На правах рукописи

Специальность 14.01.04 - Внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Юдочкин Алексей Владимирович

Научные руководители:

Москва - 2013

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Современные представления о метаболическом синдроме

Роль генетических факторов в развитии метаболического синдрома

Современные подходы к диетотерапии метаболического синдрома

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Описание методов исследования

2.3.1 Исследование пищевого статуса

2.3.1.1 Клиническое обследование

2.3.1.2 Оценка фактического питания

2.3.1.3 Определение состава тела

2.3.2 Лабораторные методы исследования

2.3.3 Ультразвуковое исследование сонных артерий

2.3.4 Молекулярно-генетические методы

2.4 Характеристика используемых диетических рационов

2.5 Статистические методы обработки данных

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

МТ - масса тела

МС - метаболический синдром

НЖК - насыщенные жирные кислоты

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОСА - общая сонная артерия

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - соотношение окружности талии к окружности бедер

ПВ - пищевые волокна

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САД - систолическое артериальное давление

Введение

метаболический синдром репродуктивный артерия

Актуальность темы

Показано, что при диагностировании МС у женщин репродуктивного возраста, необходимо проводить более детальное обследование углеводного, липидного и гормонального обмена, ультразвуковое исследование ТИМ ОСА и молекулярно-генетическое тестирование.

Установлено, что применение в комплексе лечебных мероприятий при МС специализированного продукта для энтерального питания, содержащего повышенное количество белка, имеющего оптимальное соотношение полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейства омега-6 и омега-3, обогащенного рядом витаминов и микроэлементов, позволяет повысить эффективность оптимизированной диетотерапии в коррекции жировой массы тела на фоне сохранении активной клеточной и тощей массы, а также способствует улучшению показателей липидного обмена у этого контингента пациентов.

Внедрение результатов в практику

Апробация работы

Глава 1. Обзор литературы

Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1998).

Однако многими учеными наиболее информативной считается диагностика абдоминального ожирения, основанная на определении величины окружности талии (ОТ). Так, в исследовании, в котором приняли участие 5149 женщин в возрасте 18-74 лет, было показано, что показатель ОТ является более информативным для выявления повышенного риска развития ССЗ у женщин, чем ИМТ [83].

Одной из возможных причин развития МС у больных абдоминальным ожирением может являться нарушение гормонального обмена.

Так, в работе Hajamor S. с соавт. (2003) показано, что уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), может являться предиктором количества компонентов МС у женщин репродуктивного возраста [95]. Более высокий уровень ГСПГ ассоциируется с более низким риском развития СД 2 типа [70, 169], а снижение уровня ГСПГ, напротив, было взаимосвязано с развитием ожирения, повышенным уровнем ТГ и сниженным уровнем ХС ЛПВП, а также с гиперинсулинемией и ИР [196, 211].

В последние годы большое внимание исследователей уделяется роли адипокинов - гормонов, секретируемым жировой тканью, дисбаланс которых может приводить к метаболическим нарушениям. В различных работах показано, что клетки висцеральной жировой ткани вырабатывает фактор некроза опухолей-б (ФНО-б), интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-, лептин, адипонектин, резистин и многие другие вещества, принимающие участие в развитии воспаления, ИР, атеросклероза и АГ [88, 105. 234].

Резистин, или “гормон инсулинорезистентности”, является одним из адипокинов, роль которого в развитии ожирения и ИР не вполне ясна. С одной стороны, в экспериментах на мышах было выявлено, что резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями, а его уровень повышен у мышей с ожирением и СД 2 типа [197]. Введение животным резистина приводило к увеличению МТ, а под влиянием тиазолидиндионов, - препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, происходило снижение уровня резистина [226]. При изучении его роли у человека, ряд авторов не выявил влияния резистина на развитие ИР [4] и ожирения [128, 109]. Однако в некоторых работах показана взаимосвязь повышенного уровня резистина с нарушением углеводного обмена [168] и развитием ИБС [57].

