Изучение влияния различных диетических рационов на показатели цитокинового статуса и апоптоза у больных сахарным диабетом ІІ типа



Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня

Рис. 25. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением I степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии

Динамика снижения ИПФР-1 после 14-дневного курса диетотерапии у больных с I ст. ожирения была наиболее значительной после комбинированной терапии - ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП, что достоверно превосходило показатели в остальных группах, независимо от степени ожирения: в группе А - в среднем на 18,2%, р<0,05; В - на 12,1%,р<0,05; С - на 15,3%.

Изменение концентрации ИПФР-2 реализовалось в повышении показателей во всех группах при достоверно наибольших значениях после применения ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП (группа А) в сравнении с исходными: при ожирении I ст. - в 1,6 раза (р<0,05). Менее выраженной оказалась динамика в группе В (ПД) - в 1,2раза (р<0,05). Уровень ИПФР-2 в группе С повысился незначительно в сравнении с показателями в остальных группах: в среднем на 17,1% (рис. 26).



Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня

Рис. 26. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии

Снижение содержания ИПФР-1 после 14-дневного курса диетотерапии у больных ожирением II ст. было наиболее значительным в группе А - на 18,2% (р<0,05), тогда как динамика в остальных группах была менее выраженной: в группе В - 8,5%(р<0,05); группе С - на 7,8%.

Концентрация ИПФР-2 после лечебного курса возросла, однако наибольшие показатели были характерны для представительниц группы А (в 1,6 раза в сравнении с исходными значениями параметра, р<0,05). В группе В (ПД) динамика была менее выраженной - был выявлен прирост показателя в 1,3раза (р<0,05).

Уровень ИПФР-2 в группе С возрастал незначительно в сравнении с показателями остальных групп: на 13,7%.

Содержание ИПФР-1 у больных СД 2 и ожирением III ст. снижалось после всех вариантов диетотерапии, однако в наибольшей степени - в группе А - в среднем, на 11,4% (р<0,05), В - на 7,8% (р<0,05), С - на 5,4% от исходных значений (рис. 27).



Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня

Рис. 27. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением III степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии

В группе В динамика уступала таковой в группе, где практиковали ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (р<0,05), в С - сдвиги относительно значений до курса диетотерапии были минимальными.

б) через 3 мес. лечения в амбулаторных условиях

При отдаленной оценке вариабельности показателей пациентов к 3-му мес. после курса диетотерапии констатировано: дальнейшее достоверное снижение концентрации ИПФР-1 в группе А, независимо от степени ожирения контрастировало с показателями в группах В и С, где изменения были наименьшими в сравнении с остальными группами: на 6,5% (р<0,05), 4,9% (р<0,05) и 1,3% соотв. (рис.28).



Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня

Рис. 28. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня)у больных с СД 2 типа и ожирением I степени через 3 месяца после различных вариантов диетотерапии

Содержание ИПФР-2 в группе А у больных СД 2 и ожирением I ст. к 3-му месяцу наблюдения достоверно возрастало (в 1,5 раза, р<0,05) в сравнении с исходными значениями, что превосходило динамику в остальных группах: В (р<0,05) и С - в 1,3 раза (для обеих групп).

Вариабельность изменений ИПФР после различных вариантов диетотерапии у больных СД 2 и ожирением II ст. представлена на рис. 29.



Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня

Рис. 29. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 3 месяца после различных вариантов диетотерапии

Изменение уровня ИПФР-1 у больных СД 2 и ожирением IIст. реализовалось в снижении показателей после различных вариантов диетотерапии, однако в большей степени - после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП - в среднем на 4,1% (р<0,05), тогда как в группе В - только на 2,1%. После НКД (группа С) динамика была минимальной и статистически не значимой.

Содержание ИПФР-2 возрастало в 1,6 раза в группе А (р<0,05), 1,4 раза - В (р<0,05), на 7,8% - в группе С.

Снижение уровня ИПФР-1 у больных СД 2 и ожирением III ст. к 3-му мес. наблюдения имело место после различных вариантов диетотерапии: в группе А - на 11,5% (р<0,05), В - 7,9% (р<0,05), С - 3,8% (рис. 30).



Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня

Рис. 30. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением III степени через 3 месяца после различных вариантов диетотерапии

В отношении ИПФР-2 наиболее благоприятная динамика отмечена в группах А и В, где его содержание возрастало в 1,7 (р<0,05) и 1,4 раза (р<0,05).

В группе С прирост показателя был минимальным (с 62,3 до 72,4пг/).



Глава 4. Обсуждение результатов

CД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной летальности у этих пациентов является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий)[7,11]. В структуре смертности при СД доминируют инфаркт миокарда (55%) и инсульт (29%) [4,7,17,31], что в 70 раз превышает частоту гибели от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1-4%).

Причиной развития сосудистых осложнений СД, по данным международных эпидемиологических исследований [12,77,201,241], следует считать плохую компенсацию углеводного обмена, в отсутствие длительной компенсации которой происходит развитие микро- и макроангиопатий. Обсуждаются факты о возможности предотвращения или сведения до минимума связанных с СД 2 типа осложнений при улучшении гликемического контроля [4,203]. Однако отдельным заключениям крупных РКИ, демонстрирующих положительное влияние интенсивного контроля гликемии, противоречат данные о долгосрочной проспективной зависимости прогрессирования осложнений заболевания от раннего метаболического контроля [201,241,247]. Ряд исследований доказывает, что высокий риск развития сосудистых осложнений имеется уже на стадии предиабета [283].

Несмотря на широкий спектр клинико-лабораторных показателей, используемых в мире в качестве ранних скрининговых тестов, в нашей стране эти осложнения на ранних стадиях СД не выявляются [30,68].

