группы, с большой степенью достоверности поднялся уровень КЖ по всем шкалам, включая шкалы общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья (см. табл. 7.1).

Одновременно у них мы констатировали более высокий подъём уровня мелатонина (от 10,11±1,6 мкмоль/л до 23,2±1,1 мкмоль/л), содержание SH-групп (с 824,9±41,3 мкмоль/л до 1321,4±41,3 мкмоль/л), активности фермента СОД (от 0,58±0,07 мкг/мл до 1,19±0,07 мкг/мл), с меньшей степенью достоверности наблюдали параллельно снижение уровня гастрина (с 6,10±0,56 пмоль/л до 4,50±0,22 пмоль/л), а также показателей рН-метрии желудочного сока, как в антруме (от 6,1±0,26 до 6,9±0,27), также и в теле (1,32±0,08 до 1,59±0,06).

У больных той же категории, больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, но находившихся только на стандартной схеме лечения (3-я лечебная группа), динамика подъема уровня мелатонина (от 10,3±1,6 мкмоль/л до 19,8±1,10 мкмоль/л), уровня SH-групп (от 823,7±40,6 мкмоль/л до 1309,4±42,7 мкмоль/л), активности фермантов СОД (от 0,60±0,06 до 1,10±0,01 мкг/мл), снижение уровня гастрина (от 6,09±0,54 пмоль/л до 4,80±0,21 пмоль/л), а также повышение показателей рН-метрии как в антруме (от 6,0±0,24 до 6,7±0,25), так и в корпусе желудка (от 1,32±0,07 до 1,53±0,06) была менее наглядной.

То есть, дополнительное включение даларгина в стандартную схему лечения больных ГЭРБ как без сочетанной патологии, так и, особенно, с сопутствующей ЖДА, клинически оправдано и патогенетически обосновано, поскольку, повышая уровень показателей КЖ, в организме больных ГЭРБ устраняется дисбаланс в мелатонин-гастриновой системе, что приводит к снижению активности фактора агрессии желудочного сока, особенно у больных ГЭРБ без сочетанной патологии, или к повышению защитных свойств слизистой оболочки пищевода и желудка, особенно у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА, а также и к повышению всасывания железа у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА.

Не исключено, с другой стороны, что в ряде случаев наличие у больных ЖДА, которая в свою очередь сама вызывает нарушение метаболических процессов, может оказать неблагоприятное влияние на снижение защитных свойств слизистого барьера и следовательно стать одной из причин формирования ГЭРБ, замыкая тем самым порочный круг формирования сочетанной патологии ГЭРБ и ЖДА, что необходимо учитывать при лечении больных ГЭРБ.



ВЫВОДЫ

1. В диссертационной работе представлено новое решение научного задания современной терапии, а именно усовершенствование диагностики и лечения ГЭРБ у больных с сопутствующей ЖДА путем изучения роли нейрогуморальных нарушений (мелатонин-гастриновой системы) в развитии дисбаланса в спектре факторов агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода с учетом качества жизни пациентов.

2. У лиц молодого возраста, больных ГЭРБ, в период обострения заболевания снижается уровень показателей КЖ (преимущественно по шкалам общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья), степень снижения которого с большей степенью достоверности увеличивается у пациентов с сопутствующей ЖДА (р<0,05).

3. У лиц молодого возраста, больных ГЭРБ, в период выраженных клинических проявлений заболевания наблюдается снижение содержания мелатонина, степень снижения которого достигает наиболее низких величин в группе больных с сопутствующей ЖДА не только по сравнению с нормой (10,4±1,6 мкмоль/л проти 24,2±1,10 мкмоль/л; р?0,01), но и с группой больных без сочетанной патологии (18,3±1,07 мкмоль/л; р<0,05).

4. Уровень гастрина достигает наиболее высоких значений у больных ГЭРБ без сочетанной патологии, причем, у последних содержание гастрина был выше не только нормы (9,81±0,74 пмоль/л проти 4,39±0,31 пмоль/л; р<0,05), но и средних показателей группы больных с сопутствующей ЖДА (6,10±0,55 пмоль/л; р<0,05).

5. У больных ГЭРБ в период обострения заболевания выявляется дисбаланс между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода, проявляясь у больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА в снижении показателей фактора защиты, о чем свидетельствуют статистически достоверное снижение уровня SH-групп (824,5±41,2 мкмоль/л проти 1076,5±40,1 мкмоль/л; р<0,05) и активных ферментов СОД (0,59±0,07 пкг/мл проти 0,98±0,08 пкг/мл; р<0,05), а у больных ГЭРБ без сочетанной патологии -- большей агрессией желудочного сока, о чем свидетельствует более низкий уровень рН-метрии в антруме (5,12±0,15 проти 6,14±0,17; р<0,05) и в корпусе (0,89±0,06 проти 1,32±0,06) желудка.

6. У больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА установлена зависимость между показателями гастрина, мелатонина, показателями антиоксидантной активности с особенностями клинической картины и КЖ пациентов, о чем свидетельствует тесная взаимосвязь между всеми этими показателями (r=|0,89|-|0,95|).