Одним из наиболее изученных адипокинов является адипонектин, продукция которого в жировой ткани существенно превышает секрецию других адипокинов [36]. Адипонектин улучшает чувствительность тканей к инсулину, снижает содержание липидов в клетках и обладает противовоспалительным и антиатерогенным действием [36]. В экспериментах на мышах продемонстрировано, что адипонектин приводил к повышению секреции инсулина -клетками поджелудочной железы, уменьшению тканевой ИР и стимуляции окисления ЖК в клетках [164, 232], однако у людей прямого влияния адипонектина на секрецию инсулина выявить не удалось [203].

Уровень адипонектина в крови зависит от многих факторов. Обнаружено, что у женщин его количество значительно выше, чем у мужчин, что можно объяснить влиянием тестостерона, угнетающего секрецию адипонектина как in vivo, так и in vitro [4, 165]. В ряде работ показано, что содержащиеся в пищевых продуктах белок сои, ПНЖК омега-3, линоленовая кислота, а также умеренное употребление алкоголя способны повышать секрецию адипонектина [81, 151, 152, 172], а диета с высокой гликемической нагрузкой, напротив, приводит к снижению его концентрации в крови [172].

В ряде работ показана взаимосвязь высокого уровня адипонектина со снижением риска развития инфаркта миокарда у мужчин [171] и уменьшением риска ИБС у больных СД 2 типа [195], а при обследовании женщин было выявлено снижение его уровня при наличии ожирения и СД 2 типа [4], а гипоадипонектинемия ассоциировалась с более высоким базальным уровнем инсулина, лептина и повышенным индексом инсулинорезистентности HOMA-IR [4, 75]. В 2005 году предложена “адипонектиновая гипотеза” развития МС, согласно которой понижение концентрации или эффектов адипонектина, а также уменьшение количества рецепторов к нему, вызванное как наследственными факторами, так и факторами окружающей среды, играет ведущую роль в развитии ИР, атеросклероза и МС [112].

Еще одним адипокином, участвующим в развитии ожирения и МС является лептин. Показано, что лептин участвует в центральной регуляции энергетического гомеостаза и ингибирует продукцию нейропептида Y в гипоталамусе, что приводит к снижению аппетита [131]. Количество лептина у женщин выше, чем у мужчин и напрямую зависит от МТ, содержания жировой ткани, а также от приема пищи - после еды его уровень повышается, а при голодании, наоборот, снижается [2, 4, 7, 63]. Однако при ожирении часто наблюдается сохраненный аппетит, несмотря на наличие гиперлептинемии, что позволило выдвинуть гипотезу о наличии лептинорезистентности, как одного из механизмов развития ожирения [63], причинами которой могут быть нарушение структуры и функции рецепторов лептина, а также нарушение пострецепторных механизмов передачи сигнала [177]. В большинстве исследований обнаружена прямая взаимосвязь повышения уровня лептина со снижением концентрации инсулина в плазме крови и увеличением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR [4, 7, 213], а работе Pallett A.L. с соавт. (1997) выявлено, что длительная гиперлептинемия приводит к снижению экспрессии мРНК инсулина [166].

В последние годы обсуждается роль субклинического воспаления в развитии ожирения, атеросклероза и СД 2 типа [4, 94, 193, 234]. При ожирении повышается продукция адипоцитами провоспалительных адипокинов ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и выявляется повышенный уровень фибриногена и С-реактивного белка (СРБ) в крови [36]. Во многих исследованиях обнаружено повышение уровня СРБ у больных ожирением [4, 193]. В работе Беляевой О.Д. (2011) показано, что уровень СРБ был повышен у пациентов с МС по сравнению с больными абдоминальным ожирением без МС, а кроме того, наиболее высокий уровень СРБ выявлялся у пациентов с бульшим количеством компонентов МС [4]. Некоторые исследователи предлагают использовать уровень СРБ как дополнительный компонент МС, однако единого мнения, является ли СРБ маркером или непосредственным участником патологических процессов, на данный момент нет [184].

Многочисленные клинические исследования показали, что одним из ранних признаков атеросклероза является утолщение стенки сонных артерий. Факторами, которые приводят к увеличению толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА), являются возраст, курение, нарушения липидного обмена, повышение уровня СРБ, гиперинсулинемия и ИР [4, 58]. В настоящее время увеличение ТИМ ОСА рассматривается как независимый фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти [111, 134, 214, 216], в том числе у здоровых людей [58]. Многими авторами выявлено увеличение ТИМ ОСА у пациентов с ожирением [4, 5, 31, 114] и МС [202], а в работе Bonora E. с соавт. (2003) показано, что у пациентов с МС имелись более выраженные атеросклеротические изменения сонных артерий, а при длительном наблюдении отмечалась более высокая частота развития ИБС [54].