Основываясь на современных представлениях о роли ВЖТ в генезе СД 2 типа и открытии молекулярных и клеточных компонентов ожирения, вызванных воспалением [187,194,195,222,236], можно утверждать о возможности выявления терапевтических мишеней, позволяющих снизить частоту ассоциированных с ожирением осложнений.

Результаты отдельных исследований [225] указывают, что специфичность и чувствительность новых биомаркеров метаболома могут быть полезны для прогнозирования СД 2 типа и связанных с ним осложнений, особенно в отсутствие типичных симптомов метаболического синдрома. Это становится возможным благодаря внедрению в клиническую практику высокотехнологичных методов исследования.

Полагают, что повышенные уровни воспалительных биомаркеров следует трактовать как факторы риска развития не только СД 2 типа, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Учитывая важную роль уменьшения воспалительного процесса на системном и локальном (жировая ткань) уровнях как одного из механизмов лечебного действия у больных СД 2 типа и ожирением, в настоящее время активно обсуждается потенциальная ценность новых биомаркеров для прогнозирования заболевания [51,261,283].

Неоднозначность и немногочисленность данных о возможности использования маркеров воспаления в скрининге СД 2 типа требует подтверждений экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований [132,172,252], особенно - с позиций влияния различных вариантов диетотерапии на клинико-метаболические показатели и течение заболевания, в том числе при включении в диетический рацион специализированных пищевых продуктов для ЭП, модифицированных по углеводному, жировому и белковому составу.

Несмотря на многочисленность работ, посвященных изучению эффективности различных вариантов диет на состояние больных СД 2 типа и ожирением [36,41,66,130], вариабельность колебаний показателей биомаркеров в процессе диетической коррекции клинико-метаболических проявлений данных заболеваний в доступной научной литературе представлена фрагментарно, что подчеркивает актуальность настоящего исследования.

Поиск новых подходов к оптимизации и персонализации диетотерапии при СД 2 типа стал возможен благодаря внедрению в практику комплексного подхода, предполагающего разработку персонализированных рационов на основе оценки индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, особенностей метаболизма с учетом биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе - цитокинового статуса и апоптоза, данных лабораторно-инструментальных методов исследования (биоимпедансометрии, непрямой калориметрии и др.).

В соответствии с поставленными задачами изучена эффективность влияния стандартной низкокалорийной диеты, персонализированного рациона и ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП на клинико-метаболические показатели и активность иммунного воспаления у больных СД 2 типа и ожирением.

Исследование метаболограммы больных СД 2 типа и ожирением позволило выявить повышенные показатели энерготрат покоя относительно нормальных значений, что в сочетании с достаточно выраженными нарушениями фактического питания у включенных в исследование пациентов (избыточная калорийность рациона, повышенное потребление жира, насыщенных жирных кислот, легкоусвояемых углеводов на фоне недостаточного потребления пищевых волокон, ряда витаминов и минеральных веществ) послужило основанием для разработки персонализированных рационов.

Отмеченное отклонение от нормативных показателей гликированного гемоглобина, выявленное у больных всех групп, может выступать не только значимым маркером полноценного гликемического контроля, но и предиктором поздних сосудистых осложнений СД 2 типа. Подобные факты соответствуют концепции, что ИР является причиной многоплановых метаболических расстройств, обусловливающих функциональное и морфологическое повреждение тканей, органов и систем, в особенности, сердечно-сосудистой системы [7,49,77].

Повышение уровня мочевой кислоты, установленное при исследовании белкового обмена больных СД 2 типа и ожирением наряду с отсутствием колебаний значений креатинина и мочевины, позволяет рассматривать гиперурикемию как маркер нарушений пуринового обмена, сочетающийся с нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией и артериальной гипертонией, возрастание которой отмечают с прогрессированием ИМТ [61].

Колебания активности печеночных ферментов в сыворотке крови у больных СД 2 типа, характеризующих функциональное состояние гепатобилиарной системы, соответствуют данным об аномальных значениях АЛТ у больных с ожирением и нарушениями липидного обмена [251].

Однако возрастание уровня печеночных ферментов может быть связано только с особенностями метаболического синдрома, но не гликемического контроля, поэтому можно полагать, что прогностическая значимость этих параметров для определения манифестации СД или риска развития диабетических ангиопатий является невысокой.

Доминантные в научной литературе заключения о “классической диабетической дислипидемии” [3,59,77] позволяют подтвердить высокий риск развития метаболических нарушений у больных СД 2 типа и ожирением и признать атерогенные изменения липидного спектра крови самостоятельным фактором риска формирования микро- и макрососудистых осложнений.

Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют, что реализацию изменений метаболома определяет проатерогенный сдвиг: повышение концентрации в сыворотке крови общего ХС, наряду со снижением содержания ЛПВП.

Показано, что по мере увеличения ИМТ у наблюдаемых больных СД 2 типа выявляются более выраженные нарушения углеводного и липидного обмена, при этом обращает внимание отсутствие показателей “нормальной” липидограммы у обследуемого контингента пациентов.

Мнение, что у 25% больных с впервые выявленным СД 2 типа уже присутствуют признаки системного воспаления на момент постановки диагноза ввиду длительного существования факторов риска (например, избыточной массы тела) [283], обосновывает использование медиаторов воспаления как потенциальных кандидатов не только для прогнозирования риска развития диабетогенных осложнений, но и мониторинга эффективности персонализированной диетотерапии.

С учетом современных представлений о потенцировании воспалительного процесса в жировой ткани по мере прогрессирования ожирения [170,195,261,299], представляется целесообразным использование воспалительных цитокинов и факторов роста в качестве чувствительной фенотипической панели для раннего выявления риска развития СД 2 типа.

Способность TNF-б к активации лейкоцитов, участвующих в воспалительных реакциях, вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов, воспалительную инфильтрацию сосудистой стенки наряду с развитием ИР и дислипидемией [51,128,150].

