Влияние иммуномодулирующей терапии на клинические проявления, течение и качество жизни больных рассеянным склерозом

Таким образом, данные о влиянии иммуномодулирующей терапии на клинические проявления, течение и качество жизни больных РС, представленные в литературе, противоречивы. Для улучшения качества медицинской помощи пациентам с этим диагнозом возникла необходимость детального изучения данного вопроса, что позволит определить закономерности течения заболевания на фоне иммуномодулирующей терапии, оценить изменения в психоэмоциональном статусе и когнитивной сфере у больных РС, получающих ПИТРС, проанализировать КЖ пациентов и факторы, оказывающие на него влияние, изучить социально-экономическую значимость применения патогенетической терапии. Для получения ответа на поставленные вопросы, необходимо комплексно обследовать больных РС и лиц КГ с учетом их психоэмоционального и социального статуса, оценки КЖ и когнитивных функций, что и послужило основой для настоящего исследования.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

Проведенное исследование было сравнительным рандомизированным. Основу работы составили результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного обследования. В исследовании принимали участие 190 человек с достоверным диагнозом РС согласно критериям W. McDonald и соавторами (McDonald W.I. еt al., 2000). Все больные обследованы лично автором. Пациенты наблюдались в клинике нервных болезней ГБОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета Минздрава России с 2006 по 2012 годы.

На первом этапе проводилось формирование клинической группы (n=190) по методу рандомизации или случайного отбора. Критерии включения пациентов: достоверный диагноз РС согласно критериям Позера и МакДональда (Poser C.M. еt al., 1983; McDonald W.I. еt al., 2000). Критерии исключения: наличие психических или системных заболеваний, которые могли бы повлиять на результат исследования.

У каждого больного клинической группы были исследованы анамнез, неврологический статус, проведена МРТ головного, а при наличии показаний - и спинного мозга на аппаратах “Tomikon S50 Avance” (“Bruker”, Германия), “Signa HDx” (“GE Healthcare”, США) и Achieva с индукцией постоянного поля 0,5 Тл, 1,5 Тл и 3,0 Tл соответственно, исследованы иммунологические показатели, социально-экономический и психоэмоциональный статус, а также КЖ.

Затем пациенты клинической группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от получаемой терапии (получающие иммуномодуляторы и нет). Внутри 1-й группы больные РС были разделены и в зависимости от получаемого препарата. В выделенных подгруппах больных была произведена оценка социально-экономического и психоэмоционального статуса, КЖ, неврологического статуса, проанализирована взаимосвязь с получаемым препаратом.

С целью сравнения была обследована группа здоровых добровольцев сопоставимая по возрасту, полу, социальному статусу с больными РС.

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных и лиц контрольной группы

Среди больных РС с РР типом течения наблюдалось 165 человек (86,8%), с прогрессирующими - 25 больных (13,2%) (в том числе с ПП заболеванием - 7 человек (3,7%) и ВП заболеванием - 18 человек (9,5%)). Средний балл по шкале EDSS составил 3±0,1 баллов (от 0 до 8,5 баллов), количество пораженных систем ЦНС по шкале Куртцке - 2,7±0,2 (от 0 до 6 систем) (Kurtske J.F., 1983). Длительность заболевания в среднем составляла 9,1±0,5лет (от 3 месяцев до 31 года). Скорость прогрессирования заболевания (соотношения степени инвалидизации в баллах по шкале EDSS к длительности заболевания в годах) составила в среднем - 0,43±0,06 в год. Пациенты были обследованы в период ремиссии (при РР типе течения). В ходе проведения работы неврологический статус пациентов и динамика степени инвалидизации оценивались по шкале тяжести состояния больных Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtske J.F., 1983). В процессе исследования также анализировались итоги лечения ПИТРС (101 пациент - 53,2% больных): копаксоном (57 пациентов), бетафероном (28 больных) и ребифом - 22 мкг (13 человек), авонексом (3 человека).

Пациенты, получающие иммуномодулирующую терапию, курировались по стандартной схеме их применения: копаксон вводили по 20 мг подкожно, ежедневно; ребиф - 22 мкг подкожно 3 раза в неделю, бетаферон - по 8 млн МЕ подкожно через день, авонекс 30 мкг (6 миллионов ME) один раз в неделю. Препараты вводились в общепринятые точки инъекций (плечи, бедра, живот, ягодицы), производилось чередование этих зон. Назначения пациенты выполняли в амбулаторном режиме. Производился анализ причин отказа от продолжения лечения и отмены препаратов, учет побочных эффектов. С целью сравнения была обследована группа здоровых добровольцев сопоставимая по возрасту, полу, социальному статусу с больными РС. В КГ вошли 93 человека в возрасте от 19 до 70 лет. Средний возраст 35,7 ± 2,2. Женщины составили 68,8% (64 человека), мужчины 31,2% (29 человека)

2.3 Методы исследования

Все пациенты с РС и лица контрольной группы были протестированы по приведенным ниже опросникам. Для исследования КЖ использовался специализированный опросник КЖ при РС - MS Quality of Life-54 (Vickrey B.G. et al., 1995; Janssens A.C. et al., 2003). Этот опросник сочетает в себе общие вопросы и вопросы, ориентированные конкретно на больных РС. Разработчики использовали SF-36 в качестве основы, к которой было добавлено 18 специализированных пунктов. Опросник включает в себя следующие подшкалы: 1) восприятие своей жизни, 2) социальное функционирование, 3) когнитивные функции, 4) истощение состоянием своего здоровья, 5) сексуальная функция, 6) динамика самочувствия, 7) удовлетворение сексуальной функцией, 8) ОКЖ, 9) физическое функционирование, 10) ограничения, связанные с физическими изменениями, 11) ограничения, связанные с эмоциональными изменениями, 12) боль, 13) эмоциональное благополучие, 14) активность.

