Гипобарическая гипокситерапия в коррекции клинико-метаболических и сердечно-сосудистых последствий естественной и хирургической менопаузы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Гипобарическая гипокситерапия в коррекции клинико-метаболических и сердечно-сосудистых последствий естественной и хирургической менопаузы

14.01.01 - Акушерство и гинекология

14.01.05 - Кардиология

На правах рукописи

Кшнясева Светлана Константиновна

Челябинск- 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедрах акушерства и гинекологии и сестринского дела

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Константинова Ольга Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Тиньков Алексей Николаевич

Официальные оппоненты: Медведев Борис Иванович, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии, профессор Обоскалова Татьяна Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии, заведующий

Галин Павел Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии, заведующий

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 21 » октября 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Э.А.Казачкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Значимость исследований, посвященных различным аспектам физиологического старения женщин, определяется не только тенденцией к увеличению продолжительности жизни и возрастанием роли женщин в социальной, политической и культурной жизни общества, но и увеличением частоты атипичных форм климактерических расстройств, трудностями в диагностике и терапии осложнений климактерического периода, высокой частотой встречаемости таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет второго типа, ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия и ожирение (Медицина климактерия. Под ред. В.П.Сметник. Ярославль: ООО Изд-во Литера, 2009.848с; Мычка В.Б. Женское сердце. М., 2012.191с).

Взаимосвязь между менопаузальными «горячими приливами» и сердечно-сосудистыми заболеваниями, выявленная в ряде исследований, свидетельствует о более значительном риске развития сердечно-сосудистой патологии у женщин с тяжелым течением климактерического синдрома (Pines A. Vasomotor symptoms and cardiovascular disease risk. Climacteric. 2011. Vol. 14(5). Р.535-60). Установлен факт роста частоты ИБС и артериальной гипертонии в периоде постменопаузы (Barton M., Meyer M.R. Postmenopausal hypertension: mechanisms and therapy. Hypertension. 2009. Vol.54(1).Р.11-8). Женщины чаще, чем мужчины, умирают от заболеваний сердечно-сосудистой системы в пожилом возрасте, что связано с наличием у женщин в постменопаузе сочетанной соматической патологии, и, прежде всего, развитием патологических состояний, определяемых как менопаузальный метаболический синдром (Григорян О.Р., Андреева Е.Н. Менопаузальный метаболический синдром (клиника, диагностика, лечение). М., 2007. 62с).

Наличие высокой социальной значимости повышения заболеваемости и смертности женщин после естественного или хирургического выключения функции яичников является поводом для поиска эффективных методов профилактики и лечения климактерических расстройств. Патогенетически обоснована при климактерическом синдроме заместительная гормональная терапия (ЗГТ) (Медицина климактерия. Под ред. В.П.Сметник. Ярославль: ООО Изд-во Литера, 2009.848 с). Однако ряд женщин имеют к данной терапии противопоказания, а некоторые опасаются повышения риска злокачественных заболеваний молочных желез. Значительное число экспериментальных и клинических исследований демонстрируют доказанный положительный эффект ЗГТ для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Вместе с тем законченные к настоящему времени и продолжающиеся рандомизированные исследования не вполне согласуются с этими данными. ЗГТ с использованием эстрогенов или комбинации эстрогенов/прогестинов высокоэффективна для лечения и профилактики менопаузальных расстройств, но ее нельзя рекомендовать только с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери- и в постменопаузе: консенсус Российских кардиологов и гинекологов. И.Е. Чазова, В.П. Сметник, В.Е. Балан [и др]. Consilium medicum, 2008. №10(6). С. 5-18).

Применение немедикаментозных способов профилактики и лечения сердечно-сосудистой патологии, несмотря на достаточно высокую эффективность и безопасность, пока не приобрело широких масштабов. В последние десятилетия большое внимание уделяется возможности использования в лечении различных видов гипокситерапии (Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О. Гипокситерапия. СПб: ЭЛБИ, 2003. 534с; Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. Ф.З.Меерсон, В.П.Твердохлиб, В.М.Боев [и др]. М.: Наука, 1989.70 с). Гипобаротерапия может быть использована с целью первичной профилактики коронарной болезни сердца (Алёшин, И.А. Профилактика, лечение и реабилитация больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с помощью адаптации к периодической гипоксии в условиях барокамеры: автореф. дис. д-ра. мед. наук. Екатеринбург, 1993. 44с.), в лечении и реабилитации больных ишемической болезнью сердца и вторичной профилактике коронарного атеросклероза (Тиньков А.Н. Лечение, реабилитация больных ишемической болезнью сердца и вторичная профилактика коронарного атеросклероза методом адаптации к периодической барокамерной гипоксии: дис. д-ра мед.наук. Оренбург, 1999.282 с). У женщин перименопаузального возраста под влиянием интервальной нормобарической гипоксической терапии происходит снижение продукции гонадотропинов и повышение стероидогенной активности гонад (Влияние интервальной гипоксической тренировки на гормональный статус женщин в перименопаузальном периоде. М.И.Байлина, Е.С.Рощина, Н.В.Гуляева [и др]. Hyp.Med.J., 1997. №4. С.14-17). У больных с климактерическими нарушениями интервальная гипоксическая терапия вызывает изменения психофизиологического статуса, свидетельствующие об увеличении адаптивной функции сна и снижении тревоги (Влияние интервальной гипоксической тренировки на психофизиологический статус больных климактерическим синдромом. М.И.Байлина, Е.С.Рощина, Н.В.Гуляева [и др]. Hyp. Med. J. 1998. V. 6. N 4. P. 162-165).