Провоспалительный эффект IL-1в на эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов и макрофаги позволяет рассматривать данный цитокин в качестве кофактора диабетогенных изменений [40,51,184,264].

Таким образом, прогрессирующее по мере нарастания ИМТ возрастание содержания провоспалительных цитокинов TNF-б и IL-1в у больных СД 2 типа, обеспечивающих индукцию эндотелиальной дисфункции, определяет возможность использования их как маркеров для прогнозирования диабетической ангиопатии.

Резкое снижение уровня IL-4 в отличие от его содержания у здоровых лиц при ожирении, в большей степени при III ст., соответствует концепции значительного дисбаланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов при СД 2 типа. Протективный эффект IL-4 доказывает экспериментальная блокада апоптоза, индуцируемая IL-1в, TNF-б, при предварительной инкубации данным цитокином островковых клеток человека [157].

Значение TGF-в1 в регуляции процессов клеточной пролиферации, инициации продукции ангиогенных факторов и TNF-б, накоплении внеклеточного матрикса в условиях устойчивой гипергликемии доказывает его роль в развитии и прогрессировании макро- и микрососудистых осложнений, в том числе диабетической нефропатии и ретинопатии [19,60,125,199,214]. Подобные результаты подтверждают возможность использования оценки содержания данного медиатора для ранней диагностики повреждения почечной ткани у больных с СД 2 типа и выбора патогенетической терапии.

Таким образом, выявление у больных СД 2 типа дисбаланса провоспалительных цитокинов определяет каскад патофизиологических реакций с активацией эндотелиальной дисфункции и развитием системного воспалительного ответа. Убедительные данные о патогенетической роли цитокинов в генезе ангиопатий у больных СД 2 типа с ожирением демонстрируют возможности использования этих показателей на доклиническом этапе в качестве маркеров сосудистых осложнений, как и для оценки степени компенсации заболевания.

С целью расширения представлений о мультифакториальности патогенеза СД 2 типа рассматриваются молекулярные механизмы модулирования апоптотического процесса как возможно базового в будущем для поиска патогенетического лечения заболевания.

С учетом данных об индукции апоптоза при СД 2 типа, триггером которого предположительно выступает гипергликемия, способная активировать панкреатическую продукцию ИЛ-1в, что, в свою очередь, приводит к активации NF-кB, повышению экспрессии FasR (CD95, APO-1) и привлечению Fas лиганда (FasL (CD95L)) [224,294], нами проанализирована плазматическая активность сигнальных молекул апоптоза.

Повышенные значения Fas (CD95), представителя семейства рецепторов TNF у больных СД 2 типа и ожирением, доказывают его важную роль в регуляции запрограммированной клеточной смерти и позволяют использовать как предиктор активности механизмов глюкозо-индуцированной токсичности по отношению к островкам поджелудочной железы у человека [266].

С учетом фактов, что регуляция апоптоза может осуществляться на разных уровнях сигнального пути и выражаться в виде изменения внутриклеточных сигнальных компонентов и экспрессии различных проапоптотических протеинов, вполне прогнозируемым оказалось возрастание концентрации Caspase 8 и Caspase 9, медиаторов митохондриального пути апоптозного сигналинга.

Полученные данные соотносятся с фактами, что инициаторные каспазы (Caspase-8 и Caspase-9) расщепляют и активируют эффекторные (Caspase-3), инициирующие протеолиз различных субстратов и деструкцию белков - регуляторов цитоскелета [67,176,212].

Перспективными для использования предикции развития СД 2 типа и диабетических ангиопатий выступают данные об избыточной экспрессии на активированных Т- и В-клетках и моноцитах содержания sCD153, ответственного за прием клеткой сигнала к апоптозу и в норме не определяющегося. Благоприятная динамика процессов сигналинга и эффекторной стадии апоптоза отмечена при проведении элиминационной диетотерапии у детей с пищевой аллергией, что проявилось тенденцией к снижению sCD153 и нормализацией уровней sFas-L, caspase-8 и -9 [25].

С позиций утверждений, что высокая концентрация циркулирующей глюкозы приводит к нарушению секреции инсулина и функции в-клеток поджелудочной железы при СД 2 типа [10,231] на примере полученных нами результатов активности проапоптического звена над антиапоптозными молекулами, обоснованно утверждение о глюкозо-индуцированном апоптозе в-клеток.

Таким образом, использование в диагностике СД2 типа новых биомаркеров апоптического процесса представляет большой потенциал для ранней диагностики, мониторинга лечения и понимания патогенеза заболевания. Подобные заключения согласуются с данными, что нарушения процессов инициации и реализации программированной гибели клеток становятся основополагающими в определении характера течения заболевания - частоты и продолжительности клинической ремиссии [67,136].

Выявленное повышение концентрации ИПФР-1 у обследуемого контингента соответствует данным о вовлеченности избыточной его продукции, причем в большей степени в тканях, в порочный круг, поддерживающий в организме больного СД 2 типа состояние хронической гипергликемии [225,250,285].

Очевидно, что блокада патологического воздействия ИПФР-1 на пролиферацию и дифференцировку клеток, как и широкий спектр воздействий на их функции позволит минимизировать вероятность развития диабетогенных осложнений. Аномально низкая продукция ИПФР-2, играющего важную роль в регуляции метаболизма жировой ткани, снижение которой регистрировали по мере увеличения избыточной массы тела, выступала дополнительным подтверждением прогрессирования диабетогенной дисфункции [142,217].

Таким образом, оценка степени выраженности нарушений метаболома у больных СД 2 типа с ожирением показала наибольшую вероятность развития диабетических микроангиопатий в присутствие сочетания:

· гипергликемии, высокого уровня гликированного гемоглобина HbA1c,

· дислипопротеидемии (подъем уровня общего ХС, ЛПНП, ТГ, снижение ЛПВП),

· провоспалительной направленности цитокинового каскада (возрастание TNF-б, IL-1 в, TGF-в1, снижение IL-4),

· нарушения соотношения продукции ИФПР-1 (возрастание) и ИПФР-2 (снижение),

· проапототического сдвига (возрастание концентрации sFAS-L, sCD153, Caspase 8, Caspase 9).

