Результати роботи ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України" за 2021 рік

Размещено на http://www.allbest.ru/

Результати роботи ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» за 2021 рік

М.Д. Тронько, О.І. Ковзун, H.В. Сологуб, I.П. Пастер, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Резюме

Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Національної академії медичних наук України» (далі -- Інститут) є консультативним і лікувальним закладом, що надає допомогу дорослим і дітям з ендокринною патологією. Також Інститут є провідною в Україні науково-дослідною базою для підготовки аспірантів, клінічних ординаторів, захисту докторських і кандидатських дисертацій із фаху «ендокринологія», підготовки фахівців на курсах стажування та інформації. Мета -- аналіз результатів роботи Інституту за 2021 рік. Матеріал і методи. Об'єктом дослідження став звіт Інституту за 2021 рік, а предметом дослідження -- наукові звіти за темами та проєктами, статистичні дані по науці й клініці. Методи дослідження -- відбір, групування та аналіз наукових звітів і статистичних даних.

Результати. У 2021 році в Інституті продовжено виконання 3 фундаментальних досліджень у сфері теоретичної та клінічної медицини, 10 прикладних і науково-технічних розробок, 1 міжнародної наукової програми й 1 проєкту за грант міжнародних організацій. Створено 3 нові технології, впроваджено в практику 13 власних нововведень і 1 нововведення іншої установи. Опубліковано 134 праці, зокрема 28 - за кордоном. 21 статтю опубліковано у виданнях, що індексуються наукометричними базами Web of Science та/або Scopus. Видано 1 розділ у книзі, державний формуляр та інформаційний лист. На засіданні спеціалізованої вченої ради зі спеціальності «ендокринологія» захищено 1 докторську дисертацію.

У стаціонарі проліковано 3268 хворих і проведено 1307 операцій, у поліклініці прийнято 35205 хворих. За результатами державної атестації Інститут віднесено до I кваліфікаційної групи та внесено до Державного реєстру наукових установ, яким надається підтримка держави. У складі Інституту працюють 2 академіки Національної академії медичних наук (НАМН) України та член-кореспонденти Національної академії наук (НАН) України, 2 член-кореспонденти НАМН України, 10 професорів, 23 доктори наук і 44 кандидати наук, 8 заслужених діячів науки й техніки України й 6 заслужених лікарів України. Висновок. Інститут займає провідні позиції серед установ НАМН України.

Ключові слова: ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», наука, клініка, кадри.

Abstract

The results of the work at the State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine» for 2021

M.D. Tronko, O.I. Kovzun, N.V. Sologub, I.P. Pasteur, State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine» (hereinafter -- the Institute) is an advisory and hospital institution which provides care to adults and children with endocrine pathology. The Institute is also the leading scientific research base in Ukraine to prepare graduate students, clinical residents, defense of doctoral and candidate dissertations in the field of «endocrinology», to train specialists in internship and information courses. The goal is to analyze the results of the Institute's work for 2021. Material and methods. The object was the report of the Institute for 2021, and the subject -- scientific reports on topics and projects, statistics on science and clinic ones. Research methods include the selection, grouping and analysis of scientific reports and statistics. Results. Realization of 3 fundamental researches in the field of theoretical and clinical medicine was continued at the Institute in 2021. There were 10 applied and scientific, and technical developments, 1 international research program and 1 project for a grant of international organizations among them.

3 new technologies were created, 13 own and 1 innovations of other institutions were implemented into practice. There were 134 works, including 28 ones published abroad. 21 articles have been published in publications indexed by Web of Science, and/or Scopus scientometric bibliographic databases. One chapter in the textbook, state formulary and information letter were published. One doctoral dissertation was defended at the meetings of the specialized scientific council in the specialty «endocrinology». 3268 patients were treated in the Institite hospital and 1307 patients were operated in the Surgical Department, 35 205 patients were recepted in the polyclinic. According to the results of the state attestation the Institute is referred to the Ist qualification category and it is entered into the State Register of Scientific Institutions, which are provided with state sup-port. Two academicians of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine and corresponding members of the National Academy of Sciences of Ukraine, two corresponding members of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, 10 professors, 23 doctors of sciences and 44 candidates of sciences, 8 honored workers of science and technology of Ukraine and 6 honored doctors of Ukraine work at the Institute. Conclusion. The Institute occupies a leading position among the institutions of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine.

Keywords: State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», science, clinic, staff.

Список скорочень

Інститут -- Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Національної академії медичних наук України»

МОН -- Міністерство освіти і науки (України)

НАМН -- Національна академія медичних наук (України)

НАН -- Національна академія наук (України)

НДР -- науково-дослідна робота ЦД -- цукровий діабет

ЦД1 - цукровий діабет 1-го типу

ЦД2 - цукровий діабет 2-го типу

ЧАЕС -- Чорнобильська АЕС

ЩЗ -- щитоподібна залоза

Примітка: в резюме науково-дослідних робіт і міжнародних проектів використані локальні скорочення.

Вступ

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка створено згідно з постановою КМ України №1244 від 19.12.64 р. (наказ Міністерства охорони здоров'я України №40 від 18.01.65 р.). Відповідно до постанови КМ України №211 від 22.03.93 р. Інститут передано в підпорядкування Академії медичних наук України. Відповідно до постанови КМ України №732 від 13.07.2011 р. «Про внесення змін до постанови Кабінету Міністрів України від 18.10.1999 р. №1913 «Про затвердження Статуту Академії медичних наук України» внесено такі зміни до найменування установи: Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Національної академії медичних наук України» (постанова Президії НАМН України №19/8 від 6.10.2011 р.).

На сьогодні Інститут є науковим, консультативним і лікувальним закладом, що надає допомогу дорослим і дітям з ендокринною патологією.

Також Інститут є провідною в Україні науково-дослідною базою для підготовки аспірантів, клінічних ординаторів, захисту докторських і кандидатських дисертацій із фаху «ендокринологія», підготовки фахівців на курсах стажування та інформації.

Після аварії на Чорнобильській АЕС (ЧАЕС) Інститут є базовим закладом в Україні з питань дослідження її впливу на стан щитоподібної залози (ЩЗ). Протягом багатьох років провідним напрямом наукової діяльності Інституту є вивчення етіології, патогенезу, клініки цукрового діабету (ЦД), удосконалення діагностики, лікування та профілактики цього захворювання. Доволі тривалий час Інститут вивчає проблему йодного дефіциту в Україні. Більш детальну інформацію про досягнення Інституту за останній період можна прочитати в попередніх публікаціях [1-3].

22.11.2018 р. Інститут отримав новий Сертифікат на систему управління якістю стосовно надання послуг із діяльності лікарняних закладів, послуг у сфері загальної та спеціалізованої лікарської практики, послуг у сфері охорони здоров'я, з досліджень й експериментальних розробок у сфері біотехнологій, інших природничих і технічних наук, послуг у сфері вищої освіти, що відповідає вимогам ДСТУ ISO 9001:2015 «Система управління якістю. Вимоги» (ISO 9001:2015, IDT). Сертифікат чинний до 21.11.2021 р.