Однако эффективность гипобарической гипокситерапии в коррекции клинико-метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у женщин в ранней естественной и хирургической менопаузе ранее не изучалась.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности гипобарической гипокситерапии (ГГТ) в коррекции клинико-метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у женщин с естественной и хирургической менопаузой.

Задачи исследования:

1.Оценить состояние клинического статуса, гормонально-метаболические параметры и показатели сердечно-сосудистой системы у женщин с клинико-метаболическими и сердечно-сосудистыми нарушениями в ранней постменопаузе и сравнить полученные данные у пациенток с естественной и хирургической менопаузой.

2.Охарактеризовать динамику клинических проявлений, показателей гормонального статуса, углеводного обмена, липидного спектра крови, параметров сердечно-сосудистой системы у женщин с естественной и хирургической менопаузой под влиянием гипобарической гипокситерапии и сравнить полученные данные с результатами заместительной гормональной терапии.

3.Изучить воздействие комплексного лечения, включающего использование гипобарической гипокситерапии и заместительной гормональной терапии на клинико-гормональный статус, показатели углеводного и липидного обмена, состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с естественной и хирургической менопаузой.

4.Сравнить эффективность различных вариантов терапии: гипобарического гипоксического воздействия, гормонзаместительной терапии и комплексного лечения, включающего использование гипобарической гипокситерапии и заместительной гормональной терапии в группах пациенток с естественной и хирургической менопаузой.

5.Определить зависимость эффекта гипобаротерапии у пациенток с естественной и хирургической менопаузой при различной выраженности клинико-метаболических и сердечно-сосудистых нарушений.

6.Оценить динамику клинико-метаболических и сердечно-сосудистых параметров в зависимости от исходных данных и методики лечения.

7.Разработать дифференцированные показания к применению использованных методик у указанной категории пациенток, в зависимости от вида менопаузы и выраженности клинико-метаболических и сердечно-сосудистых нарушений.

Методология и методы исследования

С 2005 по 2011гг. на базе женской консультации ГАУЗ Оренбургской областной клинической больницы №2 проведено обследование 216 женщин в возрасте 45-58 лет (средний возраст 53,8±4,2 года) с климактерическим синдромом в ранней естественной (118 женщин) и хирургической постменопаузе (98 женщин), средняя продолжительность которой составляла 3,2±1,9 года. В зависимости от вида менопаузы и назначенного лечения (курс гипобарической гипокситерапии в барокамере «Урал-1», препарат ЗГТ или комплексное лечение) все пациентки были разделены на 6 групп. Для решения поставленных цели и задач исследования использовались следующие методы: оценка модифицированного менопаузального индекса, лабораторные (исследование показателей гормонального, углеводного и липидного обмена) и инструментальные методы исследования состояния сердечно-сосудистой системы (ЭХО-КГ, СМАД, ЭКГ-мониторирование).

Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России, протокол №33 от 19.04.2011 года.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Результаты работы получены на сертифицированном оборудовании, показана воспроизводимость результатов исследования в различных условиях. Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica 6.1. и с использованием статистической программы Microsoft Excel c соблюдением рекомендаций для медицинских исследований.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на городской конференции «Здоровье и качество жизни женщины старше 40 лет» (Оренбург, 2007), областных научно-практических конференциях акушеров-гинекологов (Оренбург, 2010, 2011, 2012); Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии, сестринского дела и проблемной комиссии ГБОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ 15 февраля 2013 года, протокол №1.

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, определяется проведением научно-информационного поиска, анализе и обобщении данных специальной литературы, разработке цели, задач и дизайна исследования, проведении отбора пациенток на базе женской консультации ГАУЗ Оренбургской областной клинической больницы №2, назначении описанных в работе методик лечения. Автор наблюдала пациенток в течение курса гипобарической гипокситерапии и оценивала клинический результат используемых методик через 1, 3 и 6 месяцев от начала лечения, проводила интерпретацию полученных клинических, лабораторных данных, статистическую обработку результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1.Использование гипобарической гипокситерапиии, как самостоятельного метода, так и в комплексе в заместительной гормональной терапией, в коррекции менопаузальных симптомов у пациенток с естественной и хирургической менопаузой приводит к быстрому и выраженному клиническому эффекту, что проявляется уменьшением нейро-вегетативных и психо-эмоциональных нарушений, улучшением качества жизни и снижением риска заболеваний сердечно-сосудистой системы в ранней постменопаузе.

2.Воздействие периодической гипобаротерапии приводит к умеренной активации гонадного и внегонадного синтеза эстрогенов и дегидроэпиандростерона сульфата в надпочечниках, стимулирует сниженную функцию щитовидной железы у женщин в ранней постменопаузе.

3.Адаптация к периодическому гипобарическому воздействию, снижая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы и воздействуя на патогенетические механизмы развития менопаузального метаболического синдрома, приводит к ограничению развития кардиометаболических последствий менопаузы: способствует уменьшению абдоминального ожирения, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину и уменьшает выраженность инсулинорезистентности, оказывает антиатерогенный и гипотензивный эффект, улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда.

4.Включение гипобарической гипокситерапии в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у женщин с клинико-метаболическими и сердечно-сосудистыми нарушениями в ранней естественной и хирургической постменопаузе повышает эффективность терапии и открывает возможность использования данного немедикаментозного метода в профилактике ИБС и сахарного диабета в постменопаузе.

Научная новизна

Впервые научно обоснована необходимость и доказана высокая эффективность метода гипобарической гипокситерапии в коррекции клинико-метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у женщин с естественной и хирургической менопаузой. Впервые показан положительный клинический эффект применения гипобарической гипокситерапии в коррекции нейро-вегетативных и психэмоциональных симптомов как при естественной, так и при хирургической менопаузе.