Установленные при проведении рангкорреляции показателей статистически достоверные корреляционные связи: прямая корреляция сильной связи между содержанием TNFб и caspase-9б (r=0,76, р<0,01) выступают подтверждением факта взаимодействия цитокинов с проапототическими сигнальными молекулами. Подобная корреляция позволяет утверждать о возможности рассмотрения цитокинов как маркеров активности иммунного воспаления.

Ряд корреляционных связей сильной и умеренной силы между общим ХС и sCD153 (r=0,58, р<0,01), Сaspase-8б (r=0,76, р<0,001), sFasL (r=0,8, р<0,05), TNFб (r=0,68, р<0,001), ИМТ и Сaspase-9б (r=0,76, р<0,01 ), Сaspase-8б (r=0,85, р<0,05), sCD153 (r=0,6,р<0,05) подтверждает состоятельность представлений о воспалении жировой ткани и метаболической дезинтеграции при СД 2 типа и ожирении.

Доказательством взаимосвязи метаболомных нарушений с активацией апоптотических ииммунорегуляторных сигнальных молекул является и прямая отрицательная связь, установленная для TNFб и IL-4 (r=-0,78,р<0,01), холестерина и IL-4 (r=-0,8, р<0,05).

Детальный анализ механизмов развития иммунного воспаления у больных СД 2 типа повышает возможности прогнозирования рисков развития сосудистых осложнений, разработки персонализированных методов профилактики и лечения СД 2 типа и ассоциированных с ним заболеваний.

Антропометрическое исследование показало возрастание как отдельных показателей (ОТ, ОБ), так и индексов ОТ к ОБ (ОТ/ОБ) у всех обследованных с СД 2 типа и ожирением, причем прогрессирующее - с увеличением ИМТ.

При оценке состава тела у пациентов с различной степенью ожирения методом биоимпедансного анализа выявлено повышение относительно нормальных значений жировой массы, площади висцерального жира и тощей безжировой массы в зависимости от степени ожирения.

Таким образом, нарушение углеводного и липидного обмена, увеличение массы тела и ИМТ за счет избыточного содержания жировой массы и площади висцерального жира у больных с СД 2 типа и ожирением указывают на целесообразность оптимизации и персонализации диетотерапии, в том числе за счет включения в персонализированный рацион специализированного пищевого продукта с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом.

Стратификация групп по использованию различных вариантов диетотерапии позволила убедиться в ряде особенностей углеводного и липидного обменов, цитокинового статуса, баланса продукции маркеров апоптоза, антропометрических параметров и биоимпедансных показателей.

Данные о повышенных значениях энерготрат покоя, оцениваемых методом непрямой калориметрии и возрастающих по мере прогрессирования избыточной массы тела, сочетаются с результатами нарушений фактического питания обследуемого контингента в домашних условиях и соотносятся с диспропорциональным распределением компонентов состава тела больных СД 2 типа и ожирением (повышенным содержанием жировой ткани, активной клеточной, тощей массы).

Оценка эффективности различных вариантов диетотерапии при СД 2 типа у больных с ожирением показала неоднозначные результаты за счет колебаний значений исследуемых метаболических параметров.

Констатация наибольшего снижения уровня гликированного гемоглобина НЬА1с - маркера декомпенсации СД за последние три месяца относительно исходных значений после ПД, дополненной включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП подтверждает патогенетически обоснованную значимость подобной диетотерапии, определяющей оптимальное снижение показателей гликемического контроля.

Отмеченный гиполипидемический эффект ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП обусловлен, вероятно, его макронутриентым составом: незначительной долей жиров (38%) и преобладанием мононенасыщенных жирных кислот (69%), а также комбинацией растворимых и нерастворимых пищевых волокон, оптимизирующих процесс пищеварения одновременно с нормализацией перистальтики и поддержанием неспецифического иммунитета.

Наиболее благоприятные изменения цитокинового статуса с активацией Тh-2 звена иммунного ответа выявлены после применения ПД с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП. Патогенетичность использования у больных с СД 2 типа и ожирением ПД в совокупности с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП доказывает тенденция к нормализации маркеров апоптоза и восстановления сбалансированности механизмов, задействованных в активации клеточной гибели, избыточной у больных с СД 2 типа и ожирением.

Тенденция к сокращению продукции ИПФР-1 и возрастания ИПФР-2 после ПД в сочетании с введением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП, очевидно, объяснялась пониженным содержанием углеводов (45,2%) за счет включения фруктозы и медленно расщепляемого и усваиваемого мальтодекстрина. Сохранность подобных благоприятных сдвигов на протяжении значительного интервала времени даже после прекращения приема продукта можно объяснить сбалансированностью его макро- и микронутриентного состава, предусматривающего, помимо отсутствия клинически значимых количеств сахарозы и глюкозы, модифицированный жировой состав и композицию пищевых волокон, доля нерастворимых из которых составляет 20%.

Таким образом, полученные нами результаты наиболее выраженных динамических сдвигов в содержании ИПФР, связанных с пролиферацией, апоптозом и выживаемостью клеточных культур, подтверждают целесообразность обогащения персонализированного рациона обследуемого контингента специализированным пищевым продуктом для ЭП с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом.

Тенденцию к нормализации показателей цитокинового статуса, соотношения ИПФР, про - и антиапотических факторов после ПД с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП возможно объяснить сбалансированностью подобного варианта диетотерапии. Подобный эффект достигается поступлением с пищей комбинации растительного белка с пищевыми волокнами, витаминами, минеральными веществами и микроэлементами, модификацией жирового состава за счет обогащения мононенасыщенными жирными кислотами.