1.2 Роль генетических факторов в развитии МС

В последнее время пристальное внимание исследователей уделено изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу взаимосвязи их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Однако мутации генов неодинаково проявляются в различных популяциях и их встречаемость часто зависит от пола, возраста и этнической принадлежности носителей.

Известно, что гены могут влиять на развитие МС различными способами. Каждый из ключевых компонентов МС - ожирение, дислипидемия, гипергликемия и повышенное артериальное давление - имеет генетическую предрасположенность, для которой выявлены основные гены-кандидаты. Подобная предрасположенность может приводить к или ускорять развитие МС. Так, выявлена взаимосвязь висцерального ожирения и вариабельности гена ADIPOQ, кодирующего адипонектин [207]. Повышенное артериальное давление связано с вариабельностью гена AGT, кодирующего ангиотензиноген [110], а содержание липидов плазмы с вариабельностью APOE и APOC3 генов, кодирующих аполипопротеины E и CIII, соответственно [201, 225]. Таким образом, изменчивость генов, отвечающих за развитие отдельных компонентов МС, может приводить в развитию симптомокомплекса МС в целом.

Кроме того, выявлены некоторые гены, продукты которых могут влиять одновременно на несколько компонентов МС. Показана взаимосвязь между вариабельностью гена NR3C1, кодирующего глюкокортикоидные рецепторы, с ожирением, АГ и ИР [189]. Вариабельность гена ADIPOQ ассоциирована с развитием СД 2 типа, АГ и дислипидемии [120, 163]. GNB3, кодирующий в3-субъединицу G-белка, ассоциирован с АГ и ожирением [200]. Вариабельность генов, кодирующих определенные факторы транскрипции, такие как FOXC2 and SREBP1, связаны с изменением чувствительности тканей к инсулину и концентрацией триглицеридов плазмы крови [121, 183].

Данные о существовании генов, влияющих на предрасположенность к развитию МС, побудило исследователей к изучению как редких моногенных форм заболевания, так и к поиску взаимосвязей между его компонентами, с использованием различных методов, в том числе методов анализа всего генома. Изучение моногенных форм МС, встречающихся у небольшого числа пациентов с мутациями одного гена, может помочь понять развитие МС в целом. К примеру, у людей с семейной частичной липодистрофией, вызванной мутациями в гене LMNA, кодирующего ламин А/С, возникает симптомокомплекс МС, включающий в себя тяжелую ИР, дислипидемию и артериальную гипертонию [99]. Кроме того, у этой группы людей, особенно у женщин, выявлен повышенный риск развития ССЗ [98].

Тщательный анализ пациентов с подобными заболеваниями позволяет выявить стадии развития метаболических нарушений. Так, в случае семейной частичной липодистрофии, первичным нарушением является ИР, с дальнейшим развитием дислипидемии, и СД и АГ, развивающимися на последних стадиях развития заболевания [99]. Таким образом, изучение моногенных форм заболеваний является важным для понимания механизмов развития не только самого заболевания, но и МС в целом.

Количество генов-кандидатов, которые потенциально могут влиять на различные компоненты МС, очень велико. Все гены, участвующие в сигнальной цепочке действия инсулина, в процессах захвата и метаболизма глюкозы, являются потенциальными генами-кандидатами для ИР. Проводится множество исследований с целью поиска генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома.

В частности, в исследовании, включившем в себя 1195 французских мужчин и женщин, было показано наличие взаимосвязи двух SNP (p.G16R и p.D27E) в кодонах 16 и 17 гена, кодирующего в2-адренорецептор (ADRB2) с развитием МС у мужчин, с отсутствием подобной взаимосвязи у женщин, что говорит о влиянии половых различий на генетическую предрасположенность [65]. Ген, кодирующий трансмембранный гликопротеин класса II PC-1 является потенциальным кандидатом развития ИР и СД, так как его продукт ингибирует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора [125]. Полиморфизм K121Q в 4 экзоне гена PC-1 был ассоциирован с инсулинорезистентностью и гипергликемией, однако его роль в развитии дислипидемии изучена недостаточно [125].

