Алгоритм комплексной диагностики и лечения эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у пациентов, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения

Было установлено, что у пациентов, имеющих гастродуоденальные кровотечения в послеоперационном периоде, достоверно выше были стадия НК (p=0,024), длительность ИВЛ (p=0,005), ИК (p=0,029) и ВПА (p=0,001), а также частота применения антикоагулянтов (p=0,027), наличие эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки до операции (p<0,001). В отношении других факторов установленные различия были незначимыми. Зависимость между частотой гастродуоденальных кровотечений и временем ИВЛ выражалась уравнением y=x/(56+0.89*x), ВПА - y=x/(2,73+0.92*x). Другим значимым фактором риска являлся язвенный анамнез: у пациентов, у которых до операции были выявлены эрозии и язвы (даже в случае их успешной эпителизации, абсолютный риск кровотечений был выше в 3,25 раз.

Далее мы выполнили многомерную статистическую обработку данных, используя модуль Multiple regression программы Statistica version 6.0. Оценку риска гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических пациентов мы разделили на 2 составляющие:

1. дооперационный риск: наличие эрозий и/или язв верхнего отдела ЖКТ до операции, стадия НК, применение антикоагулянтов до операции (с учетом пола и возраста);

2. риск с учетом особенностей оперативного вмешательства: время ИВЛ, ИК и ВПА.

Средний риск для пациентов, оперируемых в условиях ИК, составил 4,1%.

Итоговый риск (сумма влияний всех факторов риска) оценивался в % вероятности развития гастродуоденального кровотечения:

РИСК = (0,057Э + 0,022НК + 0,019АК + 0,013ВОЗР +вИВЛ/ /(56+0,89вИВЛ)+ВПА/(2,73+0,92*ВПА)-2,21)*100%,

где:

РИСК - итоговый риск послеоперационных гастродуоденальных кровотечений и перфораций;

Э - наличие эрозий и/или язв до операции (1 - нет, 2 - имеется);

НК - стадия недостаточности кровообращения (1 - I, 2 - IIА, 3- IIБ или III);

АК - применение антикоагулянтов до операции (1 - нет, 2 - применялись);

ВОЗР - возраст (1 - 30 лет и менее, 2 - 31-40 лет, 3 - 41-50 лет, 4 - 51-60 лет, 5 - 61-70 лет, 6 - 71 лет и более);

вИВЛ - длительность искусственной вентиляции легких, мин.;

ВПА - время окклюзии аорты, мин.

Таким образом, с учетом полученных результатов, было выделено 4 категории риска желудочно - кишечных кровотечений у пациентов, оперируемых в условиях ИК: 0% - отсутствует; 0,1%-2,5% - низкий; 2,6%-5,5% - средний; 5,6% и более - высокий. В последующем мы использовали данный метод определения степени риска для формирования стратегии профилактики гастродуоденальных кровотечений у пациентов, оперируемых в условиях ИК.

Далее у пациентов I этапа исследования мы сравнили эффективность различных схем медикаментозной кислотосупрессивной профилактики гастродуоденальных кровотечений после операций на сердце. Для этого мы оценили частоту клинически значимых язв и эрозий, частоту и сроки возникновения кровотечений и перфораций, летальность от них в каждой из следующих групп пациентов (таблица 1):

1. Профилактика не проводилась (n=58).

2. М-холинолитики: пирензепин внутримышечно 2 раза в сутки по 10 мг в течение 3-х дней (n=65).

3. Н2-гистаминоблокаторы: фамотидин 20 мг или ранитидин 50 мг парентерально (внутримышечно или внутривенно) 2 раза в день в течение 3-х дней (n=266).

4. Н2-гистаминоблокаторы: фамотидин 20 мг или ранитидин 50 мг парентерально (внутримышечно или внутривенно) 2 раза в день в течение 3-х дней с последующим назначением ингибитора протонной помпы - омепразол внутрь 20 мг 2 раза в день 2 недели, затем 20 мг 1 раз в день 1 неделя (n=62).

5. Ингибиторы протонной помпы: омепразол внутривенно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней (n=41).

6. Ингибиторы протонной помпы: омепразол внутривенно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней с последующим назначением внутрь омепразола 20 мг 2 раза в день 2 недели, затем 20 мг 1 раз в день 1 неделя (n=67).

Таблица 1. Результаты профилактики гастродуоденальных осложнений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения.

Примечание: ОР - отношение рисков в сравнении с пациентами других групп. * различия статистически значимы с популяцией пациентов I этапа исследования при p<0,05.

Риск кровотечений, клинически значимых эрозий и язв существенно увеличивался у больных, которые получали Н2-гистаминоблокаторы только внутривенно в течение 3-х дней. Очевидно, это объясняется развитием «синдрома отмены», который существует в отношении препаратов этой группы, что подтверждается и сроками развития гастродуоденальных кровотечений - 6-7 дней после операции (при этом пациент обычно уже переводится из реанимации в профильное отделение). Среди всех летальных случаев от кровотечений (n=6) большая часть (n=5) также приходится на эту группу.

Самым эффективным было внутривенное с последующим назначением внутрь применение омепразола: случаев кровотечений и клинически значимых эрозий и язв у этих пациентов отмечено не было. При этом, как было отмечено ранее, преимуществ в отношении факторов риска эта группа не имела.

Клинический анализ эффективности мероприятий, направленных на профилактику гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических пациентов мы дополнили фармакоэкономическим анализом с оценкой затратной эффективности для групп 2, 3, 4, 5 и 6, в которых использовались разные схемы профилактики:

Кeff = Cost/Eff,

где:

Кeff - коэффициент затратной эффективности, Cost - затраты, Eff - эффективность проводимых профилактических мероприятий. Затраты для каждой группы включали сумму стоимости препаратов для профилактики (на 100 пациентов) и расходы, связанные с развитием кровотечений и клинически значимых некровоточащих эрозий и язв в этой группе (произведение расходов на 1 пациента на частоту осложнения), т.е. непосредственно прямые затраты.