Также опросник содержит две суммарные шкалы, оценивающие психическое здоровье (ПЗ) и физическое здоровье (ФЗ). Разброс баллов по каждой шкале - от 0 до 100. Чем выше балл по любой из шкал опросника, тем лучше КЖ. MSQOL - 54 прост в использовании, охватывает широкий спектр областей, связанных со здоровьем и КЖ, включает в себя один из наиболее широко используемых общих опросников по КЖ SF-36, что позволяет сравнивать полученные данные с результатами множества других исследований. Наличие различных подшкал в тесте удобно для анализа отдельных компонентов, составляющих КЖ, то есть более углубленного исследования. Для оценки социально - экономических показателей разработана и внедрена специальная анкета (см. приложение), включающая 27 вопросов о течении заболевания и социально-экономическом положении пациентов, позволяющая учитывать в ходе работы образование, профессию, достаток и семейный статус пациентов, особенности течения заболевания, доступность медицинской помощи, проблемы в семье и на работе, связанные с заболеванием.

Наличие и степень выраженности тревоги и депрессии исследованы с помощью госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии HADS (Zigmond A.S. et al., 1983). Этот опросник удобен для скрининг - теста, прост в использовании и обработке получаемых данных, тестирование занимает всего несколько минут. Пункты шкалы отобраны из числа наиболее характерных для тревоги и депрессии жалоб и симптомов, но исключены те, которые могли бы быть интерпретированы как проявление основного заболевания. В опроснике всего 14 утверждений, 7 из которых направлены на выявление депрессии и 7 на выявление тревоги. Каждому утверждению соответствует 4 варианта ответа, отражающие выраженность признака. Сумма баллов считается отдельно для тревоги и депрессии. Результат от 0 до 7 баллов расценивается как норма, 8-10 баллов - субклинически выраженная тревога или депрессия, 11 и более баллов - клинически выраженная тревога или депрессия (Белова А.Н., 2002). Шкала прошла исследования по валидности, подтвердившие удовлетворительные психометрические свойства теста (Botega N.J. et al.,1995). Для оценки когнитивных функций пациентов использовался тест MMSE - минимальной оценки психического статуса (Folstein M.F., Folstein S.E., Hugh P.R., 1975). Этот тест относится к наиболее распространенным опросникам, предназначенным для скрининг - исследований когнитивных функций. Тест включает оценку памяти, внимания, ориентации. Суммарный балл по шкале может быть от 0 до 30. Результат меньше, чем 24 баллов расценивается как патология. С помощью теста можно анализировать не только суммарный балл, но и отдельные когнитивные функции. В настоящее время доказана высокая надежность опросника. У пациентов с депрессией результаты тестирования когнитивных функций не учитывались, так как они в этом случае не могут считаться достоверными. Выраженность астении оценивался с помощью шкалы астенического состояния (создана Л.Д.Малковой, адаптирована Т.Г. Чертовой) (Рогов Е.И., 1996). Шкала астенического состояния создана на базе известного опросника MMPI и данных клинико-психологических наблюдений исследователей. Шкала состоит из 30 утверждений, отражающих характеристики астенического состояния. Методика предназначена для экспресс - диагностики астенического состояния. Под термином «астеническое состояние» в данной методике понимается психическое состояние, характеризующееся общей, и прежде всего, психической слабостью, повышенной истощаемостью, раздражительностью, снижением продуктивности психических процессов, расстройствами сна, физической слабостью. Статистические данные, полученные на 300 здоровых испытуемых, показали, что средняя величина индекса астении равна 37,22±6,47 балла. Весь объем шкалы можно разделить на 4 диапазона: 1-й диапазон - от 30 до 50 баллов - «отсутствие астении»; 2-й диапазон - от 51 до 75 баллов - «слабая астения»; 3-й диапазон - от 76 до 100 баллов - «умеренная астения»; 4-й диапазон - от 101 до 120 баллов - «выраженная астения».

2.4 Статистическая обработка результатов

Статистический анализ данных проводился с помощью пакета программ Microsoft Excel, Statistica 6.0 (Халафян А.А., 2008). Проверка данных на нормальность распределения проводилась с помощью критерия Колмагорова - Смирнова. Сравнение средних величин и достоверность различий в группах оценена с использованием t - критерия Стьюдента. Сравнение долей проводилось с помощью критерия Пирсона Х². Дисперсионный анализ ANOVA проводился с помощью F критерия Фишера и использовался для оценки связей количественных и качественных показателей, корреляционно-регрессионный анализ использовался для оценки связей количественных показателей. Для всех видов статистического анализа различия считались статистически достоверным при достигнутом уровне значимости р < 0,05.

Глава 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

3.1 Характеристика больных рассеянным склерозом в Ростовской области и лиц контрольной группы

Из обследованных 190 больных с РР типом течением наблюдалось 86,8% (эта цифра близка к данным литературы - 71,14%), с прогрессирующими - 13,2% (с ПП типом заболевания - 3,7% и ВП типом заболевания - 9,5%). Имеются данные, что в РО регистрируется больший процент благоприятного течения заболевания - рецидивирующе-ремиттирующего (Гончарова с соавт., 2010). При анализе группы обследованных больных РС РО, выявлено значительное преобладание лиц женского пола - 70,5%, что подтверждается данными исследований в других популяциях. Общепринятым в мире является соотношение мужчин и женщин с РС как 1:2. Средней возраст пациентов составил в среднем - 37±1,4 (от 18 до 62 лет), то есть период наибольшей активности и работоспособности человека, что подтверждает социальную значимость изучаемой проблемы, ведь большинство обследуемых пациентов (63%) уже являются инвалидами. Средний балл по шкале EDSS составил 3±0,1 баллов (от 0 до 8,5 баллов), значит, в основном пациенты имели на момент обследования умеренно выраженный неврологический дефицит. Количество пораженных систем ЦНС по шкале Куртцке также варьировало в широких пределах: в среднем составило 2,7±0,2 (от 0 до 6 систем). Средняя длительность заболевания на момент обследования составила - 9,1±0,5 лет (с широким диапазоном - от 3 месяцев до 31 года). Скорость прогрессирования заболевания в среднем - 0,43±0,06 в год, что совпадает со средними показателями по данным литературы. (Гуранова Р.Г., 2007; Бойко А. Н. с соавт., 2008).