В последние годы интенсивно изучается участие мутации генов PPAR (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, peroxisome proliferator-activated receptors) в развитии МС. Белки PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию ряда генов при активации их лигандами. Выделяют три изоформы PPAR-белков: PPARб (PPARA), PPARг (PPARG) и PPARд (PPARD). Белки PPAR способны связываться с различными лигандами, включая жирные кислоты (ЖК), лекарственные средства (фибраты, тиазолидиндионы) и даже экстракт зеленого чая [48, 49, 129, 158, 236]. При активации лигандом, происходит связывание белков PPAR с внутриядерным белком (ретиноидным рецептором Х) с формированием гетеродимера, который, в свою очередь, связывается со специфическими нуклеотидными последовательностями ДНК (элементами PPAR-ответа), расположенными в регуляторных участках генов, что приводит активации или угнетению их транскрипции [158, 175, 236].

Ген PPARA регулирует гомеостаз энергии [130] и экспрессируется в большом количестве в органах со значительным катаболизмом жирных кислот - жировой ткани, печени, сердце, почках и кишечнике. В печени PPARА активируют катаболизм жиров, стимулируют глюконеогенез и синтез кетоновых тел, а также контролируют сборку липопротеинов. При усилении под действием PPARА ?катаболизма ЖК снижается уровень ТГ, а также массы жировой ткани, что повышает чувствительность тканей к инсулину [3].

PPARВ, также известный как ядерный гормональный рецептор 1 (nuclear hormone receptor 1, NUC 1), преимущественно экспрессируется в головном мозге, жировой ткани и коже [55]. PPARВ участвует в окислении ЖК в адипоцитах и скелетных мышцах, играя роль в развитии ожирения [142, 170, 210].

Ген PPARG расположен на хромосоме 3р25 и состоит из 9 экзонов (А1, А2, В и 1-6) и 8 интронов. Существуют 2 изоформы белка PPARG: PPARG1 и PPARG2, различающиеся наличием 28-аминокислотного участка на N-конце PPARG2 [149]. PPARG1 экспрессируется практически во всех тканях организма, а PPARG2 преимущественно в жировой ткани [221]. Активация PPARG приводит к ускорению адипогенеза и дифференцировки адипоцитов [6, 222]. В макрофагах PPARG участвует в подавлении продукции провоспалительных цитокинов [182, 218] и улучшении чувствительности тканей к инсулину [101, 161], а в печени и скелетных мышцах - в метаболизме глюкозы и липидов [87, 159]. Также, описано участие PPARG в метаболизме костной ткани [223], развитии гипертрофии миокарда [71, 74] и АГ, связанной с повышенным потреблением жира [155].

Самым распространенной мутацией гена PPARG является однонуклеотидная замена цитозина на гуанин в 12 кодоне (экзоне В) (rs1801282), в результате чего происходит замена пролина на аланин (Pro12Ala) в белке PPARG2 [147], что приводит к снижению транскрипционной активности некоторых генов-мишеней [150], в том числе генов фактора некроза опухолей б (TNF-б), лептина, резистина, адипонектина и ингибитора активации плазминогена 1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1).

Данные литературы относительно взаимосвязи полиморфизма Pro12Ala гена PPARG с развитием МС, ССЗ и СД 2 типа противоречивы. Так, в ряде работ показан пониженный риск развития МС у гомозигот по аллелю Ala [84], а при изучении русской популяции [6] выявлена ассоциация аллеля Pro и генотипа Pro/Pro данного гена с повышенным риском развития МС, однако, при исследовании французской популяции взаимосвязи носительства полиморфного маркера Pro12Ala с развитием МС обнаружено не было [146].