Непрямые и косвенные затраты из расчетов были исключены, поскольку пациент после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения проходит реабилитацию и не производит социальные блага вне зависимости от того, осложнился или нет у него послеоперационный период гастродуоденальным кровотечением.

Затраты, связанные с развитием кровотечений, включали стоимость ФЭГДС (в том числе эндоскопический гемостаз) и пребывания в отделении хирургии в течение 14 дней (включая стоимость диагностических и лечебных процедур, медикаментов и питания) - по калькуляции БУЗОО «ОКБ» (2006г.). Затраты, связанные с развитием клинически значимых язв, не осложненных кровотечением, включали стоимость ФЭГДС и антисекреторных препаратов на курс лечения.

За единицу эффективности мы выбрали величину, обратную частоте клинически значимых язв (в том числе осложненных кровотечением или перфорацией) для каждой группы. При этом в группе 6 частота кровотечений составила 0%. Поскольку деление на ноль невозможно, было условно принято, что показатель частоты 0% заменен на значение <1%, а Кeff (группа 6)= Cost/Eff =<Cost/100. Для группы 6 коэффициент затратной эффективности оказался наименьшим (рисунок 1). Таким образом, пролонгированное применение ИПП для профилактики гастродуоденальных осложнений у кардиохирургических пациентов было не только клинически эффективно, но и фармакоэкономически оправдано.

Роль Helicobacter pylori, стресса и применения аспирина в генезе образования эрозий и язв гастродуоденальной зоны у пациентов на этапе подготовки к операции на сердце в условиях искусственного кровообращения (II этап исследования).

Рис. 1. Затратная эффективность профилактических мероприятий для различных групп пациентов

Была сформулирована гипотеза, согласно которой у больных, которым предстоит операция на сердце в условиях ИК, имеется специфика язвообразования ГДЗ, выражающаяся в увеличении роли стресса, частом применении препаратов группы НПВП, наличии в слизистой оболочке ГДЗ гастродуоденальной зоны H. pylori с частотой приблизительно сходной с данными популяционных исследований (при этом предполагается, что этот микроорганизм должен выявляться чаще у пациентов с наличием деструкции слизистой оболочки). Комплексное изучение роли перечисленных факторов позволит в последующем создать основу рациональной тактики ведения данной категории больных на этапе подготовки к операции на сердце и снизить частоту потенциально опасных для жизни гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде.

Инфицированность обследуемых пациентов Helicobacter pylori и данные морфологического исследования слизистой оболочки желудка. Обследование пациентов на наличие в слизистой оболочке тела и антрального отдела желудка микроорганизма H. pylori с помощью уреазного и морфологического исследования с окраской по Романовскому-Гимзе позволило выявить этот микроорганизм у 90 (78,3%) больных основной группы и у 29 (69,1%) пациентов группы сравнения (ч=0,97, p=0,326). Различия между группами были не достоверными, хотя прослеживалась тенденция к большему числу случаев инфицирования у пациентов с эрозивно-язвенными изменениями ГДЗ. Инфицированность H. pylori среди всех обследованных пациентов составила 75,8%, что сопоставимо с эпидемиологическими данными, полученными в нашей стране - до 80% (Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? Эксп. и клин. гастроэнтерол. 2004. № 1А. С. 12-18). При этом среди пациентов с ИБС и пороками сердца различной этиологии этот микроогранизм выявлялся одинаково часто: 87 (75,7%) и 33 (78,6%) соответственно (критерий ч=0,029, p=0,866). Степень геликобактерной колонизации в основной группе и группе сравнения также существенно не различалась (соответственно для низкой, умеренной и высокой степени ч=0,391, p=0,532; ч=0,821, p=0,365; ч=0,018, p=0,894), хотя отмечено большее число случаев высокой степени колонизации (10,0% против 6,9%) у пациентов с эрозиями и/или язвами по сравнению с больными, у которых не выявлялось деструктивных изменений слизистой оболочки ГДЗ.

Далее мы выполнили количественный анализ морфологических изменений слизистой оболочки желудка у исследуемых пациентов.

Согласно полученным данным, активность хронического гастрита в основной группе (№1) и группе сравнения (№2) значимо не различалась: по критерию ч- квадрат для тела и антрального отдела желудка (p>0,05), хотя случаи высокой активности гастрита отмечены только у пациентов группы № 1. Соответственно отсутствие активности, активность низкой, умеренной и высокой степени составила в группе №1 в области тела желудка 25%, 44%, 9%, 2%, в антральном отделе - 25%, 47%, 27%, 1%, в группе № 2 в области тела желудка - 24%, 47%, 29%, 0%, в антральном отделе - 22%, 52%, 26%, 0%. Вместе с тем, была отмечена достоверная связь в обеих группах между активностью гастрита и наличием в слизистой оболочке H. pylori для тела (r=0,53) и антрального отдела желудка (r=0,44). Таким образом, представленные данные иллюстрируют повреждающее действие микроорганизма H. pylori на слизистую оболочку через потенцирование активности гастрита. Вероятно, этот этиологический фактор следуют рассматривать как один из компонентов повреждения ГДЗ у кардиохирургических больных.

Степень воспаления в группах также значимо не различалась (p>0,05). Соответственно отсутствие воспаления, воспаление слабой, умеренной и высокой степени составило в основной группе в области тела желудка 10%, 35%, 54%, 4%, в антральном отделе - 2%, 47%, 46%, 5%, в группе сравнения в области тела желудка - 16%, 29%, 47%, 6%, в антральном отделе - 9%, 39%, 48%, 4%. Случаи отсутствия воспаления в теле или антральном отделе желудка отмечались чаще у пациентов группы сравнения. В основной группе случаев полного отсутствия воспаления во всех отделах желудка зарегистрировано не было, поскольку при наличии эрозий или язв слизистой оболочки воспаление является если не причиной, то следствием реакции на повреждение. Также прослеживается связь между выраженностью воспаления и наличием в слизистой оболочке H. pylori, однако коэффициент корреляции был ниже, чем для активности, и составил для тела желудка r=0,27 (связь слабая), для антрального отдела соответственно r=0,08 (связь незначимая).