Відповідно до Закону України «Про наукову і науково-технічну діяльність», Порядку проведення державної атестації наукових установ, затвердженого постановою КМ України від 19.07.2017 р. №540 і Наказу Міністерства освіти і науки (МОН) України від 17.09.2018 р. №1008 «Деякі питання державної атестації наукових установ» у 2020 році проведена державна атестація Інституту. Експертною комісією з проведення державної атестації наукових установ було визначено атестаційну оцінку Інституту (3,18/3,96) і установу було віднесено до I кваліфікаційної групи (згідно з Протоколом №04-ЕК/2020 від 29.05.2020 р. і Наказу МОН України від 17.06.2020 р. №817).

У 2020 році Інститут внесено до Державного реєстру наукових установ, яким надається підтримка держави (підстава: Свідоцтво МОН України №02816, серія ДР від 04.09.2020 р., яке чинне до 04.09.2023 р.).

Інститут виконує широке коло фундаментальних і прикладних науково-дослідних робіт (НДР), результати яких високо цінуються науковими співробітниками та лікарями, що практикують.

1. Фундаментальні дослідження у сфері теоретичної та клінічної медицини

У 2021 році в Інституті продовжено виконання 3 НДР, що фінансувалися з бюджету НАМН України за КПКВ 6561040 «Фундаментальні дослідження у сфері теоретичної та клінічної медицини», з термінами виконання 2020-2022 рр.

1.1 НДР «Вивчення активності сигнального каскаду РІЗК/Akt у мононуклеарах периферичної крові у хворих на цукровий діабет 2 типу» (науковий керівник: д-р мед. наук, проф., акад. НАМН України, чл.-кор. НАН України Тронько М.Д.).

Вступ. Виникнення і розвиток інсулінорезистентності (ІР) пов'язують із порушеннями регуляції декількох важливих факторів: IRS, РІ3К, Akt, mTOR і p70S6K, що входять до складу РІ3К-каскаду, який контролює метаболічні та ростові процеси в клітинах. У результаті порушення функції зазначених білків та їх комплексів при гіперінсулінемії, сигнальний каскад IRS/РІ3K/Akt/mTOR/p70S6K надмірно активується і кінцеві ланки цього каскаду фосфорилюють субстрат інсулінового рецептора -- IRS, що призводить до його інактивації та деградації у протеасомах і до порушення сигналінгу інсуліну.

Мета: дослідити активність кінцевих ланок сигнальних каскадів РІЗК/Akt/mTOR/ p70S6K та Ret/Ras/Raf/Mek/ERK у мононуклеарах периферичної крові (PBMC) хворих на цукровий діабет 2-го типу (ЦД2).

Матеріал і методи. Матеріалом для досліджень слугувала плазма і РВМС хворих на ЦД2. Використано біохімічні, імуноферментні та статистичні методи аналізу.

Результати. У пацієнтів із ЦД2 порівняно з контрольною групою спостерігали значно вищі рівні інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) (175,5 нг/мл проти 141,6 нг/мл) та, особливо, інсуліну (24,4 мОд/мл проти 7,7 мОд/мл). Підвищений рівень інсуліну у хворих на ЦД підтверджує стан гіперінсулінемії, яка пов'язана з ожирінням, резистентністю до інсуліну та ЦД. Рівень ІФР-1 пов'язаний із вмістом інсуліну в крові, оскільки гіперінсулінемія підвищує біодоступність ІФР-1 шляхом зменшення вмісту ІФР-1-зв'язуючого глобуліну-1. Опосередкована інсуліном та ІФР-1 хронічна гіперактивація сигнальних шляхів через IRS, спричиняє їх дисфункцію та порушення контролю над процесами метаболізму, клітинної проліферації та виживання. Наукова робота включала дослідження активності певних ланок внутрішньоклітинних сигнальних каскадів РІ3К/Akt/mTOR/p70S6K та Ret/Ras/Raf/MEK/ERK у хворих на ЦД2. Не було виявлено значних змін кількості фосфо-Akt (Серин473) у пацієнтів із ЦД2 порівняно з контрольною групою. Також була відсутня різниця в експресії кінази та кількості Akt нормалізованої щодо загальної кількості кінази в клітинах. Водночас, спостерігали активацію Akt за її фосфорилюванням по залишку (Треонін308) у PBMC. Активність Akt у плазмі крові хворих на ЦД2 суттєво знижувалась. Вміст фосфорильованого PRAS40 і р70S6K1 вірогідно зростав у PBMC хворих на ЦД2 і рак, що свідчить про активацію mTORC1. Були набрані групи пацієнтів, які отримували: метформін (МФ); МФ+інсулін; МФ+сульфонілсечовина (СС); МФ+СС+інгібітор дипептидилпептидази-4 (іДПП-4). За отриманими даними, у хворих на ЦД2 виявлено вірогідно нижчий вміст фосфо-PRAS40 порівняно з показником пацієнтів, які перебували на комбінованій терапії метформіном і похідними СС, а також вірогідно нижчий вміст фосфо-p70S6K порівняно з показниками хворих, які отримували інші схеми ЦЗТ: комбіновану терапію метфор- міном та похідними СС, комбіновану терапію метформіном, похідними СС та інгібіторами ДПП-4, комбіновану терапію метформіном та інсуліном і монотерапію інсуліном. Також було досліджено активацію основної ефекторної протеїнкінази мітоген-активованого сигнального шляху фосфо-ERK (ф-Треонін202/ Треонін204 ф-Треонін185/Тирозин187) з використанням наборів «Invitrogen» (США). Активацію ERK1/2 у лейкоцитах хворих на ЦД2 не спостерігали, тоді як у хворих із ЦД 1-го типу (ЦД1) чи автоімунним тиреоїдитом (АІТ) вона суттєво зростала. Однак у хворих на ЦД1 з АІТ активація ERK1/2 у лейкоцитах знижувалася до контрольного рівня.