Получены данные, свидетельствующие об активации гонадного и внегонадного синтеза эстрогенов, дегидроэпиандростерона сульфата у женщин в ранней постменопаузе в результате гипоксического воздействия, что подтверждается положительной динамикой уровня вышеуказанных гормонов в результате гипобаротерапии, а также более выраженными динамическими изменениями гормонального спектра крови под влиянием комплексного лечения с использованием гипобарической гипокситерапии и заместительной гормональной терапии. Показано стимулирующее влияние гипобарической гипокситерапии на функциональную активность щитовидной железы при ее снижении в ранней постменопаузе.

Выявлено, что воздействие гипобарической гипоксии приводит к снижению массы тела и степени абдоминального ожирения, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, вызывает снижение уровня гликемии натощак и, соответственно, уменьшает выраженность инсулинорезистентности. Показан антиатерогенный эффект гипобарической гипокситерапии у пациенток с нарушениями липидного обмена в ранней постменопаузе.

Получены данные, доказывающие позитивное воздействие гипобарической гипокситерапии на состояние вегетативной нервной системы у женщин в ранней постменопаузе, проявляющееся снижением повышенного тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и уменьшением централизации симпатических воздействий.

Показан антигипертензивный эффект гипобарической гипокситерапии у пациенток с артериальной гипертонией, развившейся в ранней постменопаузе.

Выявлено положительное влияние гипобарической гипокситерапии на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка сердца, антиаритмический эффект у пациенток с естественной и хирургической менопаузой.

Теоретическая и практическая значимость работы

Научно обоснована и апробирована методика гипобарической гипокситерапии у женщин с клинико-метаболическими и сердечно-сосудистыми нарушениями в ранней естественной и хирургической постменопаузе.

Рекомендуемый к применению метод немедикаментозного лечения позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта в коррекции нейро-вегетативных и психоэмоциональных симптомов при естественной и хирургической менопаузе, приводит к снижению массы тела, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, снижает симпатические влияния вегетативной нервной системы, оказывает антигипертензивное и гиполипидемическое действие, улучшает сократительную способность миокарда левого желудочка сердца.

Включение гипобарической гипокситерапии в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у пациенток с клинико-метаболическими и сердечно-сосудистыми нарушениями в ранней естественной и хирургической постменопаузе позволяет повысить эффективность и качество лечения у данной категории больных с целью профилактики ИБС и сахарного диабета второго типа.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная методика коррекции клинико-метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у женщин с естественной и хирургической менопаузой применяется на базе женской консультации, гинекологического отделения и отделения восстановительных методов лечения Оренбургской областной клинической больницы №2.

Рекомендации по использованию гипобарической гипокситерапии в лечении менопаузального метаболического синдрома, основанные на материалах диссертационного исследования, включены в лекционный курс на кафедрах акушерства и гинекологии и сестринского дела ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

Соискатель имеет 66 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 55 научных работ общим объёмом 149 печатных листов, в том числе 14 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций. Соискателю выдан 1 патент на изобретение RU№2337660 от 17.07.2007 «Способ коррекции метаболических нарушений у женщин в постменопаузе». 35 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 261 странице компьютерного текста и состоит из введения, пяти глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, который включает 388 источников (из них 264 иностранных). Работа иллюстрирована 24 рисунками и 51 таблицей.

менопауза гипобарический углеводный гипокситерапия

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На базе женской консультации ГАУЗ Оренбургской областной клинической больницы №2 проведено обследование 216 женщин в возрасте 45-58 лет (средний возраст 53,8±4,2 года) с климактерическим синдромом в ранней естественной (118 женщин) и хирургической постменопаузе (98 женщин), средняя продолжительность которой составляла 3,2±1,9 года. У пациенток с хирургической менопаузой в качестве причин оперативного вмешательства выступали миома матки, эндометриоз, тубоовариальные образования. Из 98 прооперированных женщин 30 (30,6%) перенесли пангистерэктомию, 37 больных (37,8%) - гистерэктомию без удаления придатков, 31 (31,6%) пациентка - гистерэктомию с сохранением одного яичника.

Критерии включения:

-естественная или хирургическая менопауза (возраст от 45 до 60 лет)

-симптомы климактерического синдрома;

-наличие абдоминального ожирения, развившегося в течение последних 2 лет: индекс массы тела (ИМТ) > 26,0 кг/м?, окружность талии (ОТ) > 88 см, коэффициент ОТ/ОБ (окружность бедер) > 0,85;

-уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л;

-снижение ХС ЛПВП менее 1,29 ммоль/л;

-повышение артериального давления, возникшее в течение менопаузального перехода: САД > 130 мм рт. ст., или ДАД > 85мм рт. ст.;

-НТГ, нарушенный уровень глюкозы натощак, базальная гиперинсулинемия;

-согласие пациенток на участие в исследовании;

-отсутствие противопоказаний для проведения планируемой терапии.

Критерии исключения:

-общепринятые противопоказания к гипобарической гипокситерапии;

-противопоказания к ЗГТ (для пациенток, которым назначалась);

Критерии досрочного исключения пациентов из числа участников:

-возникновение выраженных побочных реакций проводимой терапии.

В зависимости от вида менопаузы и назначенного лечения все пациентки были разделены на 6 групп.

1-я группа - 53 пациентки с естественной менопаузой, прошли курс гипобарической гипокситерапии в барокамере «Урал-1», 22 трехчасовых ежедневных сеанса (на высоте 3500 метров над уровнем моря).

2-я группа - 36 пациенток с естественной менопаузой, получившие комплексное лечение, включавшее применение гипобарической гипокситерапии и препарат ЗГТ «Фемостон 1/5» (17?-эстрадиол 1 мг в сочетании с дидрогестероном 5 мг, перорально) в течение 6 месяцев. Прием препарата пациентки начинали одновременно с началом курса гипобарической гипокситерапии в барокамере «Урал-1».