Атрофия различной степени с локализацией в теле желудка отмечалась у 17% пациентов основной группы и 7% группы сравнения (ч=1,83, p=0,18), в антральном отделе соответственно у 25% и 9% (ч=3,67, p=0,055). Частота случаев отсутствия атрофии, атрофии слабой, умеренной и высокой степени составила в основной группе в области тела желудка 83%, 11%, 4%, 2%, в антральном отделе - 75%, 21%, 1%, 3%, в группе сравнения в области тела желудка - 93%, 5%, 0%, 2%, в антральном отделе - 91%, 5%, 2%, 2%. При наличии атрофии 2-3 степени в теле и/или антральном отделе желудка в 100% случаев был обнаружен микроорганизм H. pylori. При наличии атрофии 1 степени в теле желудка частота инфицирования для всей популяции больных составила 93,0%, в антральном отделе - 73,0%, в отсутствие атрофии эти показатели были 72,3% и 76,6%. Суммарный показатель инфицирования при наличии атрофии любой степени составил 96,4% для тела и 78,8% для антрального отдела желудка. Коэффициент корреляции для тела желудка составил r=0,18, для антрального отдела r=0,07 (связь незначимая).

Наличие кишечной метаплазии с локализацией в теле желудка отмечалось у 13% пациентов основной и 12% контрольной группы (ч=0,01, p=0,94), в антральном отделе соответственно у 17% и 17% (ч=0,02, p=0,90). По этому показателю основная группа и группа сравнения достоверно не различались. Частота случаев отсутствия метаплазии, метаплазии слабой, умеренной и высокой степени составила в основной группе в области тела желудка 87%, 11%, 2%, 0%, в антральном отделе - 88%, 12%, 0%, 0%, в группе сравнения в области тела желудка - 83%, 15%, 2%, 0%, в антральном отделе - 83%, 15%, 2%, 0%. При наличии кишечной метаплазии 2-3 степени в теле и/или антральном отделе желудка в 100% случаев был обнаружен микроорганизм H. pylori, при наличии метаплазии легкой степени в теле желудка частота инфицирования для всей популяции больных составила также 100,0%, в антральном отделе - 73,9%, соответственно в отсутствие метаплазии - 72,3% и 74,6%. Суммарный показатель инфицирования при наличии метаплазии любой степени составил 100,0% для тела и 81,5% для антрального отдела желудка. Отмечались статистически значимые различия по критерию ч-квадрат по инфицированости пациентов H. pylori с наличием и отсутствием метаплазии для тела желудка (ч=5,89, p=0,015), для антрального отдела значимость различий по этому показателю была недостоверной (ч=0,26, p=0,609). Коэффициент корреляции для тела желудка составил r=0,06, для антрального отдела r=0,08 (связь незначимая). Следовательно, появление метаплазии отмечалось чаще у инфицированных пациентов, однако выраженность этих изменений с наличием инфекции не коррелировала.

Таким образом, анализируя данные, полученные в настоящем разделе, следует отметить, что H. pylori является патогенным фактором для основной группы и группы сравнения, при этом его наличие в слизистой оболочке коррелирует с выраженностью активности и воспаления, ассоциировано с наличием атрофии и метаплазии (которое в большей степени отмечено в отношении тела желудка). Он может реализовывать свое патогенное влияние различными способами, проявлениями которых могут быть деструктивные изменения, воспаление, атрофия и/или метаплазия слизистой оболочки желудка. Этот микроорганизм, вероятно, не является единственным патогенным фактором, определяющим формирование эрозий и язв ГДЗ у кардиохирургических пациентов, в связи с чем целесообразно выполнение оценки других факторов агрессии дифференцированно у больных, инфицированных и не инфицированных H. pylori.

Значение стресса как фактора риска эрозий и язв гастродуоденальной зоны при операции на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Психологический статус пациентов был изучен с применением клинического опросника для выявления и оценки невротических состояний и опросника ЛОБИ.

Полученные данные анализировались для всей популяции пациентов II этапа исследования и в подгруппах: мужчины / женщины; предстоящее АКШ / оперативное вмешательство по поводу порока сердца или аневризмы восходящей аорты; наличие (группа № 1)/ отсутствие (группа № 2) эрозивно - язвенных изменений слизистой оболочки ГДЗ. В таблице 2 представлены средние значения по шкалам опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича.

Таблица 2. Средние значения по шкалам невротического реагирования опросника К.К. Яхина и Д.М. Менделевича у пациентов перед операцией на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Примечание. * - средние значения находятся в зоне пограничных изменений (более - 1,28 и менее +1,28), ** - средние значения находятся в зоне патологических изменений (менее - 1,28). ^ - различия статистически значимы по полу, виду оперативного вмешательства, наличию или отсутствию эрозивно-язвенных поражений ГДЗ по критерию Стьюдента при р<0,05, ^^ - при р<0,01, ^^^ - при р<0,001.

У женщин средние значения по всем шкалам значимо отличались от мужчин в сторону патологических изменений, что можно объяснить известным фактом о большей частоте встречаемости невроза в популяции женского населения (Бройтигам В., Кристиан П., Рад М. Психосоматическая медицина. М.: Гэотар - Медицина, 1999. 376 с.), выраженность которого усугубляется стрессором в виде предстоящего кардиохирургического вмешательства. У пациентов, которым предстояла операция по поводу порока сердца, была значимо более выражена тревожность, обсессивно-фобические и вегетативные нарушения в сравнении с группой АКШ. У пациентов с наличием эрозивно-язвенных изменений ГДЗ отмечена меньшая выраженность обсессивно - фобических изменений, чем в группе сравнения.

Соматопсихический компонент взаимоотношения личности пациента и заболевания исследован с использованием опросника ЛОБИ. Для всех групп больных наиболее распространенным способом реагирования на предстоящую операцию являлась тревожность (частота в различных группах 19%-41%), которая реализовалась доминированием гипернозогнозической группы типов отношения к заболеванию.