Обговорення. Показано, що рівень фосфо-Akt (Треонін308) зростав у пацієнтів із ЦД2. Як відомо, для повної активації Akt необхідне фосфорилювання по обох залишках. Отримані результати обґрунтовують і дозволяють запропонувати гіпотезу про ймовірне реципрокне фосфорилювання Akt у хворих на ЦД2 шляхом взаємодії PDK-1-залежного фосфорилювання Akt (Треонін308) і mTORC2-опосередкованого фосфорилювання Akt (Серин473). У лейкоцитах хворих на ЦД2 також підвищена кількість фосфорильованої кінази p70S6K. Підвищення вмісту фосфо-PRAS40 і фосфо-p70S6K вказує на гіперактивацію сигнального шляху PI3K/ Akt і комплексу mTORC1 у хворих на ЦД2. Відсутність активації Akt (Серин473) у хворих на ЦД2 можливо пояснюється гіперактивацією комплексу mTORC1 у цих пацієнтів, через p70S6K-опосередковане пригнічення mTORC2 та Akt (Серин473) (регуляція шляхом зворотного зв'язку mTORC1/mTORC2). Проте в цьому випадку пригнічення активності Akt (Серин473) не спостерігали, що можна пояснити здатністю метформіну, який застосовували більшість хворих цієї групи, збільшувати рівень AMPK, яка активує mTORC2 та Akt. Автоімунні процеси, характерні для хворих на ЦД1 або автоімунний тиреоїдит, спричиняють посилення активації ERK1/2 у РВМС, що напевно пов'язано з посиленням проліферації лімфоцитів та секреції лімфоцитами та макрофагами прозапальних цитокінів. Водночас, зниження активації цієї кінази у хворих на ЦД1 та АІТ до контрольного рівня, цілком можливо, пов'язано з конкуренцією спільних сигнальних механізмів, ініційованих патогенетичними процесами при цих хворобах. Показано, що МФ здатний пригнічувати сигнальний шлях РІ3К/ Akt/mTOR/p70S6K, що своєю чергою сприяє зменшенню передумов злоякісної трансформації за ЦД2. Визначені властивості МФ є підґрунтям для застосування препарату з метою профілактики злоякісних новоутворень у хворих на ЦД2.

Висновки. 1. При ЦД2 спостерігалась активація Akt (Треонін 308) в PBMC, що свідчить про активність інсулінового каскаду та активацію основної ефекторної кінази через шлях PI3K/PDK1. 2. У плазмі крові хворих на ЦД2 активація Akt суттєво знижується. 3. Стан фосфорилювання p70S6K та PRAS40 у PBMC свідчить про активність mTORC1 та її субстратів при ЦД2, що може бути важливим для оцінки патологічного процесу та ефективності лікарських препаратів. 4. Активація mTORC1 та її субстратів при ЦД2 свідчить про активацію Akt шляхом її фосфорилювання PDK1, а не mTORC2, тобто, про реципрокність, а не адитивність фосфорилювання та активації цієї кінази. 5. Комплекс mTORC2 не бере участі в посиленні активації та експресії Akt у PBMC пацієнтів з ЦД2. 6. Показано, що активації ERK1/2 у РВМС хворих на ЦД2 не спостерігається, тоді як у хворих на ЦД1 чи АІТ вона суттєво зростала. Однак у хворих на ЦД1 з АІТ активація ERK1/2 у РВМС знижувалася до контрольного рівня, що можна пояснити конкуренцією між двома автоімунними процесами за спільні сигнальні шляхи. 7. У хворих із ЦД2 на монотерапії МФ виявлено нижчий вміст фосфо-PRAS40, а отже знижену активність mTORC1, у PMBC порівняно з показником пацієнтів на комбінованій терапії МФ і похідними СС. 8. Встановлено знижений вміст фосфо-p70S6K у PMBC хворих на ЦД2, які отримували монотерапію МФ, порівняно з показниками хворих, які отримували інші схеми ЦЗТ, зокрема: комбіновану терапію метфор- міном та похідними СС, комбіновану терапію метформіном, похідними СС та інгібіторами ДПП-4, комбіновану терапію метформіном та інсуліном та монотерапію інсуліном.

1.2 НДР «Експериментальне дослідження репродуктивних, адаптивних та поведінкових ефектів пренатальної дії ендокринних дизрапторів» (науковий керівник: д-р мед. наук, проф., акад. НАМН України, чл.-кор. НАН України Резніков О.Г.).

Вступ. Однією з причин зменшення фертильного потенціалу населення в Україні та інших країнах вважають забруднення довкілля хімічними ендокринними дизрапторами, зокрема, дибутилфталатом (ДБФ). У попередні роки нами та іншими дослідниками було встановлено функціональні розлади репродуктивної системи та статевої поведінки за відсутності анатомічних вад розвитку в щурів чоловічої статі, матері яких під час вагітності зазнали дії низької дози ДБФ. Натомість даних щодо впливу материнської експозиції до ДБФ на репродуктивну систему нащадків жіночої статі замало.

Мета: дослідити віддалені ефекти пренатальної експозиції самиць щурів до ДБФ щодо репродуктивної системи та стрес-реактивності гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової системи (ГГАС) у потомства першої генерації.

Матеріал і методи. Щури лінії Вістар отримували ДБФ у дозі 100 мг/кг маси тіла від 15 до 21 доби вагітності. Досліди виконували у віці 2 дні, 10 днів і 6-10 міс.

Результати. У самиць контрольної та дослідної груп тривалість гестації та середня кількість потомків на самицю не відрізнялись. Однак, співвідношення нащадків жіночої та чоловічої статі в дослідній групі становило 1,80 проти 1,04 у контролі. У тварин дослідної групи спостерігали зменшення абсолютної ано- генітальної відстані (АГВ) на 2-й постнатальний день, однак на 10-й день показник не відрізнявся від контролю. У самиць-нащадків обох груп не виявлено змін маси тіла та співвідношення АГВ/маса тіла на 2-й та 10-й постнатальні дні. У самиць дослідної групи прискорювались терміни статевого дозрівання. Пренатальна експозиція до ДБФ не призводила до зміни маси яєчників чи матки у тварин та не впливала на структуру естральних циклів. Кількість жовтих тіл та морфологічна будова яєчників у групі тварин, що зазнали пренатальної дії ДБФ, не відрізнялись від контролю. У тварин цієї групи спостерігали чітку тенденцію до зменшення загальної кількості фолікулів у яєчниках. Вміст _VERTE

Актуальна інформація

тестостерону в плазмі крові тварин обох груп був однаковим, однак спостерігали збільшення концентрації естрадіолу у тварин дослідної групи. Статева поведінка самиць ДБФ-групи за жіночим та чоловічим типами не відрізнялась від контрольної групи. Самиці обох груп проявляли процептивну та рецептивну поведінку при вивченні жіночої статевої поведінки й квазікопулятивну поведінку за чоловічим типом. Вміст продуктів перекисного окиснення в яєчниках самиць ДБФ-групи не відрізнявся від контрольної групи. Базальний вміст кортикостерону та стрес-реактивність ГГАС не змінювались.