3-я группа - 29 пациенток с естественной менопаузой, получавшие препарат ЗГТ «Фемостон 1/5» в течение 6 месяцев наблюдения.

4-я группа - 34 пациентки с хирургической менопаузой, прошедшие курс гипобарической гипокситерапии в барокамере «Урал-1».

5-я группа - 36 пациенток с хирургической менопаузой, получившие комплексное лечение, включавшее применение курса гипобарической гипокситерапии и препарат ЗГТ «Дивигель» в течение 6 месяцев. Применение препарата пациентки начинали одновременно с началом курса гипобарической гипокситерапии в барокамере «Урал-1».

6-я группа - 28 пациенток с хирургической менопаузой, получавшие препарат заместительной гормональной терапии «Дивигель» в течение 6 месяцев наблюдения (17?-эстрадиол (ORION CORPORATION, Финляндия) трансдермально по 1 мг ежедневно).

Гипобарическая гипокситерапия (ГГТ) проводилась с помощью первой отечественной медицинской вакуумной установки - барокамеры «Урал-1», установленной на базе Оренбургской областной клинической больницы №2, построенной на основе медико-технического задания, совместно разработанного НИИ общей патологии и патологической физиологии АМН СССР и Оренбургским медицинским институтом в НПО Криогенмаш. В результате всесторонних исследований (Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. Ф.З.Меерсон, В.П.Твердохлиб, В.М.Боев [и др]. М.: Наука, 1989.70с) была отработана следующая методика ГГТ: курс состоял из 22 трех часовых сеансов на «высоте» 3500 м (460 мм рт.ст.), проводимых ежедневно, кроме трех выходных дней и двух технических, первые сеансы проводились с постепенным увеличением высоты, начиная с 1000 м и далее, прибавляя ежедневно по 500 м до достижения максимальной «высоты» (3500 м).

Скорость «подъема» и «спуска» составляла 3-5 м/с. В процессе лечения на организм пациенток действовали два основных фактора. Один из них - пониженное барометрическое давление, другой фактор - уменьшенное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе. В процессе выхождения больных на «плато» («высота» 3500 м) барометрическое давление снижалось с 759±1,1 до 467±2,1 мм рт.ст.. Выход на «плато» проводился постепенно в течение первых пяти сеансов, во время которых постепенно нарастал уровень декомпрессии и, соответственно, понижалось РО2 во вдыхаемом воздухе, что выполнялось для формирования плавной адаптации с целью снижения числа негативных реакций и увеличения эффективности лечения. В среднем количество сеансов на одну пациентку в курсе гипобарической гипокситерапии составило 20,9±0,23.

Для оценки эффективности проводимой терапии обследование проводилось до начала лечения и через 1, 3 и 6 месяцев. Для исключения противопоказаний к планируемой терапии проводилось УЗИ органов малого таза (Aloca 4000); состояние молочных желез оценивали при опросе, пальпации и маммографии.

Проводилось определение модифицированного менопаузального индекса (ММИ) Кupperman в модификации Уваровой Е.В., с выделением нейро-вегетативных, психоэмоциональных нарушений, что имеет особое значение для оценки эффекта проводимого лечения. Каждый из отдельных симптомов оценивался в зависимости от степени выраженности в баллах от 0 до 3. Выделенные симптомокомплексы оценивались по группам (Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М.Вихляевой.М.: Мед. информ. агентство, 1998.765 с).

Антропометрическое исследование (измерение роста, массы тела, ИМТ, окружности талии и окружности бедер, ОТ/ОБ).

Лабораторные методы исследования проводились в лаборатории ООО «Клиника промышленной медицины» (зав. лабораторией Александрова И.А.), г. Оренбург. Исследование уровней: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св.Т4) производилось методом иммуноэлектрохемолюминесценции на аппарате «ELECSIS 1010» (Швейцария). Результаты выражались в международной системе СИ: ФСГ - МЕ/мл, ЛГ - МЕ/мл, Е2 - пг/мл, ДГЭА-сульфат - мкг/дл, ТТГ - мкМЕ/мл, св. Т4 - пмоль/л. Забор крови производился в утренние часы натощак.

Состояние углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы (на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas integra 400 plus» (Швейцария)), инсулина и С-пептида в плазме венозной крови утром натощак («ELECSIS 1010» (Швейцария)). Степень выраженности инсулинорезистентности определяли по индексу инсулинорезистентности (ИИР), определяемого по формуле, предложенной D. M. Matthews и соавт. [1985], где ИИР=(гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ (мкЕД/мл))/22,5. НОМА>2,5-2,7 считается признаком инсулинорезистентности. Рассчитывали гликемический индекс (индекс Саrо) по отношению глюкозы в крови (в ммоль/л) к уровню ИРИ (в мкМЕ/мл) натощак. Значение индекса менее 0,33 считают косвенным признаком наличия ИР. Проводилось определение функциональной активности -клеток (ФАБ): ФАБ=(20 х ИРИ (мкЕД/мл))/ (гликемия натощак (ммоль/л)-3,5).

Определение ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, апопротеинов АпоА1, АпоВ производилось на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas integra 400 plus» (Швейцария). Расчет индекса атерогенности (ИА) проводился по формуле (Климов А.Н., 1977): ИА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Кровь для исследования брали из локтевой вены, натощак, спустя 12-14 часов после приема пищи. Сыворотку крови отделяли путем центрифугирования не позднее 2 часов после взятия крови.