Как известно, основным требованием при составлении диетического рациона для больных с СД 2 типа и ожирением является ограничение калорийности диеты с учетом возраста, пола, избыточной массы тела, уровня физической активности и др. [35,45,93,113,287]. Однако подобные рекомендации обуславливают не только значительное ограничение поступления макронутриентов (белков, жиров и углеводов), но и микронутриентов (витаминов, минеральных веществ и микроэлементов) и биологически активных компонентов пищи, что определяет целесообразность оптимизации макро- и микронутриентного состава гипокалорийной диеты за счет включения специализированных и функциональных пищевых продуктов, адекватно восполняющими потребности больных СД 2 типа.

Очевидно, что включение в персонализированный рацион специализированного пищевого продукта с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом, сопровождающееся значительной в сравнении с остальными диетическими рационами векторизацией продукции противовоспалительных цитокинов и антиапоптозных молекул наряду с тенденцией к восстановлению практически до нормальных или приближенным к ним значений показателей гликемического и метаболического контроля доказывает роль персонализации диетотерапии в комплексном лечении больных СД 2 типа с ожирением.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, демонстрирующих преимущество специализированных продуктов для ЭП по сравнению со стандартными смесями в достижении оптимального гликемического контроля и улучшении показателей липидного спектра крови у больных СД [94,167].

Примечателен факт пролонгированности подобного благоприятного эффекта - в интервале 3-х месячного наблюдения за больными в сочетании с прогрессирующим снижением маркеров иммунного воспаления и апоптоза. Применение только ПД сопровождалось менее значительными динамическими сдвигами метаболических параметров, несмотря на сохранность положительного эффекта в отдаленном периоде.

Использование НКД позволяло констатировать наименьшие эффекты в отношении снижения уровня провоспалительных цитокинов и проапоптозных молекул. Более того, отмечено повышение изучаемых показателей в сравнении с результатами, достигнутыми к 14-дневному курсу лечения, до значений, близких к исходным.

При сравнительной оценке антропометрических показателей вариант комплексной диетотерапии (дополнение ПД включение в рацион специализированного продукта для ЭП) оказался наиболее благоприятным за счет достоверно большего в сравнении с остальными группами снижения показателей (ОТ, ОБ, индекса ОТ/ОБ) относительно исходных значений. Подобную положительную динамику отмечали как после 14 дневного стационарного курса диетотерапии, так и к 3-м месяцам амбулаторного наблюдения. Тенденция снижения индекса ОТ/ОБ выступала прогностически благоприятным маркером снижения риска диабетических ангиопатий, что согласуется с данными авторов об эффективности подобных подходов ведения больных с абдоминальной формой ожирения [177,287,291].

Изучение влияния различных рационов диетотерапии на клинико-метаболические показатели у больных СД 2 типа и ожирением способствовало определению ряда закономерностей.

Включение в ПД специализированного пищевого продукта для ЭП с модификацией углеводного и жирового компонентов обусловливало нивелирование отрицательного действия гипокалорийного рациона на безжировой компонент массы и снижение массы тела происходило преимущественно за счет жировой ткани у пациентов с СД 2 типа. Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов [130,159,208].

Включение в диетотерапию при СД 2-го типа специализированного пищевого продукта для ЭП позволило добиться не только большего снижения массы тела и содержания жировой массы, чем у пациентов, получающих только ПД или стандартную НКД, но и способствовало более выраженным положительным изменениям показателей метаболизма, маркеров иммунного воспаления и активности апоптоза. Подобные заключения представляются новизной в силу отсутствия указанных параллелей в доступной научной литературе и требуют в дальнейшем продолжения научных исследований.

Констатация сохранности достигнутого после 14-дневного курса эффекта и к 3-м месяцам наблюдения, с продолжающейся тенденцией к нормализации параметров состава тела, резко контрастировала с результатами, полученными при использовании НКД.

Незначительные изменения массы тела сочетались с некоторым снижением активной клеточной массы, сопровождались незначительными благоприятными метаболическими сдвигами, однако в отдаленном интервале наблюдения эффект от подобного диетического рациона был нивелирован стремлением пациентов в амбулаторных условиях к привычному образу жизни (низкому уровню физической активности, более редким приемам пищи, несбалансированность рациона питания избыточному потреблению жиров).

Очевидно, что добиться устранения метаболической дезинтеграции у больных СД 2 типа и ожирением наряду с целенаправленным снижением избыточной массы тела только при соблюдении НКД крайне сложно, учитывая особенности психологического портрета данного контингента и потребности в поведенческой мотивации.

Более выраженное влияние ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП на показатели состава тела пациентов с СД 2 типа в сравнении с динамикой массы тела после ПД, очевидно, было обусловлено особенностями его химического состава - наличием в данном продукте растительного белка, способствующего сохранению активной клеточной массы и тощей массы, а также обогащением МНЖК.

Таким образом, включение в персонифицированный рацион больных СД 2 типа и ожирением специализированного пищевого продукта с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом, имеющего низкие значения гликемического индекса, способствует редукции массы тела за счет снижения жировой массы и висцерального жира и улучшения антропометрических показателей (уменьшение индекса ОТ/ОБ).

Положительные изменения антропометрических показателей и состава тела сочетались с благоприятными изменениями на молекулярном уровне с тенденцией к нормализации показателей обменных процессов, углеводного (снижение базальной гликемии, гликированного гемоглобина), липидного (снижение атерогенных молекул), белкового (снижение гиперурикемии) обмена. Утверждать о вероятности повышении индекса функциональной активности в-клеток возможно за счет минимизации продукции провоспалительных цитокинов и маркеров проапоптической сигнальной цепочки, нормализации соотношения продукции ИПФР, реализуемой в условиях рационального подхода к построению диетотерапии у больных СД 2 типа и ожирением - за счет обогащения ПД специализированным пищевым продуктом заданного химического состава.