Висновки. 1. У новонароджених нащадків жіночої статі, матерям яких вводили ДБФ перорально в дозі 100 мг/кг маси тіла в останній тиждень вагітності, прискорювались терміни статевого дозрівання. 2. Гістологічна будова яєчників контрольної та дослідної груп не відрізнялася, однак спостерігається чітка тенденція до зменшення загальної кількості фолікулів у самиць, які зазнали пренатальної дії ДБФ. 3. Тривалість і структура естральних циклів не змінювалась у тварин групи ДБФ. 4. Пренатальне застосування ДБФ не призводило до зміни вмісту тестостерону, кортикостерону чи стрес-реактивності ГГАС. Натомість у дорослих самиць ДБФ-групи підвищувалась концентрація естрадіолу в плазмі крові. 5. Введення ДБФ щурам протягом останнього тижня вагітності в нащадків жіночої статі не призводило до збільшення продуктів перекисного окислювання ліпідів у яєчниках дорослого жіночого потомства. 6. Введення ДБФ вагітним щурам може призводити до часткової маскулінізації статевої поведінки в нащадків жіночої статі, проте не супроводжується її де- фемінізацією. 7. Отримані дані узгоджуються с концепцією щодо меншої уразливості репродуктивної системи самиць до пренатальної дії ДБФ порівняно з самцями.

1.3 НДР «Клініко-імунологічне дослідження механізму дії та особливостей застосування холекальциферолу в дітей та підлітків на етапах розвитку цукрового діабету 1 типу» (наукові керівники: д-р мед. наук Попова В.В., д-р мед. наук, проф. Зак К.П.).

Вступ. Питання імуносупресивної дії вітаміну D на автоімунний процес при цукровому діабеті 1-го типу (ЦД1) наразі знаходиться в епіцентрі наукових дискусій, характер яких спрямований на обґрунтування можливості створення алгоритму його застосування в клініці педіатричної діабетології. На сьогоднішній день численними клінічними дослідженнями встановлено, що вітамін D₃ бере активну участь у модулюванні функції імунної системи при розвитку ЦД1. Проте, механізм даного впливу досі не вивчено.

Мета: клініко-імунологічне дослідження стану дітей та підлітків із генетичною схильністю до розвитку ЦД1, позитивних за наявності діабетасоційованих автоантитіл (ДААт) до острівцевих антигенів підшлункової залози, які знаходяться на прогнозованій доклінічній стадії розвитку ЦД1 терміном <5 років та дітей і підлітків, які захворіли на ЦД1 з термінами тривалості до клінічної стадії ЦД1 <5 років за умов застосування в них холекальциферолу на різних етапах розвитку ЦД1.

Матеріал і методи: імуноферментний аналіз для дослідження титрів ДААт, рівнів цитокінів, хемокінів і 25-гідро- ксихолекальциферолу; метод проточної цитометрії для встановлення вмісту лімфоцитів різного імунологічного фенотипу.

Результати. Проведено аналіз проспективних клініко-імунологічних даних у дітей, позитивних за наявністю ДААт із доклінічним періодом розвитку ЦД1 <5 років (27 дітей) і в дітей із прогнозованим дебютом ЦД (25 дітей) з перо- ральним застосуванням вітаміну D₃ порівняно з аналогічними групами дітей без приймання вітаміну D₃. Також було продовжено вивчення продукції ДААТ, а саме автоантитіл до інсуліну (IAA), автоантитіл до декарбоксилази глутамінової кислоти (GADA), автоантитіл до протеїну тирозинфосфатази (IA-2A) і автоантитіл до транспортера цинку (ZnT8A) як нового, найбільш раннього маркера деструкції P-клітин. Встановлено, що найвищий рівень ДААт у загальній групі дітей як на до клінічній стадії розвитку ЦД1, так і в дебюті захворювання належить ZnT8A. При рандомізації пацієнтів за віковими групами, яку було зроблено вперше, встановлено, що максимально високі титри ZnT8A відзначалися в групі дітей <6 років (39,05 Од/мл), набагато менші значення титрів фіксувалися в групі дітей <10 років (25,09 Од/мл), а в групі дітей >10 років вже домінувало підвищення титрів автоан- титіл до IA-2A з тенденцією до подальшого стійкого зростання. У групі дітей із дебютом ЦД1 спостерігали аналогічний розподіл значень підвищених титрів за віковими групами: <10 років домінували ZnT8A, >10 років -- IA- 2A, що дозволило внести корективи в алгоритм доклінічної діагностики ЦД1 для пацієнтів із прогнозованою тривалістю доклінічної стадії розвитку ЦД1 <5 років як для уточнення отриманих раніше даних щодо прогностичної значущості комбінації сумісно підвищених титрів IA-2A і GADA на різних етапах розвитку ЦД1, так і дослідження нових предикторних можливостей нового виду антитіл. Виявлений вплив перорального використання вітаміну D3 на рівень титрів ДААт дозволяє ефективно застосовувати його на всіх етапах до клінічної еволюції захворювання з метою можливого запобігання дебюту ЦД1. При аналізі впливу застосування вітаміну D3 у дозі 1000 Од/добу на прогнозовано ранніх доклінічних стадіях розвитку ЦД1 та в дозі 2000 Од/добу на пізніх стадіях доклінічного періоду формування ЦД1 на рівні цитокінів у ДААт+пацієнтів у доклінічному періоді, відзначалося зниження рівнів прозапальних цитокінів інтерлейкіна-1р (IL-1P), фактора некрозу пухлин-а (TNFa), інтерлейкіна-17 (IL-17), інтерлейкіна-6 (IL-6) та підвищення рівня протекторного цитокіну інтерлейкіна-10 (IL-10), а також підвищення абсолютної кількості CD3+, CD4+, CD56+ щодо групи ДААт+ дітей без приймання холекальциферолу з аналогічними групами ДААт дітей із дебютом ЦД1 та здоровими дітьми. Наші дані підтверджують патогенетичну роль холекальциферолу в пригніченні автоімунної агресії та можливої превенції розвитку ЦД1 та цілком ймовірно можуть бути підґрунтям для створення терапевтичних і профілактичних алгоритмів курації пацієнтів на різних стадіях прогресії ЦД1.