В КГ вошли 93 здоровых добровольцев в возрасте от 19 до 70 лет. Средний возраст на момент обследования составил 35,7±2,2. Женщин - 68,8% (64 человека), мужчин- 31,2% (29 человека). Для лучшей оценки результатов сравнения, проведена подробная характеристика КГ: все обследуемые не имеют инвалидности, работают (или учатся), из них 53,8% состоят в браке, 55,7% имеют детей (35,4% - одного ребенка, 15,2% - двух, 5,1% - 3 или 4 ребенка).

Повышенная тревожность выявлена у 43,6%, субклиническая - у 32,1%, клиническая - у 11,5%. Депрессия обнаружена у 19,2% респондентов (из них клиническая - у 7,7%, субклиническая - у 11,5% опрошенных). Астения встречалась у 26,9% обследуемых (из них выраженная - у 1,3%, легкая - у 25,6%). Когнитивных расстройств у здоровых обследуемых без депрессии не выявлено (табл. 1).

Таблица 1Сравнение группы больных рассеянным склерозом и контрольной группы

Признак	Больные рассеянным склерозом (n=190)	Контрольная группа (n=93)
Количество женщин	70,5%	68,8%
Средний возраст	37±1,4	35,7±2,2
Инвалиды	63%	0%*
Состоят в браке	51,4 %	53,8%
Имеют детей	52,6%	55,7%
Когнитивные нарушения	32%	0%*

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Таким образом, в КГ вошли лица по социальным характеристикам (пол, возраст, наличие семьи) близкие к группе больных РС, но не имеющие исследуемого заболевания, что позволило изучать влияние наличия исследуемой патологии на результаты тестирования и анкетирования больных. Группа больных РС закономерно и достоверно отличалась от КГ наличием инвалидности и присутствием когнитивных расстройств.

3.2 Социально-экономический статус пациентов

Инвалидами на момент обследования являлись 63% пациентов с РС. Больные приобрели инвалидность, в среднем, уже через 5,6±1,2 года от дебюта заболевания. Причем через год от начала болезни 17,8% пациентов были признаны инвалидами. Ниже приведен график, изображающий количество процентов инвалидов среди всех больных РС в разные периоды времени после дебюта заболевания (рис. 1).

Рис. 1. Количество пациентов - инвалидов (в процентах) от общего числа больных рассеянным склерозом в зависимости от времени, прошедшего после дебюта заболевания

Из графика видно, что через 5 лет от дебюта заболевания инвалидами признаны уже 36,3% пациентов, через 10 лет - 44,2%, через 15 лет - 48,2% Что соответствует имеющимся в литературе данным (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001).

Среди обследуемых пациентов 10% имели 1 группу, 27,3% - вторую, 24,7% - третью группу инвалидности. Таким образом, в большинстве случаев инвалидизация у больных умеренная. Из остальных 37% пациентов, не имеющих инвалидность, работает на момент обследования менее половины пациентов - всего 41,6%. В КГ все 100% опрошенных на момент анкетирования учились (или работали).

Практически все пациенты в проводимом исследовании (94,6%) имели профессию, а 61,1% больных имели высшее образование. Из обследованных:

· 24,1% - экономисты,

· 17,5% - инженеры,

· 7,8% - медицинские работники,

· 7,2% - юристы,

· 5,4% - преподаватели.

Половина из работающих пациентов признали, что вынуждены хотя бы 1 раз за год получать листок нетрудоспособности на время обострения заболевания, причем, 59% из них на срок более чем 1 месяц (от 1 до 8 месяцев в год). Столько времени требуется для лечения и восстановления возможности вновь приступить к труду.

Из всех опрошенных пациентов с РС 38,7% отмечают наличие проблем на работе, связанных с их болезнью. Из них:

· 63,3% - были уволены из-за болезни,

· 30% - не могут устроиться на новую работу,

· 30% - имеют низкую заработную плату,

· 51,7% - не имеют возможности карьерного роста,

· 33,3% - имеют проблемы в отношениях с сотрудниками и начальством из-за частых пропусков работы по поводу болезни.

Среди опрошенных пациентов 58,9% имеют низкие доходы семьи, оставшиеся 41,1% - средние доходы. Высокого дохода семьи не отмечалось не у одного больного. Это связано и с малым процентом работающих пациентов и с большими затратами на лечение и реабилитацию. Из вышесказанного становится понятно, почему 28,2% больных имеют проблемы с приобретением назначенных врачом лекарственных препаратов (из них 84% по причине высокой стоимости лекарств и нехватки денежных средств, остальные - из-за невозможности найти эти лекарственные препараты).

32,9% больных не ходят на прием в поликлинику по месту жительства, так как оказываемую там помощь считают формальной и неэффективной. Это говорит о необходимости изменения в подходе к амбулаторной помощи пациентам для обеспечения большего эффекта лечения, открытия специализированных центров и школ РС, доступных каждому больному, чтобы пациенты могли всегда получить квалифицированную консультативную помощь, кроме того знакомиться и общаться друг с другом. В РО в результате проведения школ больных РС уже образовалось 3 семейные пары среди пациентов.

Около половины больных РС (51,4 %) живут в браке (что сопоставимо с КГ - 53,8% состоят в браке), причем каждый второй пациент отказывается от возможности иметь детей (48,4% - не имеют детей). В КГ 44,3% опрошенных также не имеют детей. Всего лишь 2,4% больных РС имеют двух и более детей. А в КГ - 15,2%. Лишь 17,2% больных РС решились на рождение ребенка, уже зная о своем диагнозе. Это обстоятельство оказывает негативное воздействие на демографическую ситуацию в области и в стране в целом (рис. 2).

Рис. 2. Количество детей в семьях больных рассеянным склерозом (РС) и в контрольной группе (КГ)

Около половины пациентов с РС (45,2%) отмечают наличие проблем в семье, связанные с их болезнью. Из них:

· 75,7% - испытывают материальные трудности,

· 65,7% - затрудняются в выполнении обычных домашних дел,

· 34,3% - имеют трудности в воспитании детей,

· 40% - отмечают охлаждение со стороны супруга,

· 18,6% - ухудшение в отношении с друзьями (рис. 3).