Отмечено увеличение неврастенического типа реагирования (38% против 17%, p<0,01) у женщин в сравнении с мужчинами. У лиц мужского пола на этапе подготовки к операции, наряду с общей тенденцией повышения тревожности, тем не менее, чаще, чем у женщин встречался эйфорический и другие типы гипонозогнозической группы (32% против 8%, p<0,01). Паранойяльный тип чаще встречался в группе пациентов при отсутствии эрозий и язв ГДЗ (14% против 6%, p<0,05). При этом среди общего числа пациентов групп № 1 и № 2 достоверных различий по другим показателям получено не было.

Показатели плазменного уровня кортизола как маркера стресса у кардиохирургических пациентов. Мы исследовали базальный уровень кортизола у пациентов за сутки до операции, его динамику после премедикации и прогностическое значение этих показателей для кардиохирургических пациентов. У оперированных больных базальный уровень кортизола составил 587,73±248,74 нмоль/л, что достоверно (t=-4,401, p<0,001) отличалось от показателей здоровых лиц - 327,8±145,0 нмоль/л, и было объяснено соматогенными последствиями стресса, обусловленного предстоящей операцией. После премедикации среднее значение кортизола достоверно не снизилось в сравнении с исходным показателем (498,35±307,67нмоль/л, p=0,16).

Динамика уровня кортизола у всех пациентов не была одинаковой: у части больных значение этого показателя увеличилось. У пациентов с хронической ревматической болезнью сердца отмечалась тенденция к отсутствию динамики или увеличению послепремедикационного уровня этого гормона, а у пациентов с ИБС, наоборот, к снижению. Показатели невротических нарушений у пациентов с повышением кортизола были более выражены, чем у больных, у которых он снизился.

Отсутствовали достоверные различия средних значений кортизола у пациентов с эрозивно-язвенными изменениями ГДЗ и без них, однако отмечено, что после премедикации в первом случае его значения достоверно не изменялись (601,00±265,5 нмоль/л и 562,85±334,06 нмоль/л, p=0,66), а во втором становились значимо ниже (599,45±264,53 нмоль/л и 415,85±246,15, p=0,013). Соответственно, можно предполагать, что у пациентов с деструктивными изменениями слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ динамика кортизола определяется участием психологически опосредованных и бессознательных подкорковых механизмов, а во втором случае - в большей степени с участием корковых структур головного мозга.

Низкий уровень кортизола после премедикации являлся прогностически неблагоприятным признаком для самостоятельного восстановления сердечной деятельности после операции, наличия воспалительных изменений в послеоперационном пероде. По нашему мнению, оценка показателей кортизола на различных этапах пребывания пациента в кардиохирургическом стационаре может быть полезной для медикаментозного моделирования сбалансированной реакции адаптации пациента. гастродуоденальный эрозия язва кардиохирургический

Значение нестероидных противовоспалительных препаратов в формировании эрозий и язв гастродуоденальной зоны на этапе подготовки к кардиохирургическому вмешательству. У пациентов II этапа исследования в группе № 1 ацетилсалициловая кислота в дозе 75-125 мг в сутки использовалась у 78 (67,8%) больных, в группе № 2 - у 29 (69,0%) (ч=0,002, p=0,96). Отсутствие достоверных различий между группами по этому показателю объясняется особенностями стандарта лечения пациентов с ИБС, который предполагает обязательное назначение этого препарата для патогенетической терапии. Соответственно, группы № 1 и № 2, подобранные по сопоставимому нозологическому составу, имели аналогичную характеристику по частоте применения аспирина. Мы расценивали в последующем использование аспирина как фактор дополнительной агрессии, способствующий формированию эрозивно-язвенных изменений ГДЗ.

Эндоскопическая характеристика гастродуоденальной слизистой оболочки у кардиохирургических пациентов, получающих различные лекарственные формы аспирина до операции на сердце. Особенности формирование групп II этапа исследования затруднили диагностические возможности изучения патогенной роли аспирина для формирования эрозий и язв слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ у этой категории больных. Соответственно, для углубленного изучения этого вопроса мы исследовали данные ФЭГДС в эпидемиологическом аспекте у популяции больных I этапа,которым выполнялась эндоскопия верхнего отдела ЖКТ (n=390). Изложенные эндоскопические данные о состоянии слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ у кардиохирургических пациентов, получающих различные лекарственные формы аспирина, имели следующие особенности: более частое наличие пангастрита в сравнении с больными, не получающими этого препарата, у которых преобладает воспаление в антральным отделе желудка; тенденция к уменьшению частоты случаев эзофагита у больных, получающих лекарственную форму аспирина с гидроксидом магния в сравнении с другими группами обследованных; отсутствие достоверных различий в отношении частоты эрозивно-язвенных изменений у пациентов, полу- чающих аспирин в различных лекарственных формах (ацетилсалициловая кислота, кишечнорастворимые лекаственные формы аспирина, комбинированная лекарственная форма аспирина с гидроксидом магния).

Сочетанная роль Helicobacter pylori, стресса и применения аспирина в генезе образования эрозий и язв гастродуоденальной зоны на этапе подготовки к операции на сердце в условиях искусственного кровообращения. Гастродуоденальные эрозии и язвы у пациентов II этапа исследования были выявлены в 21,7% случаев при отсутствии в слизистой H. pylori, среди геликобактер-негативных (HP-) пациентов НПВП не принимали 12,0%, среди геликобактер-позитивных (HP+) - 37,8% (ч=4,835, p=0,028). Соответственно, при отсутствии в слизистой оболочке H. pylori, агрессивное влияние НПВП являлось более значимым.

Рис. 2. Сравнительная характеристика показателей невротических изменений у НР+ и НР- пациентов основной группы (p<0.001 по всем шкалам)

HP- пациенты с эрозиями и язвами ГДЗ достоверно отличались от больных, инфицированных H. pylori, по выраженности невротических изменений по всем шкалам (p<0,001) (максимальные отличия зарегистрированы по шкалам истерического реагирования, астении и вегетативных нарушений), что подтверждает патогенетическую неоднородность формирования деструкции слизистой оболочки у обследованных больных и важную роль стресса в их формировании у HP- пациентов (рисунок 2).

На основании результатов исследования нами была предложена следующая этиопатогенетическая классификация эрозивно-язвенных изменений ГДЗ у пациентов на этапе подготовки к плановому кардиохирургическому вмешательству:

1. Ассоциированные с H. pylori (24,3%):

а) агрессивные влияния только H. pylori;

б) сочетание агрессивных влияний H. pylori и НПВП.