7. Включение в стандартную терапию ГЭРБ даларгина сокращает срок клинической ремиссии (5,24±0,27 днів, порівнянно з 7,1±0,34 днів), способствет повышению среднего балла качества жизни, повышению уровня мелатонина (23,2±1,1 мкмоль/л, порівнянно з 21,6±1,10 мкмоль/л), снижению уровня гастрина (5,40±0,27 пмоль/л, порівнянно з 9,81±0,73 пмоль/л) при параллельном снижении агрессии желудочного сока и повышении активности фермента супероксиддисмутазы (1,21±0,08 мкг/мл, порівнянно з 1,15±0,06 мкг/мл) и содержания SH-групп (1339,4±40,3 мкмоль/л, порівнянно з 1291±41,4 мкмоль/л).

8. Включение в стандартную схему терапии больных ГЭРБ с сопутствующей ЖДА даларгина способствует одновременному исчезновению клинических и лабораторных проявлений ЖДА (наступление клинической ремиссии за 6,41±0,56 дней в сравнении с 8,71±0,59 дней у пациентов со стандартной схемой лечения; повышение уровня гемоглобина до 124,8 г/л в сравнении с 118,1 г/л; уровня железа -- до 18,6±1,90 ммоль/л в сравнении с 17,8±1,16 ммоль/л соответственно).



ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных ГЭРБ и, особенно, с сопутствующей ЖДА, рекомендовано дополнительно в комплекс клинико-лабораторных исследований включить определение уровней мелатонина и гастрина в сыворотке крови, что позволит не только дать объективную оценку состояния больного и понять причины тяжести и особенности течения заболевания, но и разработать наиболее эффективный комплекс терапии.

2. Рекомендовано включить даларгин в стандартную схему терапии больных ГЭРБ и прежде всего с сопутствующей ЖДА, что способствует не только повышению уровня КЖ пациентов, нормализации процессов в спектре центральных регулирующих систем устранения дисбаланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки пищевода, но обусловливает существенную коррекцию в устранении дефицита железа в организме больных.

3. В динамике лечения больных ГЭРБ, включая пациентов с сопутствующей ЖДА, рекомендовано в дополнение к стандартным обследованиям, определять качество жизни пациентов, используя унифицированный опросник SF-36, и наблюдать за спектром серологических показателей оксидативного статуса (активность фермента супероксиддисмутазы и SH-групп) и использовать эти данные для наиболее объективной оценки эффективности проводимой терапии.



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

0. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, «Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба» / наказ МОЗ України № 943 від 31 жовтня 2013 р. «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів по стандартизації медичної допомоги при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі».

1. Алексеева О. П. Ишемическая болезнь сердца и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: синдром взаимного отягощения / О. П. Алексеева, Д. В. Пикулев, И. В. Долбин // Клин. перспективы гастроэнторологии и гепатологии. 2012. № 3. С. 31-34.

2. Анемия и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных ишемической болезнью сердца / Ю. Г. Шварц, С. А. Суворова, И. В. Козлова, Е. В. Пархонюк // Клиническая медицина. 2012. № 9. С. 47-49.

3. Арушанян Э. Б. Универсальные терапевтические возможности мелатонина / Э. Б. Арушанян // Клиническая медицина. 2013. № 2. С. 4-8.

4. Бабак М. О. Клініко-ендоскопічні особливості перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби в осіб із надлишковою масою тіла та ожиріння / М. О. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2010. № 1 (51). С. 16-20.

5. Бабак М. О. Факторы адиноцитарного происхождения в развитии ГЭРБ и осложнений при ожирении, персонифицированная тактика лечения в зависимости от фармакогенома / М. О. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2008. № 6 (44). С. 78-84.

6. Бабак О. Я. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от понимания механизмов развития заболевания к уменьшению клинических симптомов / О. Я. Бабак, Е. В. Колесникова // Сучасна гастроентерологія. 2012. № 3 (65). С. 32-38.

7. Бабак О. Я. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. От теории к практике / О. Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2014. № 4 (78). С. 38-44.

8. Бабак О. Я. Прокінетичні препарати (від метоклопроміду до ітоприду) у клінічній практиці / О. Я. Бабак, Т. Л. Можина // Сучасна гастроентерологія. 2008. № 5. С. 4-11.

9. Бабаян М. Л. Применение смекты в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта / М. Л. Бабаян // Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004. Т. 12, № 16. С. 972-976.

10. Беленков Ю. Н. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца / Ю. Н. Беленков, С. Н. Тетенкулова, В. Н. Мареев // Сердечная недостаточность. 2009. № 3 (53). С. 137.

11. Бордин Д. С. «Кислотный карман» как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни./ Д.С. Бордин // Терапевтический архив. - 2014. - №2. - С.76-80.

12. Бордин Д. С. Эффективность применения рабепразола (берета) в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Д. С. Бордин, О. Б. Янова, В. А. Ким // Фарматека. 2015. № 2. С. 44-48.