Рис. 3. Наиболее частые проблемы больных рассеянным склерозом, связанные с болезнью

Таким образом, пациенты с РС находятся в сложном социально-экономическом положении и нуждаются в помощи государства и общества. Наиболее значимые социальные проблемы больных РС - это отсутствие доступной им работы, а, следовательно, материальные трудности, неэффективность существующей амбулаторной медицинской и реабилитационной помощи, психологические проблемы в отношениях с коллегами, друзьями и членами семьи, отказ от возможности иметь детей и семью.

3.3 Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом

Средний возраст дебюта заболевания составил 27,6±1,3 года. 57,7% пациентам диагноз был установлен не сразу (в среднем через 3,3±0,9 лет), следовательно, и начало патогенетического лечения было отсроченным. Катамнестический анализ позволил построить график, характеризующий время, необходимое для постановки диагноза больных (рис. 4).



Рис. 4. Время, потраченное на установку диагноза рассеянный склероз

Проанализировав полученные данные, сформулированы следующие выводы:

· 41,9% пациентов врачам удалось установить диагноз в течение первого года.

· 35% больных в течении 3лет после дебюта болезни все еще оставались без диагноза.

· К 5 годам после начала заболевания четверть больных (24,5%) не знали своего диагноза.

· 10 и более лет было потрачено для установки диагноза 12,3% больных.

Полученные данные свидетельствуют о трудности диагностики РС, а также о несвоевременности обращения больных за медицинской помощью. Тем более что в начале заболевания симптомы нередко самостоятельно полностью регрессируют. После обращения пациента в больницу, возникают трудности дифференциальной диагностики, учитывая неспецифичность клинических проявлений болезни, имитирующих другие нозологические формы.

· Чаще всего заболевание дебютировало с чувствительных расстройств (они встречались у 57% больных),

· пирамидных (44% больных)

· зрительных расстройств (встречались у 44% больных в дебюте),

· мозжечковых нарушений (у 42% больных),

· реже - со стволовой симптоматики (у 15,7%),

· с тазовых расстройств (у 4%),

· с нарушений ВНД (1,6%),

· с цефалгии (4,7%).

Полученные данные близки к результатам других исследований. По данным литературы в 31% случаев в дебюте РС встречаются зрительные расстройства, у 49 % больных заболевание манифестируется пирамидной симптоматикой, у 30% - нарушениями координаторной сферы (Коваленко А.В. с соавт., 2013). Однако симптомы нарушения чувствительности отмечались в дебюте значительно чаще (у 57% больных), чем по данным Лукиной Е.В. с соавт. (2012) - у 11 % больных.

У 62% больных заболевание начиналось с поражения одной системы, у остальных - с вовлечения двух и более систем.

Среднее количество обострений в год 1,2±0,2. При этом почти при каждом обострении требовалось стационарное лечение. Среднее количество госпитализаций в год 1±0,1.

В клинической картине обследованных больных РС в РО выявлены следующие закономерности:

· пирамидные расстройства встречаются у 89,2% больных,

· мозжечковые - у 73,9%,

· зрительные - у 20,5%.

По данным литературы, перечисленные симптомы встречаются реже: пирамидные расстройства - в 69,7%, мозжечковые - в 58,7%, зрительные - в 13,8% (Алифирова В.М. с соавт., 2010).

· Чувствительные симптомы в среднем встречаются у больных РС в РО в 26,9% ,

· стволовые - у 10,3%,

· когнитивные - у 32%,

· тазовые - у 35,7%

Это значительно меньше, чем в других регионах - по данным Алифаровой В.М. чувствительные расстройства выявляются в 62,4%, стволовые - в 22,9%, когнитивные - в 71,6%, тазовые - у 53,2% (табл. 2).

Таблица 2Клинические проявления рассеянного склероза у больных в Ростовской области и по данным литературы

Симптомы рассеянного склероза	Больные рассеянным склерозом в Ростовской области (n=190)	Данные литературы (Алифирова В.М. с соавт., 2010)
Пирамидные	89,2%	69,7%*
Мозжечковые	73,9%	58,7%*
Зрительные	20,5%.	13,8%
Чувствительные	26,9%	62,4%,*
Стволовые	10,3%	22,9%*
Когнитивные	32%	71,6%*
Тазовые	35,7%	53,2%*

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Таким образом, в обследуемой выборке больных отмечается преобладание двигательных и зрительных расстройств при относительно редких стволовых, чувствительных и когнитивных симптомах.

Тазовые дисфункции у больных РС проявлялись в виде:

1) нарушений мочеиспускания (императивные позывы или затруднения при мочеиспускании, неудержание мочи) - у 90% больных, имеющих тазовые расстройства.

2) нарушение функционирования кишечника (запоры, неудержание кала) - у 20% больных с тазовыми расстройствами.

3) нарушение половой функции - у 30% больных с тазовыми расстройствами. У данной категории пациентов имеются выраженные нарушения половой функции, такие как гипоактивное сексуальное поведение, неудовлетворенность половой жизнью, снижение полового влечения, эректильная дисфункция.

Этому важному и частому клиническому симптому в настоящее время не уделяется должного внимания. Пациенты с РС по поводу нарушений половой функции не получают систематического лечения и не наблюдаются у урологов, неврологов, сексопатологов. В основном внимание врачей уделяется лишь нарушениям двигательной функции.До настоящего времени лечение данных проявлений было эмпирическим, с отсутствием эффективных методов лечения. Однако результатом нарушения актов мочеиспускания, дефекации и половой функции являются психологические переживания больных, избегание ими общества других людей (даже близких), невозможность трудовой деятельности, посещения общественных мест (театров, концертов и так далее), невозможность создания семьи или охлаждение в отношениях с супругами, невозможность рождения ребенка.

Из обследованных нами больных с РС: 1) у 35,7% выявлены нарушения тазовых функций 2) у 2,5% больных РС они появились уже в дебюте болезни.

Среди больных РС с тазовыми расстройствами:

1) четвертая часть пациентов не имеют половых партнеров 2) 53% респондентов отмечают снижение интереса к половой жизни 3) 43% - трудности во время полового акта 4) 56% - неудовлетворенность своей половой жизнью

5) 56% интервьюированных отмечают, что функционирование кишечника или мочевого пузыря мешает их обычному общению с семьей и друзьями.Выявлено, что у больных РС с расстройствами тазовых функций чаще встречаются проблемы в личной жизни и на работе, они реже вступают в брак и рожают детей, у них ниже уровень доходов, чаще возникает депрессия, тревожность и астения (Табл. 3 и 4).