Инструментальные методы исследования проводились на базе отделения функциональной диагностики ГАУЗ Оренбургской областной клинической больницы№2 (главный врач д.м.н. Колесников Б.Л.). Электрокардиографическое исследование больным выполнялось в 12 стандартных отведениях на многоканальном электрокардиографе «Shiller» (Швейцария). Допплерэхокардиография проводилась ассистентом кафедры госпитальной терапии к.м.н. Вдовенко Л.Г. на аппарате «Vivid-3» по общепринятой методике в В- и М- режимах. Параметры диастолической функции ЛЖ определяли на импульсной кривой трансмитрального кровотока с измерением максимальной скорости раннедиастолической волны Е, максимальной скорости позднесистолического наполнения в систолу предсердий волны А, их соотношения (Е/А), времени замедления кровотока раннедиастолического наполнения ЛЖ (DT). Проводилась идентификация геометрической модели архитектоники левого желудочка на базе таких показателей, как ОТС ЛЖ и ИММЛЖ. Выделяли нормальную геометрию левого желудочка (нормальные величины ИММЛЖ, ОТС ЛЖ менее 0,45); концентрическое ремоделирование левого желудочка (нормальные величины ИММЛЖ, ОТС ЛЖ более 0,45); концентрическую гипертрофию левого желудочка (увеличение ИММЛЖ, ОТС ЛЖ более 0,45); эксцентрическую гипертрофию левого желудочка (увеличение ИММЛЖ при ОТС ЛЖ менее 0,45).

Для проведения ЭКГ-мониторирования и исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР) использовали аппаратно-компьютерный комплекс суточного мониторирования ЭКГ «Кардиотехника-4000» (АОЗТ «Инкарт», Санкт-Петербург) с расчетом временных и спектральных параметров ВСР. Для оценки ВСР определялись следующие показатели: SDNN (мс) - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых кардиоинтервалов RR (отражает суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения); SDANN (мс) - стандартное отклонение средних NN, вычисленных за 5-минутные промежутки времени, которое позволяет оценить изменения ЧСС цикличностью с периодом более 5 минут; PNN50 (%) - доля соседних синусовых интервалов RR, которые отличаются более чем на 50 мс (показатель степени преобладания парасимпатического звена регуляции над симпатическим); RMSSD (мс) - среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов RR (показатель активности парасимпатического звена вегетативной регуляции). Спектральный анализ: оценивали следующие показатели: VLF - мощность в диапазоне очень низких частот (мс?) 0,003-0,04 Гц - отражает влияния терморегуляторной, периферической моторной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем; LF - мощность в диапазоне низких частот (мс?) 0,04-0,15 Гц - отражает симпатические влияния на сердце; HF - мощность в диапазоне высоких частот (мс?) 0,15--0,4 Гц - характеризует парасимпатические влияния на сердце; LF/HF - показатель симпатико-парасимпатического баланса.

Суточное мониторирование АД (Кардиотехника-04, ЗАО «Инкарт», Санкт-Петербург): оценка среднесуточного, среднедневного и средненочного уровней САД и ДАД, вариабельность АД, величина (ВУП) и скорость утреннего подъема (СУП). В зависимости от показателя степени ночного снижения ДАД (СНС ДАД) выделяли типы профиля АД: дипперы (dippers) СНС ДАД от 10% до 20%; нондипперы (nondippers) -- СНС ДАД от 0 до 10%; найтпикеры (nightpeakers) -- СНС ДАД ниже 0; гипердипперы (overdippers) -- СНС ДАД более 20%. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica 6.1. и с использованием статистической программы Microsoft Excel c соблюдением рекомендаций для медицинских исследований. При оценке достоверности различий между средними значениями количественных показателей использовался парный критерий Стьюдента (t). Анализ зависимостей проводился путем определения коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при критическом значении t, соответствовавшим 95% доверительному интервалу (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациенток с естественной менопаузой 12 человек (10,2%) имели легкую степень климактерического синдрома, и в основном преобладали среднетяжелые формы (56,8% пациенток), при хирургической менопаузе лишь 7,1% женщин имели легкую форму, а преобладали тяжелые формы климактерического синдрома (46 женщин - 46,9%). В клинической картине у 75,4% пациенток с естественной менопаузой (89 женщин) и у 43,9% (43 пациентки) с хирургической превалировал нейро-вегетативный симптомокомплекс климактерического синдрома. Он выражался в жалобах на "приливы", повышенную потливость, сердцебиение, колебания артериального давления, колющие боли в области сердца, нарушение сна, головные боли. Психоэмоциональный симптомокомплекс климактерического синдрома доминировал у 24,6% (29) больных с естественной и у 56,1% (55) больных с хирургической менопаузой и характеризовался депрессией, нарушением настроения, снижением либидо. Среди заболеваний экстрагенитальной системы у обследованных женщин наиболее часто встречалась артериальная гипертензия (79,7% при естественной менопаузе и 91,2% при хирургической). Ожирение встречалось практически одинаково у пациенток в группах с естественной (92,4%) и хирургической менопаузой (95,9%). Среди пациенток с естественной менопаузой у 5 (4,2%) имел место сахарный диабет, среди женщин с хирургической менопаузой у 8 (8,2%). Отмечался высокий уровень встречаемости заболеваний щитовидной железы у женщин в постменопаузе: у 41 пациентки с естественной менопаузой (34,8%) и у 38 с хирургической (38,8%). Наиболее часто наблюдался субклинический гипотиреоз, преобладавший в группе пациенток с хирургической менопаузой: 27 женщин (27,6%) в отличие от пациенток с естественной менопаузой (22 женщины-18,6%). Диагноз остеохондроза присутствовал у 92,9% женщин (с естественной менопаузой у 86,4%), артроза у 64,3% (при естественной менопаузе у 34,7%). У оперированных женщин отмечена более высокая встречаемость заболеваний мочевыделительной системы - 29,6%, при естественной менопаузе - 20,3%, что связано с развитием урогенитальных нарушений, вызванных оперативным вмешательством и более значительным эстрогенным дефицитом, в отличие от естественной менопаузы. Исследование зависимости тяжести течения климактерического синдрома от частоты экстрагенитальной патологии выявило наличие прямой корреляционной зависимости между ними (коэффициент корреляции r=0,73, р=0,031).