Висновки. 1. Визначено вірогідне підвищення титрів ДААт ZnT8 у зрівнянні з вмістом автоантитіл IA-2A і GADA як на пізній стадії доклінічного періоду розвитку ЦД1 із прогнозованим терміном тривалості захворювання <5 років, так і в дебюті захворювання. 2. Встановлено протективний ефект вітаміну D3 щодо ризику розвитку ЦД1: при аналізі впливу вживання вітаміну D₃ в дозі 1000 Од/добу на прогнозованих ранніх доклінічних стадіях розвитку ЦД1 і в дозі 2000 Од/ добу на пізніх стадіях доклінічного періоду формування ЦД1 на значення титрів ДААт у групі ДААт+ дітей із прогнозованою мінімальною тривалістю доклінічної стадії ЦД1 <5 років відповідно до зведеного алгоритму прогнозування термінів дебюту ЦД1 у ДААт+ дітей, було визначено вірогідне зниження рівнів ДААт. При аналізі впливу вживання вітаміну D₃ в дозі 2000 Од/добу на значення титрів у групі ДААт+ дітей із вперше виявленим ЦД1, було визначено зниження титрів ДААт як тандемної комбінації IA-2A і GADA у ДААт+ пацієнтів із дебютом ЦД1 із тривалістю доклінічної стадії розвитку захворювання <5 років. Також було визначено вірогідне зниження титрів ДААт ZnT8 порівняно з вмістом автоантитіл IA-2A і GADA на цій же стадії доклінічного періоду розвитку ЦД1. 3. При аналізі впливу вживання вітаміну D3 в дозі 1000 Од/ добу на прогнозованих ранніх доклінічних стадіях розвитку ЦД1 і в дозі 2000 Од/добу на пізніх стадіях доклінічного періоду формування ЦД1 на рівні цитокінів у групі ДААт+ дітей із прогнозованою мінімальною тривалістю доклінічної стадії ЦД1 <5 років відповідно до зведеного алгоритму прогнозування термінів дебюту ЦД1 у ДААт+ дітей, було визначено вірогідне зниження рівнів прозапальних цитокінів TNFa та IL-1P та значуще підвищення протекторного антидіабетичного цитокіну IL-10. Аналогічне вірогідне зниження рівнів прозапальних цитокінів TNFa, IL-1p, IL-17 та значуще підвищення протекторного антидіабетичного цитокіну IL-10 відмічалось на пізній стадії доклінічного періоду формування ЦД1 у групі ДААт+ дітей із прогнозованою мінімальною тривалістю доклінічної стадії ЦД1 <5 років. 4. Виявлений ефект зниження титрів ДААт і рівнів прозапальних цитокінів TNFa та IL-1P і значуще підвищення протекторного антидіабетичного цитокіну IL-10 спостерігався і в інших групах ДААт+ дітей із клінічним дебютом ЦД1 із різними термінами тривалості доклі- нічних стадій розвитку ЦД1, що свідчить про патогенетичну роль холекальциферолу в процесах пригнічення автоімунної агресії та можливу участь у превенціїї розвитку ЦД1. 5. Розроблений алгоритм доклінічної діагностики ЦД1 і схема вживання вітаміну D₃ на різних стадіях прогресування захворювання та теоретично узагальнено й надано нове розв'язання актуальної науково-практичної проблеми ендокринології -- встановлення імунологічних механізмів розвитку ЦД1 на різних стадіях його формування в осіб молодого віку, зокрема в різні терміни після клінічного дебюту захворювання, а також удосконалені підходи до алгоритму доклінічної діагностики захворювання, що дозволить чіткіше окреслити групу маркерпозитивних дітей з обтяженою спадковістю та прогнозованим ризиком розвитку ЦД1, що, своєю чергою, дасть змогу рекомендувати нові схеми діагностики, профілактики та терапії як самого захворювання, так і його ускладнень.

2. Прикладні та науково-технічні розробки

У 2021 році в Інституті завершено (перші 5 робіт із термінами виконання 2019-2021 рр.) продовжено (наступні 5 робіт із термінами виконання 2020-2022 рр.) виконання НДР, що фінансувалися з бюджету НАМН України за КПКВ 6561040 «Прикладні та науково-технічні розробки»: Резюме підготовлено науковими керівниками та відповідальними виконавцями науково-дослідних робіт

2.1 «Розробка, впровадження та оцінка ефективності рекомендацій щодо профілактики розвитку цукрового діабету другого типу серед населення України» (наукові керівники: д-р мед. наук, проф. Кравченко В.І., д-р мед. наук, проф. Халангот М.Д.).

Вступ. Первинна профілактика ЦД2 залишається одним із найголовніших завдань медичної науки та практики. У 2010 році було опубліковано засновані на принципах доказової медицини відповідні Європейські рекомендації (A European Evidence-Based Guideline for the Prevention of Type 2 Diabetes), які є результатом систематичного аналізу ефективності скринінгу предіабетичних категорій та інтервенційних заходів щодо їх прогресування до стадії ЦД. Згідно з цими рекомендаціями особи з порушеною толерантністю до глюкози та/ або порушеною глікемією натще підлягають інтенсивній інтервенції, тобто, проведенню щодо них активних заходів із метою запобігання переходу гіперглікемії до стадії ЦД.

Мета: розробити та оцінити методи профілактики ЦД2.

Матеріал і методи: фізіологічні (оральний тест толерантності до глюкози -- ОТТГ; актиграфія), біохімічні (визначення рівня глюкози в плазмі крові, тригліцеридів (ТГ) та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), сечової кислоти (СК) та гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ) в плазмі крові; глікованого гемоглобіну (HbA1c) в цільній крові), антропометричні (композиція тіла), генетичні (відносна середня довжина теломер хромосом лейкоцитів периферичної крові (ВДТЛ)).

Результати. Досліджений популяційний зразок (n=50, Me віку -- 60,5 року) сільського населення характеризується двократним переважанням частки жінок, недостатнім рівнем фізичної активності та ожирінням. Частка жиру, що оцінювалася різними методами, у жінок майже вдвічі вища ніж у чоловіків. Зафіксовано вкрай низький медіанний рівень помірної фізичної активності (ФА) -- 11,4 хв/тиждень, який істотно менший рекомендації ВООЗ (150 хв/тиждень). Не виявлено статевої різниці щодо кількісних характеристик ФА. В категорії порушеної толерантності до глюкози (ПТГ) зафіксовані нижчі показники ФА. Порушена глікемія натще (ПГН) не демонструє зв'язку з ФА. 30 осіб із ПГН було включено до інтервенційного дослідження впливу модифікації харчування (3-х місячне щоденне вживання 15 г концентрату нерозчинних харчових волокон VITACEL Weat Fiber, WF) на чинники ризику розвитку ЦД2. Помічена тенденція до збільшення систолічного та невелике збільшення діастолічного артеріального тиску після вживання харчових волокон. За даними ОТТГ зареєстровані зниження глікемії натще (5,34±0,7 ммоль/л проти 5,63±0,54 ммоль/л, р=0,042), збільшення толерантності доглюкози (5,05±1,32 ммоль/л проти 5,88±1,30 ммоль/л, р=0,005), зниження НЬА1с (5,92±0,36% проти 6,20±0,31%, р<0,001). Вживання WF не вплинуло на рівні ТГ, ЛПВЩ, СК, ГГТ і ВДТЛ. За антропометричними даними зареєстровані зниження індексу маси тіла (32,05±5,7 проти 31,46±5,71, M±SD, р<0,001), абсолютної кількості (36,3(27,0-44,0) кг проти 36,2(25,243,0) кг, Me(Q1-Q3), р<0,001) та частки жиру тіла (42,5(33,2-48,3)% проти 41,5(31,6-48,2)%, Me(Q1-Q3), р=0,006).

Висновки. 1. Дорослі сільські мешканці мають низький рівень помірної ФА. 2. Приналежність до категорії ПТГ пов'язана з нижчою ФА. 3. Дані щодо позитивних змін глікемії та композиції тіла протягом відносно нетривалого періоду вживання нерозчинних харчових волокон особами з ПГН є новими та заслуговують на більш масштабне вивчення з метою профілактики ЦД2 в Україні.