Таблица 3Сравнение групп больных рассеянным склерозом с тазовыми расстройствами и без них

Признак	Больные рассеянным склерозом с тазовыми симптомами (n=68)	Больные рассеянным склерозом без тазовых нарушений (n=122)
Средний возраст	36,8±3,29 26,8±	35,1±2,2
Прогрессирующие типы течения заболевания	26,3%	4,7% *
Средний бал по шкале EDSS	4,1±0,55 (от 1,5 до 6,5)	2,5±0,4 (от 0 до 6,5)*
Работающие пациенты	25,9%	58,3% *
Больные, имеющие низкие доходы	88,9%	60,3% *
Пациенты, столкнувшиеся с проблемами на работе из-за состояния своего здоровья	44,4%	20,7% *
Пациенты, состоящие в браке	44,4%	63,8% *
Пациенты, не имеющие детей	48,1%	35,6% *
Пациенты, столкнувшиеся с возникновением проблем в личной жизни из-за болезни	59,3%	32,8% *
Частота астении среди больных	72,2%	51,9% *
Частота тревожности среди больных	50%	44,7%
Частота депрессии среди больных	47,2 %	23,5%*

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05)

Таблица 4 Сравнение качества жизни больных рассеянным склерозом с тазовыми расстройствами и без них

Показатель	Больные РС с тазовыми расстройствами (n=68)	Больные РС без тазовых нарушений (n=122)
Восприятие здоровья	44,8±7,3	47,5±4,3
Социальное функционирование	57±8,7	77,6±4,6 *
Когнитивные функции	66,9±8,5	86,6±29,9
Истощение состоянием своего здоровья	46,6±9,2	52,3±5,9
Сексуальная функция	53,0±7,0	79,7±8,2 *
Динамика самочувствия	39,0±8,8	38,6±5,8
Удовлетворение сексуальной функцией	50,0±14,6	68±8,5
Общее качество жизни	54,1±7,8	60,0±5,0
Физическое функционирование	48,9±7,3	68,9±7,0*
Ограничения, связанные с физическими изменениями	29±13,2	51,8±10,9 *
Ограничения, связанные с эмоциональными изменениями	56±15,8	71,3±8,9
Боль	69,7±10,1	77,2±6,1
Эмоциональное благополучие	44,6±9,1	57,3±5,4
Активность	38,2±5,6	53,4±5,6 *
Физическое здоровье	47,9±5,7	62,1±4,1*
Психическое здоровье	46,2±6,0	57,7±4,3 *

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Данные приведенные в таблице для наглядности приведены ниже на диаграмме (рис. 4).

Рис. 4. Сравнение качества жизни больных рассеянным склерозом (РС) с тазовыми расстройствами и без них:

1) воспр. здоровья - восприятие здоровья; 2) соц. ф. - социальное функционирование; 3) когн. ф. - когнитивные функции; 4) истощ. сост. здор. - истощение состоянием своего здоровья; 5) секс. ф. - сексуальное функционирование; 6) динамика самочув. - динамика самочувствия; 7) удов. секс. ф. - удовлетворение сексуальной функцией; 8) огранич., связ. с физ. сост. - ограничения, связанные с физическим состоянием; 9) огранич., связ. с эмоц. сост. - ограничения, связанные с эмоциональным состоянием; 10) эмоц. благополучие - эмоциональное благополучие; 11) ФЗ- физическое здоровье; 12) ПЗ - психическое здоровье

Таким образом, группа больных с расстройствами тазовых функций относится к пациентам с более тяжелой формой течения РС (среди них четвертая часть имеет прогрессирующее течение, значительно выше процент инвалидности и средний бал по шкале EDSS; меньший процент работающих пациентов). Больные с тазовыми дисфункциями чаще имеют проблемы на работе и низкие доходы, чаще встречаются с проблемами в личной жизни, реже вступают в брак и реже рожают детей. У больных с нарушением функции органов малого таза чаще возникает депрессия и астения. Выявлено, что у больных РС с расстройством тазовых функций показатели КЖ ниже по всем шкалам, особенно в аспектах: 1) социального функционирования, 2) физического функционирования 3) сексуального функционирования, 4) ограничений, связанных с физическим состояниями, 6) активность 7) физическое здоровье 8) психическое здоровье.

Наличие хронического заболевания неизбежно сказывается на эмоциональной сфере пациента. Психоэмоциональные нарушения усугубляют течение основного заболевания, затрудняет диагностику обострений и снижает эффективность лечения больных. Почти у половины пациентов с РС выявляется повышенная тревожность (49,9%), причем субклинически выраженная - у 23,1%, а у 24,8% - имеет яркие клинические проявления. Полученные данные сопоставимы с результатами других исследователей. По данным литературы тревожные расстройства встречаются у 25- 48 % больных с РС (Шмидт Т. Е. с соавт., 2003; Лукина Е.В. с соавт., 2012). Однако в группе сравнения процент встречаемости тревоги тоже велик - 43,6%, однако клинически выраженная тревожность встречается в два раза реже - в 11,5% случаев (табл. 5).

Таблица 5 Выраженность тревоги у больных рассеянным склерозом и лиц контрольной группы

Выраженность тревожности	Больные рассеянным склерозом (n=186)	Контрольная группа (n=78)
Нет тревожности	50,1%	56,4%
Субклиническая тревожность	23,1%	32,5%
Клинически выраженная тревожность	24,08%	11,5%*

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Из таблицы видно, что клинически выраженная тревожность встречается у больных РС достоверно чаще, чем у лиц КГ, что требует назначения этой группе больных анксиолитической терапии.

От депрессии страдает 30,4% пациентов с РС (у 16,3% депрессия клинически выраженная, у 14,1% - субклиническая), что несколько меньше, чем в среднем, по данным литературы - от 46,7% до 60% (Попова Е.В., 2009; Луговцова Ю.А. с соавт., 2010; Feuerstein C., 1992).Среди контрольной группы депрессия отмечается реже - в 19,2% случаев, а клинически выраженная лишь у 7,7% (в два раза реже, чем у больных РС) (табл. 6).