2. Стрессовые (наличие значений менее 1,28 по одной и более шкале опросника К. К. Яхина и Д.М. Менделевича) (21,7%):

а) агрессивные влияния только стресса;

б) сочетание агрессивных влияний стресса и НПВП.

3. Смешанные (54%):

а) сочетание агрессивных влияний H. pylori и стресса;

б) сочетание агрессивных влияний H. pylori, стресса и НПВП.

Определение этиопатогенетического варианта поражения основано на алгоритме, включающем проведение ФЭГДС, дополненной уреазным тестом и морфологическим исследованием на H. pylori, установление факта применения НПВП, тестирование пациента с помощью опросников К.К. Яхина и Д.М. Менделевича и ЛОБИ. Этот перечень обследований также актуален для применения у пациентов без деструкции слизистой оболочки для оценки риска их формирования и планирования профилактических мероприятий.

Патогенетическое лечение эрозивно-язвенных изменений у кардиохирургических больных.

Разделение пациентов, имеющих до операции эрозии и/или язвы ГДЗ, на этиопатогенетические варианты определило создание следующих принципов их дифференцированного лечения:

1. Проведение эрадикационной терапии при типе 1 (а,б), психотропной терапии при типе 2 (а,б) или их сочетания при типе 3 (а,б).

2. Использование ингибиторов протонной помпы до операции при всех вариантах заболевания.

3. Применение висмута трикалия дицитрата в составе комплексной терапии до операции с целью сокращения сроков заживления эрозивных изменений ГДЗ, времени предоперационной подготовки больных, а также исходя из фармакоэкономической целесообразности.

Принцип № 3 был сформулирован на основании данных сравнения частоты и сроков эпителизации эрозий при проведении ФЭГДС у двух групп пациентов: получающих ингибиторы протонной помпы и, при наличии показаний, эрадикационную терапию первой линии («ИПП+ЭТ») и получающих ингибиторы протонной помпы, висмута трикалия дицитрат и, при наличии показаний, эрадикационную терапию первой линии («ИПП+В+ЭТ»). Частота эпителизации гастродуоденальных эрозий составила соответственно в группах «ИПП+ЭТ» и «ИПП+В+ЭТ» на 10-й день от начала лечения 55,0% против 90,0% (ч=5,443, p=0,02) и 61,3% против 95,0% (ч=5,61, p=0,018) на 14-й день. Использование висмута трикалия дицитрата позволило сократить сроки эпителизации эрозий через 10 дней на 35% или через 14 дней на 33,7%, сроки проведения контрольной ФЭГДС на 4 дня у 90% больных.

Экономическая эффективность предложенной схемы определялась как отношение затрат на лечение за период времени до проведения контрольной ФЭГДС к эффективности терапии в расчете на 1 пациента: «ИПП+ЭТ» (10 дней) Кeff = 1650; «ИПП+ЭТ» (14 дней) Кeff = 1631; «ИПП+В+ЭТ» (10 дней) Кeff = 1395; «ИПП+В+ЭТ» (14 дней) Кeff = 1514. При этом наименьшая затратная эффективность получена при проведении контрольного эндоскопического исследования у больных, получающих в составе комплексной терапии препарат висмута, на 10 день лечения.

Особенности системы гемостаза у пациентов с гастродуоденальными эрозиями и язвами на этапе подготовки к операции на сердце и их значение для кардиальной патологии.

Мы изучили состояние свертывающей системы крови и фибринолиза у пациентов групп № 1 и № 2 II этапа исследования для оценки возможных патогенетических последствий сочетания изменения параметров гемостаза и сердечно-сосудистой патологии, формирования тактики ведения данной категории пациентов.

Были определены следующие показатели систем гемостаза и фибринолиза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, растворимый фибринмономерный комплекс (РФМК) и XIIа - зависимый фибринолиз.

Было выявлено, что наличие эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки ГДЗ и ИБС являются факторами риска увеличения РФМК (тромбинемии). Соответственно для перечисленных факторов значения РФМК были следующими:

7,45±6,52 против 4,01±3,85 мг/100 мл (p<0,01); 7,30±6,24 против 4,22±4,97 мг/100 мл (p<0,01).

Показатели тромбинемии у пациентов с фибрилляцией предсердий были выше, чем при отсутствии этого нарушения ритма сердца, однако они не достигали достоверных различий. Вероятно, уменьшение выраженности тромбинемии при наличии фибрилляции предсердий было связано с приемом пероральных антикоагулянтов до поступления в стационарс целью профилактики эмболических осложнений, так как выявлены значимые различия между группами в отношении наличия гипокоагуляции по внешнему механизму свертывания.

Полученные данные о значимом увеличении тромбинемии при наличии эрозивно-язвенных изменений ГДЗ являются, вероятно, реакцией организма на повреждение, направленной на предотвращение кровотечения из участков деструкции слизистой оболочки. Этот факт, вместе с тем, имеет клиническое значение для патогенетических особенностей сердечно-сосудистой патологии, поскольку для пациентов с ИБС тромбинемия является фактором риска прогрессировании атеросклероза, при наличии фибрилляции или трепетания предсердий любой этиологии также возрастает риск ишемических нарушений мозгового кровообращения за счет эмболии сосудов головного мозга (Затейщиков Д.А., Зотова И.В., Данковцева Е.Н. Тромбозы и антитроботическая терапия при аритмиях. М.: Практика, 2011. 296 с.).

Значение пепсиногенемии и рН-метрии желудочного содержимого для формирования принципов назначения антисекреторных препаратов для профилактики стресс-зависимого поражения слизистой оболочки у кардиохирургических больных.

Мы использовали ингибиторы протонной помпы (ИПП) для профилактики и лечения стресс-зависимого поражения слизистой оболочки ГДЗ у кардиохирургических пациентов основной группы II этапа исследования. При этом была выполнена рН-метрия желудочного содержимого, исследование динамики пепсиногенемии и проведена контрольная ФЭГДС для оценки эффективности проводимых мероприятий и формирования алгоритма неинвазивного мониторинга ингибирования кислотной секреции и состояния гастродуоденальной слизистой оболочки у этих больных.