2.2 «Вивчити особливості ураження серцево-судинної системи та формування коронарного атеросклерозу у хворих на цукровий діабет» (науковий керівник: д-р мед. наук Соколова Л.К.).

Вступ. ЦД є основним чинником ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), таких як ретинопатія, нефропатія, захворювання периферичних судин, інсульти та хвороби коронарних артерій. Захворювання також впливає на серцевий м'яз, викликаючи серцеву недостатність (СН). Наразі етіологія серцево-судинної захворюваності та смертності не повністю з'ясована.

Мета: вивчити особливості патофізіологічних і патоморфологічних механізмів ураження серцево-судинної системи та формування коронарного атеросклерозу у хворих на ЦД.

Матеріал і методи: загальноклінічні, інструментальні, лабораторні, імуноферментні та статистичні методи.

Результати. 1. Згідно бази даних відділення хірургічного лікування ішемічної хвороби серця ДУ «Національний інститут серцево-судинної хірургії ім. М.М. Амосова НАМН України» частота зустрічальності ЦД у пацієнтів із серцево-судинною патологією становить 9,2%. У жінок, які страждають на ЦД, цей показник в 1,5 вище, ніж у жінок без захворювання. У хворих на ЦД ми виявили значне збільшення частоти зустрічальності таких чинників ризику як артеріальна гіпертензія (виявлена у 84,9% хворих на ЦД) і дисліпідемія (частота в 2,7 раза вища у хворих на ЦД). Множинні ураження коронарних судин в 1,3 раза частіше спостерігаються у хворих на ЦД, що потребує специфічних підходів до лікування серцево-судинної патології. 2. Вперше показано, що метформін підвищує активність аденозинмонофосфат-активованої протеїнкінази (АМПК) у лімфоцитах крові хворих на ЦД2. Дапагліфлозин -- інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ-2), також підвищував активність протеїнкінази в клітинах крові та чинив адитивний ефект щодо метформіну. Передбачається, що активність АМПК у клітинах крові може бути одним із показників ефективності дії цукрознижувальних препаратів. Підвищення активності АМПК у клітинах крові свідчить про можливу універсальну дію метформіну та дапагліфлозину на всі тканини організму. 3. Підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А1 (ApoA1) у плазмі асоціюється зі зниженим ризиком розвитку ССЗ. Окрім потенційної кардіопротекторної функції, ЛПВЩ та ApoA1 також мають протидіабетичні властивості. Комбіноване лікування інсуліном та іншими препаратами чинило позитивний вплив на рівень ApoA1. Відомо, що гіперінсулінемія є атерогенним фактором, але не виключено, що лікування інсуліном у поєднанні з інгібітором дипептилпептидази-4 (іДПП-4) та іНЗКТГ-2 і призводить до збільшення рівня ApoA1 у плазмі. 4. Рівень ApoA1 у крові хворих на ЦД і на тлі з COVID-19 був значно нижчим, ніж у крові здорових людей. Рівень ApoA1 може бути одним із перспективних маркерів важкого COVID-19. На рівень АроА1 впливають супутні захворювання: наявність артеріальної гіпертензії, хронічної хвороби нирок призводять до зниження його рівня в крові. Лікування метформіном як у поєднанні з іншими препаратами (переважно інсуліном), так і у вигляді монотерапії суттєво не впливає на рівень ApoA1 порівняно із середнім показником для всієї групи. У хворих, які отримували препарати сульфонілсечовини, рівень ApoA1 був значно нижчим від середнього рівня для групи та норми. Значний позитивний вплив на рівень ApoA1 спостерігався у хворих, які отримували комбінацію препаратів з іНЗКТГ-2 та, особливо, інгібіторів ДПП-4. Позитивний вплив метформіну щодо серцево-судинної функції можливо пояснюється зниженням концентрацій ендотеліну-1 (ET-1) та N-кінцевого поліпептиду натрійдиуретичного гормону, а також збільшенням вмісту глюкагоноподібного пептиду-1. 5. Встановлено, що рівень ЕТ-1 у периферичній крові був вірогідно підвищеним у хворих на ЦД з СН зі збереженою фракцією викиду порівняно з хворими на ЦД без СН. Найбільш високий рівень ЕТ-1 (майже в 22 рази порівняно зі здоровими особами) виявлений при тривалості захворювання на ЦД >10 років, що свідчить про глибокі порушення в ендотелії судин. 6. Застосування протягом 2 місяців стандартизованої комбінації рослинних препаратів звіробою та валеріани в комплексній терапії хворих на ЦД позитивно впливає на симптоматику тривожно-депресивного синдрому зі збереженням антидепресивного ефекту після закінчення його приймання. 7. 2-місячне приймання хворими на ЦД1 і ЦД2 з тривожно-депресивним синдромом стандартизованої комбінації рослинних препаратів звіробою та валеріани на тлі традиційної цукрознижувальної терапії сприяє покращенню вуглеводного обміну зі зниженням через 3 місяці рівня глікованого гемоглобіну на 1,3%, що вказує на можливість використання цієї комбінації рослинних препаратів не тільки для лікування тривожно-депресивного синдрому, але й задля покращення вуглеводного обміну у хворих на ЦД. 8. У чоловіків, хворих на ЦД2, спостерігається вірогідне підвищення концентрації ЕТ-1 в крові незалежно від віку пацієнтів, причому вірогідно вищі показники спостерігалися у групі пацієнтів з супутніми тестостероновою недостатністю та еректильною дисфункцією. 9. Встановлено, що середні рівні ЕТ-1 в крові чоловіків з ЦД2 та ожирінням були вірогідно вищими порівняно з групою пацієнтів з ЦД2 та нормальним індексом маси тіла. 10. Встановлено вірогідне підвищення концентрації інтерлейкіна-6 в крові чоловіків з ЦД2 віком >50 років і чоловіків з ЦД2 з супутніми тестостероновою недостатністю та еректильною дисфункцією. Концентрація інтерлейкіна-10 була вірогідно підвищена в крові чоловіків з ЦД2 незалежно від віку пацієнтів та у пацієнтів, хворих на ЦД2 з тестостероновою недостатністю та еректильною дисфункцією.

Висновок. Отримані дані свідчать, що в основі ураження серцево-судинної системи у хворих на ЦД лежить поєднання традиційних чинників атеросклерозу і характерних для ЦД особливостей ліпопротеїдного обміну, хронічного неспецифічного запалення та ендотеліальної дисфункції, показники яких можуть бути використані як маркери прогресуючого атеросклеротичного ураження.

2.3 «Дослідити гормонально-метаболічні показники та особливості фармакотерапії у хворих на цукровий діабет 2 типу з нормальною масою тіла» (науковий керівник: д-р мед. наук, проф. Корпачев В.В.).