При оценке эффективности различных вариантов лечения в коррекции нейро-вегетативных и психо-эмоциональных симптомов было выявлено, что у пациенток с естественной менопаузой применение гипобарической гипокситерапии сопоставимо с эффективностью применения ЗГТ. Применение ГГТ и самостоятельно, и в комплексе с препаратом ЗГТ, уже в течение первого месяца лечения оказывало положительное воздействие на наиболее выраженные проявления климакетрического синдрома, такие как приливы жара и потливость, головные боли, снижение работоспособности, повышенная утомляемость, депрессия. Как видно из таблицы 1, через месяц от начала лечения было отмечено снижение ММИ нейро-вегетативных нарушений на 43,3% в группе пациенток, прошедших курс гипобаротерапии и на 47,9% в группе, получавшей комплексное лечение (гипобаротерапия в сочетании с ЗГТ). В группе пациенток, получавших только препарат ЗГТ, отмечено снижение данного показателя на 21,8% спустя месяц от начала приема препарата. Через 3 месяца от начала лечения в барокамере ММИ нейро-вегетативных нарушений снизился на 54,8% в 1-й группе, на 61,6% во второй. В 3 группе женщин данный показатель уменьшился на 30,8% спустя 3 месяца от начала наблюдения. Через 6 месяцев от начала лечения в 1-й группе ММИ нейро-вегетативных нарушений составлял 15,2±1,8 балла, а в 3-й группе 13,2±2,1 балла, наиболее низкий ММИ нейро-вегетативных нарушений был во 2-й группе (8,2±1,5 балла).

На фоне проведения курса ГГТ отмечено улучшение эмоционального состояния, нормализация настроения. При оценке динамики ММИ психо-эмоциональных нарушений, выраженные положительные результаты выявлены в первой группе спустя 3 месяца от начала лечения в барокамере (снижение ММИ психо-эмоциональных нарушений на 54,8%), через 6 месяцев полученные данные сохранялись. Ранее было показано, что нормобарическая интервальная гипоксическая терапия у больных с климактерическими нарушениями вызывает положительные изменения психофизиологического статуса, увеличение адаптивной функции сна и снижение тревоги (Влияние интервальной гипоксической тренировки на психофизиологический статус больных климактерическим синдромом. М.И.Байлина, Е.С.Рощина, Н.В.Гуляева [и др]. Hyp. Med. J. 1998. V. 6. N 4. P. 162-165).

В результате комплексного лечения во второй группе отмечено дальнейшее прогрессивное снижение ММИ психо-эмоциональных нарушений спустя 6 месяцев на 63,6%. В третьей группе данный показатель снизился через месяц на 28,4%, через 3 месяца на 53,3%, спустя полгода от начала лечения был ниже исходного параметра на 55%.

Таблица 1 - Динамика модифицированного менопаузального индекса (ММИ) в результате различных вариантов лечения у женщин с менопаузальным синдромом

У пациенток с хирургической менопаузой самый выраженный клинический эффект был выявлен при проведении комплексного лечения, включавшего курс ГГТ и ЗГТ эстрадиолом: через месяц от начала лечения ММИ нейровегетативных нарушений снизился в пятой группе на 70,2%, через 3 месяца на 83,6%, через полгода был ниже исходного параметра на 90,3%. В четвертой группе в результате ГГТ данный показатель уменьшился через месяц на 31,8%, через 3 месяца на 42,9%, а спустя 6 месяцев он был ниже исходного на 34%. В шестой группе пациенток с хирургической менопаузой выявлено снижение ММИ нейро-вегетативных нарушений через месяц на 31%, что сопоставимо с результатами четвертой группы пациенток, прошедших курс лечения в барокамере. Но через 3 месяца от начала ЗГТ ММИ нейро-вегетативных нарушений в шестой группе был ниже на 54,4%, а спустя полгода на 74%. При сравнении динамики ММИ психоэмоциональных нарушений в трех группах пациенток с хирургической менопаузой, также самый оптимальный результат получен в пятой группе, получавшей эстрадиол и курс ГГТ: через месяц отмечено снижение ММИ психоэмоциональных нарушений на 68,9%, через 3 месяца на 79,3%, а через полгода он был ниже исходного результата на 82,8%. В четвертой группе пациенток в результате ГГТ через месяц отмечено снижение ММИ психо-эмоциональных нарушений на 31,7%, через 3 месяца на 56,3% от исходного, через 6 месяцев отмечалось ослабление эффекта гипобаротерапии в отношении психоэмоциональных симптомов, но ММИ данных нарушений сохранялся ниже исходного показателя на 45,2 %. В шестой группе ММИ психоэмоциональных нарушений снизился через месяц всего лишь на 9,8%, спустя 3 месяца он уменьшился уже на 63,6% от исходного, и практически таким и остался через 6 месяцев от начала ЗГТ.