Таблица 6 Выраженность депрессии у больных рассеянным склерозом и лиц контрольной группы

Выраженность депрессии	Больные рассеянным склерозом (n=186)	Контрольная группа (n=78)
Нет депрессии	69,6%	80,8%*
Субклиническая депрессия	14,1%	11,5%
Клинически выраженная депрессия	16,3%	7,7%*

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Из таблицы видно, что у больных РС депрессия встречается достоверно чаще, чем у лиц КГ, причем за счет клинически выраженных форм.

Более половины обследуемых пациентов (57,1%) подвержены астении (табл. 7). Это также несколько меньше, чем по данным литературы (75-93% пациентов) (Касаткин Д.С., 2006; Попова Е.В., 2009; Акинцева Ю.В. с соавт., 2010; Leo G.J. et al., 1991; Fisk J.D. et al., 1994; Fukazawa T. et al., 1996; Papanicolaou D.A. et al., 1998; Lange G. et al., 2001;). Выраженная астения встречается у 2,1% больных, умеренная - у 14,2%, легкая - у 40,8% больных.

Таблица 7Выраженность астении у больных рассеянным склерозом и лиц контрольной группы

Выраженность астении	Больные РС (n=186)	КГ (n=78)
Нет астении	42,9%	73,1%*
Легкая астения	40,8%	25,6%*
Умеренная астения	14,2%	0%*
Выраженная астения	2,1%	1,3%

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о достоверно большей частоте встречаемости астении (легкой и умеренной степени) среди больных РС по сравнению с КГ.

Когнитивные нарушения выявляются у 32% пациентов (больные с депрессией не учитываются из-за необъективности данных). Согласно данным литературы, эта цифра больше - 71,6% в других регионах (Трифонова О.В., 2006; Мусина Н.Ф., 2009; Алифирова В.М. с соавт., 2010; Платонова А.Н., 2010).

Из когнитивных нарушений преддементные изменения выявляются у 30% больных, а деменция легкой степени - у 2%. В литературе же имеются данные о встречаемости легкой степени деменции у 32% больных (Мусина Н.Ф., 2009; Алифирова В.М., с соавт, 2010).

Других когнитивных нарушений не было выявлено. В работах некоторых авторов есть указание на редкую встречаемость у больных РС и деменции средней степени выраженности. (Мусина Н.Ф., 2009; Алифирова В.М., с соавт., 2010) (Табл.8).

Таблица 8 Выраженность когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом и лиц контрольной группы

Выраженность когнитивных нарушений	Больные рассеянным склерозом (n=184)	Контрольная группа (n=78)
Нет когнитивных нарушений	68%	100%*
Легкие преддементные нарушения	30%	0%*
Деменция легкой степени	2%	0%
Умеренная деменция	0%	0%
Выраженная деменция	0%	0%

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Приведенная выше таблица демонстрирует значимую разницу между состоянием когнитивных функций у больных РС и КГ. В группе сравнения когнитивных нарушений не было выявлено. Среди пациентов с РС у 32% были выявлены когнитивные нарушения (в основной за счет преддементных легких нарушений).

Психоэмоциональные и когнитивные дисфункции встречаются у больных РС в среднем в 2 раза чаще, чем у здоровых обследуемых (табл. 9).

Таблица 9 Результаты исследования психоэмоциональных и когнитивных функций у больных рассеянным склерозом и контрольной группы

Показатель	Больные рассеянным склерозом (n =190)	Контрольная группа (n=93)
Средний возраст, лет	37± 1,4	35,7±2,2
Половой состав, %	Женщин - 70,5%	Женщин - 68,8%
Тревожность,%	49,9% (24,08% выраженная)	43,6% (11,5% выраженная*)
Депрессия,%	30,4% (16,3% выраженная)	19,2% (7,7% выраженная)*
Астения,%	57,1% (у 2,1% выраженная)	26,9% (у 1,3% выраженная)*
Когнитивные расстройства, %	32% (деменция у 2%)	0% (деменция 0%)*

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Однако, выявленная частота когнитивных и психопатологических изменений у больных РС в проведенном исследовании ниже, чем по данным литературы. Полученные результаты указывают на выраженность тревожности как в группе больных РС, так и среди лиц КГ, что связано, видимо с напряженным ритмом жизни в современном мире.

Депрессия, астения, когнитивные нарушения, выраженная тревожность встречаются достоверно чаще у больных с РС и обусловлены, по- нашему мнению, реакцией пациента на наличие хронического неизлечимого заболевания. Когнитивные нарушения обусловлены нарастающими атрофическими явлениями в веществе головного мозга.

3.4 Исследование качества жизни больных рассеянным склерозом

В ходе работы проанализировано КЖ больных и лиц КГ. Были получены следующие показатели (табл.10, рис. 5)

Таблица 10Показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом и в контрольной группе

Показатель	Контрольная группа (n=93)	Больные рассеянным склерозом (n=190)
Восприятие здоровья	63,4±2,5	47,3±1,4*
Социальное функционирование	79,9±2,3	67,9±2,0*
Когнитивные функции	74,6±2,7	75,9±5,8
Истощение состоянием здоровья	72,8±3,0	49,2±2,0*
Сексуальная функция	89,3±3,0	71,3±3,0*
Динамика самочувствия	45,1±2,2	40,4±2,4
Удовлетворение сексуальной функцией	83,0±4,0	59,4±3,0*
Общее качество жизни	70,6±2,4	57,6±1,7*
Физическое функционирование	88,8±2,3	58,9±2,7*
Ограничения, связанные с физическим состоянием	70,5±4,9	40,4±3,4*
Ограничения, связанные с эмоциональным состоянием	63,7±5,3	54,5±3,3
Боль	79,5±2,6	72,7±2,2
Эмоциональное благополучие	62,6±2,4	52,1±1,7*
Активность	56,7±2,6	47,9±1,8*
Физическое здоровье	74,6±2,2	55,9±1,6*
Психическое здоровье	66,8±4,9	53,3±3,1*

П р и м е ч а н и е. *Значимость различий (p<0,05).