В ряде исследований показана зависимость носительства аллеля Ala с более низким уровнем ТГ [73], общего ХС [108] и более высоким уровнем ХС ЛПВП [56, 209], а также более низкими цифрами АД [84, 188], тогда как в других работах, напротив, аллель Ala был ассоциирован с повышенным уровнем ХС ЛПНП [96, 146], пониженным - ХС ЛПВП [187] и более высокими цифрами ДАД у пациентов с ожирением с СД 2 типа [204]. В отдельных работах показан более низкий риск развития инфаркта миокарда [173, 184] при носительстве Ala аллеля, однако мета-анализ 22 исследований выявил повышенный риск развития ИБС у Ala/Ala гомозигот [231].

В большинстве исследований показано, что носительство Pro12Pro генотипа PPARG связано с риском развития СД 2 типа [125, 133]. У пациентов с пониженной массой тела при рождении генотип Pro12Pro ассоциирован с повышенной резистентностью к инсулину и высоким уровнем инсулина [125], а аллель Ala связан со снижением риска развития диабетической нефропатии [59] и ретинопатии [135] у пациентов с СД 2 типа. Также показано, что при наличии Ala аллеля, применение пиоглитазона, синтетического агониста рецепторов PPARG, значительно снижает риск развития СД 2 типа, а пациенты с СД 2 типа с генотипом Pro/Ala лучше реагируют на терапию этим препаратом по сравнению с носителями Pro/Pro генотипа [153].

Во многих работах показана взаимосвязь между уровнем лептина и развитием инсулинорезистентности [4, 213]. Одной из причин гиперлептинемии и лептинорезистентности могут являться мутации в генах лептина и его рецептора. Ген лептина (LEP, Ob-gene) человека расположен на 7q31.3 хромосоме, состоит из 3 экзонов и 2 интронов и преимущественно экспрессируется в белой жировой ткани, желудке, плаценте и, возможно, в тканях молочной железы. Одной из наиболее частых мутаций в гене LEP является замена аденина на гуанин в 2548 положении (G-2548A) в его промоутерной области (rs7799039). Распространенность аллеля G в различных популяциях составляет 51-64 % [102, 137].

В ряде работ выявлена предрасположенность к развитию ожирения [102, 191], СД 2 типа [118], а также более высокий уровень сывороточного лептина [64, 102, 118] у носителей GG генотипа. Однако, в мета-анализе 9 исследований не было получено достоверной ассоциации между ИМТ и ОТ и различных полиморфизмов гена лептина [67], а в исследовании EPIC-Heidelberg, напротив, была обнаружена корреляция между полиморфными вариантами G-2548A и уровнем сывороточного лептина и лептиновой мРНК, а также выявлен повышенный риск развития ожирения у носителей гомозиготного аллеля А [156].

Лептин взаимодействует с 6 типами рецепторов (Ob-Ra-Ob-Rf, или LepRa-LepRf), которые кодируются одним геном - LEPR [136]. Ген рецептора лептина LEPR локализуется на коротком плече 1 хромосомы (1p31) и принадлежит к семейству цитокиновых рецепторов, имея очень высокую гомологию с рецептором интерлейкина-6 [92]. Описано более 5 мутаций этого гена, из которых наиболее изучаемой является замена аденина на гуанин в 668 положении (A668G, rs1137101), что приводит к замене глутамина на аргинин в 223 позиции в белке (Gln223Arg, Q223R). По данным разных авторов распространенность аллеля Arg в европейских популяциях составляет 32-58% [167, 177, 176]. При изучении распространенности данного полиморфизма среди жителей Санкт-Петербурга, Беляевой О.Д. (2011) выявлено носительство аллеля Arg у 44% больных ожирением и у 40% в общей популяции [4].

Результаты исследований, посвященных изучению полиморфизма Gln223Arg гена рецептора лептина с различными компонентами МС противоречивы. Так, была показана взаимосвязь между носительством аллеля Arg и абдоминальным ожирением [176, 217], гипергликемией [64] и гиперинсулинемией [4], дислипилемией [64, 217], повышением уровня АД [64, 217], повышением уровня лептина [64, 176]. Ряд работ не выявило взаимосвязи исследуемого полиморфизма с ожирением [47, 64, 148, 174, 191]. Также, по результатам проведенного мета-анализа не было обнаружено взаимосвязи полиморфизма Gln223Arg с ИМТ, ОТ и риском развитием СД 2 типа [100]. Однако, в работе Gottlieb M.G. с соавт. (2009) был выявлен более высокий риск развития МС у носителей Gln223Gln и Gln223Arg генотипов [89], а при изучении полиморфизма данного гена у жителей Тихоокеанских островов показан “протективный” эффект аллеля Arg относительно риска развития ожирения [85].