Проведенные нами исследования позволяют сделать заключение, что оптимизация и персонализация диетотерапии при СД 2 типа и ожирении должна осуществляться с использованием комплексного подхода на основании оценки индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, особенностей метаболизма с учетом биомаркеров молекулярной природы, включая цитокиновый профиль и апоптоз, и данных лабораторно-инструментальных методов исследования.

Коррекция нутриметаболомных нарушений у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением достигается целенаправленной модификацией макро- и микронутриентного состава персонализированной диеты, в том числе за счет включения в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП.

Выводы

1. Впервые на основе протеомного и метаболомного анализа разработаны персонализированные подходы к диетотерапии при СД 2 типа, позволяющие не только улучшать показатели состава тела, углеводного и липидного обмена, но и корригировать проявления иммунного воспаления и избыточную активность апоптоза.

2. Увеличение массы тела больных СД 2 типа сопровождается повышением уровня TNF - б , IL - 1 и TGF - в и снижением содержания IL-4, что отражает дисрегуляторные изменения, характерные для воспалительного процесса в жировой ткани.

3. У больных СД 2 типа при ожирении выявляются изменения сывороточных маркеров активации и элиминации клеток за счет повышения уровней растворимой формы корецепторов Т-лимфоцитов sCD153, мембранных рецепторов, индуцирующего TNF - зависимого лиганда sFasl, показателей эффекторного этапа апоптоза Сaspase 8, Сaspase 9 (степень выраженности которых зависит от ИМТ), сочетающиеся со статистически значимым повышением количества лимфоцитов, экспрессирующих CD95-антиген (CD45+CD95+).

4. У больных СД 2 типа с ожирением пониженное содержание ИПФР-2 и повышенная концентрация ИПФР-1 формируют дисбаланс метаболического статуса, инициирующий хроническую гипергликемию.

5. Иммуно-воспалительные изменения и избыточная сигнальная активность проапоптозных молекул сочетаются с гипергликемией и проатерогенными изменениями липидного профиля, усугубляющимися по мере увеличения ИМТ у больных СД 2 типа.

6. Персонализированная диетотерапия с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания с модифицированным углеводным, жировым и белковым компонентом, низким гликемическим индексом сопровождается снижением уровня базальной гликемии (в среднем на 11% от исходного уровня), улучшением показателей липидного обмена (снижение содержания общего ХС в сыворотке крови в среднем на 7,1%, ХС ЛПНП - на 9,4%, триглицеридов - на 12,6%).

7. Включение в персонализированную диетотерапию больных СД типа с сопутствующим ожирением специализированного пищевого продукта для энтерального питания с заданным химическим составом и низким ГИ способствует положительной динамике показателей цитокинового статуса (снижение продукции провоспалительных цитокинов IL-1, TNFб, TGF, повышение протективного цитокина IL-4) и апоптоза (снижение уровня CD153, caspase 8, caspase 9, sFasl) на фоне повышения содержания в сыворотке крови ИПФР-2 и снижения ИПФР-1.

Практические рекомендации

1. С целью прогнозирования риска развития микроангиопатий у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением рекомендовано исследование цитокинового статуса и сбалансированности процессов апоптоза.

2. Персонализация диетотерапии при СД 2 типа с сопутствующим ожирением должна осуществляться на основе индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, оценки особенностей метаболизма пациентов и данных лабораторно-инструментальных методов исследования (биоимпедансометрии, непрямой калориметрии и др.) с учетом биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе маркеров цитокинового статуса и сигнального апоптоза.

3. С целью оптимизации гликемического контроля, редукции жирового компонента тела, коррекции нарушений цитокинового статуса, снижения активности сигнальных молекул апоптоза целесообразно включение в персонализированную диетотерапию больных СД 2 типа и ожирением специализированного продукта, модифицированного макро- и микронутриентного состава, имеющего низкие значения гликемического индекса.

4. Для контроля эффективности персонализированной диетотерапии при СД 2 типа и ожирении рекомендован мониторинг антропометрических показателей, показателей состава тела, метаболомных нарушений с учетом маркеров углеводного и липидного обмена, цитокинового статуса и сиглингового апоптоза.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм диагностики и управления сахарным диабетом 2 типа. Клинические рекомендации для практикующих врачей / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, Е.В. Доскина, Н.А. Черникова. - Москва. - 2007.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО “Информполиграф”. - 2011. - 115 с.

3. Алмазова И.И. Дислипидемии и их коррекция у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - Москва. - 2007. - 24 с.

4. Аметов А.С. Достижение двух целей терапии: контроль гликемии и снижение массы тела / А.С. Аметов //РМЖ. - 2009. - №24. - С. 1596.

5. Аметов А.С. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом / А.С. Аметов, Е.В. Карпова, А.В. Мельник // РМЖ. - 2008. - №28. - С. 1845.

6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. / А.С. Аметов. - Москва. - 2003.

7. Аметов А.С. Сердечно-сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции / А.С. Аметов, О.Л. Соловьева // РМЖ. - 2011. - №27. - С. 1694.

8. Аметов А.С. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / А.С. Аметов // РМЖ. - 2011. - № 13. - С. 832.

9. Апоптоз при сахарном диабете 2 типа / Т.В. Никонова, С.А. Прокофьев, В.А. Горелышева, Е.В. Пекарева, и др. // IV Всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 13.

10. Ащеулова Т.В. sFasL - індуктор апоптозу при артеріальній гіпертензії / Т.В. Ащеулова // Украинский терапевтичний журнал. - 2007. - №4. - С.28-30.

11. Балаболкин М.И. Неотложные проблемы современной эндокринологии / М.И. Балаболкин // Медицина. - 2006. - № 3. - С. 10-14.

12. Барышников А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. - M.: 2002. - 320 c.

13. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы. / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. - 2007. - T.6 - №2 - С.26-34.