Начиная со дня операции, в течение 5 дней больные получали омепразол внутривенно 40 мг 2 раза в сутки, затем омепразол внутрь 20 мг 2 раза в день. При этом они были разделены на 2 подгруппы: подгруппа 1 (n=30): назначался оригинальный омепразол внутривенно, затем генерический омепразол внутрь; подгруппа 2 (n=10): назначался генерический омепразол внутривенно, затем генерический омепразол внутрь.

Этот дизайн был сформирован с учетом проведенных нами ранее исследований, согласно которым использование схемы, аналогичной той, которая применялась в подгруппе № 1 (однако с внутривенным применением омепразола 40 мг в сутки), позволило добиться эффективности в отношении отсутствия гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических больных, близкой к 100 %. Применение генерического омепразола, в случае его эффективности, позволило бы уменьшить стоимость проводимых профилактических мероприятий. Увеличение дозы внутривенного омепразола до 80 мг в сутки было обусловлено гипотезой, согласно которой этот режим профилактики, при условии достижения целевых значений рН 6,0, может быть использован у больных, которым выполняются неотложные кардиохирургические операции без предшествующей ФЭГДС, соответственно, нельзя исключить наличие гастродуоденальных язв с угрозой кровотечения. Значение рН 4,0 являлось целевым значением для профилактики развития стрессовых эрозий и язв в послеоперационном периоде.

Определение рН в первые сутки послеоперационного периода выявило различия между подгруппами № 1 и № 2 (таблица 3). Средние значения рН желудочного содержимого для оригинального омепразола находились в диапазоне 6,0 и более, что соответствовало целевой эффективности при наличии эрозий и язв ГДЗ, угрозы кровотечения и определяло возможность использования данной схемы в случае выполнения неотложных кардиохирургических вмешательств, когда отсутствуют данные о состоянии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки до операции. Для генерического омепразола средние значения рН находились в диапазоне 4,0 и более, который считается достаточным для профилактики стресс-зависимого поражения слизистой оболочки ГДЗ, но не является эффективным при наличии уже имеющейся деструкции слизистой оболочки, а также у неотложных больных.

Таблица 3. Значения рН желудочного содержимого у больных, получающих оригинальный (подгруппа № 1) и генерический омепразол (подгруппа № 2)

Примечание. * - различия статистически значимы по критерию Манна -Уитни при p<0,001.

Стабильность рН внутрижелудочного содержимого составила соответственно для оригинального омепразола «более 4,0» -100%, «более 6,0» - 84%, для генерического соответственно 82% и 32%. В подгруппе № 2 статистически значимо чаще отмечались отклонения рН при первом измерении, что может свидетельствовать о более позднем наступлении эффекта (86% против 100% для рН 4,0; 30% против 70% для pH 6,0). Таким образом, использование оригинального омепразола с профилактической целью у больных, которым проведена контрольная ФЭГДС до операции с подтверждением эпителизации эрозивно-язвенных изменений ГДЗ, не требует мониторинга рН в случае применения препарата в дозе 40 мг 2 раза в сутки. При выполнении неотложного кардиохирургического вмешательства или наличии развившегося стресс-зависимого поражения слизистой оболочки ГДЗ, когда необходим стабильный уровень рН 6,0 и более, целесообразен экспресс-мониторинг рН желудочного содержимого, в случае его снижения ниже 6,0 возможно использование инфузии омепразола дополнительно 8 мг/час (Fennerty M.B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patients: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit. Care Med. 2002. Vol. 30. Suppl. 6. P. S351-S355), согласно имеющимся рекомендациям, до достижения целевого значения рН. Данные, полученные в подгруппе № 2, свидетельствуют об отсутствии значимой эффективности генерического омепразола для применения при неотложных операциях и развившихся гастродуоденальных осложнениях, в связи с чем в этих ситуациях возможно использование только оригинального омепразола (или других ИПП с оценкой их антисекреторной эффективности). Генерический омепразол может использоваться с профилактической целью у кардиохирургических больных при плановых операциях с обязательным контролем рН в послеоперационном периоде и заменой препарата в случае снижения рН менее 4,0.

Следующий этап исследования включал проведение ФЭГДС на 7-10 день после операции с одномоментным определением рН желудочного содержимого. К этому времени все больные находились вне отделения интенсивной терапии, возобновили энтеральное питание и получали внутрь омепразол 20 мг 2 раза в сутки. Определение рН через 12-14 часов после приема препарата в рамках настоящего исследования имело прикладное значение: согласно предложенной гипотезе, если прием омепразола 20 мг в сутки внутрь способен обеспечить рН 4,0 и более, возможно ли заменить внутривенное введение препарата энтеральным или вводить его через назогастральный зонд для профилактики стресс-зависимого поражения слизистой оболочки в более ранние сроки, чем 5 дней. В рамках исследования было установлено, что только 18 (45%) больных имели рН 4,0 и более после приема 20 мг омепразола внутрь, средние значения рН составили соответственно 3,46±1,56 (M±у) для всей популяции обследованных больных, 3,42±1,53 (M±у) для подгруппы № 1 и 3,56±1,81 (M±у) для подгруппы № 2. Полученные данные иллюстрируют важные различия антисекреторной эффективности омепразола для внутривенного и перорального применения, позволяющие обосновать положение, что в условиях отделения интенсивной терапии применение энтеральных форм ИПП нецелесообразно, поскольку не позволяет добиться целевых значений рН для этой категории больных.