Вступ. Відомо, що ожиріння є фактором ризику розвитку ЦД2 та прогресування його ускладнень, проте останніми роками відновився інтерес до вивчення особливостей формування, маніфестації та перебігу цього захворювання у пацієнтів з недостатньою або нормальною вагою. Патофізіологічні особливості та клінічні відмінності перебігу ЦД у пацієнтів без ожиріння досі остаточно не вивчені і є предметом численних дискусій.

Мета: дослідити гормонально-метаболічні порушення у хворих на ЦД2 з нормальною масою тіла та розробити персоніфіковані підходи до фармакотерапії з врахуванням фенотипових особливостей пацієнта.

Матеріал і методи: Обстежено 369 хворих на ЦД2, серед яких індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м² встановлено у 287 осіб, ІМТ <30 кг/м² - у 82 осіб (основна група). Кожну групу розділяли на підгрупи залежно від рівня віцерального жиру (ВЖ) та призначеної антидіабетичної терапії.

Результати. У пацієнтів з ІМТ <30 кг/м² на тлі нижчого вмісту загального жиру ВЖ складав вірогідно більшу частку жирової тканини. За даними біоімпедансометрії в осіб з ІМТ >30 кг/м² та ВЖ>12 од виявлено вірогідно вищий показник кісткової маси та менший відсоток водного компонента. У осіб із фенотипом ожиріння визначено високий рівень сечової кислоти (СК) у сироватці крові, що зумовлено нижчою фракційною екскрецією (тобто більшою нирковою реабсорбцією) уратів. У пацієнтів з ожирінням на тлі високого рівня ВЖ виявлено найвищі з усіх підгруп концентрації інсуліну та СК. У жінок з ВЖ >12 од зафіксовано вищий рівень урикемії. Також у жінок без ожиріння виявлено вищі значення розрахункового показника -- гіпоксантингуанін-фосфорибозил-трансферази (ГГРФТ). У чоловіків з ВЖ >12 од виявлено вищий показник добової екскреції СК, що показує продукцію СК за добу. В усіх обстежуваних виявлено порушення ліпідного обміну: у хворих без ожиріння визначено нижчі рівні тригліцеридів і холестерину ліпопротеїдів низької щільності. У хворих на ЦД2 без ожиріння прояви дистресу (за даними анкетування) менш виражені: зокрема, у них відзначався нижчий відсоток осіб з проявами негативної емоційності, соціального стримування та Дистрес-особистості. У хворих на ЦД2 без ожиріння встановлена менша кількість балів, які характеризують негативну емоційність, соціальне стримування та особистість типу D, а також менша кількість балів за шкалами дослідження депресії, реактивної та особистісної тривожності. У хворих на ЦД2 без ожиріння рівень остеокальцину (ОК) був вірогідно вищим. Аналіз ефектів антидіа- бетичних препаратів показав: а) після 3-місяч- ного приймання агоністів рецепторів глюкагоно подібного пептиду-1 (ліраглутид) найбільш виражене зниження вмісту загального і вісцерального жиру зафіксовано в жінок з ЦД2 й ожирінням ІІІ ступеня на тлі вірогідного поліпшення показників вуглеводного і ліпідного обмінів в усіх групах; б) після 12-місячного лікування інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) (дапагліфлозин) відзначено поступове зниження ІМТ, рівня загального та вісцерального жиру. У чоловіків виявлено вірогідне зниження рівня урикемії. Вірогідних змін рівнів ЗХС та фракцій ліпопротеїнів сироватки крові в процесі лікування не спостерігалося. Серед пацієнтів, які отримували терапію іНЗКТГ-2, високий рівень проінсуліну до лікування асоціювався з вищими концентраціями глюкагону і С-пептиду. Після проведеного лікування дапагліфлозином протягом 12 місяців не виявлено вірогідних змін рівнів глюкагону, С-пептиду і проінсуліну. Ліраглутид призводив до зниження рівня глюкагону, особливо в підгрупі з високим проінсуліном, та вірогідного зниження концентрації проінсуліну в підгрупі з низьким проінсуліном. На відміну від дапагліфлозину приймання ліраглутиду протягом 12 місяців призводило до зниження відсотка вісцерального жиру. У пацієнтів без ожиріння, які перебували на інсулінотерапії, спостерігалися вищі значення ОК порівняно з пацієнтами з ожирінням та тими, що приймали іНЗКТГ-2.

Висновки. 1. Розширені уявлення щодо патогенетичних особливостей формування гормонально-метаболічних порушень у хворих на ЦД без ожиріння та обґрунтована актуальність розробки персоніфікованої тактики лікування з урахуванням механізмів реалізації фенотипу. 2. Встановлені відмінності механізмів порушення анаболічно-катаболічного балансу щодо обміну пуринів у хворих на ЦД2 залежно від фенотипових особливостей. Показано, що підвищений вміст ВЖ та інсуліну сприяє підвищенню рівня СК у жінок з високим рівнем ВЖ та в обох підгрупах чоловіків, завдяки анаболічному впливу інсуліну, шляхом синтезу de novo ТГ і пуринів, з наступним утворенням СК, а також внаслідок збільшення реабсорбції уратів у осіб обох статей. Відсутність різниці показників ГГРФТ між підгрупами пацієнтів чоловіків із різним рівнем ВЖ може пояснюватись меншим впливом ВЖ на реутилізацію пуринів. 3. Обґрунтована доцільність вивчення негативного впливу психологічного дистресу, а також особистісно обумовлену схильність відчувати негативні емоції на більш ранніх етапах захворювання на ЦД з метою нівелювання розвитку несприятливих наслідків на гормонально-метаболічні показники. 4. Аналіз даних, що віддзеркалюють особливості змін СК на тлі застосування препаратів іНЗКТГ-2, дозволить персоніфікувати терапію у хворих на ЦД2 з різними фенотипами, зокрема зменшити дози класичних урикозуриків або нівелювати їх раннє призначення, реалізувати адитивний вплив щодо виникнення кардіоренальних катастроф у хворих із високим серцево-судинним ризиком. 5. При терапії дапагліфлозином або ліраглутидом у пацієнтів із високим рівнем проінсуліну виявлено вірогідно вищий рівень глюкагона, що свідчить про своєрідний синергізм у функціонуванні а- та p-клітин. При терапії іНЗКТГ-2 рівень глюкагону не підвищувався, отже рівень проінсуліну чи С-пептиду не може бути прогностичним маркером підвищеної секреції глюкагону. 6. Зміни вмісту ОК є свідченням тяжкості метаболічних зрушень при ЦД2 і показом інтенсивності вісцерального ожиріння навіть за умов відсутності загального ожиріння. Зниження рівня ОК є закономірним наслідком метаболічних змін внаслідок реалізації шляху збільшення адипоцитів та, відповідно, зменшення пулу остеобластів при диференціації мезенхімальних клітин. Корекція вмісту ОК за зворотним зв'язком сприятиме зменшенню інсулінорезистентності та притаманих йому метаболічних ускладнень.