Рис. 5. Качество жизни больных рассеянным склерозом и лиц контрольной группы: 1) воспр. здоровья - восприятие здоровья; 2) соц. ф. - социальное функционирование; 3) когн. ф. - когнитивные функции; 4) истощ. сост. здор. - истощение состоянием своего здоровья; 5) секс. ф. - сексуальное функционирование; 6) динамика самочув. - динамика самочувствия; 7) удов. секс. ф. - удовлетворение сексуальной функцией; 8) огранич., связ. с физ. сост. - ограничения, связанные с физическим состоянием; 9) огранич., связ. с эмоц. сост. - ограничения, связанные с эмоциональным состоянием; 10) эмоц. благополучие - эмоциональное благополучие; 11) ФЗ- физическое здоровье; 12) ПЗ - психическое здоровье

Таким образом, у больных РС достоверно ниже (p?0,05) КЖ, чем у здоровых обследуемых по показателям: восприятия своего здоровья, истощения состоянием здоровья, социального, физического и сексуального функционирования, удовлетворения сексуальной функцией, ФЗ и ограничениями, связанными с ним, ОКЖ, эмоционального благополучия, активности, ПЗ. Отмечаются более низкие показатели и по шкалам боли, динамики самочувствия, ограничений, связанных с эмоциональными изменениями, однако они не являются достоверными. Не выявлено отличий в показателях когнитивных функции пациентов с РС и КГ.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

4.1 Течение рассеянного склероза на фоне лечения иммуномодулирующими препаратами

Для оценки влияния иммуномодулирующей терапии на клинические проявления и течение РС, все пациенты были разделены на две группы: 1) больные РС, не получающие ПИТРС и 2) пациенты с РС, получающие иммуномодулирующую терапию.

В первой группе - 89 пациентов с РС. Из них 67,4% женщин, средний возраст пациентов 35,6±1,1год. У 88,8% больных отмечалось РР течение заболевания, 7,8% больных- с ПП и 3,4% - с ВП течением. Средняя длительность заболевания составила 7,5±0,8 лет. Средний возраст дебюта 27,8±1 лет. Средний балл по EDSS составил 2,9±0,2. Количество пораженных систем 2,6±0,3. Средняя частота обострений - 1,32±0,07в год.

Во второй группе - 101 пациент с РС. Из них 73,3% женщин, средний возраст пациентов 38,2±1год. У 85,1% больных отмечается РР течение заболевания, и 14,8% - с ВП течением с обострениями. Средняя длительность заболевания составила 10,4±0,7 лет. Средний возраст дебюта 27,4±0,9 лет. Средний балл по EDSS составил 3,1±0,2. Количество пораженных систем 2,8±0,3. Средняя частота обострений - 0,17±0,3 в год (табл. 11).

Таблица 11 Характеристика групп сравнения (пациентов с рассеянным склерозом, получающих и не получающих ПИТРС)

признак	Больные, не получающие ПИТРС (n=89)	Пациенты, получающие ПИТРС (n=101)
Процент пациентов женского пола	67,4%	73,3%
Средний возраст пациентов	35,6±1,1год	38,2±1год
Процент рецидивирующе-ремиттирующего течения заболевания	88,8%	85,1%
Средняя длительность болезни	7,5±0,8 лет	10,4±0,7 лет
Средний возраст дебюта	27,8±1 лет	27,4±0,9 лет
Средний балл по EDSS	2,9±0,2	3,1±0,2
Количество пораженных систем	2,6±0,3	2,8±0,3
Средняя частота обострений	1,32±0,07	0,17±0,3
имеют группу инвалидности	32,6%	36,6%
работают	47,2%	47,2%
состоят в браке	55%	50,5%
имеют детей	46,1%	56,4%

Обращает на себя внимание, что во второй группе больные имеют более выраженный неврологический дефицит, большее количество пораженных неврологических систем и длительность болезни на момент исследования, однако эти отличия не достигают уровня значимых, группы больных являются сопоставимыми.

Влияние иммуномодулирующей терапии можно эффективно оценить с помощью скорости прогрессирования болезни. По-нашему мнению, это один из наиболее значимых и точных показателей течения болезни. Среди всех пациентов с РС этот показатель в среднем составляет 0,43±0,06 балла в год. У больных, не получающих иммуномодулирующую терапию он выше (0,52 ± 0,1 балла в год). Среди больных получающих ПИТРС - 0,37±0,09 баллов в год (причем в группе больных, получающих копаксон - 0,38±0,1, бетаферон - 0,33±0,2, ребиф - 0,3±0,23) (таблица 12).

Таблица12Скорость прогрессирования болезни у пациентов с рассеянным склерозом

Группы больных	Скорость прогрессирования болезни
Больные, не получающие ПИТРС (n=89)	0,52 ± 0,1 балла в год
Пациенты, получающие ПИТРС (n=101)	0,37±0,09 баллов в год

Полученные данные подтверждают эффективность иммуномодулирующей терапии в замедлении прогрессирования болезни.

Еще один из критериев оценки влияния иммуномодулирующей терапии - это количество обострений в год. Известно, что иммуномодуляторы уменьшают не только скорость накопления неврологического дефицита и выраженность его, но и частоту обострений заболевания в целом. При оценке количества обострений в год, получены следующие результаты. В среднем, среди всех больных, этот показатель составляет 1,23±0,05 обострения в год. Среди больных без иммуномодулирующей терапии - 1,32±0,07 обострения в год. Среди больных, получающих ПИТРС, показатель лучше: 0,17±0,3 обострений в год. Полученные результаты указывают на эффективность иммуномодулирующей терапии в снижении частоты обострений заболевания (табл. 13).

Таблица 13Частота обострений у пациентов с рассеянным склерозом

Группы больных	Скорость прогрессирования болезни
Больные, не получающие ПИТРС (n=89)	1,32±0,07 обострения в год
Пациенты, получающие ПИТРС (n=101)	0,17±0,3 обострений в год

Приведем клинический случай наблюдения пациентки, получавшей ПИТРС в течение 13 лет.