Полагают, что снижение уровня ?-эндорфинов в постменопаузе играет определенную роль в патогенезе приливов и гипергидроза, а также в нарушении настроения. При назначении женщинам в постменопаузе эстрадиола происходит повышение ?-эндорфинов в сыворотке крови до значений, наблюдаемых в пременопаузе и эффективно устраняются нейро-вегетативные симптомы (Сметник В.П. Медицина климактерия. Ярославль: ООО Изд-во Литера, 2009. 848с). По результатам Meerzon et al. (1987) в процессе адаптации к периодической гипоксии в мозге происходит накопление серотонина и дофамина, многократное увеличение содержания опиоидных пептидов и, прежде всего ? - эндорфина при некотором снижении содержания норадреналина (Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. Ф.З.Меерсон, В.П.Твердохлиб, В.М.Боев [и др]. М.: Наука, 1989.70 с). Таким образом, одним из возможных механизмов улучшения клинического состояния пациенток с естественной и хирургической менопаузой при применении гипобарической гипокситерапии являются вышеописанные изменения на высшем уровне нейроэндокринной регуляции.

После завершения гипобаротерапии произошло снижение массы тела в первой группе пациенток на 4%, во второй на 4,4%. Спустя 3 месяца от начала лечения в первой группе масса тела была ниже исходной на 5,8%, что соответствовало динамике массы тела во второй группе, продолжившей получать ЗГТ после курса лечения в барокамере. Через 6 месяцев масса тела в первой группе была ниже исходной на 5%, во второй на 5,5%. В третьей группе пациенток, получавшей ЗГТ, показатель массы тела имел тенденцию к снижению, но за полгода наблюдения достоверных изменений не претерпел.

Выявлена положительная динамика в отношении ОТ и ОБ, особенно во второй группе, получавшей комплексное лечение: через 6 месяцев ОТ уменьшилась на 7,3%. Таким образом, комплексное лечение, включавшее курс гипобаротерапии и препарат ЗГТ, оказало самое выраженное позитивное воздействие на уменьшение абдоминального ожирения у пациенток с естественной менопаузой.

При сравнении динамики антропометрических параметров под воздействием ГГГ у пациенток с хирургической менопаузой, полученные данные были сопоставимы с результатами у пациенток в естественной постменопаузе. При применении ЗГТ в шестой группе достоверных изменений антропометрических параметров в течение 6 месяцев наблюдения не выявлено.

При сравнительной оценке исходных показателей гормонального фона крови в зависимости от вида менопаузы, выявлены более высокие значения гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ у женщин с хирургической менопаузой и, соответственно, более низкие значения эстрадиола в данных группах. При проведении корреляционного анализа выявлена положительная корреляция между степенью тяжести менопаузального синдрома (показатель ММИ) и уровнем ФСГ (r=+0,54; р=0,02) и ЛГ (r=+0,52; р=0,03). Исходно средний уровень ФСГ в группах пациенток с естественной менопаузой составлял 89,3±10,6 МЕ/мл, а у пациенток с хирургической менопаузой был значительно выше: 110,2±19,3 МЕ/мл. Показания ЛГ в группах с естественной менопаузой исходно составляли 44,3±6,3 МЕ/мл, а при хирургической менопаузе 49,7±9,1 МЕ/мл. Уровень эстрадиола в группах с естественной менопаузой составил 25,1±5,7 пг/мл, а при хирургической менопаузе 17,7±3,3 пг/мл. Выявлена отрицательная корреляция между уровнем эстрадиола и показателем ММИ в группах с естественной (r=-0,55; р=0,02) и хирургической (r=-0,59; р=0,02) менопаузой.

При исходной оценке уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), в группах женщин с естественной менопаузой он составлял 73,1±9,8 мкг/дл, а при хирургической менопаузе 67,2±7,9 мкг/дл, что также обусловлено меньшими адаптационными возможностями организма при хирургической менопаузе. Степень тяжести климактерического синдрома, оцениваемая по ММИ, отрицательно коррелировала с уровнем ДГЭА-С, как при естественной менопаузе (r=-0,45; р=0,04), так в большей степени при хирургической менопаузе (r=-0,49; р=0,04).

Исходно выявлены повышенные значения уровня ТТГ, которые составили 4,1±0,32мкМЕ/мл при естественной менопаузе и 4,0±0,51мкМЕ/мл при хирургической менопаузе. Выявлена положительная корреляция между уровнем ТТГ и показателем ММИ (r=+0,21; р=0,04), как при естественной, так и при хирургической менопаузе.

Из таблицы 2 видно, что в результате гипобарической гипокситерапии в первой группе пациенток уровень ФСГ снизился через месяц на 26,8%, через 3 месяца на 33,1%, через полгода был меньше исходного значения на 22,1%. Во второй группе пациенток уровень ФСГ снизился через месяц на 41,6%, через 3 месяца на 54,3%, через полгода был меньше исходного на 57,8%.

Таблица 2 - Динамика показателей гормонального фона у пациенток с естественной и хирургической менопаузой при различных вариантах лечения

В третьей группе уровень ФСГ снизился через месяц на 31,2%, через 3 месяца на 46,3%, а через полгода был ниже исходного значения на 52%.

Уровень ЛГ снизился в первой группе пациенток через месяц на 19,6%, через 3 месяца на 27,8%, через 3 месяца уровень ЛГ был ниже исходного на 23,4%. Во второй группе пациенток уровень ЛГ снизился через месяц на 25,5%, через 3 месяца на 47,7%, через полгода на 51,7%. У пациенток третьей группы уровень вышеуказанного гормона снизился через месяц на 21,7%, через 3 месяца на 33,1%, через полгода на 37,8% от исходного.