2.4 «Вивчити стан системи гормон росту/ростові фактори у дітей та підлітків в залежності від забезпеченості вітаміном D» (науковий керівник: д-р мед. наук, проф. Большова О.В.).

Вступ. Дослідження вмісту вітаміну D (віт D) у дітей та підлітків з ендокринної точки зору вкрай обмежені. Тільки в останні роки з'явились поодинокі роботи відносно вивчення ролі віт D у дітей із ЦД1, із надлишковою _VERTE Актуальна інформація масою тіла (МТ)/ожирінням. Практично не вивчена роль віт D у патогенезі різних форм патології росту та фізичного розвитку, не досліджений вплив віт D на функціонування системи гормон росту (ГР)/ростові фактори в дітей та підлітків з захворюваннями ендокринної системи.

Мета: вивчити особливості стану системи гормон росту/ростові фактори, забезпеченості віт D у дітей із низькорослістю, ожирінням на тлі дисфункції гіпоталамуса та ЦД1.

Матеріали і методи. У дослідження було включено репрезентативні групи дітей та підлітків із різними формами відставання в рості -- соматотропна недостатність (СН), затримки внутрішньо-утробного розвитку (ЗВУР), ідіопатична низькорослість, синдром біологічно неактивного гомону росту (СБНГР), з ожирінням на тлі дисфункції гіпоталамуса (ДГ) і ЦД1. Визначено BsmI поліморфізм гена VDR (rs1544410) у дітей із низькорослістю внаслідок СН. Обстеження проводили за допомогою клінічних, антропометричних, біохімічних, імуноферментних, імунохемілюмінісцентних, спектрометричних, радіоімунологічних, генетичних, молекулярно-генетичних, інструментальних і статистичних методів.

Результати. У переважній більшості дітей із низькорослістю, ожирінням, ЦД1 встановлено недостатній рівень (25ОІ І)[.) у сироватці крові. Вірогідно найменший ступінь відставання в рості спостерігали в дітей із достатнім рівнем віт ). Виявлено прямий позитивний зв'язок між рівнем віт D та базальним і піковим рівнями ГР, інсуліноподібного чинника росту-1 (ІПЧР-1) у пацієнтів із СН. Гіповітаміноз D присутній у всіх пацієнтів препубертатного віку, які народилися з ознаками ЗВУР. Дефіцит росту в дітей із ЗВУР асоціювався з вірогідним зниженням рівнів ІПЧР-1і ІПЧР-ЗБ-3 тривалий час після народження і супроводжувався вірогідним зниженням рівнів кислотно-лужної субодиниці (КЛС) в сироватці крові; найнижчі рівні КЛС були пов'язані з найбільшим відставанням у рості пацієнтів із ЗВУР. Встановлено прямий кореляційний зв'язок між зниженими рівнями КЛС та ІПЧР-1. У дітей із симетричним типом ЗВУР шанси мати недостатність віт D були в 3,6 раза вищі порівняно з асиметричним (OR=3,3; 95% довірчий інтервал 0,8-15,8). У пацієнтів із симетричним типом ЗВУР встановлено прямий кореляційний зв'язок між SD ІПЧР-1 та вмістом віт D (г_ху=+0,45, р<0,05). Встановлена залежність між ступенем ожиріння, інсулінорезистентністю та рівнем віт ). У пацієнтів із СБНГР встановлено найбільш суттєве підвищення рівня греліну в перші години після засинання та під час фізіологічного нічного піка ГР порівняно з дітьми, хворими на СН і практично здоровими. Проба на чутливість до ГР є вірогідним діагностичним методом у хворих на СБНГР та ефективним критерієм для призначення патогенетичної терапії. Частота аллелей поліморфізму BsmI гена VDR (rs1544410) становила 62,5% для алелі G і 37,5% для алелі А. Носійство алелі G поліморфного локусу rs1544410 BsmI гена рецептора віт D VDR (rs11568820) асоціюється з підвищеним ризиком розвитку СН.

Висновки. 1. Більшість дітей та підлітків із низькорослістю, а також пацієнти з ожирінням на тлі ДГ та з ЦД1 мають дефіцит або недостатність 25-гід- роксикальциферола в сироватці крові. 2. У пацієнтів із частковою та повною соматотропною недостатністю з достатнім рівнем віт D спостерігали вірогідно найменший ступінь відставання в рості; виявлено прямий позитивний зв'язок між рівнем віт D та максимальним рівнем ГР, базальним ГР, рівнем ІПЧР-1 у крові. 3. Найнижчі рівні кислото-лабільної субодиниці пов'язані з найбільшим відставанням у зрості пацієнтів із ЗВУР (г_ху=+0,66, р<0,05). Встановлено прямий кореляційний зв'язок між зниженими рівнями КЛС та ІПЧР-1 (г_ху=+0,79, р<0,01). Ризик мати дефіцит віт D у дітей із симетричним типом ЗВУР був у 2 рази вищим порівняно з асиметричним (RR=2,0; 95% довірчий інтервал 0,9-3,9, Se=63%, Sp=69%). 4. У пацієнтів із СБНГР встановлено найбільш суттєве підвищення рівня греліну в перші години після засинання та під час фізіологічного нічного піка ГР порівняно з дітьми, хворими на СН і практично здоровими. Взаємозв'язку між рівнями греліну та ІПЧР-1 у пацієнтів із СБНГР, СН і в здорових осіб не виявлено. Введення клонідину не викликає вірогідних змін у рівні греліну в дітей із низькорослістю внаслідок СБНГР, дефіциту ГР та у дітей без порушення росту. 5. Наявність гіповітамінозу D потребує відповідної корекції, а саме -- додавання в комплекс терапії препаратів віт D у вікових дозах. Недостатість/дефіцит віт D у дітей із дефіцитом ГР повинні бути нормалізовані до початку терапії препаратами рГР. Додавання препаратів віт D дозволяє незалежно від стану соматотропної функції гіпофіза підвищити швидкість росту таких пацієнтів і досягти ними цільового росту. 6. Підвищення індексу маси тіла супроводжується зниженням рівня віт D у 38,0% дітей та підлітків з ожирінням на тлі ДГ; інсулінорезистентність асоціюється з вірогідним зниженням рівня віт D. У 18,8% обстежених рівень віт D знижувався із підвищенням рівня паратгормону. Підвищення рівня віт D у 63% випадків супроводжуються підвищенням рівня віт D-зв'язувального білка. 7. До переліку досліджень при обстеженні дітей із низькорослістю, ожирінням на тлі ДГ та з ЦД1 рекомендовано включати визначення рівня віт D у плазмі крові незалежно від типу захворювання та стану соматотропної функції. 8. Носійство алелі G поліморфного локусу rs1544410 BsmI гена рецептора віт D VDR (rs11568820) значно підвищує ризик розвитку СН.