Еще одним геном, мутации которого могут играть роль в развитии ожирения и МС является ген протеина-2, связывающий жирные кислоты (fatty acid-binding protein 2, FABP2). Белки, связывающие жирные кислоты (FABPs) относятся к семейству небольших (14-15 кДа) цитоплазматических липид-связывающих белков, принимающих участие в внутриклеточном транспорте и метаболизме липидов [80]. У млекопитающих идентифицировано 9 белков, связывающих жирные кислоты, из которых кишечная форма (I-FABP, или FABP2) экспрессируется в клетках эпителия тонкого кишечника и принимает участие в транспорте и внутриклеточном метаболизме длинноцепочечных жирных кислот [61, 97]. Ген FABP2 расположен в хромосомной области 4q28-4q31, состоит из 4 экзонов и 3 интронов и кодирует белок, содержащий 131 аминокислоту. Замена гуанина на аланин в кодоне 54 гена FABP2 приводит замене аланина на треонин (Ala54Thr) в экзоне 2 (rs1799883). Треонин-содержащий белок обладает в 2 раза большей аффинностью к длинноцепочечным жирным кислотам, чем аланин-содержащий вариант [40]. Распространенность аллеля Thr в европейкой популяции составляет 28% [208].

Во многих исследованиях описывается взаимосвязь носительства аллеля Thr с дислипидемией и нарушениями углеводного обмена. В мета-анализе, проведенном Zhao T. с соавт. (2010), была выявлена зависимость между носительством аллеля Thr и повышенным уровня ТГ, ХС ЛПНП, а также сниженным уровня ХС ЛПВП [235]. В исследованиях, проведенных в Испании и Хорватии, не было выявлено зависимости между полиморфизмом Ala54Thr гена FABP2 и развитием МС, однако в популяции Хорватии обнаружен более низкий уровень ТГ и более высокий - ХС ЛПВП у носителей Thr аллеля гена у пациентов с МС [68, 80]. В работе De Luis D.A. с соавт. (2010) выявлены более высокие уровни С-реактивного белка, инсулина и индекса HOMA-IR у носителей Ala54Thr и Thr54Thr генотипов [68]. В исследовании, проведенном в Японии, у носителей Thr54 аллеля был выше риск развития инфаркта миокарда, однако отмечались более низкие показатели уровня глюкоза и общего ХС сыворотки крови, чем у носителей Ala54 [162].

Вероятно, влияние полиморфизма FABP2 Ala54Thr на показатели липидного обмена зависит от состава рациона питания. Так, при обследовании женщин в постменопаузе, показано снижение уровня ТГ плазмы крови у носителей Thr аллеля на фоне высокожировой диеты [62]. В исследовании Marin C. с соавт. (2005) выявлено снижение чувствительности к инсулину у носителей Thr аллеля при замене НЖК в рационе питания на мононенасыщенные ЖК и углеводы [140]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования влияния полиморфизма гена на показатели углеводного и липидного обмена в зависимости от характера рационов питания.

С развитием отдельных компонентом МС также ассоциируются мутации гена APOC3, кодирующего аполипопротеин СIII (apoCIII), который является белковым компонентом хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). АроСIII являеся гликопротеином, состоящим их 79 аминокислотных остатков, и преимущественно синтезируется в печени и в небольших количествах в кишечнике [190]. Показано, что ApoCIII играет роль в регуляции обмена богатых триглицеридами липопротеинов за счет ингибирования липопротеиновой липазы [224]. Ген APOC3 расположен на длинном плече хромосомы 11 (11q23). Однонуклеотидная замена цитозина на гуанин в 3238 позиции 3'-нетранслируемой области гена (-3238 C>G, rs5128) приводит к образованию двух аллельных вариантов гена: S1 и S2 (SstI-полиморфизм). Распространенность аллеля S2 в европейкой популяции составляет 8-10%, такие же данные получены при изучении российской популяции детей и подростков [30].