При оценке влияния ГГТ на уровень эстрадиола в первой группе пациенток, отмечено его повышение через месяц на 15,3%, через 3 месяца уровень эстрадиола был выше исходного на 12,9%, через полгода он сохранился выше исходного на 7,6% и составлял 26,8±4,1 пг/мл. Во второй группе пациенток уровень эстрадиола повысился через месяц на 47%, через 3 месяца на 94,5%, а через полгода на фоне применения ЗГТ он был выше исходного на 126,7%. У пациенток третьей группы уровень эстрадиола стал выше через месяц на 26%, через 3 месяца на 52%, а через полгода был выше исходного на 85,5% и составлял 49,9±5,9 пг/мл.

В результате ГГТ было выявлено повышение уровня ДГЭА-С в первой группе пациенток через месяц на 15,2%, через 3 месяца на 17,2%, через полгода его уровень был выше исходного на 13% и составлял 81,8±9,5 мкг/дл. Во второй группе пациенток уровень ДГЭА-С повысился через месяц на 19,3%, через 3 месяца на 22%, через полгода он был выше исходного на 20,6%. У пациенток третьей группы уровень ДГЭА-С имел тенденцию к повышению, но за шесть месяцев наблюдения достоверных изменений выявлено не было. Таким образом, наиболее выраженные изменения гонадотропных гормонов, эстрадиола и ДГЭА-С были выявлены во второй группе пациенток с естественной менопаузой, получавших комплексное лечение: гипобарическую гипокситерапию и ЗГТ.

При анализе влияния ГГТ на уровень гормонов щитовидной железы у женщин с естественной менопаузой, через месяц отмечено снижение уровня ТТГ на 14,6%, через 3 месяца на 17,1%. Через 6 месяцев уровень ТТГ сохранился в пределах, полученных через 3 месяца от начала гипокситерапии. Уровень свободного Т4 повысился в первой группе через месяц на 11%, через 3 месяца на 12,8%, а спустя полгода сохранился выше исходного результата на 11%.

Во второй группе пациенток уровень ТТГ снизился через месяц на 15,4% (с 3,9±0,34 до 3,3±0,54 мкМЕ/мл), через 3 месяца на 18% (до 3,2±0,51 мкМЕ/мл) и сохранился в данных пределах спустя полгода. Уровень свободного Т4 повысился через месяц на 12,2%, через 3 месяца на 13%, а спустя полгода был выше исходного на 11,4%. У пациенток третьей группы уровень ТТГ в течение 6 месяцев достоверно не изменился, также как и уровень свободного Т4.

Как видно из таблицы 2, в результате ГГТ в четвертой группе пациенток с хирургической менопаузой уровень ФСГ снизился через месяц на 16%, через 3 месяца на 20,4%, через полгода был меньше исходного значения на 13,1%. В пятой группе уровень ФСГ снизился через месяц на 50,5%, через 3 месяца на 54,1%, через полгода был меньше исходного на 59,5% и составлял 44,9±10,6МЕ/мл. В шестой группе пациенток с хирургической менопаузой, уровень ФСГ снизился через месяц на 32,6%, через 3 месяца на 48,9%, а через полгода был ниже исходного значения на 55,7%. Уровень ЛГ снизился в четвертой группе пациенток с хирургической менопаузой через месяц на 16,1%, через 3 месяца на 25,5%, через 3 месяца уровень ЛГ был ниже исходного на 19,4%. В пятой группе пациенток уровень ЛГ снизился через месяц на 47,9%, через 3 месяца на 57,6%, через полгода на 59,5%. У пациенток шестой группы уровень данного гормона снизился через месяц на 28,2%, через 3 месяца на 43,7%, через полгода уровень ЛГ был уже ниже исходного на 47,9%.

При оценке влияния ГГТ на уровень эстрадиола в четвертой группе пациенток с хирургической менопаузой, отмечено его повышение через месяц на 14,8%, через 3 месяца уровень эстрадиола был выше исходного на 15%, через полгода он сохранился выше исходного на 8,5% и составлял 21,6±4,6 пг/мл. В пятой группе пациенток уровень эстрадиола повысился через месяц на 155,6%, через 3 месяца на 179,3%, а через полгода на фоне применения ЗГТ он был выше исходного на 194,7%. У пациенток шестой группы уровень эстрадиола стал выше через месяц на 116,3%, через 3 месяца на 133,7%, а через полгода был выше исходного на 156,9% и составлял 44,2±6,9 пг/мл.

При оценке динамики ДГЭА-С, в результате ГГТ было выявлено повышение его уровня в четвертой группе пациенток через месяц на 12,9%, через 3 месяца на 15,4%, через полгода его уровень был выше исходного на 10,5% и составлял 71,7±10,9 мкг/дл. В пятой группе пациенток уровень ДГЭА-С повысился через месяц на 17,8%, через 3 месяца на 23,7%, через полгода он был выше исходного на 22,5%. В шестой группе уровень ДГЭА-С имел тенденцию к повышению, но за шесть месяцев наблюдения достоверных изменений выявлено не было.

При анализе влияния ГГТ на уровень гормонов щитовидной железы у женщин с хирургической менопаузой, в четвертой группе через месяц отмечено снижение уровня ТТГ на 16,3%, через 3 месяца на 18,6%. Через 6 месяцев уровень ТТГ сохранился в пределах, полученных через 3 месяца от начала гипокситерапии. Уровень свободного Т4 повысился в четвертой группе через месяц на 13,3%, через 3 месяца на 14,3%, а спустя полгода сохранился выше исходного результата на 13,3%. В пятой группе пациенток уровень ТТГ снизился через месяц на 18%, через 3 месяца на 20,5% и сохранился в данных пределах спустя полгода. Уровень свободного Т4 повысился через месяц на 15,5%, через 3 месяца на 17,5% , а спустя полгода был выше исходного на 16,5%. В шестой группе пациенток уровень ТТГ в течение 6 месяцев достоверно не изменился, также как и уровень свободного Т4.