13. Бурдули Н. М. Влияние низкоинтенсивного внутривенного лазерного облучения крови на функцию эндотелия у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Н. М. Бурдули, М. Н. Балаян // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2013. № 5. С. 33-35.

14. Васильев Ю. В. Диета и образ жизни больных гастроезофагеальной рефлюксной болезнью / Ю. В. Васильев // Гастроентерология. 2010. № 2. С. 4-6.

15. Васильев Ю. В. Место ингибиторов протонной помпы в терапии кислотозависимых заболеваний / Ю. В. Васильев // Гастроентерология. 2009. № 2. С. 17-21.

16. Возможности 24-часового мониторирования рН в пищеводе в диагностике и контроле эффективности лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Н. Л. Джахая, А. С. Трухманов, М. Ю. Коньков [и др.] // РЖГГК. 2012. № 1. С. 23-30.

17. Волков В. И. О дифференциальной диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и стенокардии / В. И. Волков, А. И. Ладный, Т. А. Соломенцева // Укр. терапевтический журнал. 2008. № 2. С. 114-116.

18. Ганюкова Н. Т. Качество жизни больных с бронхиальной астмой, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Н. Т. Ганюкова, Т. И. Поспелова, Г. С. Солдатова // Весник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2007. Т. 5, № 2. С. 7-11.

19. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике клинициста / М. А. Осадчук, С. Ф. Усик, А. Г. Чиж [и др.]. Саратов.: Издательство Саратовского государственного медицинского университета, 2010. 196 с.

20. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с атипичными клиническими проявлениями / В. Д. Пасечник, О. И. Ивахненко, Е. Н. Слинько [и др.] // Гедеон Рихтер в СНГ. 2000. № 3. С. 36-40.

21. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: старая проблема, новые аспекты / Т. Б. Кендзерская, Т. Н. Христич, О. С. Хухлина [и др.] // Острые и неотложные состояния в практике врача. 2006. № 1. С. 8-18.

22. Гнатенко О. П. Використання препарату «Урсофальк» у лікувальних схемах при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі / О. П. Гнатенко, Н. В. Харченко // Сучасна гастроентерологія. 2009. № 1 (45). С. 40-44.

23. Гриневич В. Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и её внепищеводные проявления -- современные представления о диагностике и лечении / В. Б. Гриневич, О. А. Саблин. СПб.: Бреста, 2010. 172 с.

24. Гусева С. А. Дефицит витамина В12 (часть вторая) / С. А. Гусева, Г. В. Мясников, Я. П. Гончаров // Therapia. 2011. № 9 (61). С. 31-37.

25. Дедов И. И. Биоритм гормонов / И. И. Дедов, В. И. Дедов. М.: Медицина, 2010. 228 с.

26. Джиреева И. С. Мелатонин как регулятор метаболических процессов / И. С. Джириева, Н. И. Волков, С. И. Рапопорт // Клиническая медицина. 2012. № 10. С. 27-30.

27. Джулай Г. С. Клинико-патогенитические варианты гастроезофагеальной рефлюксной болезни: факторы риска и предикторы развития / Г. С. Джулай, Е. В. Секарева, В. М. Курицин // Терапевтический архив. 2013. № 2. С. 8-13.

28. Добровольский О. В. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микробиологии желудочно-кишечного тракта / О. В. Добровольский, С. Ю. Серебрева // Российский медицинский журнал. 2007. Т. 15, № 16. С. 1-7.

29. Дорогой А. П. Мелатонін і його біологічне та клінічне значення у клінічній практиці / А. П. Дорогой // Укр. медичний часопис. 2005. № 2 (3). С. 84-88.

30. Ефименко Н. В. СМТ-форез даларгина при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Н. В. Ефименко, А. Х. Эбзеев, Е. Н. Чалая // СПб.: Гастроэнтерология. 2012. № 2-3. С. 31.

31. Журавлёва Л. В. Лечение кислотозависимых заболеваний у пациентов с метаболическими нарушениями / Л. В. Журавлёва, О. В. Лахно, О. И. Цивенко // Сучасна гастроентерологія. 2014. № 3 (77). С. 66-70.

32. Заславская А. М. Мелатонин: вчера, сегодня, завтра / А. М. Заславская // Клиническая медицина. 2002. № 6. С. 72.

33. Ивашкин В. Т. Наиболее значительные кислотозависимые заболевания в практике врача / В. Т. Ивашкин, Т. Л. Лапина. М.: Литтера, 2012. 124 c.

34. Ивашкин В. Т. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта / В. Т. Ивашкин. М., 2010. 128 с.

35. Ивашкин В. Т. Рациональная фармакология заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей / В. Т. Ивашкин, Т. Л. Лапина. М.: Литтера, 2011. 1043 с.

36. Ивашкин В. Т. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике / В. Т. Ивашкин, А. С. Трухманов // Рос. медицинский журнал. 2003. № 2. С. 43-48.

...