Больная Е.Я., 1980 года рождения. Заболела РС в 1999 году в возрасте 19 лет после родов. Симптомы дебюта - зрительные (ретробульбарный неврит) и пирамидные. Диагноз установлен в том же году. За первый год болезни отмечалось 4 обострения средней степени тяжести. Через год от начала заболевания пациентка признана инвалидом. Учитывая частые обострения, больной назначен ПИТРС (глатирамера ацетат) с 2000г, который она принимает по настоящее время (13 лет). На фоне приема препарата отмечаются обострения легкой степени выраженности 1 раз в 2 года, которые купируются на фоне базисного лечения и иногда пульс-терапии глюкокортикостероидными препаратами. В настоящий момент имеет неврологический дефицит 3 балла по шкале EDSS. В течение 13 лет отмечался короткий вынужденный перерыв в приеме препарата, связанный с поставками лекарственного средства. Больная в настоящее время сохранила работоспособность, в оформлении листка нетрудоспособности за последние 2 года не нуждалась. Имеет средние доходы семьи. Однако отмечает наличие проблем на работе, связанных с болезнью (нет возможности карьерного роста и уровня заработной платы). Пациентка разведена, одна воспитывает ребенка. Отмечает, что в связи с болезнью имеет материальные трудности, затруднения в выполнении некоторых домашних дел и считает причиной охлаждения в отношениях с мужем свою болезнь. В результате обследования, у обследуемой выявились субклинически выраженные тревожность и депрессия, легкая астения, когнитивные функции оценить достоверно не удалось в виду наличия депрессии.

При анализе динамики инструментальных методов (МРТ головного мозга) выявлена следующая динамика.

1999г. В белом веществе полушарий мозга определяется большое количество округлых очагов гиперинтенсивного T2-сигнала с диаметром от 0,4 до 1,2 см. Преимущественная локализация - асимметрично перивентрикулярно, в мозолистом теле. Меньшее количество - субкортикально, в области левого зрительного бугра. Максимальные изменения - в височных, затылочных долях, где очаги имеют нечеткие границы, сливной характер за счет умеренного перифокального отека.

2001г. В белом веществе обоих полушарий мозга определяется множественные очаги гиперинтенсивного T2-сигнала с нечеткими границами размером до 4х3 мм. Единичные мелкие очаги в области ствола и мозжечке.

2002г. В белом веществе полушарий мозга определяется очаги гиперинтенсивного T2-сигнала овально-неправильной формы от 3мм до 11 мм, над мозолистым телом с двух сторон и по нижнему контуру мозолистого тела, не оказывающие объемного воздействия.

2003г. В перивентрикулярных, периколозальных отделах белого вещества головного мозга, а также в мозолистом теле определяются множественные очаги 5-10 мм гиперинтенсивного T2-сигнала. Конвекситальные борозды и субарахноидальные пространства расширены, больше в лобных отделах.

2005г. В перивентрикулярных, периколозальных отделах белого вещества головного мозга, а также в мозолистом теле определяется множество мелких очагов гиперинтенсивного T2-сигнала овоидной формы, размерами от 4 мм до 10 мм, без признаков объемного воздействия. Конвекситальные борозды и субарахноидальные пространства без особенностей.

2010г. В белом веществе лобных и теменных долей с обеих сторон перивентрикулярнои субэпендимарно, а также в мозолистом теле, а также субкортикально в задних отделах левой лобной доли, выявляются множественные очаги размерами от 0,3 до 1,2 см (субэпиндемрный очаг размером 1,0х1,2 см в области переднего рога правого желудочка), имеющие гиперинтенсивный T2-сигнал, большая часть из которых имеют неправильную продолговатую и округлую форму, с явлениями умеренно выраженного перифокального отека вещества мозга. Длинник очагов, расположенных в перивентрикулярных отделах, направлен перпендикулярно мозолистому телу. Боковые желудочки мозга незначительно расширены. Определяется умеренно выраженная атрофия мозолистого тела. Субарахноидальные пространства умеренно неравномерно расширены по конвекситальной поверхности мозга.

Далее представлены фотографии МРТ больной в хронологическом порядке (рис. 6, 7, 8, 9).



Рис. 6. Магнитно-резонансная томография головного мозга больной Е.Я., 2002г.

Рис. 7. Магнитно-резонансная томография головного мозга больной Е.Я., 2003г.

Рис. 8. Магнитно-резонансная томография головного мозга больной Е.Я., 2003г.



Рис 9. Магнитно-резонансная томография головного мозга больной Е.Я., 2012г.

Далее представлены результаты исследования КЖ пациентки (табл. 14, рис. 10).

Таблица 14Результаты исследования качества жизни больной Е.Я.

Признак	Пациентка Е.Я.
Восприятие здоровья	50
Социальное функционирование	50
Когнитивные функции	45
Истощение состоянием своего здоровья	25
Сексуальная функция	100
Динамика самочувствия	50
Удовлетворение сексуальной функцией	100
Общее качество жизни	50
Физическое функционирование	75
Ограничения, связанные с физическим состоянием	0
Ограничения, связанные с эмоциональным состоянием	0
Боль	68,3
Эмоциональное благополучие	40
Активность	32
Физическое здоровье	49,36
Психическое здоровье	24,1



Рис 10. Качество жизни больной Е.Я.: воспр. здоровья - восприятие здоровья; 2) соц. ф. - социальное функционирование; 3) когн. ф. - когнитивные функции; 4) истощ. сост. здор. - истощение состоянием своего здоровья; 5) секс. ф. - сексуальное функционирование; 6) динамика самочув. - динамика самочувствия; 7) удов. секс. ф. - удовлетворение сексуальной функцией; 8) огранич., связ. с физ. сост. - ограничения, связанные с физическим состоянием; 9) огранич., связ. с эмоц. сост. - ограничения, связанные с эмоциональным состоянием; 10) эмоц. благополучие - эмоциональное благополучие; 11) ФЗ- физическое здоровье; 12) ПЗ - психическое здоровье

4.2 Сравнительный анализ факторов, оказывающих влияние на выраженность психоэмоциональных и когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

При сравнении в группах пациентов, находящихся на лечении ПИТРС и без них, показателей психоэмоциональных изменений (тревоги, депрессии, астении) и когнитивных расстройств - значимой разницы не было выявлено (табл. 15).<...