Проведение ФЭГДС показало отсутствие эрозий и язв слизистой оболочки с признаками опасности кровотечения. Тем не менее, в обеих подгруппах у части больных выявлялись мелкие эрозии желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки до 2 мм с чистым дном: в группе № 1 у 26,7% больных, в группе №2 - у 60%, что нельзя было объяснить только эффективностью антисекреторных препаратов, поскольку средние значения рН в первые сутки после операции, а также при проведении рН через 7-10 дней, достоверно не различались у больных с наличием и отсутствием эрозий и составили соответственно 5,67±1,52 / 5,70±1,17 (M±у, p=0,85) и 3,18±1,59 / 3,68±1,53 (M±у, p=0,34). На данном этапе исследования изучалась однородная группа больных, имеющая до операции эрозивно-язвенные изменения ГДЗ зоны, недостаточность кровообращения в 92,5% случаев соответствовала II функциональному классу. Анализ данных интраоперационных факторов риска показал, что формирование эрозий слизистой оболочки ГДЗ чаще происходит у больных в случае использования кардиотонических средств группы катехоламинов (86% против 31%, p<0,01).

Соответственно, применение этой группы препаратов может рассматриваться как фактор повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки в послеоперационном периоде в дополнение к изложенному ранее.

В качестве кандидата для неинвазивного скрининга атрофии и повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки были определены пепсиногены - неактивные предшественники пепсина, аутокаталитически превращающиеся в него в присутствии соляной кислоты желудочного сока, уровень которых в плазме крови существенно не зависит от кислотной продукции слизистой желудка и приема ИПП.

Среди всех обследованных больных до операции среднее значение PG1 составило 187,7±62,9 мкг/л, PG2 29,6±20,7 мкг/л, отношение PG1/PG2 7,92±2,87. Из 40 пациентов с эрозивно-язвенными изменениями ГДЗ только в 6 (15%) случаях плазменный уровень PG1 был менее 130 мкг/л,; PG2 был ниже 22 мкг/л у 18 (45%) пациентов, при этом низких значений (менее 30 мкг/мл PG1 и менее 4 мкг/мл PG2) ни в одном случае зарегистрировано не было; отношение PG1/PG2 у 95% больных находилось в пределах значений нормы, в 5% было ниже нормы. Нормальные значения PG1 были отмечены у 10 (25%) пациентов, PG2 у 38 (95%) пациентов. При этом отмечено достоверное снижение в послеоперационном периоде для всех больных PG1 (t=2,738, p=0,009), PG2 (t=5,683, p<0,001), увеличение PG1/PG2 (t=-5,854, p<0,001).

Сопоставление данных первичной ФЭГДС, пепсиногенемии до и после операции позволило отметить положительную динамику эндоскопической картины и уменьшение пепсиногенемии в плазме крови. Между признаками «отсутствие деструктивных изменений слизистой оболочки» и «снижение обоих пепсиногенов при условии их изначального увеличения или отсутствие динамики в случае нормальных значений показателя» выявлено наличие связи средней силы (r=0,48, p<0,05).

При отсутствии эрозий ГДЗ увеличение PG1: отмечено только у 1 пациента (4%), при их наличии - у 6 человек (42,8%): чувствительность теста 43%, специфичность 96%, положительная прогностическая ценность 85,7%, увеличение или отсутствие динамики PG1 после кардиохирургических вмешательств увеличивало вероятность деструктивных изменений гастродуоденальной зоны в 10,7 раз. Увеличение или отсутствие динамики PG2 было менее чувствительным (чувствительность 28%, специфичность 96%, положительная прогностическая ценность 85,7%) и составило соответственно 8,3% и 14,3%, однако абсолютные значения этого теста отражали в целом наличие положительной динамики состояния слизистой оболочки, поскольку средние значения PG2 снизились при отсутствии эрозий ГДЗ в 2,6 раз, в то время как у пациентов с наличием деструкции только в 1,4 раза.

Далее мы оценили динамику пепсиногенемии при использовании оригинального (подгруппа № 1) или генетического (подгруппа № 2) омепразола после операции. Применение оригинального омепразола имело более значимый клинический эффект в сравнении с генерическим, выражающийся в снижении избыточной пепсиногенемии, что свидетельствовало о репарации главных и муцинообразующих клеток и уменьшении агрессии пептического фактора. В подгруппе №1 значения PG1 снизились соответственно с 194,76±67 мкг/мл до 162,23±54 мкг/мл (p=0,004), в группе № 2 с 167,90±47 мкг/мл до 156,36±51 мкг/мл (p=0,653); значения PG2 в группе № 1 с 31,09±22,1 мкг/мл до 13,85±7,8 мкг/мл (p<0,001), в группе № 2 с 25,50±16,3 мкг/мл до 14,54±4,8 мкг/мл (p<0,05).

Отмечены значимые различия пепсиногенемии (критерий Манна-Уитни) у пациентов с морфологическими признаками воспаления соответственно «отсутствует или слабое» и «умеренное или выраженное» (для PG1 - p=0,018, PG2 - 0,012). Коэффициент корреляции между морфологическими признаками воспаления (0 - отсутствует, 1 - слабое, 2 - умеренное, 3 - выраженное) и PG1 составил r=0,48 (связь средней силы, p=0,02), для PG2 r=0,24 (слабая, статистически не значимая связь, p=0,13).

Таким образом, исследование пепсиногенемии являлось важным скрининговым тестом для выявления повреждения клеток гастродуоденальной слизистой оболочки, оценки вероятности ее деструктивных изменений и эффективности терапии.

По нашему мнению, нарастание пепсиногенемии в сравнении с дооперационными значениями (при условии ее превышения нормы), должно служить основанием для проведения контрольной ФЭГДС, а также коррекции проводимого антисекреторного лечения.

Плазменная концентрация пепсиногенов 1, 2 и их соотношения была также изучена в дополнительной группе сравнения (n=20), госпитализированных в БУЗОО «ОКБ» в порядке неотложной помощи с диагнозом «гастродуоденальное кровотечение», которое было подтверждено данными ФЭГДС. Полученные данные не выявили статистически значимых различий плазменных концентраций PG2 между пациентами общехирургического профиля с желудочно-кишечными кровотечениями и кардиохирургическими больными с эрозивно-язвенными изменениями ГДЗ (31,8±28,9 мкг/мл против 29,6±20,7 мкг/мл, p=0,736). Значения PG1 в первом случае были даже ниже (142,2±49,0 мкг/мл против 187,7±62,9 мкг/мл, p=0,006), в связи с чем можно считать, что данный тест не может использоваться для скрининговой диагностики этого осложнения. Полученные результаты могут быть обусловлены потерей пепсиногенов с кровью в просвет желудка, а также разведением плазмы трансфузионными средами. В трех случаях из пяти у больных с кровотечениями, имеющими в анамнезе резекцию желудка по Бильрот-2, показатели пепсиногенемии не превышали нормальных значений (менее 130 мкг/л для PG1 и менее 22 мкг/л для PG2), что следует иметь в виду при оценке пепсиногенемии у данной категории больных, максимальные значении для всех больных с оперированным желудком составили 192,5 мкг/л для PG1 и 40 мкг/л для PG2.