14. Бессесен Д.Г. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение / Д.Г. Бессесен, Р. Кушнер.- М: ЗАО “Изд-во БИНОМ” - 2004. - 240 с.

15. Биоимпедансный анализ состава тела человека / Д.В. Николаев, А.В. Смирнов, И.Г. Бобринская, С.Г. Руднев. - 2009. - М.: Наука. - 392 с.

16. Бирюкова Е.В. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: возможно ли прервать порочный круг? / Е.В. Бирюкова // РМЖ. - 2010. - T.18. - № 14. - С.904-906.

17. Бирюкова Е.В. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня - залог успешной профилактики сахарного диабета типа 2 в будущем / Е.В. Бирюкова, Н.В. Маркина, М.А. Гарбузова // Сахарный диабет. - 2007. - №4. - С. 24-29.

18. Бондарь И.А. Повышенная экскреция трансформирующего фактора роста-в с мочой - ранний маркер нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа. / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, А.П. Надеев // Сахарный диабет. - 2007.- №2. - С. 14-18.

19. Бочкарева Н.В. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т.3. - №27. - C. 86- 93.

20. Варианты развития острого системного воспаления / Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев и др. // Цитокины и воспаление. - 2008. - №2. - С. 15-23.

21. Васильев А.В. Современные методы и дополнительные критерии оценки пищевого статуса пациентов алиментарно-зависимыми заболеваниями / А.В. Васильев, Ю.В. Хрущева // Клиническое питание. - 2004. - №2. - С. 5-14.

22. Влияние специализированного белково-углеводного продукта, обогащенного витаминами и минеральными веществами, на состояние пациентов с желудочно-кишечной патологией и остеопенией / А.А. Светикова, В.М. Коденцова, О.А. Вржесинская, А.А. Сокольников и др. // Вопросы питания. - 2009. - №4. - Т. 78. - С. 21-29.

23. Влияние терапии на показатели активности иммунноговоспаления и структурно-функциональных свойств сосудистого русла у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.И. Князева, И.В. Окрачкова, А.В. Бондырева, Л.А. Князева // Фундаментальные исследования. - 2012. - Т.10. - №1. - С. 46- 50.

24. Ворожко И.В. Иммунологические маркеры прогноза эффективности диетотерапии у больных с пищевой аллергией: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - Москва. - 2012. -25 с.

25. Гаврик М.В. Влияние гипокалорийной диеты, применяемой в амбулаторных условиях, на биохимические показатели крови у пациентов разного возраста, страдающих ожирением / М.В. Гаврик, М.М. Гаппаров // Вопросы питания. - 2006. - №5. - Т.75. - С. 22- 27.

26. Гончарова О.В. Значение “Школ сахарного диабета” в профилактике сахарного диабета и его осложнений у детей и взрослых / О.В. Гончарова, Н.В. Зимина, Р.И. Девишев // РМЖ. - 2012. - № 20. - С. 1001-1007.

27. Гусова З.Р. Сравнительный анализ клинико-иммунологических особенностей больных с избыточной массой тела и морбидным ожирением / З.Р. Гусова, Л.П. Сизякина, С.В. Воробьев // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т.4. - №11. - С. 56-61.

28. Дедов И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - М, 2004 г. - 456 с.

29. Дедов И.И. Сахарный диабет - опаснейший вызов мировому сообществу / И.И. Дедов // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - №1. - С. 7-13.

30. Дедов И.И. Сахарный диабет в России: проблемы и решения / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов. - М., 2008. - С. 3-6.

31. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) / И.И. Дедов // Сахарный диабет. - 2010. - №3. - С. 6-13.

32. Демидова Т.Ю. Актуальные проблемы оптимизации и индивидуализации управления сахарным диабетом 2 типа / Т.Ю. Демидова // РМЖ.- 2009. - № 10. - С. 698-701.

33. Демидова Т.Ю. Сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа за гранью гликемического контроля / Т.Ю. Демидова // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. - С. 111 - 116.

34. Дербенева С.А. Современные способы алиментарной коррекции ожирения / С.А. Дербенева, А.В. Погожева // Вопросы детской диетологии. - 2008. - №6. - Т.6. - С. 577-58.

35. Дмитриевская М.Н. Разработка принципов оптимизации диетотерапии пациентов сердечно-сосудистыми заболеваниями на основе комплексной оценки пищевого статуса: автореф. дисс. ... канд. мед.наук. - М. - 2007. - 28 с.

36. Зыкина В.В. Роль алиментарного фактора в инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2 / В.В. Зыкина, Х.Х. Шарафетдинов, О.А. Плотникова // Вопросы питания. - 2007. - №5. - Т. 76. - С. 28-32.

37. Изучение роли факторов роста фибробластов (bFGF, TGFв1), маркеров воспаления (IL-6, TNF-б, СRP) и конечных продуктов гликирования (AGE, RAGE) у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа / С.А. Терехин, Е.В. Иванникова, К.В. Мелкозёров, В.Ю. Калашников // Сахарный диабет. - 2013. - №3. - С. 64-70.

38. Иммунный ответ, воспаление: учебное пособие по общей патологии / А.А. Майборода, Е.Г. Кирдей, И.Ж. Семинский, Б.Н. Цибель. - М.: Медпрессин форм. - 2006. - 112 с.

39. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев- СПб., 2008. - 552 с.

40. Клебанова Е.М. Влияние гипокалорийной диеты на инсулиновую резистентность, функциональную активность -клеток и липидный обмен у пациентов сахарным диабетом типа 2 / Е.М. Клебанова // Вопросы питания. - 2006. - .№3. - Т.75.- С.32.- 35.

41. Клебанова Е.М. Влияние диетотерапии на состояние углеводного, липидного обмена и содержание грелина в сыворотке крови пациентов сахарным диабетом типа 2 / Е.М. Клебанова // Вопросы питания. - 2007. - №1. - Т.76. - С. 63- 66.