Формирование алгоритма профилактики и лечения эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных до и после оперативного вмешательства.

Алгоритм ведения больных был сформирован с учетом характера кардиохирургического вмешательства (плановое или неотложное), состояния слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ тракта до кардиохирургического вмешательства, этиопатогенетического варианта эрозивно - язвенных изменений, наличия дооперационных и интраоперационных факторов риска гастродуоденальных осложнений, показателей свертывающей системы крови. Представлена методика мониторинга состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом клинических данных, ФЭГДС, аналогового рН-теста и значений пепсиногенемии.

При этом комплекс лечебно-профилактических мероприятий, с нашей точки зрения, должен быть направлен на решение следующих задач: эпителизацию эрозивно - язвенных поражений слизистой оболочки ГДЗ, предотвращение их рецидивирования, влияние на развитие атрофии слизистой оболочки, профилактику гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде и, как следствие, снижение летальности и улучшение прогноза для жизни.

Изложенный далее алгоритм в полном объеме (с оценкой динамики пепсиногенемии и рН-метрией желудочного содержимого) был апробирован у пациентов подгрупп № 1 и № 2 (n=40) II этапа исследования, а в части назначения дифференцированного лечения до операции с учетом этиопатогенетического варианта и назначения ИПП по предложенной схеме у плановых больных (оригинальный омепразол у 117 больных назначался в соответствии с алгоритмом парентерально при плановых операциях без контроля рН желудочного содержимого) - у всех больных II этапа исследования (n=157).

В результате применения алгоритма отмечено снижение клинически значимых эрозий и язв верхнего отдела ЖКТ с 8,4% до 0,0% (p<0,001), гастродуоденальных кровотечений и перфораций с 4,1% до 0,0% (p=0,02). Летальность от гастродуоденальных осложнений снизилась с 1,07% до 0,0%. Общая летальность при плановых операциях уменьшилась с 5,6% до 4,5%. По данным ФЭГДС, на 7-10 день после операции в 35% случаев при использовании проводимых мероприятий выявлялись мелкие единичные эрозии верхнего отдела ЖКТ без признаков угрозы кровотечения (в 27% при использовании оригинального омепразола), которые чаще отмечались в случае применения кардиотонических средств, были ассоциированы с увеличением плазменной концентрации пепсиногенов и являлись основанием для пролонгированного лечения ИПП с динамической оценкой состояния слизистой оболочки.

Алгоритм профилактики и лечения эрозивно - язвенных изменений ГДЗ у кардиохирургических больных включал следующие мероприятия:

I. Плановое кардиохирургическое вмешательство

1. Оценка жалоб, указывающих на наличие заболевания верхнего отдела ЖКТ, данных анамнеза (выявление ранее эрозий и/или язв желудка, двенадцатиперстной кишки, плановые и неотложные хирургические вмешательства по поводу язвенной болезни и ее осложнений, применение НПВП, антиагрегантов, антикоагулянтов), проведение ФЭГДС, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки и оценка наличия H. pylori, психологическое обследование больных (опросник для выявления невротических состояний, ЛОБИ).

2. Выявление наличия (2.1) или отсутствия (2.3) эрозий и/или язв гастродуоденальной слизистой оболочки на момент обследования либо имеющих эти изменения в анамнезе при отсутствии их в настоящее время (2.2).

2.1. Определение этиопатогенетического варианта заболевания, дифференцированное лечение по изложенным ранее принципам, контрольная ФЭГДС на 10 день лечения при использовании препаратов висмута, на 14 день - в случае лечения эрозий без препаратов висмута или при наличии язвы.

2.2. По аналогии с п. 2.1 без последующего выполнения контрольной ФЭГДС.

2.3. Выявление сопутствующего гастрита, НПВП гастропатии, психологических изменений, проведение эрадикационной терапии при выявлении H. pylori (продемонстрирована связь этого микроорганизма в обеих группах с наличием патологических изменений по данным морфологического исследования), использование ИПП до операции при назначении препаратов группы НПВП или лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

3. Дифференцированная психотропная терапия на этапе подготовки к операции на сердце у всех категорий больных.

3.1. Тревожность - транквилизаторы в течение всего периода нахождения в стационаре перед операцией на сердце, наркотические анальгетики в периоперационном периоде и за 12 часов до операции, бета-адреноблокаторы (с учетом противопоказаний) для патогенетического лечения ИБС и коррекции вегетативной дисфункции в рамках невроза, нитраты за сутки до операции АКШ для предотвращения ангиоспазма у пациентов с высоким функциональным классом стенокардии, нестабильным течением заболевания, рациональная психотерапия.

3.2. Депрессия и истерия - формирование комплаентности между врачом и пациентом, психотерапия), возможно использование антидепрессантов по согласованию с психиатром.

3.3. Эйфорический, анозогнозический, паранойяльный тип реагирования на заболевание - рациональная психотерапия, формирование поведения, адаптированного к заболеванию, предполагающего выполнение врачебных рекомендаций, связанных с образом жизни и приемом медикаментов.

3.4. Эргопатический тип - формировании мотивации, достижения поставленной цели в рамках рациональной психотерапии.

4. Особенности назначения антиагрегантов.

4.1. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и/или хроническим эзофагитом при назначении аспирина предпочтительна его буферная лекарственная форма, в других случаях может быть использована любая другая лекарственная форма, содержащая ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-125 мг в сутки.

4.2. При выявлении эрозий или язв верхнего отдела ЖКТ лечение аспирином следует прекратить до их эпителизации, подтвержденной при контрольной ФЭГДС.