42. Клебанова Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкина // Леч. врач. - 2010. - № 11. - С. 12-16.

43. Клиническое значение суточного мониторирования гликемии у больных с нарушением углеводного обмена / А.М. Шилов А.М., А.С. Авшалумов, Е.Н. Синицина, В.Б. Марковский // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. -2008. - №1. - С.32-35.

44. Князева Л.А. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета типа 2 / Л.А. Князева // Иммунология. - 2005. - №3. - Т.26 - С. 175-177.

45. Ковалева О.Н. Активация триггерных механизмов апоптоза у больных артериальной гипертензией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова, Х.Х. Аль Шейкх Диб // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2012. - Т.22. - №141. - Вып. 20. - С. 30- 35.

46. Колуэлл Дж. Сахарный диабет. Новое в профилактике и лечении (пер. с анг. ). / Дж. Колуэлл. - М: Бином. - 2007. - 288 с.

47. Кондакова Н.М. Изучение фактического питания пациентов с ожирением в условиях амбулаторного наблюдения / Н.М. Кондакова, Л.В. Блохина // Материалы XI Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов “Питание и здоровье”. - М., 2009. - С. 74-75.

48. Коненков В.И. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений / В.И. Коненков, В.В. Климонтов // Сахарный диабет. - 2012. - №4. - С. 17-27.

49. Кононенко И.В. Воздействие на факторы риска - реальный путь профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / И.В. Кононенко, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. - 2012. - №4. - С. 103-108.

50. Концепция системного воспаления в патогенезе диабетической ангиопатии / А.Р. Бабаева, А.А. Тарасов, Т.А.Безбородова, О.А. Захарьина // Вестник ВолГМУ. - 2010. - Вып. 1. - №33. - С.3-8.

51. Лебедева Н.О. Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / Н.О. Лебедева, О.К. Викулова // Сахарный диабет. - 2012. - №2. - С. 38-45.

52. Лукьянчиков В.С. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа / В.С. Лукьянчиков, И.В. Зверева // РМЖ. - 2009. - № 10. - С. 717-720.

53. Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Майоров // Сахарный диабет. - 2011. - №1. - С. 35-43.

54. Майоров А.Ю. Методы количественной оценки инсулинорезистентности / А.Ю. Майоров, К.А. Урбанова, Г.Р. Галстян // Ожирение и метаболизм. - 2009. - Т.2. - №19. - С. 19-23.

55. Мартинчик А.Н. Общая нутрициология (учебное пособие) / А.Н. Мартинчик, И.В. Маев, О.О. Янушевич - М.: МЕД пресс-информ - 2005. - 392 с.

56. Мартиросов Э.Г. Состав тела человека: основные понятия, модели и методы / Э.Г. Мартиросов, С.Г. Руднев // Теория и практика физической культуры. - 2007. - № 1. - С. 63-69.

57. Мартиросов Э.Г. Технологии и методы определения состава тела человека / Э.Г. Мартиросов, Д.В. Николаев, С.Г. Руднев. - М.: Наука - 2006. - 248 с.

58. Маслова О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / О.В. Маслова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. - 2011. - №3. - С. 6-12.

59. Мельник Т.М. Цитокины как маркеры ранних сосудистых осложнений сахарного диабета / Т.М. Мельник // збірник статей. - 2010. - Вып.14. - Т.2 - С.189.

60. Метаболический синдром / Под ред. член-корр. РАМН Г.Е.Ройтберга. - М.: МЕД-пресс-информ. - 2007. - 224 с.

61. Методические рекомендации по мониторингу пищевого статуса с использованием современных методов нутриметаболомики и оптимизации диетотерапии при внутренней патологии / В.А. Тутельян, М.М. Гаппаров, Б.С. Каганов и др. - М. - 2005. - 30 с.

62. Механизмы токсического действия стрептозотоцина на бета-клетки островков лангерганса / В.Б. Писарев, Г.Л. Снигур, А.А. Спасов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2009. -Т.148. - №12. - C. 700-702.

63. Мониторинг пищевого статуса с использованием современных методов нутриметаболомики и оптимизации диетотерапии при внутренней патологии: Методические рекомендации / В.А. Тутельян, М.М. Гапппаров, Б.С. Каганов, А.К. Батурин и др. - М.: Минздрав соц развития РФ. - 2006. - 36 с.

64. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях: Краткое методическое руководство. / С.В. Сибиряк, С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка, В.А. Черешнев. - Екатеринбург: УрО РАН, 2008. - 58 с.

65. Оценка эффективности применения смесей белковых композитных сухих в диетотерапии пациентов наиболее распространенными алиментарно-зависимыми заболеваниями. / Б.С. Каганов, А.К. Батурин, А.В. Погожева, Х.Х. Шарафетдинов и д.р. - Методические рекомендации. М.: Минздрав соцразвития РФ. - 2009. - 60 с.

66. Пекарева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе сахарного диабета 1 типа. / Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова. // Сахарный диабет. - 2010. - №1. - С. 45-49.

67. Петрищев Н.Н. Содержание растворимых маркеров апоптоза и циркулирующих аннексин v-связанных апоптотических клеток в крови больных острым коронарным синдромом / Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина, А.В. Луговая // Вестник Санкт-Петербургского Университета Сер. - 2008. - №11. - Вып.1. - С.14-23.

68. Петунина Н.А. Роль снижения веса у пациентов с ожирением в профилактике развития сахарного диабета 2 типа / Н.А. Петунина // Ожирение и метаболизм. - 2007. - Т.1. - С.8-15.

69. Плотникова О.А. Влияние редуцированной по калорийности диеты на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов сахарным диабетом типа 2 / О.А. Плотникова, Х.Х. Шарафетдинов, В.А. Мещерякова // Тезисы докладов третьего Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004. - С. 202.

...